la revista oficial de la unión internacional contra la ...60 evaluación del control de la...

EDITORIAL1 Tratamiento de la tuberculosis ¿regímenes peligrosos? H. L. Rieder

CONTRAPUNTOS5 Retrocesos históricos de la tuberculosis: la herencia, el medio ambiente y el modelo biosocial J. M. Grange, M. Gandy, P. Famer, A. Zumla

10 El bacilo latente de la tuberculosis (te lo diré si me encuentro alguno) I. M. Orme

TEMAS NO RESUELTOS15 Atención a las cuestiones relacionadas con el género en la lucha contra la tuberculosis. M. W. Uplekar, S. Rangan, M. G. Weiss, J. Ogden, M. W. Borgdorff, P. Hudelson

19 Variación actual de la vulnerabilidad a la tuberculosis en Norteamérica: aleatoria o legado de diversas epidemias ancestrales W. W. Stead

ARTÍCULOS ORIGINALES27 Baja tasa de aparición de drogorresistencia en pacientes con baciloscopia positiva tratados con farmacoterapia acortada Tuberculosis Research Centre

33 Tuberculosis drogorresistente en los Estados Unidos en personas extranjeras nacidas en México, Filipinas y Vietnam, 1993 - 1997 R. M. Granich, M. Moore, N. J. Binkin, E. McCray

39 Baja tasa de fracasos con el retratamiento estandarizado de la tuberculosis en Nicaragua: categorías de pacientes, drogorresistencia y supervivencia de los pacientes "crónicos" E. Heldal, T. Arnadottir, J. R. Cruz, A. Tardencilla, L. Chacón

46 Estudio de epidemiología molecular sobre la tuberculosis basado en un servicio ambulatorio en Monterrey, México. Z. H. Yang, A. Rendón, A. Flores, R. Medina, K. Ijas, J. Llaca, K. D. Eisenach, J.H. Bates, A. Villareal, M.D. Cave

53 Infección y enfermedad en los contactos domiciliarios de pacientes con tuberculosis con drogorresistencia múltiple L. Teixeira, M. D. Perkins, J. L. Johnson, R. Keller, M. Palaci, V. do Valle Dettoni, L. M. Canedo Rocha, S. Debanne, E. Talbot, R. Dietze

60 Evaluación del control de la tuberculosis mediante pruebas periódicas o sistemáticas de sensibilidad en los casos previamente tratados A. Van Deun, A. Hamid Salim, L. Rigouts, M. Rahman, K. Fissette, F. Portaels 69 Imágenes radiológicas atípicas de tuberculosis pulmonar en 192 pacientes diabéticos: estudio comparativo C. Pérez-Gúzman, A. Torres-Cruz, H. Villareal-Velarde, M. A. Salazar-Lezama, M. H. Vargas

75 Eficacia de la prueba sanguínea para INF-g basada en la estimulación con PPD o con los antígenos específicos ESAT-6 y CFP-10 en el diagnóstico de tuberculosis l. Brock, M. E. Munk, A. Kok-Jensen, P. Andersen 80 Determinantes de la tuberculosis resistente a fármacos: análisis de 11 países M. A. Espinal, K. Laserson, M. Camacho, Z. Fusheng, S. J. Kim, E. Tlali, I. Smith, P. Suarez, M. L. Antunes, A. G. George, N. Martin-Casabona,P. Simelane, K. Weyer, N. Binkin, M. C. Raviglione

V O LU M E N 1 N U M E R O 1 D I C I E M B R E 2 0 0 5

COMITÉ DE REDACCIÓN:

- José A. Caminero (España)

- Miguel Angel Salazar (México)

- Antonio Marrero (Cuba)

- Edith Alarcón (Perú)

- Mirtha del Granado (Bolivia)

- Domingo Palmero (Argentina)

- Marcos Burgos (USA)

- Raúl Díaz (Cuba)

- Victorino Farga (Chile)

Depósito Legal: N°2005-7130

Impreso en Perú

Paper´s San S.C.R.L.

Volumen 1, Número 1, 2005 (artículos traducidos del volumen 5, 2001 de la versión original en inglés del

International Journal of Tuberculosis and Lung Disease)

La Revista Oficial de la Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias

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LA ORGANIZACION MUNDIAL DE LA SALUD(OMS) recomienda el tratamiento con isoniacida,rifampicina y pirazinamida (suplementado por etambutolo estreptomicina para los pacientes con esputo positivo)durante una fase intensiva de 2 meses para pacientes contuberculosis nunca tratados previamente, durante hasta 1mes. Se recomienda una fase de continuación de 4 mesesde isoniacida más rifampicina o 6 meses de isoniacida másetambutol.1 Indicamos que están surgiendo pruebas de quetal recomendación sin una salvedad es una política poten-cialmente peligrosa para el control mundial de la tubercu-losis.

En 1999, el Lancet publicó una observación inquie-tante realizada en el Estudio 22 del US Public HealthService (USPHS).2 El ensayo investigó la utilidad del tra-tamiento una vez por semana con rifapentina másisoniacida frente a rifampicina más isoniacida cada dossemanas en una fase de continuación de 4 meses despuésde una fase intensiva de cuatro fármacos, de dos meses.La mayoría (80%-90%) de las dosis de fármaco se admi-nistraron bajo observación directa. No se encontraron pro-blemas entre los pacientes seronegativos para el virus dela inmunodeficiencia humana (VIH) (datos preliminares).Hubo 61 pacientes con infección por VIH (31 en el grupode rifampicina y 30 en el grupo de rifapentina), todos concepas pretratamiento sensibles a la isoniacida y larifampicina. En ninguno de los grupos hubo un fracasobacteriológico. En el grupo de rifampicina, tres pacientesrecidivaron todos con organismos completamente sensi-bles. En el grupo de rifapentina, cinco recidivaron, cuatrode los cuales habían adquirido monorresistencia a larifampicina.

En muchos respectos, la rifapentina es comparable ala rifampicina, con una resistencia cruzada casi completacon este fármaco.3 Sin embargo, tiene una semivida deeliminación mucho más larga. Por esta razón, se esperaque la rifapentina una vez por semana tenga una actividadantimicrobiana comparable a la administración diaria ointermitente (dos o tres veces por semana) de rifampicina.La corta semivida de la isoniacida, por otro lado, puedehaber llevado a períodos de monoterapia funcional conrifapentina en el estudio del USPHS. Sostenemos la hipó-tesis de que es análoga a una fase de continuación conrifampicina e isoniacida entre los pacientes que alberganuna cepa bacteriana inicialmente resistente a la isoniacida.Aunque hay otros factores (especialmente los asociados ala rifapentina) que podrían ser responsables de los hallaz-gos del estudio USPHS, las implicaciones son graves sino puede refutarse nuestra hipótesis. De hecho se ha des-crito previamente, la adquisición de resistencia de larifampicina en pacientes infectados por el VIH que apa-rentemente fueron tratados correctamente.4,5

Hasta el momento, la monoterapia funcional en la fase

de continuación del tratamiento antituberculoso no se haconsiderado un problema grave. La monoterapia conisoniacida en la fase de continuación después de una faseintensiva de cuatro fármacos no condujo a la adquisiciónde resistencia a la isoniacida en un ensayo estudiado antesde la aparición de la infección por VIH.6 De forma simi-lar, la adquisición de resistencia a la rifampicina no seobservó con la rifapentina una vez por semana en pacien-tes seronegativos para VIH.2,7 Sin embargo, hay pruebasde que la monoterapia funcional en la fase continuaciónde tratamiento en pacientes negativos para VIH no es unapráctica enteramente segura.8,9

El estudio del USPHS2 indica que en los pacientescoinfectados con VIH, la monoterapia funcional en la fasede continuación debe conducir también a la adquisiciónde resistencia al fármaco. Esto pondría en peligro la capa-cidad de la quimioterapia con regímenes estandarizadosrecomendados para curar la tuberculosis cuando el fárma-co afectado es la rifampicina. Por esta razón, es importan-te revalorar los principios subyacentes del tratamientoantituberculoso en el contexto de los programas naciona-les en países con bajos ingresos, especialmente cuandouna proporción alta de pacientes con tuberculosis tienencoinfección con el VIH.

El número de medicamentos antituberculosos dispo-nible actualmente para el tratamiento de la tuberculosis eslimitado. Hay seis medicamentos esencialesantituberculosos, isoniacida, rifampicina, pirazinamida,estreptomicina, etambutol y tioacetazona, que, de acuer-do con la política de tratamiento, tienen que estar disponi-bles de forma continua para impedir la interrupción deltratamiento de pacientes individuales. Con el progreso enla implementación de la estrategia DOTS,10 un número cre-ciente de pacientes está alcanzando este objetivo.

Sólo los países ricos y algunos de ingresos medios tie-nen a su disposición varias alternativas, conocidas comofármacos de segunda línea, en cantidades suficientes paratratar a todos los pacientes que las precisarían. Cuando noes este el caso, comprometer los medicamentosantituberculosos más potentes, isoniacida, rifampicina ypirazinamida, puede producir un resultado fatal en pacien-tes individuales. Esto es desastroso para el control de latuberculosis, puesto que lleva a la creación y transmisiónde cepas resistentes a múltiples fármacos (tuberculosismultidrogo resistente [TB-MDR], definido como con re-sistencia a al menos isoniacida y rifampicina11).

Una consideración clave al recomendar una estrategiade tratamiento para los programas de tuberculosis es lasalida de casos incurables resistentes a fármacos. Así, esimportante considerar qué fármacos están disponibles paracurar a los pacientes en los que fracasa el tratamiento conun régimen de primera línea. Ayuda si el régimenretratamiento contiene fármacos muy eficaces, lo que hace

Tratamiento de la tuberculosis: ¿regímenes peligrosos?

