leucemia

LEUCEMIAS AGUDAS

PATRICIA ALVAREZ BARBA

HEMATOLOGA CLINICA

25 de Junio 2011.

LEUCEMIAS AGUDAS DEFINICION

Enfermedad neoplásica de la medula ósea que afecta una clona de células hematopoyéticas, que se caracteriza por una proliferación desordenada de las mismas, el desplazamiento de los elementos medulares normales y la infiltración del resto de los órganos de la economía.

LEUCEMIAS AGUDAS DEFINICION

• Expansión clonal, proliferación e inmortalización de

células hematopoyéticas en etapas tempranas de ontogenia

• Grupo heterogéneo de entidades clínico patológicas

• Con o sin alteraciones citogenéticas / moleculares detectables

• La mayoría con alteraciones inmunofenotípicas detectables.

• Curso clínico agresivo

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Reacción leucemoide linfocitósica

Mononucleosis infecciosa (serología/evolución)

Metástasis medulares masivas

Infiltración medular por infecciones o neoplasias ajenas a la MO.

Sindrome Mielodisplasico.

CLASIFICACION DE LA OMS DE LAS NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS (1997-2001)

Diagnóstico y clasificación de entidades clínico biológicas mas que simplemente subtipos histopatológicos basados en:

- Histopatología y/o citopatología- Immunofenotipo- Hallazgo Molecular/genético- Comportamiento Clínico y

hematológico

HEMATOPOIESIS

Célula Madre Precursor Linfoide

Precursor Mieloide

Linfocitos TLinfocitos BCélulas NKCD Plasmacitoide

Células Eritroides Megacariocitos NeutrófilosMonocitosEosinófilosBasófilosCélulas cebadasCD Mieloides

CLASIFICACION DE LA OMS DE LAS NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS

ORIGEN MIELOIDE:• Enfermedades Mieloproliferativas crónicas (EMP)• Enfermedades Mielodisplásicas/ Mieloproliferativas (EMD/MP)• Síndromes mielodisplásicos (SMD)•Leucemias Mieloides Agudas

LEUCEMIA AGUDA de Linaje AMBIGUO:•Leucemia bifenotipica•Leucemia biclonal

ORIGEN LINFOIDE :- Desórdenes de células B: LLA B precursora- Neoplasias de células T y NK: LLA T precursora

- Linfoma de Hodgkin

Antígenos celularesLI NAJ E T Y NK LI NAJ E B MI ELOI DE I NMADUREZ

TCR / CD3 (Sm,Cy)

CD79a , I g CD22

MPO Lisozima

TdT, CD34, CD117,

Cy , , CD103

CD33 HLA- DR

CD1, CD2, CD4, CD5, CD7, CD8,

CD10, CD19 CD20,CD25, CD23, CD30

CD13, CD14, CD15, CD16, CD64,CD11b

CD56, CD57 CD16

CD11c Glyco- A , CD41a

NEUTROFILO CD34+ CD13

CD34 MPOCD13 SSC

HLADR CD13 CD34MPO+

CD117+

CD117CD13+het

CD15CD34- HLADR-

CD11bCD15 CD13+d

DR- CD34- CD117-

CD11b CD33 CD13

CD15++ CD16-

CD10 CD11c CD16 CD13

CD10+

CD11c+fCD16+fCD13+f

MONOCITO CD34+ HLADR+CD117 CD13+

HLADR+ CD64 CD34 CD13+

CD45CD64CD36CD13+

(CD15)CD11b

(CD15) MPOCD13CD14

CD15 CD14CD45 CD13HLADR+(o )

BASOFILO CD34+ HLADR+ CD117+(NO HAY

MARCADORES PARA

DIFERENCIAR ESTE PRECURSOR)

HLADR CD117 CD123+ CD45 SSC

CD34+ (ANTES DE PERDER 34 PIERDE DR,117

Y SUBE 123)

CD34+d HLADR- CD117- CD123

CD34- CD117- HLADR- CD123

SSCCD45

CD123

2D7+

BASOFILO MADURO: 123++ HLADR- 203C+ 2D7++ 33+

+13++ 11b+ IgER+(DR, 117, 61, 15, 16, 64, 65,

7.1, 2, 56, 36 NEGATIVO)

MASTOCITO CD34+ CD117+ CD11b-/+d CD13+

CD123+

CD117++cB12+ CD34-

HLADR-

CD117+++

B12+2D7-

CD203+

MASTOCITO MADURO: 117+++ HLADR- 13-/+d 11b-/+d 33++ IgER+ SSC(15, 16, 14, 64, 36, 163, 61, 2D7

NEGATIVOS)

S. ERITROIDE CD34 HLADRCD117 CD13 CD33

CD45 CD71CD36

C. DENDRI.MIELOIDESCD11c+

BDCA3+

???

