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MANUAL CAPACITACIÓN DOLO-NEUROALFA

DIRECCIÓN DE CAPACITACIÓN,2017,RD

Para uso EXCLUSIVO representante ALFA

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Hoy en día, a pesar de los avances científi cos y técnicos en el área médica, siguen presentán-dose paradojas en la medicina, baste un dato para evidenciarlo: la cantidad de pacientes que experimentan dolor en sus últimas semanas de vida es cercana a 50%, cifra que repre-

INTRODUCCIÓN

senta una situación muy compleja que puede plantear al médico interrogantes y enfrentarlo a si-tuaciones confl ictivas.

Por ley, en nuestro país, el médico está obligado a proporcionar al enfermo terminal una “bue-na calidad de muerte”,’ si así se le puede llamar, objetivo que, sin lugar a dudas, incluye el control del dolor cuando está presente. Sin embargo, en repetidos casos, y no sólo en pacientes termi-nales, el dolor no es bien tratado por diversas razones: mitos, ignorancia del personal de salud y del paciente mismo, quien considera que debe soportarlo, miedos infundados a la adicción y, en ocasiones, falta de disponibilidad de los fármacos requeridos para su control, entre otras.

En la actualidad, al hablar de enfermos terminales, con frecuencia nos referimos a enfermos con cáncer, pero también con otros padecimientos (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hepáticos, cardíacos, Síndrome de Inmunodefi ciencia Adquirida, etcétera); de manera interesante, se puede observar que no existe mucha diferencia entre el manejo del dolor oncológico con el de otros orígenes, en las etapas terminales de la vida.

Como muchos de los estudios referentes al dolor en pacientes terminales, en esta edición el manejo del dolor abarca a pacientes con cáncer y es abordado por una especialista reconocida en el tema, la doctora Argelia Lara-Solares, quien señala la imperante necesidad de capacitar al personal de salud requerido para ello en nuestro país.

Del médico tratante y el equipo de salud que atiende al paciente con dolor (ya sea en su etapa terminal o en cualquier otra etapa o situación de la vida), se demanda excelencia en la atención médica que brindan, lo cual, además del gran reto que representa, requiere del claro entendimien-to de los cómos y porqués que fundamentan sus decisiones diagnósticas y terapéuticas.

Dicho en otras palabras, se requiere del conocimiento profundo de los mediadores químicos que regulan el dolor en el proceso infl amatorio, aspectos fi siopatológicos que participan en un tipo de dolor muy frecuente como el neuropático, síndromes dolorosos encontrados en el paciente oncológico, así como de su adecuado abordaje terapéutico.

Todos ellos son ejemplos del bagaje indispensable para el adecuado abordaje del dolor. Los cuatro ejemplos mencionados son temas aquí tratados por expertos nacionales, respectivamente, los doctores Alicia Kassian, Francisco Mayer y María del Rocío Guillén, quienes día a día enfrentan el reto del dolor.

El manejo adecuado del dolor incluye aspectos variados de tipo ético, moral y legal, además de una situación muy particular, que es la toma de decisiones compartida por pacientes, sus familia-res y el equipo multidisciplinario tratante.

Es indispensable que el científi co del área médica sea compatible con el humanista, puesto que la deshumanización médica repercute en el médico, al ocasionar su insatisfacción, indiferencia, desgaste y puede terminar con su vocación pero, sobre todo, implica al paciente, quien no se sien-te comprendido como “un ser humano” con sentimientos, emociones, necesidades, etcétera, sino sólo como objeto de estudio o una enfermedad y no como un enfermo.


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Vitaminas,

Se ha demostrado que las vitaminas del complejo B, tiamina (B ), piridoxina (B ) y cianocobala-mina (B ), además de su importancia en nutrición, transporte axonal, excitabilidad neuronal y síntesis de neurotransmisores, tienen utilidad clínica en algunas condiciones dolorosas,

como neuritis, lumbago, ciática, síndromes vertebrales lumbares dolorosos, cefalea crónica, neu-ralgia del trigémino, dolor crónico relacionado a polineuropatía diabética y artritis reumatoide, debido a que pueden reducir, en forma significativa, la intensidad y duración del dolor.

Por otro lado, se ha observado en la clínica la ausencia de efectos tóxicos de la administración de estas vitaminas, solas o combinadas, en dosis orales de hasta 5,000 mg./kg. de peso .

Función de las vitaminas BPara comprender cómo es que las vitaminas B ejercen sus efectos analgésicos, se mencionan a continuación, de manera somera, algunos de los numerosos papeles que desempeñan en el siste-ma nervioso.

En la literatura, la mayor parte de las acciones de la tiamina descritas en los tejidos nerviosos se limita a aspectos metabólicos que muestran su función coenzimática.

Tres sistemas enzimáticos esenciales para el metabolismo cerebral de la glucosa, dependen de la tiamina (o vitamina B ): dos son complejos mitocondriales, las deshidrogenasas del piruvato y del -quetoglutarato y, el tercero, la transquetolasa, localizada en el citoplasma . Los tres utilizan como cofactor al pirofosfato de tiamina (TPP, por sus siglas en inglés), que constituye 80% del total de tiamina presente en los tejidos nerviosos.

Además, participa en la síntesis de acetilcolina y el pirofosfato de tiamina interviene en la libe-ración de la membrana presináptica.

La vitamina B interviene en la síntesis de GABA, dopamina, serotonina; así como en la síntesis de esfingolípidos de la mielina. Las acciones metabólicas de la vitamina B , en el sistema nervioso, conducen a la generación de ATP necesario para: a) síntesis de ADN mitocondrial de las neuronas, b) formación de la vaina de mielina axónica, c) proporcionar los componentes bioquímicos de laneurotransmisión, y d) mantener la constancia del medio interno neuronal, necesaria para generarpotenciales de acción y permitir la transmisión en la sinapsis.