INT J TUBERC LUNG DIS 5(1): 1-3© 2001 IUATLD

Traducción del artículo: Tuberculosis treatment, dangerous regimens. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5(1): 1-3.

EDITORIAL

2 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias

posible una duración del tratamiento menor y que fue tam-bién tolerado para asegurar que el cumplimiento se au-menta al máximo. En los programas de colaboración de laUICTER en países de bajos ingresos, sólo se disponía delos seis fármacos mencionados antes. La elección defármacos para el retratamiento ha caído de la necesidadde un régimen con isoniacida, rifampicina y etambutol,administrados durante un total de 8 meses, con la adiciónde pirazinamida durante los primeros 3 y estreptomicinadurante los primeros 2 meses.

Es un principio básico y universalmente aceptado enel tratamiento antituberculoso que cualquier régimen, in-cluido un régimen de retratamiento, debe contener, desdeel principio, al menos dos fármacos a los que la cepa deMycobacterium tuberculosis sea probablemente sensible.El estudio del USPHS sugiere que, al menos en presenciade infección por VIH, esta afirmación debe extenderse tam-bién a la fase de continuación. También es un estándarseguro en la práctica médica que el régimen de primeralínea sea uno con alta eficacia demostrada en un ensayoclínico controlado. Cuando la resistencia a múltiplesfármacos es rara, se cumplen ambos requisitos (para to-dos, excepto los casos raros con resistencia a múltiplesfármacos) con los regímenes secuenciales recomendadospor la UICTER; a saber, un régimen de primera línea de 8meses consistente en isoniacida, rifampicina, pirazinamiday estreptomicina durante 2 meses, seguido por 6 meses deisoniacida y tioacetazona y, en caso de fracaso, por el ré-gimen de retratamiento mencionado antes.12,13

En el ensayo del East African/British Medical ResearchCouncil, uno de 95 pacientes con cepas plenamente sensi-bles desde el principio fracasaron durante el tratamientocon el régimen de primera línea de 8 meses.12 Ninguno delos 81 que estaban disponibles y elegibles para la valora-ción con un estado favorable al final de la quimioterapiarecidivaron durante el período de seguimiento de 22 me-ses después de la suspensión del tratamiento.13 Entre ochopacientes con una cepa resistente sólo a la isoniacida des-de el principio, uno fracasó y uno de los siete restantesrecidivó durante el seguimiento.13 Al aplicar este régimenen las condiciones del programa, la UICTER recomiendaque todos los tratamientos con rifampicina y pirazinamidase administren bajo la observación más directa de los pro-fesionales sanitarios, en la mayoría de los casos, de formaambulatoria. La fase de continuación sin rifampicina seautoadministra. Como los cuatro fármacos se administranjuntos y se observan directamente, el riesgo de desarrollarresistencia al fármaco durante la fase intensiva de trata-miento es prácticamente cero.

Algunos pacientes que fracasan con el régimen de 8meses siguen teniendo organismos plenamente sensibles.14

Sin embargo, una proporción de los que fracasan albergancepas que son resistentes a la isoniacida. Este es el grupopreocupante. En el momento del fallo claro del tratamien-to (que por definición es a los 5 meses o más tarde duranteel tratamiento) la cepa es muy probable que sea resistentetambién a la tioacetazona. Sin embargo, el régimen deretratamiento puede aún así alcanzar la curación

bacteriológica en estos pacientes porque durante el trata-miento, se administran al menos dos fármacos a los quelos organismos suelen ser sensibles, a saber, la rifampicinay el etambutol. Como la mayoría de estos pacientes tienenorganismos todavía sensibles a la estreptomicina y lapirazinamida, la adición de estos fármacos en la fase in-tensiva reducirá la población bacteriana a niveles muybajos. Cuando se comience la fase de continuación, la pro-babilidad de seleccionar un mutante que sea resistente tantoa la rifampicina como al etambutol es muy pequeña. Si esseguro que se administre el régimen de tratamiento obser-vado directamente en su totalidad, la probabilidad de se-leccionar atrogénicamente bacilos resistentes a múltiplesfármacos es minúscula. Esta es la justificación para la elec-ción de regímenes de tratamiento recomendados en losprogramas de colaboración de la UICTER.15 El razona-miento se basa en principios firmes que deben aplicarse alvalorar cualquier cambio a esta recomendación.

Algunos países usan la rifampicina y la isoniacida enla fase de continuación del régimen de primera línea, unasituación que conlleva el posible riesgo de aparición deresistencia a la rifampicina entre los pacientes con una ceparesistente a la isoniacida al inicio del tratamiento, espe-cialmente si el paciente tiene también infección por el VIH.Obviamente, el régimen de retratamiento anterior tendráuna capacidad notablemente reducida para curar al pacientey, además, promoverá la selección de una cepa que tam-bién es resistente al etambutol.

Las pruebas de que un régimen con rifampicina portodas partes en países con una alta prevalencia de infec-ción por VIH entre sus pacientes con tuberculosis es real-mente una política peligrosa, como se postula aquí, sonconflictivas. Costa de Marfil introdujo la rifampicina en1983, realizó un estudio de resistencia a los fármacos en1995-1996 y encontró una prevalencia de cualquier resis-tencia a la isoniacida del 13,4% y 17 casos con resistenciaa múltiples fármacos entre 320 casos sin antecedentes detratamiento previo.16 En la Costa de Marfil, el tratamientoconsistió en un régimen con rifampicina en todo momen-to, pero sin estreptomicina ni etambutol en la fase intensi-va y se reconoció que la observación del tratamiento fueescasa. Por el contrario, en Botswana, donde se introdujoun régimen de 6 meses con observación directa en todomomento en 1986, un estudio de resistencia a fármacos en1995-1996 reveló sólo un caso de tuberculosis resistentea múltiples fármacos entre 430 pacientes sin antecedentesde tratamiento previo,17 y la prevalencia de cualquier re-sistencia a la isoniacida era del 3,7%. A partir de estos dosejemplos, parece que la observación directa de la toma derifampicina es verdaderamente importante, aunque la pre-valencia subyacente de resistencia a la isoniacida podríadesempeñar un papel importante. Si no puede garantizar-se la observación directa del tratamiento durante todo elperíodo en el que se administra la rifampicina, un régimencon rifampicina en la fase de continuación parece ser unapolítica peligrosa, especialmente donde haya una preva-lencia alta de infección por el VIH. Si hay una resistenciaconsiderable a la isoniacida en el área, los resultados del

3

estudio USPHS indican que una estrategia de tratamientodirectamente observado podría no ser suficiente para im-pedir el desarrollo de resistencia a múltiples fármacos.

Las decisiones sobre la elección de los regímenes detratamiento deben tomar nota de la elección de fármacosdisponibles para componer un régimen de retratamientoeficaz. Si los fármacos disponibles para el retratamientoestán limitados a los seis fármacos esenciales, es poten-cialmente peligroso optar por un régimen de primera líneaque contenga rifampicina e isoniacida solas en la fase decontinuación. El riesgo de crear resistencia a múltiplesfármacos con este planteamiento se potencia si la fase decontinuación se administra sin observación y puede au-mentar si una proporción sustancial de pacientes estáncoinfectados por el VIH.

Una fase de continuación con tioacetazona se ha he-cho insostenible donde una gran proporción de pacientescon tuberculosis tienen también infección por VIH. Inclu-so cuando esto no es el caso, la tendencia es hacia el aban-dono de su uso, a pesar de la lógica de continuarlo. Latuberculosis intratable con esputo positivo (la situaciónactual en países pobres en los que la isoniacida y larifampicina ya no son eficaces) tiene una alta fatalidadpor caso,18-20 y es transmisible.21-23 Existe todavía una can-tidad respetable de países de bajos ingresos, con alta car-ga de tuberculosis con una prevalencia bastante baja deinfección por VIH entre sus pacientes con tuberculosis.Donde la emergencia y la extensión de una epidemia contuberculosis resistente a fármacos incurable puede aún asíprevenirse, los responsables de la toma de decisión debentener en cuenta los principios básicos del tratamiento dela tuberculosis cuando establecen su política nacional. Lasdecisiones erróneas sobre la elección de los regímenes detratamiento y los medios para la administración del trata-miento demostrarán en última instancia ser fatales para unnúmero creciente de pacientes con tuberculosis.

Los resultados del estudio del USPHS son una adver-tencia de las consecuencias potencialmente inquietantesde la monoterapia funcional. Aunque sigue siendo un úni-co estudio, surge la cuestión de si está justificado esperarestudios de confirmación antes de reconsiderar las reco-mendaciones para tratamiento antituberculosis en los pro-gramas nacionales de tuberculosis en países de bajos in-gresos.

Concluimos que la utilización de isoniacida yrifampicina en la fase de continuación debe desalentarseen contextos en los que los fármacos de segunda línea noestán disponibles habitualmente para el retratamiento delos fracasos, especialmente si la infección por VIH esprevalente en la población de pacientes y si hay una resis-tencia importante a la isoniacida.

HANS L. RIEDER, MD, MPHTHURIDUR ARNADOTTIR, MD, MPH

ARNAUD TRÉBUCQ, MD, MPHDONALD A. ENARSON, MD, FRCP (C), FRCP EDIN

Unión Internacional Contra la Tuberculosis yEnfermedades Respiratorias

París, Francia

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14 Trébucq A, Anagonou S, Gninafon M, Lambregts K,Boulahbal F. Prevalence of primary and acquired resistanceof Mycobacterium tuberculosis to antituberculosis drugsin Benin after 12 years of short-course chemotherapy. Int JTuberc Lung Dis 1999; 3: 466-470.

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Tratamiento de la tuberculosis: ¿regimenes peligrosos?