BDCA3-

CMRF56+ ???

CMRF56- ???

C. DENDRI.LPC CD123+

CD34+d 123+++

HLADR++

CD34- CD117+ CD4+ HLADR++

CD34- CD117-HLADR++

CD4+

CD34- CD117-HLADR++ BDCA2+ CD4+

A.DENDRI.CD16+ CD14+/-

CD14 CD16 CD45CD14

LLA B bif

LLAT-NK LMA LH LNH

NEO NO HEM SMD SMP

27 0-4 18 4 3 1 1

33 0-4 28 1 m7 1 burkitt 1 1 1

40 5-9 25 7 M2 M4 5 LLL 3

39 5-9 22 2 3 8 2 LLL 1 1

2510-14 16 2 4 2LLL 1

3210-14 13 2 4 6 1

4 T ( B rico T 2

196 122 11 7 26 1 14 3 7 5

Patología de médula ósea en niños

Inen 2003 62% 6% 4% 13% 7% 4% 3%

PATOLOGIA DE MEDULA OSEA NIÑOS INEN 2003

1

2

3

4

5

6

7

8

9

LLA B

LMA

LNHL HODGKIN

T NK

L BIF

SMDNEO NO H

SMP

LLA 72%

LMA 13%

TOTAL: 85%

LLA Bbifenot/

LLA T-NK LMA mm LNH

NEO NO HE SMD SMP

28 15-19 17 2 6 1 1 1

27 15-19 15 1 2 6 1 1

20 20-29 9 6 1 4

45 20-29 9 1 10 1 1 5

29 30-39 4 1 7 3 7 1 1 5

31 30-39 5 2 4 2 11 1 1 5

32 40-49 7 7 46 (2atll) 1 2 5

Patología de medula ósea ADULTOS

66 3 4 42 9 32 6 5 26

34%

193

22% 17%2% 13%2% 5% 3%INEN 2003

PATOLOGIA DE MEDULA OSEA ADULTOS INEN 2003

LLA- B

SMP

SMD

NEO NO HEM

LNH

MMLMA

L BIF L T/NK

LLA 38%

LMA 22%

TOTAL 60%

Neoplasias de Células B y T precursoras

Leucemia Linfoblástica Aguda

Neoplasia mas común en < 15 años

Pico de incidencia entre los 3-5 años

> en varones Clasificación depende del

inmunofenotipo. 90% alteración cromosomial

LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA Manifestaciones clínicas

Comienzo brusco Neutropenia, trombocitopenia

(petequias y equímosis) y anemia. Dolor óseo, articular, espontáneo o

provocado. Esplenomegalia y hepatomegalia. Adenopatías y masas mediastinales.. Afectación testicular Afectación SNC

Incidencia de LLA. INEN 2002

82%

9%9%

LLA B

LLAT/NK

LLA sinSubtipificar

Leucemia Linfoblastica Aguda - T

20 % de las LAL Mayor compromiso ganglionar y

esplénico. 50-70% masa mediastínica Blastos hipercromáticos, pequeños, sin

nucleólos

LEUCEMIAS AGUDAS

DE LINAJE AMBIGUO

Definición Son formas raras de LA (4%) en

las que la morfología, la citoquímica y el inmunofenotipode los blastos, carecen de suficiente evidencia para clasificarlos como linfoides o mieloides: leucemia aguda indiferenciada.

O tienen características morfológicas y/o fenotípicas de ambos linajes: leucemia aguda bilineal o leucemia aguda bifenotípica

Leucemia aguda bifenotipica Se caracteriza por blastos que

coexpresan marcadores específicos mieloides y B o T, o antigenos B y T a la vez.