Neurodegeneración y apoptosisSin embargo, en fechas recientes se han reportado varios mecanismos básicos subyacentes in-ducidos por la deficiencia de tiamina, que producen neurodegeneración y, de manera eventual, ocasionan apoptosis (muerte celular programada), e incluyen:

actividad analgésica centralEfecto analgésico de las vitaminas

del complejo B. Participación de la deficiencia de tiamina en

neurodegeneración y apoptosis

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• Compromiso de la producción deenergía y acidosis láctica.• Niveles excesivos de radicales libres yestrés oxidativo.• Cambios en la microglía, que inician laneurodegeneración.• Alteración de la conductancia a través dela membrana, del voltaje dependientede potasio (K ). • Ruptura de la membrana celular.• Apoptosis mediada por la caspasa tresmitocondrial.• Traslocación hacia el núcleo defragmentos terminales de la proteína C, precursores de amiloide.

La sobreproducción de especies reac-tivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés), que surgen de la cadena mitocon-drial de transporte de electrones, ocasio-nan estrés oxidativo que daña estructuras y compuestos celulares, del tipo de mem-branas, lípidos, proteínas y ADN. De hecho, las enfermedades por priones o encefalo-patías espongiformes trasmisibles, están conectadas con una pérdida congénita y dramática de proteínas de defensa an-tioxidante en el cerebro.

La diabetes mellitus (DM) es otra enfer-medad metabólica relacionada con la tiami-na y el estrés oxidativo. Sus complicaciones, en parte, están mediadas por el aumento en la formación de la ROS, parecida a la que se observa cuando hay deficiencia de tiamina, misma que puede actuar como un reco-lector (scavenger) de radicales libres, y su reemplazo alivia el estrés oxidativo cere-bral inducido por la DM.

La vitamina B previene el daño del ADN inducido por estrés oxidativo y corrige la re-plicación defectuosa de células endoteliales de vena umbilical humana, que se cultivan en altas concentraciones de glucosa.

En la DM tipo 2, la tiamina previene la disfunción endotelial, tanto micro como macrovascular, y el estrés oxidativo que la acompaña. Incluso, en células vasculares en cultivo, corrige el aumento de la apop-tosis debido a hiperglucemia. Así, todas estas observaciones sugieren que el daño oxidativo es crítico en la patogénesis de la deficiencia de tiamina.

El aumento en la producción de radicales libres, que se relaciona con la deficiencia de tiamina, inicia el daño de la membrana celular que incluye lipoperoxidación, alteración de canales iónicos neuronales, y cambios tanto en los trasportadores como en la microglía.

La hipótesis del antagonismo de la tiamina a la citotoxicidad por alcohol, consiste en que la primera actúa contra los efectos del etanol sobre la fluidez de la membrana, y aumenta, así, su estabilidad.

En fechas recientes se han realizado estudios acerca de los efectos de la vitamina B sobre la excitabilidad neuronal y las corrientes de sodio (Na ) ; se ha observado que disminuye, de manera significativa, la hiperexcitabilidad neuronal, suprime la hiperalgesia térmica y, en forma parcial, revierte las alteraciones en las corrientes de Na induci-das por la lesión. Dado lo anterior, diversos autores apoyan el uso de vitaminas B para el tratamiento de condiciones neuropáticas dolorosas, después de una lesión, inflamación, degeneración u otras alteraciones del sistema nervioso humano.

Dicha conclusión se sustenta en el hecho de que estudios recien-tes han implicado procesos dependientes de la vitamina B en estrés oxidativo, procesamiento de proteínas, función peroxisomal y expre-sión de genes. Todos estos procesos son importantes después de una lesión nerviosa, pues pueden alterar diversos tipos de neuronas y dis-parar una variedad de cambios en la expresión de genes, que afec-tan a diversas proteínas, e incluyen: canales iónicos, receptores y otras proteínas de membrana.

Por otro lado, se ha probado que la administración de inhibidores de la proteína cinasa C producen efectos tanto antialodínicos, como antinociceptivos.

La vitamina B inhibe la vía diacilglicerol - proteína cinasa C, lo cual provee otra explicación de sus efectos antialodínico, antihiperalgésico y antinociceptivo .

ConclusionesComo es muy evidente, la tiamina (vitamina B ), la piridoxina (vitamina B ) y la cianocobalamina (vitamina B ), tanto solas como combinadas, poseen actividad analgésica central, habiendo evidencia clínica utili-zándolas solas, en diferentes combinaciones entre ellas y, a su vez, com-binadas con diversos fármacos utilizados para el manejo del dolor.

*Doctor Arturo Torres y Gutiérrez Rubio, es especialista en Medicina Interna, Centro MédicoDalinde, y director médico de Merck.

Bibliografía1. Wang ZB, Gan Q, Rupert RL, et al. Thiamine, pyridoxine, cyanocobalamin and their combination inhibit thermal, but not mechanical hyperalgesia in rats with primary sensory neuron injury. Pain. 2005:114:266–77.2. Bâ A. Metabolic and structural role of thiamine in nervous tissues. Cell Mol Neurobiol. 2008:28:923–31.3. Song XS, Huang ZJ, Song XJ. Thiamine suppresses thermal hyperalgesia, inhi-bits hyperexcitability, and lessens alterations of sodium currents in injured, dor-sal root ganglion neurons in rats. Anesthesiology. 2009:110(2):387-400.4. Sánchez-Ramírez GM, Caram-Salas NL, Rocha-González HI, et al. Benfotiamine re-lieves inflammatory and neuropathic pain in rats. Eur J Pharmacol. 2006:530:48-53.

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El dolor neuropático (DN) se define como “aquel que se produce como consecuencia de una lesión o disfunción primaria del sistema nervioso central (SNC) o periférico (SNP)”. Suele ser de carácter crónico, es decir, se asocia a procesos patológicos de evolución prolongada, conti-

nuos o intermitentes con duración mayor de dos semanas, que puede prolongarse durante meses. Aunque las dos causas más comunes del DN observadas en la práctica clínica son la neuropatía diabética periférica y neuralgia posherpética, se debe pensar en otras patologías relacionadas con este síndrome.