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Retrocesos históricos de la tuberculosis: la herencia, el medioambiente y el modelo biosocial


Las disminuciones importantes de la incidencia detuberculosis con el tiempo, en los países industrializadossuelen atribuirse bien a la selección natural o a losprogresos socioeconómicos. Ambas explicacionesplantean problemas, pues no hay mayor prueba de laexistencia de una selección natural de la resistencia a latuberculosis en un nivel significativo y se han expresadodudas sobre la posibilidad de que la incidencia de unaenfermedad pueda correlacionarse directamente con lasmedidas de los cambios socioeconómicos, sin considerarel impacto de las múltiples medidas sanitarias específicas

instauradas. Además, los análisis de la prevalenciacambiante de la tuberculosis deben tener en cuenta elimpacto de los cambios de factores ambientales yecológicos, por ejemplo, el efecto inmunizante de laexposición a Mycobacterium bovis y a las micobacteriassaprofitas. También es necesario determinar si elorganismo causal está sometido a cambios evolutivos,como lo sugieren informes recientes.PALABRAS CLAVE: tuberculosis; epidemiología; saludpública; genética; medio ambiente

RESUMEN

J. M. Grange,* M. Gandy,† P. Farmer,† A. Zumla*

*Center for Infectious Diseases and International Health, Royal Free and University College Medical School,London, †Department of Geography, University College London, RU; ‡Program in Infectious Disease andSocial Change, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, EEUU

Davies y sus colegas abrieron de nuevo el fascinantedebate sobre cuál es el principal factor entre la selecciónnatural y las condiciones sociales cambiantes, con respectoal retroceso de la tuberculosis con el tiempo en los paísesindustrializados. Dado que el progreso de las condicionessociales en Inglaterra y Gales entre 1850 y 1919 no pareceexplicar íntegramente la disminución de la incidencia detuberculosis durante este periodo, los autores postularonotros factores, en particular la selección natural de unapoblación más resistente.

Este estudio interesante y actual de Davies y col.1 plan-tea una serie de interrogantes. ¿Cuál es la relación exactaentre los factores determinados genéticamente, el progre-so de las condiciones sociales y la incidencia de enferme-dad? ¿Podrían otros factores tal vez ambientales explicar,por lo menos en parte, la disminución de la tuberculosis?¿Pudo la selección natural haber cumplido más que unpapel mínimo, dada la naturaleza de la tuberculosis y desu microorganismo causal? ¿Podrían las tendencias pasa-das informarnos sobre las tendencias futuras y arrojar unaluz sobre las estrategias óptimas necesarias para la luchacontra la enfermedad? El rápido resurgimiento de la tu-berculosis en la antigua Unión Soviética nos recuerda quelas tendencias pueden invertirse. En este artículo adopta-remos una perspectiva definitivamente biosocial, con elfin de explicar los complejos cambios que no pueden ex-plicarse con el simple recurso a la contraposición entre laherencia y el medio ambiente.

CAMBIO SOCIAL E INCIDENCIA DEENFERMEDAD

Las ciencias sociales han estudiado extensamente latuberculosis, pero pese a una adecuada descripción globalde la situación, existe escasa información sobre la formacomo los cambios regionales de la incidencia de latuberculosis se relacionan con el efecto global deldesarrollo socioeconómico en los diferentes sectores dela sociedad. De allí que los estudios históricos pongan derelieve, en diferentes escalas espaciales, las contribucionesdel avance de la ciencia médica y de la dinámica globaldel cambio social y económico, como factores quefacilitaron esta disminución.

Si bien el papel relativo de estos diferentes progresospuede debatirse, la disminución de la prevalencia de latuberculosis observada en los países en vía de desarrollodesde mediados del siglo diecinueve, se asocia tradicio-nalmente en forma directa con el crecimiento económicoy con una disminución de la mortalidad debida a todas lasenfermedades infecciosas (descrito diversamente comotransición demográfica o epidemiológica).

Por otra parte, algunos estudiosos lo consideran unasimplificación excesiva y dan énfasis a la complejidad delas adaptaciones sociales con inclusión de problemas sa-nitarios muy diferentes y de las respuestas institucionalesa tales problemas. Según estos comentaristas, existen mu-chos caminos para alcanzar mejores niveles de vida y elimi-

CONTRAPUNTO

Correspondencia: Professor Alimuddin Zumula, Centre for Infectius Diseases and International Health, Royal Free and UniversityCollege Medical School, Room G41 Windeyer Institute of Medical Sciences, 46 Cleveland Street, London W1P 6DB, UK. Tel/Fax:(+44) 207 679-9311. e-mail: [email protected]ón del artículo: Historical declines in tuberculosis: nature, nurture and the biosocial model. Int J Tuberc Lung Dis 2001;5(3): 208-212


nar las enfermedades evitables y fácilmente tratables.2,3

Así, cuando la tesis McKeown declara que la disminuciónde las enfermedades infecciosas y de la alta mortalidadasociada se deben a los progresos generales en la nutri-ción y el bienestar propio del desarrollo social,4 otras pers-pectivas hacen énfasis en la importancia acumulativa delcambio institucional y legislativo, producto de la toma dedecisiones políticas en respuesta al cabildeo de defenso-res de la salud pública. Esta es una distinción importante,pues la posición inicial reduce importancia al papel de laspolíticas sociales específicas - en oposición al progresosocioeconómico global – como factores determinantes delos resultados históricos en salud pública y la última posi-ción destaca una diversidad de resultados posibles.

Por consiguiente, el avance o retroceso de una enfer-medad no debe analizarse simplemente en relación con ladinámica general del crecimiento económico y del desa-rrollo, sino como resultado de procesos muy variables deconflictos y cambios políticos, que pueden afectar a unasenfermedades más que a otras. En el caso de Glasgow porejemplo, la investigación histórica reveló que el retrocesode la tuberculosis se relacionaba estrechamente con losesfuerzos políticos para solucionar el hacinamiento e in-adecuación de la vivienda, más que con el resultado deavances globales en la nutrición.5

Una razón práctica de la importancia de la distinciónantes citada es que, hasta hace poco, se asumía que el re-troceso de la tuberculosis ocurriría como consecuencianatural del progreso global del nivel de vida mundial. Ensu forma extrema, esta suposición podría llevar a lo que seha denominado la ‘‘trampa ludita’’;6 esto es, impedir todainnovación en la lucha contra la tuberculosis suponiendoque como la pobreza y las desigualdades son las primerascausas de la tuberculosis, el cuidado exclusivo de las mis-mas seria suficiente para conducir a un control eficaz. Larespuesta a esta actitud incrédula es que en la actualidadno existen estrategias para suprimir la pobreza, ni la des-igualdad a escala universal y es necesario concentrarse enproveer un manejo de alta calidad de la tuberculosis. Deesta manera, pese a que los autores de un análisis del im-pacto de la tuberculosis sobre la salud en los trópicos afir-man que la eventual erradicación de la tuberculosis sólose conseguirá con la creación de una sociedad global soli-daria, que ponga fin a las actuales desigualdades conside-rables que escandalizan la humanidad, también hacen hin-capié en la necesidad de medidas urgentes y creativas, es-pecíficas para la lucha contra la tuberculosis.7

Desafortunadamente se descubre ahora que, lejos detener un efecto benéfico, los cambios de amplio alcanceen la política sanitaria - reforma del sector salud - puedendesestabilizar o trastornar los esfuerzos en la lucha contrala tuberculosis.8,9 Independientemente de sus méritos a lar-go plazo, los cambios sociales y económicos radicales enRusia, han inflingido a corto plazo un serio revés a losvastos sistemas médico y de salud pública. Esto ha conlle-vado una disminución de la capacidad para manejar la cri-sis sanitaria más importante que ha tenido el país en variasdécadas. Uno de los acontecimientos más alarmantes delos últimos años ha sido el resurgimiento de enfermeda-

des infecciosas en Rusia y en todos los estados de la anti-gua Unión Soviética con el consecutivo incremento de lamorbilidad y la mortalidad de la población. La caracterís-tica más notable es el incremento en la mortalidad global,con un aumento del 38% entre 1991 y 1994. Las enferme-dades infecciosas como la difteria, el cólera y el saram-pión infantil, presentaron un resurgimiento considerableen la década de los 90: los índices normalizados de morta-lidad atribuible a enfermedades parasitarias o infecciosasaumentó un 45% entre 1991 y 1993. Un ejemplo de lacomplejidad y la gravedad de estas epidemias en expan-sión es la recrudescencia de la tuberculosis. Apenas ahorase toma conciencia del incremento en la incidencia de tu-berculosis en Rusia, pero la epidemia misma tuvo su ori-gen en la disgregación económica de la Unión Soviética.El índice de declaración de casos de tuberculosis en Ru-sia, el cual presentaba una disminución estable desde 1960,ha aumentado más del doble en la década pasada, se sitúaactualmente por encima de 70 casos por 100000 habitan-tes y continúa aumentando. En algunas prisiones dentrode la Federación Rusa, se ha registrado un índice de tuber-culosis de 7.000 por 100.000, uno de los más altos delmundo. Sin embargo, pese a que estas tendencias puedenatribuirse en gran parte a los cambios sociales y económi-cos, sólo una visión biosocial puede proporcionar una so-lución al problema. Tan preocupantes como los cambiossociales han sido quizás las mutaciones mismas de bacilotuberculoso: en algunas epidemias carcelarias, se demos-tró que la mayoría de los casos activos se debían a cepasde Mycobacterium tuberculosis con drogorresistenciamúltiple. Por esta razón, no es seguro que los enfoquesconvencionales de lucha contra la tuberculosis puedandetener estas epidemias complejas.

FACTORES AMBIENTALES EN LAEPIDEMIOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS

Desde los trabajos precursores de Louis Pasteur, se con-sidera que el desenlace de una infección es el resultadode la competencia entre la siembra (la virulencia del or-ganismo infectante) y el terreno (mecanismos de defensadel huésped, determinados genéticamente). Con el tiem-po, se ha hecho más evidente la influencia del medio am-biente sobre el huésped, y en el caso de la tuberculosisemergieron por lo menos dos factores ambientales im-portantes.