LEUCEMIA BIFENOTIPICA O DE LINAJE MIXTO

MPO CD7

CD5CD3

Los blastos leucémicos coexpresan dos antígenos altamente específicos de linaje

Son raras

Usualmente se demuestra una sola clona por estudios moleculares

Leucemia Aguda Bilineal o Biclonal

Detecciòn de dos poblaciones de blastos, cada uno de ellos expresando marcadores de distinto linaje.

Mieloide-Linfoide B-T

Leucemia biclonal u oligoclonal

MPO

CD33

CD1379a

CD10

CD19

CARACTERISTICAS FENOTIPICAS PARA Leucemia Mieloide Aguda

Inmaduras Granulocítica (LMA-

M3) Monocítica Eritroide Megacariocítica Basófilo Mastocito Dendrítica

Preferentemente de línea

III.- LMA RELACIONADOS CON TERAPIA PREVIA

AGENTES ALQUILANTES EPIPODOFILOTOXINA (ALGUNAS LINFOIDES) OTROS TIPOS

IV.- LMA SIN OTRA CARACTERIZACION (SOC)

LMA MINIMAMENTE DIFERENCIADA LMA SIN MADURACION LMA CON MADURACION LEUCEMIA MIELOMONOCITICA AGUDA LEUCEMIA MONOCITICA AGUDA LEUCEMIA AGUDA ERITROIDE LEUCEMIA AGUDA MEGACARIOCITICA LEUCEMIA AGUDA BASOFILICA PANMIELOSIS AGUDA CON MIELOFBROSIS

LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS (LMA)

LMA CON t(8:21)(q22;q22). LMA1 (CBF)/ETO Ex FABM2.

10% de las LMA. Pacientes jóvenes y con pronóstico favorable Blastos con gránulos azurófilos y bastones de

Auer. Neutrófilos en maduración con displasia

prominente Antígenos mieloides (MPO, CD13 y CD33

heterogéneo), CD34

Alta asociación con la producción de tumores mieloides extramedulares (sarcomas granulocíticos).

LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA (LMA CON t(15;17)(q22:q11-12) Y VARIANTES .

PML/RAR : ( Ex FAB M3)

5 a 10% de LMA

Los promielocitos malignos liberan substancias procoagulantes que activan la cascada de la coagulación fibrinolisis coagulación intravascular diseminada diatesis hemorrágica.

translocación(15;17) : Fusion PML - RAR-. La proteína híbrida bloquea el proceso de diferenciación inducido por Acido Retinoico

M2 t (8;21)

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA, MINIMAMENTE DIFERENCIADA (Ex

FAB M0)

5% de las LMA Médula hipercelular Pueden parecer linfoblastos,

monoblastos o megacarioblastos Presencia de CD45, CD13, CD33,

CD117, CD34, HLA-DR y pocas

evidencias de maduración

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA, SIN MADURACION (Ex FAB M1)

10 a 20% de las leucemias agudas no

linfoides Mas del 90% de los elementos no

eritroides son blastos mieloides Moderada cantidad de citoplasma con

pocos gránulos azurófilos y uno más

nucléolos prominentes. El fenotipo

similar a M0.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA CON MADURACION (ex FAB M2)

30% de leucemias agudas no linfoblásticas

Mas de 30% de células de médula ósea pero menos de 90% de elementos no eritroides

Con indicios de maduración hacia promielocitos y aún mielocitos.

LEUCEMIA AGUDA MIELOMONOCITICA (Ex FAB M4)

Tendencia al compromiso extramedular > 20% de blastos de linaje mieloide

(mieloblastos) y monocítico (monoblastos y promonocitos).

Sangre periférica: Monocitosis absoluta con formas inmaduras y atípicas (mayor 5 x 10 9)

Blastos mieloides y con diferenciación monocítica ( CD14, CD36, CD64, CD 11b, CD68 etc.)