En los últimos años, se han realizado avances significativos en su fisiopatología, lo cual ha per-mitido identificar los síntomas y signos que le acompañan, así como los síndromes dolorosos que lo caracterizan. También se han realizado estudios a nivel metodológico, aleatorizados y controlados, los cuales identifican el efecto de nuevos fármacos para el control del DN.

Dr. Francisco Javier M. Mayer Rivera *

Dolor neuropático

Diagnóstico y manejoAunque las dos causas más comunes del DN observadas en la práctica clínica son la neuropatía diabética periférica y neuralgia posherpética, se debe pensar en otras patologías relacionadas con este síndrome


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Alteraciones somatosensorialesEs importante identificar algunas alteraciones de este tipo que se presentan en el síndrome del DN, cuyas denominaciones y concep-tos permiten ordenar, de forma más clara, la condición clínica del enfermo:

• Hiperalgesia: respuesta do-lorosa incrementada a estímulos dolorosos.

• Alodinia: respuesta excesivaa estímulos que, por lo general, no son dolorosos.

• Hiperpatía: respuesta dolo-rosa exagerada provocada por un estímulo doloroso o no doloroso.

• Disestesia: percepción es-pontánea, es decir, sin estímulo, de sensaciones diversas (hormi-gueo o dolor ardoroso).

• Parestesia: cuando un es-tímulo determinado evoca una sensación distinta a la esperada.

• Neuralgia: dolor paroxísticoque se extiende por la trayecto-ria de uno o más nervios.

• Neuritis: inflamación de unnervio que se acompaña de do-lor e hipersensibilidad a lo largo de la trayectoria del mismo, anes-tesia y parestesias.

• Neuropatía: trastornos fun-cionales, cambios patológicos, o ambas cosas, en el SNP.

Clasificación y diagnósticoEl primer paso para la identificación correcta del DN, es la reali-zación de una historia clínica detallada que permita identificar la posible presencia de este síndrome.

En general, el DN se puede clasificar de varias maneras; una muy utilizada se basa en la región afectada del sistema nervioso (SN), y puede tener un origen central (SNC), periférico (SNP) o mixto.

A) Causas de dolor neuropático secundario a lesión central. Incluyen: enfermedades inflamatorias (mielitis, virosis), degenerati-vas (esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, siringomielia), enfermedades vasculares, infarto o hemorragia cerebral (síndrome talámico posinfarto), tumores y dolor central postraumático.

B) Causas del DN secundarias a lesiones del SNP. Suelen ser consi-deradas como neuropatías periféricas, de las cuales hay más de 100 posibles causas que pueden ser vasculares (fenómenos tromboem-bólicos o isquémicos), postraumáticas, infecciosas (herpes zoster, síndrome de Guillian Barre, síndrome de inmunodeficiencia adqui-rida, lepra), metabólicas (diabética, hipotiroidea, urémica), carencia-les (alcoholo-nutricional, beri beri), inflamatorias (postraumáticas), autoinmunes (lupus, reacción inmunitaria frente a vacunas), congé-nitas (porfiria), secundarias a cáncer, tóxicas (por uso de fármacos antifímicos o usados en quimioterapia, alcohol, metales pesados, or-ganofosforados, drogas), mecánicas (compresión o atrapamiento como el túnel del carpo y las hernias discales), etcétera. Figura 1.

C) De origen mixto, se puede mencionar el dolor por infiltra-ción tumoral.

Es importante recordar que depende del síndrome neuroló-gico que se trate, pueden verse afectadas otras áreas del SN, por lo cual se deben considerar afectaciones de fibras autonómicas y vegetativas, al evaluar los signos y síntomas que estos pueden presentar (como debilidad muscular, afectación de reflejos osteo-tendinosos o síntomas autonómicos).

Es necesario realizar una descripción detallada de los síntomas que presenta el paciente sobre la queja dolorosa. El DN se carac-teriza por sensación de quemadura, toque eléctrico, piquetes o, in-cluso, comezón. De la misma forma, el paciente manifiesta como dolor sensaciones tales como disestesias, o parestesias, aunque también puede presentar zonas de hipoestesia, anestesia y, de for-ma paradójica, de anestesia dolorosa.

Figura 1. Hernia discal


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Estas sensaciones de dolor abarcan el territorio afectado y pue-den manifestarse en grado variable, en ocasiones predominan una sobre otra, aunque lo habitual es una mezcla de ellas.

Por ejemplo, un paciente puede tener sensación ardorosa conti-nua en la pierna y, además, presentar sensación de toques eléctricos que recorren la cara posterior de la misma, lo cual experimenta varias veces en 24 horas.

Una adecuada exploración física permite establecer un diagnós-tico de presunción y, en su caso, seleccionar los estudios adecuados para confirmar o rechazar la hipótesis diagnóstica.

En las manifestaciones del DN, pueden identificarse síntomas sensoriales positivos y negativos. Los negativos comprenden la dis-minución de la sensibilidad, al piquete, frío o calor y a la vibración. Los síntomas positivos (o respuestas aumentadas) incluyen la presencia de parestesias, disestesias, paroxismos y la sensación de quemadura.

Para evocar los síntomas, por lo general, se presiona la piel de la región con instrumentos como el filamento de Von Frey y estímulos térmicos de calor y frío, lo cual en ocasiones puede realizarse con ins-trumentos comunes como el metal del estetoscopio (frío) y las manos del examinador (tibio).

Escala DN4Suelen emplearse escalas para identificar el DN, como puede ser la DN4. Ésta contiene 10 criterios, los cuales se califican como presentes o ausentes divididos en dos apartados, el del interrogatorio y de laexploración física.