El primero es la tuberculosis bovina. Ésta estaba pre-sente sin duda alguna en Europa al comienzo del siglodiecinueve; de hecho, en 1810 se establecieron correla-ciones epidemiológicas entre la escrófula infantil y el con-sumo de leche de vaca.10 Al comienzo del siglo diecinue-ve hasta un 40% de los ganados lecheros incluía vacasinfectadas y debido a la práctica de la mezcla de las lechespara distribución en áreas urbanas, la infección de la po-blación humana tuvo que ser un evento muy frecuente.Pese a que esta infección, cuya transmisión se debe al con-sumo de leche, causó sin duda muchos casos de tubercu-losis, en particular tuberculosis extrapulmonar en niños,pudo haber tenido un efecto protector en la comunidad.

7Retroceso histórico de la tuberculosis

De acuerdo con la ley de Marfan, la escrófula infantilde regresión espontánea procura protección contra unatuberculosis más grave y mortal, en edades ulteriores dela vida. Algunos estudios en Escandinavia, en particularuno, llevado a cabo en Suecia, reveló una fuerte correla-ción negativa entre la prevalencia de tuberculosis en elganado y la morbilidad y mortalidad debidas a la tubercu-losis en la población humana.11 Se concluyó que la protec-ción a largo plazo procurada por la infección por M. bovises más importante que los efectos inmediatos y tardíos dela infección en términos de enfermedad. Algunos trabaja-dores incluso, promulgaron el abandono de los esquemasde erradicación de la tuberculosis bovina, con el fin deconservar una protección natural; sin embargo, se obser-vó que la vacuna con el BCG compensaba eficazmente lapérdida de la protección natural.12

Más recientemente se presentó otro ejemplo de la po-sible operatividad de la ley de Marfan. La incidencia detuberculosis en la región del norte de Burkina Faso (anti-guo Alto Volta) fue cinco veces superior a la incidencia enla región del sur, donde la tuberculosis bovina era frecuentey se postuló que la ingestión de leche con M. bovis, procu-raba una inmunización natural.13 Los cambios en la preva-lencia y la distribución de la tuberculosis bovina y los sis-temas variables de distribución de la leche que acompaña-ron la urbanización, pudieron ejercer una influencia con-siderable sobre la tendencia observada para la tuberculo-sis manifiesta. La aparición del virus de inmunodeficienciahumana (VIH) afectó aun más profundamente las tenden-cias, reforzando de nuevo la idea sobre la necesidad demodelos biosociales complejos para comprender la diná-mica de las enfermedades infecciosas.

El segundo factor es la población de micobacterias am-bientales a las cuales pudo exponerse la comunidad a tra-vés del consumo del agua. Existen pruebas sólidas desdeel trabajo iniciador de Palmer y Long,14 y estudios másrecientes,15,16 de que las micobacterias ambientales pue-den ejercer efectos significativos sobre el grado de res-puesta inmunitaria a la exposición a una micobacteriapatógena o a la vacunación con el BCG . Tal exposiciónambiental, dependiendo de la naturaleza de lasmicobacterias, puede favorecer o antagonizar la protec-ción procurada por el BCG .16

En consecuencia, la evaluación de la eficacia del BCGen diversos estudios a través del mundo. varía enorme-mente, desde un 80% de protección hasta la ausencia totalde protección. Tal falta de protección, fue demostrada cla-ramente en un amplio estudio en Malawi y los autores su-girieron que se debía al antagonismo ejercido por la expo-sición de la población a micobacterias ambientales.17 Encontraste, el BCG administrado en la escuela a niños alre-dedor de los 12 años en el Reino Unido asegura casi un80% de protección,18 uno de los índices de protección másaltos, el cual indica una ausencia de antagonismo a la pro-tección. Puede entonces postularse que en la época previaal BCG, la exposición a las micobacterias ambientales enel Reino Unido confirió una inmunidad parcial a la tuber-culosis. También puede postularse que la naturaleza deesta población de micobacterias y el grado de exposición

pudo cambiar durante el periodo de rápida urbanizaciónasociado con la revolución industrial. Estudios en Áfricasugieren que pueden existir modelos importantes de inter-ferencia cruzada entre la tuberculosis y otros patógenos,afectados por el cambio de las sociedades rurales haciasociedades urbanas.19

SELECCIÓN NATURAL DE LA INMUNIDAD A LATUBERCULOSISEn ausencia de inmunosupresión manifiesta y pese a laalta prevalencia de tuberculosis, la especie humana esgeneralmente inmune a esta enfermedad, pues sólo un 10%de los individuos infectados desarrollan la enfermedadmanifiesta y entre ellos, muchos lo hacen años despuésde la infección primaria. Numerosos estudios han indicadovariaciones en la inmunidad innata, pero es difícil excluirel efecto de factores ambientales como los descritosanteriormente, sobre tales variaciones. Algunos estudiossobre la susceptibilidad a la tuberculosis en mellizos delReino Unido, Alemania y Estados Unidos, indican unamayor concordancia entre parejas de mellizosmonocigóticos que entre los dicigóticos,20,21 y también sehan reportado diversos ejemplos de diferencias desusceptibilidad a la tuberculosis entre poblaciones y entregrupos étnicos.22,23

Los progresos tecnológicos en las dos últimas décadashan facilitado el análisis de la variación genética humanay la caracterización de genes asociados con la susceptibi-lidad a diferentes organismos infecciosos. Se han implica-do varios genes en la susceptibilidad o resistencia a lasinfecciones por micobacterias.24,25 Es así como se asociancon la susceptibilidad a la tuberculosis el gen HLA-DR ylas variantes 5’ y 3’ del gen NRAMP1, se asocian con laresistencia de la variante 3’ del gen del receptor de la vita-mina D. Diversas mutaciones en el gen del receptor delinterferón gamma, incrementan la susceptibilidad a la in-fección diseminada por el BCG. La inmunidad a la tuber-culosis se presenta como multifactorial y asocia factoresregulados genéticamente que incluyen la interiorizacióndel bacilo tuberculoso por los macrófagos, el reconoci-miento de antígenos micobacterianos determinado por elcomplejo HLA clase II, la activación de macrófagos porlas citocinas y la vitamina D, la formación del granulomay la apoptosis de las células sobrecargadas de bacterias.26

Es importante señalar que los genes que se han ca-racterizado pueden representar sólo una pequeña propor-ción de los genes implicados. Es probable que la resisten-cia a la tuberculosis sea determinada por un gran númerode genes polimorfos.27 Por consiguiente, sugerimos que laselección de una población con resistenciasignificativamente acrecentada a lo largo de 150 años y lapérdida de tal ventaja selectiva durante la época de lafarmacoterapia es poco probable. Pese a los múltiples es-tudios, la evolución de la resistencia a la tuberculosis enlas poblaciones humanas plantea aún muchas interrogantes.

En este contexto, es pertinente anotar que el conceptode tuberculosis que comienza en una poblacióninmunológicamente virgen, alcanza un punto máximo yluego disminuye en la medida en que el grupo desarrolla


pandemia incipiente de una ‘‘nueva tuberculosis’’ con ca-racterísticas muy diferentes, resultado de interaccionestanto o más complejas entre factores antiguos y factoresnuevos.32 En lugar de reforzar las medidas tradicionales,se requieren enfoques innovadores para controlar estapandemia y también nuevas definiciones de las relacionesentre la enfermedad y las sociedades modernas.33,34

Según las palabras de John Sbarbaro de la Universidadde Colorado, eminente médico e incansable abogado dela lucha global contra la tuberculosis: ‘‘Tenemos que tenerel coraje para desafiar el futuro con ideas nuevas, en lugarde renovar los fracasos del pasado, por aferrarnos a lasantiguas’’.35

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15 Stanford J L, Rook G A W. Environmental mycobacteriaand immunization with BCG. In: Easmon C S F, JeljaszewicJ, eds. Medical microbiology. Vol 2. London and New York:

la inmunidad, es altamente especulativo. Por ejemplo, latuberculosis estaba presente en las poblaciones dispersasde la América precolombina, pero alcanzó el punto máxi-mo cuando estos pueblos fueron sometidos a presión y ahacinamiento por los colonizadores europeos.28 Es intere-sante anotar que el Perú, donde con seguridad la tubercu-losis estaba presente hace más de 8,000 años, presentaaún la más alta incidencia de esta enfermedad en el hemis-ferio.

Además, es necesario evaluar si la virulencia cambiantedel bacilo tuberculoso puede compensar el incremento dela inmunidad de la población humana con respecto a laincidencia de la enfermedad. Se sospechó que la cepa deuna epidemia inesperadamente extensa en Los Angeles yotra cepa que causó tuberculosis activa en cinco de 18personas infectadas tras una exposición breve y casual,presentaban ambas una virulencia acentuada con base ensu rápida replicación en pulmones de ratón y en macrófagoshumanos in vitro.29,30 Si tales cepas tienen mayor probabi-lidad de causar la enfermedad manifiesta en las personasinfectadas, tendrían una capacidad mayor que otras cepaspara diseminarse en la comunidad.