CAENSE

LEUCEMIA AGUDA MONOCITICA (Ex FABM5)

Alta incidencia en niños y adultos jóvenes

Recuento elevado de blancos Incremento de lisozima sérica y

urinaria. Tendencia al compromiso

extramedular. Dos subtipos: Monoblástica (M5a) y

Monocítica (M5b) Antígenos preponderantemente

monocíticos (CD14, CD64, CD36, CD13, CD11b, CD15, CD33, CD45, CD34 raro

ERITROLEUCEMIA ( Ex FAB M6)

5% de las LMA de novo y 10 a 20% de las inducidas por terapia

M6a: Más del 50% de los elementos deben ser blastos eritroides y más del 20% de las células no eritroides deben ser blastos mieloides

M6b: (Mielosis eritrémica) Blastos eritroides (mas del 80% de la celularidad medular

LEUCEMIA AGUDA MEGACARIOBLASTICA

(Ex FAB M7)

5% de las LMA Mas del 30% deben ser

megacarioblastos Gran variabilidad de tamaño y

aspecto Fibrosis asociada por liberación de

PDGF y TGF Fenotipo: factor VIII, CD41, CD62,

CD61 Anomalías citogenéticas asociadas: Trisomía 21 (Down) T(1;22) (variedad de M7)

MORFOLOGIA DE CELULAS DENDRITICAS DC2 NEOPLASICAS

Células grandes con nucleolo prominente y citoplasma basofilico

sin granularidad

PB BM

Enfermedades congénitas asociadas a Leucemia

Aguda

INDICACIONES :•Anemia, leucopenia o trombocitopenia de causa desconocida•Anemia normocitica•Leucoeritroblastosis•Presencia de formas inmaduras en sangre periférica•Estadiaje de linfomas•Evaluación de Metástasis óseas (carcinoma de células pequeñas de pulmón, próstata, mama)

Exámenes Auxiliares - Médula Osea

Diagnóstico de Leucemia Aguda

Lugares de Aspirado de Médula Osea en Niños

LUGAR EDAD

Tibia Recién nacido hasta los 12 mesesFémur Recién nacido hasta los 12 mesesCresta Iliaca anterior Cualquier edadCresta Iliaca Posterior Cualquier edadPorción Espinosa Vertebral Dos años o másEsternón Seis meses o más


Procedimiento PUNCION


Preparación de Laminas


OCURREN

Alteraciones metabólicas por liberación de sustancias intracelulares: Artritis gotosa e insuficiencia renal aguda (ácido úrico), Sd de lisis tumoral

Tubulopatía e hipopotasemia en LMA monocíticas. Aumento de LDH, hiperefosfatemia, hipomagnesemia, y acidosis láctica.

Son clínica común: infección, sangrado y fatiga. Radiación y el benceno son claramente leucemogénicos. Fatiga, debilidad anorexia, pérdida de peso, fiebre infecciones, petequias, púrpuras, sangrado, palidez, adenopatía, esplenomegalia, dolor óseo.

LLA , ALTO RIESGO: ENFOQUE QUIMIOTERAPICO


1. INDUCCION: (8 s.) Fase I : c/TIT, VCR, Daunomicina, Prednis., LSparaginasa. Fase II: CTX, Thiog., ARA- C. c/TIT.

2. CONSOLIDACION: (3 Bloques c/28d ) HD-MTX , HD-ARA-C , CTX , VP16, Antracíclico, L-Sparaginasa, VCR, Dxm.



3. INTENSIFICACION (12s), (Similar Inducción).TMO

4. PROFILAXIS AL SNC: TIT, RT craneal.

5. MANTENIMIENTO: VCR, 6-Mercapt., Mtx, Prednisona, TIT. Hasta completar 2 1/2 a 3 años.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA ENFOQUE QUIMIOTERAPICOLEUCEMIA MIELOIDE AGUDA ENFOQUE QUIMIOTERAPICO

1. INDUCCION: Arabinósido de Citosina + Antracíclico (Daunomicina, Idarrubicina, etc.) Esquema Clásico de 7 x 3. LMA -M3 se induce con ATRA.

2. CONSOLIDACION: (2 a 3 Bloques c/28d ) Empleo de dosis Altas de Arabinósido de Citosina; Etopósido; Antracíclico Daunomicina, Idarrubicina, Mitoxantrone.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA ENFOQUE QUIMIOTERAPICOLEUCEMIA MIELOIDE AGUDA ENFOQUE QUIMIOTERAPICO

3. INTENSIFICACION Y PROFILAXIS AL SNC (niños).

4. MANTENIMIENTO: En Adultos no ha mostrado valor. En niños es controversial . TIT.

GRACIAS

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