Para el primer apartado el paciente debe responder Si o No a las siguientes preguntas: ¿El dolor tiene una o más de las siguientes características?1. Ardor.2. Frío doloroso.3. Sensaciones de toque o descarga eléctrica.¿El dolor está asociado con uno o más de los siguientes síntomas enla misma área?4. Hormigueo.5. Alfileres o agujas.6. Adormecimiento.7. Picazón o comezón.Exploración física: el área dolorosa ¿presenta una o más de las siguien-tes manifestaciones?8. Hipoestesia al tacto.9. Hipoestesia al piquete.En el área del dolor, éste puede ser provocado o aumentado por:10. Toque con algodón o cepillado.

Si la suma de respuestas es igual o ma-yor de cuatro, el paciente tendrá dolor de carácter neuropático, con una probabili-dad cercana a 80 por ciento.

Por otra parte, deben considerarse también su duración, la interferencia con la actividad diaria, el promedio de la in-tensidad del dolor, por día y/o semana, y la coexistencia de alteraciones emocionales asociadas al dolor.

Tratamiento del DNLo ideal es iniciar con el tratamiento de la causa que le da origen, si esto es posible, y establecer terapias lo menos invasivas. La fi-nalidad del tratamiento supone: lograr la mayor analgesia posible, reducir estados comórbidos, mejorar el sueño y la calidad de vida del paciente con la meta de rein-corporarlo a su vida normal, tanto como sea posible.

En el momento actual existen varios medicamentos que pueden ser útiles. És-tos deben seleccionarse de acuerdo al per-fil del paciente, individualizar la posología de acuerdo a sus circunstancias particula-res y no olvidar los posibles riesgos de la interacción farmacológica, la cual, con fre-cuencia, se presenta en estos pacientes.

Lo ideal es iniciar con el tratamiento de la causa que le da origen, si esto es posible, y establecer terapias lo menos invasivas


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Bibliografía1. International Association for the Study of Pain (IASP). Classi-fication of chronic pain. 2nd ed. Seattle WA:IASPPress. 1994.2. Bradley. Neurology in clinical practice. En Neurología. Za-rran JJ. 3a. ed. Madrid: Elsevier; 2003. 3. Attal N, Cruccu G, Haanpää M, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neu-rol. 2006:13:1153-1169.4. Neuropathic Pain: EFNS Guidelines on Neuropathic Pain Assessment: Revised 2009. Disponible en: http://www.efns.org/Guideline-Archive.389.0.html5. Gilron, Ian, Watson, C. Peter N., Cahill, Catherine M., Moulin, Dwight E. Neuropathic pain: a practical guide for the clini-cian. CMAJ. 2006: 175: 265-275. Disponible en: http://www.cmaj.ca/cgi/reprint/175/3/2656. Bouhassira D., et al. Comparison of pain syndromes asso-ciated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain 114. 2005: 29-36.7. Schifitto G., et al. Incidence and risk factors for HIV-associated distal sensory polyneuropathy. Neurology. 2002: 58:1764–8.8. Morgello S., et al. HIV-associated distal sensory polyneuro-pathy in the era of highly active antiretroviral therapy: the Manhattan HIV Brain Bank. Arch Neurol. 2004: 61:546–51.9. Cavaletti G &Marmiroli P. Chemotherapy-induced periphe-ral neurotoxicity. Expert Opin Drug Saf. 2004: 3:535–46.10. Deyo RA & Weinstein JN. Low back pain. N Engl J Med. 2001: 344:363–70.11. Kaki AM., et al. Identifying neuropathic pain among pa-tients with chronic low-back pain: use of the Leeds Assess-ment of Neuropathic Symptoms and Signs pain scale. Regio-nal Anesthesia and Pain Medicine. 2005: 30:422e1–422e9.12. Andersen G et al. Incidence of central post-stroke pain. Pain. 1995: 61:187–93.13. Papanicolaou GD., et al. The prevalence and characte-ristics of nerve compression symptoms in the general po-pulation. J Hand Surg [Am]. 2001: 26:460–6.

Manejo farmacológico: las opciones farmacoló-gicas para el manejo del DN actúan mediante me-canismos diferentes, por lo cual el éxito, de forma frecuente, requiere un régimen terapéutico combi-nado; sin embargo, lo ideal es iniciar con monote-rapia y una vez alcanzadas las dosis máximas con los menores efectos colaterales, considerar una terapia de adición, si la respuesta terapéutica es insatisfactoria.

En la actualidad, los fármacos empleados para el manejo del DN son denominados neuromodu-ladores, aunque pertenecen a diferentes grupos farmacológicos, e incluyen:

• Antidepresivos tricíclicos: amitriptilina, nortrip-tilina, imipramina y desimipramina.

• Inhibidores de la recaptura de serotonina: fluoxetina, sertralina y paroxetina.

• Inhibidores de la recaptura de serotonina ynoradrenalina: duloxetina y venlafaxina.

Es recomendable seguir guías basadas en eviden-cia, debido a que éstas resumen la experiencia de la investigación, y permiten identificar fármacos de primera y segunda línea.

La Federación Europea de Asociaciones Neuro-lógicas (EFNS, por sus siglas en inglés) ha publicado recomendaciones para el tratamiento del tipo de dolor que nos ocupa. Como ejemplo, recomienda para la neuralgia posherpética los medicamentos con eficacia establecida mediante estudios clase 1, nivel A, e incluyen antidepresivos tricíclicos, gaba-pentina, pregabalina y opioides. Los medicamentos con menor eficacia o evidencia (nivel B), incluyen: capsaicina, tramadol, lidocaína tópica y valproato.

Otras asociaciones, como el Consenso para el Tratamiento del DN por neuropatía diabética, que parte de los resultados de estudios clínicos aleato-rizados, recomienda para este síndrome el uso de duloxetina, pregabalina, oxicodona y antidepresivos tricíclicos.

Se pueden considerar otros fármacos que tam-bién han demostrado efectividad en estas y otras neuropatías dolorosas, tales como venlafaxina, tra-madol, carbamazepina y lamotrigina.