CONCLUSIONESIndudablemente, ha habido una enorme disminución dela prevalencia de tuberculosis en los países desarrolladosen los últimos 150 años, concomitante con progresosconsiderables en el nivel de vida. Por otra parte, la relaciónexacta entre la incidencia de la enfermedad, la influenciagenética y el progreso socioeconómico está lejos de serclara y requiere el análisis cuidadoso de muchos cambiosgeográficos, ambientales y sociológicos, y la posibilidadde selección natural de una población inmune. En losúltimos años se ha presentado también un indiscutibleincremento en la incidencia de tuberculosis en aquellospaíses que habían presenciado un retroceso considerabledurante muchas décadas. Se plantea entonces la preguntade si un análisis histórico puede aportar información útilpara revertir esta tendencia o predecir los cambios queocurrirían en los países en vía de desarrollo, si el presenteorden mundial permite rápidos progresos socioeconómicos. Incluso un examen superficial de lastendencias recientes sugiere que nuestro análisis tiene queadoptar la complejidad, en lugar de tratar de evitarla. Esnecesaria una perspectiva biosocial para identificar yatribuir un peso diferencial a los factores y procesos quealteran actualmente el riesgo de infección por M.tuberculosis, de desarrollo de la enfermedad activa y demuerte.

La disminución de la incidencia de la tuberculosis se-guida de un resurgimiento en el mundo desarrollado se haasociado con una curva en forma de U,31 pero existen ra-zones de peso para sostener que lo que observamos nocorresponde únicamente a una inversión de las tendencias.El cambio en la epidemiología de la tuberculosis en elpasado fue consecuencia de una interacción compleja en-tre factores políticos, sociales, económicos, culturales yambientales. Actualmente estamos presenciando una

9

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30 Valway S E, Sanchez M P, Shinnick T F, et al. An outbreakinvolving extensive transmission of a virulent strain ofMycobacterium tuberculosis. N Engl J Med 1998; 338: 633-639.

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35 Sbarbaro J. Patient compliance with preventive therapy.Operational considerations. Bull Int Union Tuberc LungDis 1990/1991; 66 (Suppl): 37-39.

Retroceso histórico de la tuberculosis


I. M. Orme

Mycobacteria Research Laboratories, Departamento de Microbiología, Colorado State University, Fort Collins,Colorado, EEUU

CONTRAPUNTO

El bacilo latente de la tuberculosis (te lo diré si me encuentroalguno)

Correspondencia: Ian M Orme, Mycobacteria Research Laboratories, Department of Microbiology, Colorado State University,Fort Collins, CO 80525 USA. Fax: (+1 970) 491 1815. e-mail: [email protected]ón del artículo: The latent tuberculosis bacillus (I’ll let you know if I ever meet one). Int J Tuberc Lung Dis 2001;5(7): 589-593.

SE HA ESTIMADO que un tercio de las personas delplaneta han sido infectadas por Mycobacteriumtuberculosis. En la mayoría de los casos no pareceproducirse nada clínicamente franco, ya sea por losmecanismos protectores del pulmón que destruyen losbacilos o porque los que sobreviven están muy inhibidospor la inmunidad del huésped. Sin embargo, entre aquellosindividuos que conservan estos bacilos viables, hay unriesgo significativo de desarrollar la enfermedad en unmomento posterior. En cuanto a los propios bacilos, seconsidera popularmente que las mycobacteriasresponsables de esta enfermedad persisten porque entranen un estado de latencia o durmiente a partir del cualvuelven a surgir cuando las condiciones locales en elpulmón lo permiten.1

La naturaleza de la bacteria de la tuberculosis en esteestado es un área muy excitante de investigación en estemomento, pero en mi opinión es también un pantano deconfusión, aunque fundamentalmente de naturaleza semán-tica. Lo primero es a nivel de la ciencia básica y tienerelación con el concepto de que M. tuberculosis entra enun ‘‘estado latente’’. Para persistir en esta forma, se nosdice, el bacilo utiliza el cortocircuito del glioxilato fueradel ciclo de Krebs para seguir metabolizando azúcares dedos carbonos para generar energía en forma de NAD. Peroesto es un proceso metabólico activo, difícilmente cohe-rente con un estado de latencia.

El segundo ejemplo es el juicio actual de un comité deexpertos sobre diagnóstico y control de la tuberculosis.2

Habiendo hecho la definición de que un individuo que noha sido vacunado con BCG pero que es positivo para PPDtiene ‘‘TB latente’’, el comité lamenta el hecho de que losfármacos disponibles actualmente son fundamentalmenteineficaces contra la tuberculosis latente, pero luego siguerecomendando que dichos individuos reciban quimiotera-pia por su infección ‘‘latente’’.

Con todo respeto, estos ejemplos son claramente con-tradicciones. Esta incoherencia procede del hecho de queestas ideas se han bloqueado en el concepto actual de queM. tuberculosis persiste en un estado latente. ¿Pero cómode rigurosa es esta hipótesis y aguantará un estudio cuida-doso?

En la Figura, se presenta un diagrama de flujo de posi-

INT J TUBERC LUING DIS 5(7): 589-593©2001 IUATLD

bles resultados después de la exposición a un caso de tu-berculosis contagiosa. En algunos casos, los bacilos via-bles no alcanzan los espacios alveolares y probablementefallecen, mientras que en la mayoría de los casos el baciloes eliminado, antes de que pueda incluso erosionar a tra-vés de la membrana alveolar. Este fenómenopresumiblemente subyace en el hecho de que algunos con-tactos caseros o trabajadores sanitarios expuestos repeti-damente a pacientes infecciosos no convierten ellos mis-mos sus pruebas cutáneas de tuberculina.

Si se establece un lugar de infección a pesar de la in-munidad innata residente y la inmunidad adquirida se ex-presa poco, el individuo desarrolla la enfermedad. Conlos regímenes multidrogos modernos, administrados de for-ma constante, se eliminan las mycobacterias en los luga-res de infección. Además, el individuo tendrá ahora unafuerte respuesta en los linfocitos T de memoria que debe-ría aumentar la resistencia a cualquier reexposición poste-rior. Sin embargo, en algunos individuos, algunasmycobacterias escapan a la esterilización, estableciendoun riesgo de enfermedad por reactivación si la inmunidadde la memoria en esa persona está debilitada por cual-quier motivo.

La sensación general es que la mayoría de las perso-nas sanas generan una inmunidad muy fuerte a la tubercu-losis, generando en el proceso una población de linfocitosT memoria circulante que tiene relación con su conver-sión a la positividad en el PPD. Sin embargo, incluso exis-tiendo estos mecanismos, los modelos animales sugierenque hace falta un tiempo finito para centrar a los linfocitosT en el pulmón,3 y además, el proceso no es siempre com-pletamente eficiente. Como consecuencia, algunas bacte-rias pueden escapar a este proceso y persisten a pesar deun estado eficaz de resistencia del huésped. Así, de nuevo,cualquier fluctuación o reducción en este estado de inmu-nidad, que puede no producirse durante muchas décadas,puede preparar en el escenario para la reactivación de laenfermedad.

No es necesario que persistan bacilos vivos para con-servar un fuerte estado de inmunidad en la memoria.4,5 Estascélulas viven mucho y los datos actuales sugieren que pue-den ser reestimuladas continuamente por antígenos pre-sentados persistentemente por las células dendríticas

11

foliculares.6 Por tanto, una situación que probablementese produce es que los individuos positivos para PPD reci-ben quimioterapia a pesar del hecho de que han erradica-do la infección.

La tuberculosis crónica/latente/durmiente/quiescenteen los seres humanos (por cubrir todos los nombres demoda) es muy difícil de estudiar directamente, y por tan-to, un planteamiento es intentar usar modelos animales porintentar aportar información pertinente. La mayoría de losmodelos actuales usan el ratón, que representa un modelode la fuerte respuesta inmunitaria que se produce en losseres humanos y en menor medida, la cobaya, que es mu-cho más sensible y representa un modelo del proceso pa-tológico observado en los pulmones de los seres huma-nos.

Pero para los que están de acuerdo en la hipótesis de lalatencia, el modelo del ratón podría no ser especialmenteútil. Después de la exposición a dosis bajas de bacilos poraerosol, la infección prolifera en el ratón a unos 105 baci-los/total del pulmón y se mueve gradualmente a un estadode enfermedad crónica que en algunas cepas (el ratónC57BL/6, por ejemplo) no cambiará mucho hasta que elanimal se haga anciano.

¿Significa lo mismo “crónico” que “latente” o “dur-miente”? Si era así, la respuesta inmunitaria en los pulmo-nes podría esperarse probablemente que desapareciera gra-dualmente, debido a la falta del antígeno necesario paraimpulsarla, pero en su lugar uno puede detectar una señalde ARNm sostenida para el interferón gamma, la citocinaprotectora clave en la tuberculosis7,8 durante toda la etapacrónica de la enfermedad. Esto es difícil de interpretar; elorigen de esta citocina podrían ser los linfocitos T efectoresimpulsados por antígenos que siguen presentándose o po-dría ser por linfocitos T de memoria, que son la base de larespuesta a la reinfección y la reactividad continuada delos DTH y que rápidamente secretan citocinas con lareestimulación.

Uno de dichos antígenos es el Ag85, el complejo de lamicolil transferasa.9 La bacteria está usando esta enzimapara fijarse a la trehalosa (1,1-diglucosa) a los extremosde las cadenas del ácido micólico para estabilizarlas den-tro del complejo de la pared celular. Es una proteínasecretada y como tal sólo se produce cuando la bacteriaestá metabólicamente activa. Lo que es más, la capa deácido micólico de la pared celular para el fármacoisoniacida y si un ratón en estado de enfermedad crónicase trata con isoniacida durante un período suficientemen-te largo, la infección se elimina.5 A partir de todo esto, seextrae la conclusión de que el bacilo en este punto no estálatente sino intentando activamente (aunque quizás muylentamente), continuar construyendo su pared celular.

A este respecto, parece poco probable que a medidaque la etapa crónica de la enfermedad se establece, losbacilos supervivientes desaparecen. De hecho, los acon-tecimientos en este momento pueden reflejar los sugeri-dos por un modelo in vitro de hipoxia gradual demostradopor Wayne y Hayes,10 en el que bacterias carentes de oxí-geno (que uno se podría imaginar que se producen cuandomonocitos activados en gran cantidad rodean los lugaresde infección in vivo) pasan a un estado de persistencia noreplicante (PNR; véase discusión más abajo) en la que pa-recen haber dos etapas definibles. En este proceso haybuenas pruebas de una suspensión de la replicación delADN, pero otros procesos metabólicos continúan.