*Doctor Francisco Javier M. Mayer Rivera, es anestesiólogo, neuroanestesiólogo, algesiólogo, paliativista, maestro en Ciencias de la Salud, subdirector médicodel Hospital Regional de Alta Especialidad , Tultitlán, estado de México, ISSSTE y presidente de la Asociación Mexicanadel Estudio y Tratamiento del Dolor, Capítulo Mexicano de la InternationalAssociation for the Study of Pain.

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La inflamación es, sobre todo, una respuesta protectora, cuyo principal objetivo es librar al orga-nismo del elemento causante de daño celular como microorganismos, toxinas, etcétera, y de las consecuencias de ese daño. Así como la inflamación tiene una función protectora, la repara-

ción puede ser potencialmente dañina, pues los procesos inflamatorios son la base de las reacciones de hipersensibilidad, los cuales pueden amenazar la vida a través de enfermedades crónicas, como la artritis reumatoide .

Existen dos tipos de inflamación: aguda y crónica. La aguda es de corta duración (minutos, ho-ras o algunos días) y sus características principales son la exudación de fluido y proteínas plasmá-ticas (edema), y la migración de leucocitos, en su mayoría neutrófilos (llamados polimorfonucleares por sus características nucleares o PMN). La inflamación crónica dura semanas, meses o, incluso, años y se caracteriza por un infiltrado linfocitario y de macrófagos, con proliferación de vasos san-guíneos y tejido conectivo.

Las respuestas vascular y celular de ambos tipos de inflamación son mediadas por factores quí-micos derivados del plasma o células, y desencadenadas por el estímulo inflamatorio. La inflamación termina cuando se remueve el estímulo y se disipa o inhibe la acción de los mediadores .

Dra. Alicia A. Kassian Rank*, Dra. Erika Corral Kassian y Dr. Eusebio Pérez Flores

Inflamación y dolorProceso reaccional

Se observa el proceso inicial del proceso inflamatorio ante un agente causal, en este caso una bacteria.

Imagen tomada de www.google.com

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Célulacebada

LeucotrienosHistamina

Bacteria

Factores quimiotácticosdel tejido lesionado

Péptidos f-met(formil-metionina)producidos por bacterias

C3aC5a

Neutrófilo (PMN)


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Etapas de la inflamaciónDe forma simplificada, se pueden describir cinco etapas:

1. Liberación de mediadores. Los mediadores son moléculas, la mayor parte, de estructu-ra elemental, liberadas o sintetizadas por el mastocito (o célula cebada) bajo la actuación de determinados estímulos.

El mastocito es una célula inmune inespecífica que contiene en su citoplasma gránu-los con mediadores preformados de la inflamación preformados .

La liberación de mediadores ocurre por lesión directa de la célula por un agente agre-sivo. Cuando la inflamación progresa se acumulan en el foco suficientes factores activados del complemento, el C3a y C5a, que actúan sobre sus receptores de membrana, inducen la activación del mastocito y la consiguiente liberación de mediadores. Otro mecanismo de activación se desarrolla mediante la IgE, captada en la membrana del mastocito. El an-tígeno activa al mastocito cuando conecta, en específico, con dos IgE contiguas, sobre su membrana .

Los mecanismos bioquímicos que subyacen a este proceso no son aún bien conocidos. Se cree que el proceso inicia en la membrana con la activación de la adenilato-ciclasa y fosfolipasa A2; la primera, determina un incremento inicial de la concentración intracito-plasmática de cAMP, mientras que la segunda, ataca a los lípidos de la membrana al producir ácido araquidónico . También aumenta la permeabilidad de la membrana al Ca , con lo cual se incrementa su concentración en el citoplasma . El aumento de la concentración de Ca y cAMP determina la formación de microtúbulos en el mastocito, así como el mo-vimiento de sus gránulos hacia la membrana celular, lo cual produce, después, su fusión con ésta y la liberación de mediadores al espacio extracelular.

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Figura 1.- Mediadores químicos. Mecanismo de acción de antiinflamatorios.

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Los mediadores son moléculas, la mayor parte, de estructura

elemental, liberadas o sintetizadas por

el mastocito (océlula cebada) bajo

la actuación de determinados estímulos


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La PGE2 es la prostaglandina más importante en el proceso infla-matorio, pues produce vasodilatación y dolor y, en coordinación con el factor C5a y LTB4, aumenta la permeabilidad vascular .

Así, el LTB4 es un factor quimiotáctico para eosinófilos, neutrófilos, mastocitos y macrófagos. El factor activador de plaquetas (PAF) produce agregación a través de la liberación de mediadores por parte de estos cuerpos e inicio de los procesos de coagulación; produce, además, va-sodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. Es, por otra parte, un potente factor quimiotáctico y activador de PMN . En la figura 1 se señalan algunos de estos mediadores químicos.

3. Llegada de moléculas y células inmunes al foco inflamatorio. Proceden, ensu mayor parte, de la sangre, pero también de zonas circundantes al foco.

Desde el punto de vista cronológico, los mediadores de la inflamación producen, por lo general, dos efectos: en una fase inicial, alteraciones vas-culares que facilitan el trasvase de moléculas, desde la sangre al foco inflamatorio, y la producción de edema. En una segunda fase más tardía, las alteraciones vasculares y la liberación en el foco de factores quimio-tácticos determinan la llegada de células inmunes procedentes de la san-gre y tejidos circundantes .

Las inmunoglobulinas se unen y bloquean el germen y sus toxinas. La IgM e IgG activan el complemento por la vía clásica. A su vez, la IgG, se une a sus receptores Fc (FcR) presentes en la membrana de los fagocitos, lo cual potencializa la fagocitosis .

Además, el complemento se puede activar a través de una vía alter-nativa, mediante productos liberados por el germen; al final, produce la lisis del germen o la célula extraña inductora de la inflamación. Los factores C3a y C5a, al actuar sobre sus receptores de membrana, activan al masto-cito y basófilo, inducen la liberación de sus mediadores y amplifican, de esta forma, el fenómeno inflamatorio. El C5a es un potente factor qui-miotáctico, mientras que el C3b, al unirse a sus receptores presentes en fagocitos, potencia la fagocitosis .