En el modelo de cobaya, una infección en aerosol adosis bajas también induce un estado de enfermedad cró-nica que puede durar unas 15-20 semanas hasta que la in-fección vuelve a aumentar, matando al animal.11 Duranteesta etapa crónica, el animal desarrolla una respuestagranulomatosa, pero, como ya he defendido en otros lu-gar.12 La respuesta que llega de los linfocitos tiende aagregarse en los bordes de estas estructuras, dejando queel núcleo se haga degenerativo y necrótico. Aunque estopuede producir una cavidad, es poco frecuente en el coba-ya y la respuesta más habitual es que la lesión se calcifiquey mineralice.

Es dentro de estas lesiones calcificadas en el pulmónhumano donde se piensa que los bacilos de la TB ace-chan. Aquí es mucho más fácil imaginar que el bacilo estávivo pero metabólicamente inerte y no hay experimentos,en mi conocimiento, que demuestren que la isoniacidapodría rescatar a los cobayas en este estado avanzado. Dehecho, se ha sugerido que dichos bacilos sonestructuralmente diferentes y carecen del complejo de lapared celular que de otro modo los hace ‘‘ácido alcoholresistentes’’. Esta idea no es nueva; vienen a la mente los‘‘gránulos de Much’’ y aunque esta idea es sugerente, haymuy pocas pruebas que la respalden. Puede hacerse unacrítica similar de la provocativa idea de que las bacteriashacen algo parecido a la esporación; sin embargo, sóloporque el genoma bacteriano contiene genes que se pare-cen a los de determinadas bacterias formadoras de espo-ras, eso no significa que estas estén activadas o se usen.

Es igualmente posible que las lesiones calcificadasprimarias impidan totalmente cualquier reactivación y queesto se produce en su lugar a partir de regiones apicales/

El bacilo latente de la tuberculosis


subapicales del pulmón sembradas por bacterias que es-capan de focos de infección primarios poco después de laexposición, como sugieren muchos estudios clínicos. Sies así, ¿en qué difieren estos dos tipos de lesiones? ¿Seestablecen estas lesiones secundarias en un momento enel que la inmunidad adquirida ha comenzado a surgir y laintegridad del granuloma es diferente? Una posibilidad esque estas estructuras podrían estar más dominadas por loslinfocitos, produciendo mejores macrófagos activados ycomo consecuencia son menos proclives a la necrosis cen-tral y a la calcificación posterior. Dichos acontecimientospueden verse claramente en cobayas en las que la inmuni-dad adquirida se establece por vacunación con BCG. Tan-to en el modelo de ratón como en el de cobaya, estas lesio-nes finalmente degeneran y las bacterias restantes prolife-ran y se diseminan. Por tanto, es posible que las lesionescalcificadas sean realmente menos proclives a permitir laenfermedad de reactivación y sus contrapartidas de lesiónsecundaria más celular.

En relación con el modelo de ratón, varios laborato-rios han usado el llamado ‘‘modelo Cornell’’ como mode-lo de enfermedad latente o durmiente, incluido el autor.Pero ¿es éste realmente un modelo de latencia o de algomás?

De hecho, en realidad hay varios modelos de Cornell,cada uno una variación sobre el tema.13 Se dan dosis dife-rentes de M. tuberculosis ya sea mediante la vía intravenosao la de aerosol. Se da tratamiento medicamentoso, pero enfechas de inicio diferentes, durante períodos de tiempodiferentes, usando diferentes regímenes medicamentososy con diferentes niveles de potencia estadística debido alnúmero de ratones valorados al final.

Estoy empezando a sospechar, que, en vez de ello, elmodelo de Cornell es realmente un modelo de toleranciadel fármaco en lugar de latencia. La razón para ello es quesi uno vuelve al modelo original, se observa que el trata-miento medicamentoso se inició casi inmediatamente des-pués de la infección (en veinte minutos); dado el tiempode división para la TB, uno se pregunta si alguno de losbacilos consiguió alguna vez incluso replicarse con éxito.Tampoco está claro exactamente cuántas bacterias sobre-viven a este tratamiento; ciertamente en el modelo origi-nal se enumeraban mediante tinción ácido-alcohol resis-tente, que no puede detectar niveles bajos [esto es, <103-4/tejido], o por inoculación en ratones o cobayas normales.Estos, por supuesto, tienen sistemas inmunitarios intactosy también inóculos muy bajos pueden no crecer en abso-luto (posiblemente similar al mismo problema técnico invitro que ahora puede explicarse mediante detección delentorno).

Algunos de nuestros propios datos recientes parecensugerir que a medida que la infección crónica avanza unciclo corto de tratamiento con isoniacida/rifampicina sehace progresivamente menos eficaz cuando más tiempose espera para que empiece. En otras palabras, esto pareceimplicar que las bacterias que sobreviven en los pulmonesdurante la fase crónica están experimentando gradualmentealguna forma de adaptación a las condiciones en elgranuloma que tiene el beneficio añadido (para ellos, al

menos) de hacerlas más resistentes a la quimioterapia. Esinteresante indicar que otro ejemplo de esta forma de tole-rancia a los fármacos se ha observado in vitro por parte deWallis y sus colaboradores.14 Por el contrario, las bacte-rias recuperadas del modelo de Cornell después de unarecidiva inducida por esteroides se sabe que son sensiblesa la isoniacida. Pero en este caso, se recuperan y se hacencrecer in vitro en medios / caldo nutrientes por lo que nose puede estar seguro de que se hayan adaptado de nuevoo revertido en este entorno no hostil o si eran justo tansusceptibles como la isoniacida en el huésped. En mi co-nocimiento, este último tipo de experimento no se ha rea-lizado.

Volviendo a la idea de la vía de esporulación, es inte-resante especular que ésta podría participar. No creo quela TB genere una espora, como tal, pero podría existir unaconexión entre los factores reguladores vistos tanto en lasbacterias formadoras de esporas como en lasmycobacterias, y en último lugar podría producir adapta-ciones a la pared celular que favorecen su persistencia.Una de tales adaptaciones podría ser la producción de gran-des cantidades de a-cristalina,15 una proteína de 16 kDaproducida por M. tuberculosis en condiciones estaciona-rias. ¿Es posible que esta proteína forme una capa adicio-nal de algún tipo alrededor de la bacteria, quizás dentrodel complejo de la pared celular? Esto no sólo podría aña-dir protección extra frente a los mecanismos del huéspedsino que podría explicar también el aumento de la resis-tencia a los fármacos.

Generalmente se piensa que, si los bacilos de la TB noentran de verdad en un estado de latencia, lo hacen enrespuesta a una reducción en la tensión de oxígeno local(pO2) como sugieren los elegantes estudios de Wayne.16,17

No sólo sobreviven algunas bacterias en una reduccióncasi total de la pO2, sino que parecen ser capaces de per-manecer viables a pesar de estar selladas en tales condi-ciones durante períodos de tiempo muy largos.

Estas observaciones respaldan la idea de que los nive-les bajos de pO2 pueden de hecho dejar inactivados losbacilos completamente. Sin embargo, la cuestión más re-levante es si pueden existir estas condiciones también invivo. Uno puede ser vulgar al señalar que el pulmón pare-ce estar bien oxigenado, pero la idea tiene peso. El lugarmás probable de baja pO2 sería la lesión calcificada, comose comentó antes. Aquí, la pO2 alcanzaría probablementelas condiciones hipóxicas microaerófilas conseguidas enlos estudios in vitro de Wayne. En condiciones en las queuna lesión cavitaria podría invadir hacia una vía aérea estopresumiblemente permitiría que la pO2 se elevara y se equi-librara con el aire ambiente, lo que podría ser undesencadenante directo de enfermedad por reactivación.Sin embargo, existen problemas obvios con esta idea, comoque se pensaría que la replicación no limitada de los baci-los debería teóricamente comenzar antes, cuando la lesióntodavía es fibrótica o calcificada y cuando, por supuesto,se esperaría que la tensión de oxígeno fuera baja, así comolas observaciones clínicas que con la misma frecuencia lavía aérea vulnerada por la cavidad está a su vez llena dedetritus necróticos que impedirían el equilibrio.18

13El bacilo latente de la tuberculosis

¿Se producen tales condiciones microaerófilas en laenfermedad crónica? En las condiciones anteriores in vitro,los bacilos son susceptibles de lesión por el fármacometronidazol, pero los ratones con enfermedad crónica invivo no responden a este tratamiento.19 Sin embargo, debeseñalarse que el metronidazol sólo mata a las bacterias encondiciones estrictamente anaerobias y no funciona bajola etapa inicial de PNR en la que están presumiblementelos bacilos in vivo.

Nuevamente, es muy importante no quedarse bloquea-do en el argumento de la latencia. La idea de que el baciloactiva la vía del glioxilato durante o al menos justo antesdel estado de latencia y de que éste es impulsado por unapO2 baja es interesante, pero ¿es correcta? Podría decirse,de hecho que la disponibilidad local de oxígeno no esrealmente el desencadenante del cortocircuito delglioxilato, sino más bien que un desequilibrio del origendel carbono que lo desencadena. El intermediario de laglucólisis fosfoenolpiruvato es la clave aquí: si se produ-ce privación de glucosa como fuente de carbono, el baciloexperimenta b-oxidación de los ácidos grasos, aumentan-do así la cantidad de acetil-CoA. Para metabolizar esto elcortocircuito del glioxilato entra en juego, restaurando laproducción de fosfoenolpiruvato. Debe indicarse tambiénque – al menos, in vitro – la hipoxia impulsa la produc-ción de una enzima reductora del glioxilato (‘‘glicinadeshidrogenasa’’) que saca al glioxilato fuera del ciclo, loque sugiere algún tipo de contrapeso homeostático y losotros mecanismos como la respuesta de la nitrato reductasaque probablemente también desempeñan un papel.10,20

El bacilo puede ser forzado a hacer esto a medida quela respuesta inmunitaria adquirida entra en juego plena-mente y el macrófago del huésped se activa. Un resultadoaquí es que los nutrientes, incluidas las fuentes de carbo-no, pueden ya no fluir fácilmente hacia el fagosoma y así,la bacteria tiene que adaptarse metabólicamente o morir.El lector observará que en el estudio reciente de McKinneyy sus colaboradores21 un mutante inactivado en isocitratoliasa de M. tuberculosis fue eliminado lentamente aproxi-madamente en el momento en el que la expresión de in-munidad alcanzó el máximo en los pulmones después dela inoculación intravenosa, en lugar de más tarde durantela verdadera fase crónica de la enfermedad. Esto implicaque el mecanismo de cortocircuito del glioxilato es unaadaptación a las condiciones locales en el macrófago y nose debe a una caída importante en la tensión de oxígeno.Además, el conocimiento de que el mutante puede matar alos ratones que carecen del gen de interferón gamma tam-bién respalda la idea de que la activación de los macrófagoses un acontecimiento clave, como de hecho sugieren estosautores.21

En conclusión, no hay nada incorrecto con la hipótesisde que ‘‘la tuberculosis está latente’’, que parece haberseconvertido recientemente en un dogma central. Pero taleshipótesis deben estudiarse rigurosamente. Puede de he-cho haber una combinación de acontecimientos con algu-nos bacilos que sobreviven prácticamente inertesmetabólicamente mientras que otros están ‘‘funcionandolentamente’’ mientras sienten las condiciones locales, es-

perando la posibilidad de reactivarse (Yo, por supuesto,estoy a favor del último modelo y esto, por supuesto, po-dría subyacer en las observaciones clínicas esbozadas enla referencia 2). Esta discusión no es trivial; de hecho,tiene una importancia vital, puesto que está claro que lapersistencia de la tuberculosis es quizá el obstáculo cen-tral a superar para las estrategias tanto de desarrollo denuevos fármacos como de nuevas vacunas. Las bacteriasse adaptan in vivo (pienso que especialmente durante lafase ‘‘crónica’’) y las observaciones que indican que eluso de la vía del glioxilato es importante para su supervi-vencia a largo plazo15,16,18 ciertamente respaldan el con-cepto de adaptación metabólica. Podría ser que las obser-vaciones sobre que esta adaptación implicara al cortocir-cuito del glioxilato sean sólo la punta del iceberg y quecuanto más aprendemos sobre estos cambios in vivo, ma-yor es la posibilidad de que se revelen posibles dianasfarmacológicas nuevas, inesperadas.

¿Se necesita mejor terminología? Este artículo puedeclaramente criticarse por su uso bastante arbitrario de lostérminos latente y latencia y ciertamente, colegas comoWayne señala en la definición del Diccionario Médico aenfermedad latente como ‘‘no hay signos o síntomas clíni-cos de la infección’’, esto es, el término debe aplicarse a larespuesta del huésped más que al estado fisiológico hastaahora mal definido del bacilo. A este respecto, a pesar delas reticencias del autor a incluir más terminología dada lavaguedad de los términos actualmente populares, el tér-mino introducido por Wayne y Haynes10 de ‘‘persistenciano replicante’’ o PNR probablemente es el que más seaproxima a lo que todos nosotros los que trabajamos eneste tema verdaderamente queremos decir.

AgradecimientosEstoy muy agradecido al Dr Larry Wayne por su útil crítica deeste artículo y por los comentarios editoriales del Dr M DIseman.

Este trabajo fue apoyado por una beca del NIH AI-44072y el Contrato del NIH AI-995385.

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21 McKinney J D, Honer zu Bentrup K, Munoz-Elias E J, etal. Persistence of Mycobacterium tuberculosis inmacrophages and mice requires the glyoxylate shunt enzymeisocitrate lyase. Nature 2000; 406: 735-738.

15

Atención a las cuestiones relacionadas con el género en lalucha contra la tuberculosis

Correspondencia: Mukund W Uplekar, Strategy Development and Monitoring for Endemic Bacterial and Viral Diseases (EBV),Communicable Disease Control, Prevention and Eradication (CPE), World Health Organization, Geneva, Switzerland.Tel: (+41) 22 791 3933. Fax: (+41) 22 791 4268. e-mail: [email protected]ón del artículo: Attention to gender issues in tuberculosis control. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5(3): 220-224.


M. W. Uplekar,* S. Rangan,† M. G. Weiss,‡ J. Ogden,§ M. W. Borgdorff,¶ P. Hudelson**

*Desarrollo y Vigilancia de Estrategias para las Enfermedades Bacterianas y Víricas Endémicas (EBV), Control,Prevención y Erradicación de Enfermedades Transmisibles (CPE), Organización Mundial de la Salud, Ginebra,Suiza; †Foundation for Resarch in Community Health, Worli, Mumbai/Pune, India; ‡Department of Public Healthand Epidemiology, Swiss Tropical Institute, Basilea, Suiza; §Health Policy Unit, London School of Hygiene andTropical Medicine, Keppel Street, Londres, RU; ¶Royal Netherlands Tuberculosis Association (KNCV), La Haya,Holanda; **Programa Especial de Intervenciones Sensibles al Género, Programa Especial de Investigación yAdiestramiento en Enfermedades Tropicales del Banco Mundial, el PNUD y la OMS, Ginebra, Suiza

RESUMEN

La magnitud de la epidemia mundial de tuberculosis esconsiderable. Cerca de un tercio de la población mundialestá infectada por Mycobacterium tuberculosis y se estimaque cada año aparecen 8 millones de casos nuevos yocurren 2 millones de muertes debidas a la enfermedad.1,2

Nueve de los 10 países con la incidencia más alta detuberculosis se encuentran en África, pero más de la mitadde los casos mundiales residen en 5 países de AsiaSudoriental.2 En casi todo el mundo, el diagnóstico y lamuerte por TB es más frecuente en hombres que enmujeres.3 La TB es, no obstante, una de las principalescausas de muerte de origen infeccioso en las mujeres. En1998, cerca de 750.000 mujeres murieron de TB y másde 3 millones contrajeron la enfermedad, lo cualcorresponde a cerca de 17 millones de años de vidaajustados en función de la discapacidad (AVAD).4 Dadoque la TB afecta a las mujeres principalmente durante suvida activa económica y reproductiva, la enfermedad tieneconsecuencias importantes sobre sus hijos y sobre lasfamilias.5 Los indicadores de mortalidad, incidencia yAVAD no reflejan esta carga encubierta del impacto social.Tendiendo en cuenta la carga de morbilidad considerabley las necesidades sanitarias específicas de las mujeres, serequiere una estrategia para estudiar y considerar el

impacto del género sobre los aspectos operativos de lalucha contra la tuberculosis.

PREOCUPACIONES ACTUALESEl término género engloba las características masculinasy femeninas construidas socialmente, diferentes de loscaracteres determinados biológicamente (asociados conel sexo). La tasa más alta de declaración de tuberculosisen los hombres puede traducir en parte, diferenciasepidemiológicas, diferencias de exposición, de riesgo deinfección y de evolución de la infección hacia laenfermedad.3 Algunos estudios señalan que las mujerespueden tener tasas más altas de evolución de la infecciónhacia la enfermedad activa y una mayor mortalidad ensus primeros años reproductivos.6

Las tasas superiores de TB declaradas en mujeres jó-venes y de mediana edad en contextos industrializados acomienzos del siglo XX, plantean el interrogante de si lamenor detección de mujeres con tuberculosis en paísespobres depende de diversos problemas de acceso a la aten-ción sanitaria.6,7 La disponibilidad de servicios de aten-ción sanitaria (acceso físico), no garantiza por sí sola suutilización. Los servicios también deben ser aceptables(acceso sociocultural) y abordables (acceso económico).8

Cada año, se declara mundialmente un exceso del 70%de casos de TB en hombres, con respecto a las mujeres,pero las razones para esta diferencia no son claras. Engeneral, las mujeres en los países pobres confrontan másbarreras que los hombres para acceder a los servicios deatención sanitaria. Sin embargo, faltan estudioscientíficos que expliquen el impacto de la desigualdadde género en el acceso a la atención sanitaria, sobre lasproporciones entre hombres y mujeres en los casosregistrados de TB. Una revisión de la escasa literatura

disponible y visitas de campo a los programas de TBproporcionaron perspectivas e indicaron un marco detrabajo para estudiar las diferencias de género en la TB.En este artículo se analiza la función del género, en variasetapas del manejo eficaz de la TB y se propone unaestrategia de investigación con el fin de estudiar y explicarlas diferencias de género en la TB.PALABRAS CLAVE: tuberculosis; sexo; género; acceso ala atención; estrategia de investigación.

TEMAS NO RESUELTOS


En un estudio comparativo sobre la utilidad de los méto-dos activos y pasivos en la búsqueda de casos en Nepal,las mujeres constituyeron el 28% de los 159 casos queacudieron a la consulta, pero en la detección activa de ca-sos, las mujeres representaron el 46% de 111 casos identi-ficados.9 Un estudio reciente de individuos con tos cróni-ca en zonas rurales de Vietnam reveló diferencias signifi-cativas entre hombres y mujeres. El número de mujeresfue superior al de hombres entre quienes presentaron tos,retrasaron la búsqueda de atención, optaron por serviciosmás baratos, gastaron menos y no entregaron muestras deesputo para diagnóstico.10 Si las desigualdades de géneroen la TB dependen de problemas de acceso y deinfrautilización de los servicios disponibles, los progra-mas de lucha contra la tuberculosis deben explicarlos yremediarlos. Para conseguirlo, es importante determinaren qué medida las diferencias de sexo observadas en lastasas de declaración en países de bajos recursos dependende obstáculos específicos confrontados por los hombres ypor las mujeres.