Los kininógenos activan las kininogenasas liberadas por el mastocito y basófilo, lo cual da lugar a las kininas . La proteína C reactiva (PCR) tiene la capacidad de fijar determinados gérmenes, como el neumococo, y acti-var el complemento por la vía clásica .

Durante la fase tardía, llegan células como los basófilos que contribu-yen, junto con el mastocito, a la liberación de mediadores. El PMN es de las primeras células en llegar al foco inflamatorio y elimina al germen mediante fagocitosis, o bien, al liberar factores tóxicos que contiene en sus gránulos citoplasmáticos, y producir, así, su muerte . El monoci-to/macrófago llega al foco de forma más tardía, debido a que presenta funciones idénticas a las señaladas para el PMN y actúa, además, como célula presentadora de antígenos a las células específicas T y B, e inicia la respuesta específica .

Dichos mediadores, que se encon-traban preformados en los gránulos, son sobre todo histamina, enzimas pro-teolíticas, factor quimiotáctico del eosi-nófilo, neutrófilo y heparina .

El ácido araquidónico determina la producción de prostaglandinas (PG) y tromboxanos, y de lipooxigenasa, la cual conduce a la formación de leucotrienos, un segundo grupo importante de me-diadores de la inflamación .

El basófilo acude a los tejidos duran-te el proceso inflamatorio y libera tam-bién mediadores .

2. Efectos de los mediadores. Producenalteraciones vasculares y efectos qui-miotácticos que favorecen la siguiente etapa de la inflamación.

La histamina es un mediador distri-buido, de forma amplia, que al actuar sobre sus receptores en los vasos pro-duce vasodilatación e incremento de la permeabilidad .

De las enzimas proteolíticas liberadas por el mastocito, quizá la más interesan-te sea la kininogenasa que actúa sobre proteínas procedentes de la sangre, de-nominadas kininógenos, al producir su ruptura en péptidos más pequeños, lla-mados kininas. Las kininas inducen vaso-dilatación, aumento de la permeabilidad vascular y estimulan las terminaciones nerviosas del dolor .

Los factores quimiotácticos atraen eosinófilos al foco inflamatorio e indu-cen, de manera simultánea, su activación y la del factor quimiotáctico del neutró-filo (NCF, por sus siglas en inglés) .

Por su parte, la heparina, al inhibir la coagulación, favorece la llegada al foco inflamatorio desde la sangre de molé-culas y células.

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La histamina es un mediador distribuido, de forma amplia, que al actuar sobre sus receptores en los vasos produce vasodilatación e incremento de la permeabilidad


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5. Reparación. Última etapa constituida por fe-nómenos que determinan la reparación total o parcial de los tejidos dañados por el agente agre-sor o la propia respuesta inflamatoria.

Estos fenómenos integran la llegada a la zona de fibroblastos que proliferan, sintetizan coláge-no e inducen la proliferación de células epiteliales y vasos dentro de la herida .

No se conocen bien los mediadores respon-sables de estos fenómenos, sin embargo, se cree que la IL-1 es responsable de la activación de los fibroblastos.

Bibliografía1. David, P; Bailey, PJ; Glodenberg, MM; Ford-Hutchinson, AW. The role of the arachidonic acid products in pain and inflammation. Ann. Rev. Inmunol. 1984: 335. 2. Rotés Querol. Rematología Clínica. Barcelona, Espa-ña: Edit Espaxs; 1992. Tomo I.3. Gallin, JI. Inflammation. En: Fundamental Immunolo-gy. Paul, WE. (Ed.) New York: Raven Press; 1989: 721-733. 4. Ishizaka, K, Kallós P, Waksman BH, de Weck AL (eds).Mast cell activation and mediator release. Prog. Aller-gy. Basel, Karger, 1984; vol. 34, I-VIII.5. Koo, CH; Sherman, JW; Band, L; Goetzl, E. Molecular diversity of human leukocyte receptors. Adv. Prosta-glandin Thromboxane Leucotriene Res. 1989: 191 (19).6. Larsen, GL; Herison, PM. Mediators of inflammation. Ann. Rev. Inmunol. 1983: 335 (1).7. Male, DK; Champion, B; Cooke, A; Owen, M. Cell troffic and inflammation. En: Advance Immunology. 2a ed. London-New York: Ed. Gower; 1991.8. Kim BH, Lee YG, Lee J, Lee JY, Cho JY. Regulatory effect of cinnamaldehyde on monocyte/macrophage-media-ted inflammatory responses. Mediators Inflamm. 2010; 2010:529359. Epub 2010 May 11.9. Roit, IM; Brostoff, J; Male, DK: Inmunología. 2a ed. Bar-celona: Salvat; 1992.10. Snyderman, R; Pike, MC. Chemoattractant receptors on phagocytic cells. Ann. Rev. Immunol. 1984: 257 (2). 1984.11. Oreste C. Los Analgésicos Antitérmicos. Buenos Ai-res, Argentina: López Libreros Editores; 1994: 1-55.

El macrófago sintetiza un péptido inespecífico, la interleuci-na 1 (IL-1), el cual determina la aparición de fiebre, es probable que induzca la síntesis de PGE en células endoteliales que re-visten vasos sanguíneos del hipotálamo y, a su vez, la PGE actúa sobre el centro termorregulador .

A nivel local, la IL-1 activa la proliferación y diferenciación de las células T y B y, con ello, contribuye a la respuesta específi-ca. También activa la proliferación de fibroblastos y producción de colágeno, fenómenos incluidos en la fase de reparación.

Los linfocitos T y B potenciados por el macrófago inician la respuesta específica. Las células B procedentes de tejidos lin-foides asociados a mucosas sintetizan IgE, mismas que, unidas al mastocito o basófilo, potencian la inflamación. Por otra parte, las células T comienzan a producir linfoquinas que prolongan la inflamación, en una respuesta inmune más elaborada .

4. Regulación de la respuesta inflamatoria. Como la mayoríade las respuestas inmunes, el fenómeno inflamatorio también integra una serie de mecanismos inhibidores tendentes a fina-lizar o equilibrar el proceso.

El fenómeno inflamatorio se encuentra regulado de mane-ra estricta, al evitar, así, una respuesta exagerada o perjudicial. Algunos de los mediadores que producen activación, al variar su concentración o actuar sobre distintos receptores, produci-rán inhibición, con lo cual se consigue un equilibrio o modula-ción de la respuesta inflamatoria.

Los siguientes factores intervienen en dicho proceso de re-gulación :

• La histamina induce, en el mastocito y basófilo, inhibiciónde la liberación de mediadores, de la actividad del PMN y la quimiotaxis, y activa células T supresoras.

• Las PGE producen, en el mastocito y basófilo, inhibición dela liberación de mediadores, y en los linfocitos inhibición de su proliferación y diferenciación.

• El mastocito y basófilo parecen presentar receptores yadrenérgicos, los cuales sugieren que la liberación de me-

diadores podría estar sometida a una regulación autonómica. La activación del receptor adrenérgico produce inhibición, mientras que la activación del receptor tipo induce la esti-mulación. La heparina inhibe la coagulación y activación de factores del complemento.

• Los eosinófilos son atraídos al foco inflamatorio dondeliberan una serie de enzimas que degradan determinados me-diadores potenciadores de la inflamación. La histaminasa ac-túa sobre la histamina, la arilsulfatasa sobre los leucotrienos y la fosfolipasa sobre el PAF (Factor activador de plaquetas, por sus siglas en inglés ).

* Doctora Alicia Kassian, es jefa de la Clínica del Dolor, Hospital Ge-neral de México, directora del Centro Nacional de Capacitación en Terapia del Dolor y fundadora y titular del Posgrado en Algología, de la UNAM.

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EL PRODUCTO

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

DICLOFENACO

Diclofenaco ha demostrado tener actividad antiinflamatoria, analgésica yantipirética. Al igual que otros agentes antiinflamatorio no esteroidales, se sabe quesu capacidad para inhibir las prostaglandinas está relacionada con el efectoantiinflamatorio.

En la inflamación de origen traumático o reumático, diclofenaco ha demostrado quealivia el dolor, reduce el edema y abrevia el tiempo necesario para recuperar lafunción normal.

Farmacocinética

Diclofenaco se absorbe completamente desde el tracto gastrointestinal, con un peakplasmático a las 2 a 3 horas después de su administración.

Tras ingerir un comprimido durante la comida o después de la misma, el paso porel estomago es más lento que estando en ayunas, pero no influye en la cantidadabsorbida de sustancia activa. Las concentraciones plasmáticas son directamenteproporcionales a las dosis.

La sustancia activa se metaboliza en un 50% aproximadamente durante el primerpaso por el hígado, por lo que las áreas bajo la curva de la concentración (ABC) trasla administración oral equivalen a la mitad, aproximadamente, de las que seobtienen al aplicar la misma dosis por vía parenteral.

Los niños alcanzan concentraciones plasmáticas similares a las de los adultos trasrecibir dosis equivalentes (mg/kg de peso corporal). El diclofenaco se fija en un99,7% a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina (99,4%). La vida mediade la fase terminal en el plasma se eleva a + 2 horas. La cinética no se modifica conla administración repetida. No se produce acumulación si se respetan los intervalosrecomendados entre las tomas.

El diclofenaco pasa al líquido sinovial, donde se ha medido las concentracionesmáximas después de 2-4 horas de haberse alcanzado los valores máximos en elplasma. La vida media aparente para la eliminación desde el líquido sinovial es de3 -6 horas, de modo que las concentraciones de sustancia activa a las 4-6 horas de


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la administración ya son más altas que en el plasma y siguen siendo superioresdurante 12 horas.

La biotransformación del diclofenaco implica en parte la glucuronidación de lamolécula intacta, pero principalmente hidroxilación única y múltiple que da porresultados varios metabolitos fenólicos, mayoría de los cuales son convertidos enconjugados glucurónidos. Dos de estos metabolitos fenólicos son biológicamenteactivos, pero en mucho menor grado que el diclofenaco.

El aclaramiento sistémico total de diclofenaco del plasma es de 263 +/- 56ml/min.La vida media terminal en el plasma es de 1-2 horas. Cuatro de los metabolitos,inclusive los dos activos, tienen también vidas medias breves en el plasma de 1 a 3horas. Un metabolito el 3’-hidroxi-4’- metoxi-diclofenaco tiene una vida plasmáticamucho más prolongada, sin embargo, este metabolito es virtualmente inactivo. Eldiclofenaco y sus metabolitos se excretan principalmente por la orina.

No es de esperarse una acumulación de diclofenaco y sus metabolitos en pacientesque padecen insuficiencia renal. En pacientes con hepatitis crónica o cirrosis nodescompensada, la cinética y el metabolismo del diclofenaco son los mismos queen pacientes sanos.

TIAMINA MONONITRATO (VITAMINA B1)

Es una de las vitaminas del complejo B, pertenece a un grupo de vitaminashidrosolubles que participa en muchas de las reacciones químicas del organismo.Su función principal: coenzima en la descarboxilación de los ceto-ácidos (piruvato/cetoglutarato) y en la utilización de la pentosa en el Shunt hexosa/monofosfato. Esesencial en la función de las vías principales que obtienen energía de la glucosa.Además participa como modulador de la neurotransmisión.Una deficiencia de tiamina puede causar Beri – Beri (frecuente en el alcohólico),debilidad, fatiga, sicosis y daño a los nervios.Cuando se presenta deficiencia severa, se puede presentar daño cerebral.Se absorben pequeñas cantidades de tiamina del tracto gastrointestinal después desu administración oral y se distribuye extensamente en la mayoría de los tejidos delcuerpo y está presente en la leche humana. La tiamina no se almacena en cantidadapreciable en el cuerpo y las cantidades en exceso de las necesidades del cuerposon excretadas en la orina como tiamina o como sus metabolitos.


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PIRIDOXINA CLORHIDRATO (VITAMINA B6)

La Piridoxina, piridoxal y la piridoxamina se absorben fácilmente del tractogastrointestinal después de su administración oral y se transforman en sus formasactivas: fosfato de piridoxal y fosfato de piridoxamina.El fosfato del piridoxal cubre una serie de funciones como coenzima en latransformación metabólica de aminoácidos (descarboxilación, transaminación,racemización); también en el metabolismo de aminoácidos específicos comotriptófano, hidroxiaminoácidos y aminoácidos que contienen azufre.La vitamina B6 en grandes dosis puede causar trastornos neurológicos einsensibilidad.La deficiencia de esta vitamina puede ocasionar úlceras en la boca y la lengua, aligual que irritabilidad, confusión y depresión.

CIANOCOBALAMINA (VITAMINA B12)

Su función principal da origen a dos coenzimas importantes: metilcobalamina ydeoxiadenosil cobalamina. Esta última participa activamente en el metabolismoenergético del ciclo de Krebs, importante en el proceso de combustión de hidratosde carbono y lípidos. La metilcobalamina sirve como transportador del grupo metiloentre el donador, 5-metil- H4-preglun y el aceptor homocisteína, en la metilación dehomocisteína para convertirse en metionina. Esta reacción es importante para laproducción de metionina, un notable donador del grupo metilo y la regeneración deH4 – preglun, la formula funcional básica del folato.

Vitaminas B1, B6 y B12: sinergia con Diclofenaco

Las vitaminas B1, B6 y B12, a dosis muy superiores a los requerimientos diarios,poseen un efecto analgésico. Por otro lado, la acción de estas 3 vitaminas, a travésde su participación en el metabolismo de las células nerviosas, se traduce en unaneuroregeneración. Por lo tanto, la combinación de estas vitaminas poseerían undoble efecto: analgésico y neurorregenerador. Las vitaminas del complejo Btendrían un efecto adyuvante analgésico del diclofenaco en condicionesinflamatorias dolorosas.

Estudios clínicos han permitido demostrar que la combinación de diclofenaco masvitaminas B1, B6 y B12 tiene una mayor eficacia terapéutica que el diclofenaco solo;en especial en síndromes de dolor vertebral, además que este grupo de vitaminascontribuye a acortar los tiempos de tratamiento y reduce la dosis diaria de AINEsusados, tales como diclofenaco.


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DOLO NEUROALFA

Composición Amp. #1

Vitamina B1…………………………………………………………………………100mg

Vitamina B6…………………………………………………………………………100mg

Vitamina B12……………………………………………………………………….5000mcg

Lidocaína HCL……………………………………………………………………….10mg

Excipientes c.s.p……………………………………………………………………3ml

Composición Amp #2

Diclofenac Potásico……………………………………………………………….100mg

Excipientes c.s.p……………………………………………………………………2ml

Cada Capleta contiene:

Diclofenac Potásico……………………………………………………………….100mg

Tiamina (Vitamina B1)…………………………………………………………….50mg

Pirodixina (Vitamina B6)………………………………………………………...50mg

Cianocobalamina (Vitamina B12)……………………………………………1mg

Excipientes c.s.p………………………………………………………………………1 capleta


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Propiedades:

Dolo-Neuroalfa es un preparado que permite la posibilidad de tratar el modo más completo los distintos cuadros patológicos del Sistema nervioso asociados con inflamación y dolor.

El efecto de Dolo-Neuroalafa se potencializa debido a la asociación de Diclofenac, de conocida acción analgésica y antiinflamatoria, con las vitaminas neurotropas esenciales de active acción antineuritica, combinación particularmente útil para el tratamiento de procesos dolorosos musculo-esqueléticos y de origen nervioso.

Indicaciones:

Neuritis y polineuritis, Neuralgia (trigeminales y faciales, intercostales, lumbago y ciática). Neuralgia cervicobraquial, Mialgias (torticolis, lumbalgias) y miopatías inflamatorias y degenerativas que cursan con dolor (artrosis, espondilo artrosis anquilosante).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad conocida a algún componente de la formula. Ulcera gástrica y duodenal. Trastornos hematopoyéticos. El preparado no se debe administrar a niños menores de 12 años, ni durante el periodo de embarazo o lactancia. Insuficiencia hepática y renal severa.

Interacciones:

No utilizar Dolo-Neuroalfa conjuntamente con digoxina, litio, diuréticos, antihipertensivos, glucocorticoides, metotrexato, ácido acetilsalicico o L-dopa.

Efectos Secundarios:

Ocasionalmente se ha observado mareos, náuseas, vértigo, vómitos, dolor epigástrico, alteraciones cutáneas.

Vías de administración:

Capleta: Oral

Ampolla: Intramuscular

Posología:

Solución Inyectable: 1 dosis al día (la mezcla de ampolla 1+ ampolla 2), por vía intramuscular profunda.

Capletas: En casos agudos, una capleta cada 12 horas. En los demás casos una capleta por día.


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Intoxicación y su tratamiento:

La administración excesiva puede provocar agitación motora, irritabilidad, vértigo. El tratamiento es sintomático y de soporte.

Presentación:

Estuche que contiene:

2 ampollas que se combinan en el momento de su uso (1+2) ampolla 1 y ampolla 2.

1jerigna descartable.

Caja de 100 capleta.

Venta bajo prescripción medica.

Mantener fuera del alcance de los niños.


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lab. alfa...hoy en día, a pesar de los avances cientíﬁ cos y técnicos en el área médica,...

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