A diferencia de las sociedades opulentas, en los paísespobres las mujeres se declaran enfermas con menor fre-cuencia que los hombres y tienen que vencer más obstácu-los antes de acceder a los servicios de atención sanita-ria.11,12 Un hallazgo sobresaliente en la India fue una ma-yor afluencia al sector sanitario privado de las mujeresentre 15 y 24 años, indicando una tendencia de las muje-res en edad de matrimonio a evitar los servicios públicosde salud.13 La literatura sobre cuestiones de género y TBes escasa, pero se conocen varios factores que claramentetienen efectos diferentes sobre el comportamiento de bús-queda de atención y de tratamiento para la TB, entre hom-bres y mujeres. Entre estos factores se encuentran laautoimagen, la posición en la familia y en la sociedad, elacceso a los recursos, la manifestación y expresión de lossíntomas y el estigma asociado con la TB. Con respecto altratamiento en el sistema de salud, se observan tambiéndiferencias considerables en la elección del proveedor, el

sesgo del proveedor, la baciloscopia del esputo y el recha-zo del diagnóstico de TB.7,8,13,14 Una revisión de la litera-tura disponible y visitas de campo emprendidas para com-prender la función de las cuestiones de género en la luchacontra la TB, contribuyeron a la elaboración de una estra-tegia de investigación para explicar las diferencias de gé-nero en el control de la TB.

ESTUDIO DE LAS DIFERENCIAS DE GÉNEROEN LA TUBERCULOSIS

El comportamiento de búsqueda de atención y detratamiento del hombre y la mujer con tuberculosis estádeterminado en gran parte por la forma como él o ella ysu entorno perciben los síntomas, consideran eldiagnóstico, aceptan el tratamiento y lo cumplen. El géneropuede influir sobre cada uno de estos aspectos y modificarla detección de la enfermedad y su desenlace. En la Figurase explican las diferencias de género en diversas etapas alo largo de la trayectoria hacia la curación de la TB. Elacortamiento de las columnas dobles demuestra lareducción que se opera a medida que hombres y mujeresrecorren las diversas etapas del diagnóstico y tratamientode la TB, representando a cada nivel las diferencias entrelos sexos. La magnitud de las diferencias entre los sexoses sólo indicativa, con base en los informes y en lasobservaciones. Por ejemplo, se sabe que el diagnósticoes más frecuente en los hombres que en las mujeres, yque entre quienes reciben tratamiento, las mujeres tiendena cumplirlo mejor y tienen menos riesgo de morir de laenfermedad.15 Los espacios entre las columnas sucesivasrepresentan los determinantes del progreso de un pacientede una etapa a la siguiente. Las líneas verticalesrepresentan barreras al progreso, que pueden alterar laeficacia real de los esfuerzos para alcanzar la curación.Las flechas horizontales que cruzan las barras indican eléxito al vencer las barreras. Algunas barreras puedenactuar incluso antes de que la persona sintomática acuda

Figura Diferencias de género para clasificar y estudiar en cada etapa de la trayectora de un control eficaz contra la TB.

Barrera por etapas e indicaciones tentativa del número de hombre que alcanzan cadaetapa del reconocimiento, tratamiento y curación de la TB

17

al servicio sanitario (autoimagen, situación en la familiay en la sociedad, acceso a los recursos) y pueden operardespués de la curación (estigma, morbilidad persistente).

A cada etapa representada en la Figura correspondenaspectos del perfeccionamiento del programa de TB. Ne-cesitamos conocer mejor estas diferencias relacionadas conel género. ¿Cuál es el factor que contribuye al gran predo-minio masculino en la etapa del diagnóstico?, ¿Qué factorrevierte esta proporción en favor de las mujeres en las eta-pas de cumplimiento y desenlace del tratamiento?, etc.

¿Qué tan útil es este marco de trabajo? Su aplicaciónincluso a los datos básicos disponibles a partir de los re-gistros sistemáticos de 7 proyectos de TB en diferentescontextos en Asia Sudoriental proporcionó informacióninteresante e identificó elementos para estudios futuros.14

Por ejemplo, en un programa de TB conducido por unaorganización voluntaria en la India occidental, se solicitóexamen del esputo al 64% de los hombres que acudíancon síntomas respiratorios, pero sólo al 34% de las muje-res con síntomas similares. El personal del programa, quenunca se había interrogado sobre las diferencias basadasen el sexo, se mostró desconcertado frente a su incapaci-dad para explicar esta disparidad, y muy dispuesto a en-contrar las razones. Todas las plazas mostraron una menorprevalencia de positividad del esputo en las mujeres, locual plantea un interrogante digna de estudiarse. Un pro-yecto de TB conducido en un hospital urbano privado fue

el único de los 7 servicios, en el cual el número de casosde mujeres con TB fue equivalente al de los hombres, pesea que el equipo no se había implicado concientemente enofrecer servicios atractivos para las mujeres. Por otra par-te, en una importante organización no gubernamental conun programa centrado en la salud y el desarrollo de lamujer, se encontró un predominio masculino en los casosde TB, equivalente al del programa gubernamental de unazona aledaña.14 En un estudio que buscaba indicios de unsesgo de género en la detección de la TB en Bangladesh,el análisis exclusivo de la prevalencia y de los datos de lasdeclaraciones no respondió claramente a los interrogantessobre la accesibilidad del tratamiento de la tuberculosispara las mujeres.16 La utilización de los datos cuantitati-vos fácilmente disponibles podría ayudar a explicar algu-nas de las disparidades evidentes. Aún más importante, escomprender mejor las razones de estas diferencias y laforma de abordarlas. Los métodos de investigación cuali-tativos son especialmente útiles al respecto.

INTERROGANTES Y ESTRATEGIAS DEINVESTIGACIÓN

En la tabla se resumen los interrogantes pertinentes quese desprenden de este marco teórico y los métodos deprocedimiento. Estos interrogantes se refieren a lasdiferencias de género en la TB y a sus causas en el curso

Tabla Diferencias de género en la lucha contra la tuberculosis: preguntas abiertas a la investigación

Atención a las cuestiones relacionadas con el género


de la enfermedad desde su aparición hasta el desenlace.Es claro que la mayoría de los programas de TB puedencomenzar analizando, desde el punto de vista del género,los datos cuantitativos que se ya recogen sistemáticamente.Las diferentes etapas presentadas en la Figura puedeninsinuar una forma de organizar la información disponibleo de recoger nuevos datos. Este ejercicio por sí mismo,va a sensibilizar el personal del programa, directores ypersonal sanitario, a las diferencias evidentes que puedenexistir entre sus pacientes hombres y mujeres.

Las barreras de género en el tratamiento de la TB pue-den variar considerablemente en diversos contextos. Paracomprender la variedad y los detalles de estas barreras serequiere una investigación multicéntrica, que utilice un pro-tocolo genérico, adaptable a las condiciones locales. Talprotocolo, que incorpore métodos de investigación cuali-tativos y cuantitativos, ayudará a los programas locales deTB a identificar las barreras de género al acceso. Una in-vestigación que compare múltiples centros, identificará lasbarreras comunes y específicas para una atención eficaz ylos mecanismos para superarlas. Luego, se pondrán a prue-ba y se aplicarán las intervenciones sobre las operacionesdel programa. Si estas intervenciones son eficaces, se ela-borarán recomendaciones basadas en esta experiencia, paraayudar a disminuir las disparidades de género de los pro-gramas de TB en lo referente al acceso a la atención y almanejo de los casos. Las etapas para tal estrategia de in-vestigación pueden resumirse de la siguiente manera:1. Examinar de nuevo separando por edad y sexo los

datos de los estudios anteriores y los datos consignadosen los programas de TB, para elucidar la magnitud yel tipo de disparidades relacionadas con el género.Emprender nuevos estudios epidemiológicos paraestablecer la medida de referencia sobre la proporciónentre los sexos.

2. Elaborar un protocolo genérico que incorpore métodosadecuados de epidemiología y de ciencias sociales paraidentificar las barreras y hacer frente a los problemasrelacionados con el género, con respecto al acceso yal tratamiento, dentro de los programas de TB (verTabla).

3. Adaptar el protocolo para estudio comparativo enmúltiples y diversos contextos que cuenten con unprograma de TB operativo, con personal del programadispuesto y con capacidad de investigación local. Lasoportunidades de comparación en diversos contextossociales y culturales elucidarán el contexto y lavariabilidad de las barreras de género e indicaránsoluciones prácticas.

4. Propuesta de intervenciones piloto para un programade TB atento a las cuestiones de género y comparaciónde las experiencias en diferentes contextos.

5. Elaborar recomendaciones y diseñar instrumentos paradisminuir las disparidades de género en los programasde TB.

Esta estrategia surge a partir de la atención reciente y delreconocimiento del amplio impacto de las cuestiones degénero en los programas de salud y de desarrollo. Esnecesario elucidar el impacto y el tipo de diferencias de

género y mejorar la eficacia real de los programas de luchacontra la TB.

AgradecimientosLos autores agradecen los comentarios útiles de los DoctoresMario Raviglione, Paul Nunn, Chris Dye y Leopold Blancdurante la elaboración del presente manuscrito.

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19


La supervivencia de cada especie animal depende desu capacidad para reconocer los patógenos invasores y

responder a ellos rápidamente1

Las investigaciones sobre los brotes epidémicoscomunitarios de tuberculosis (TB) en Norteaméricamuestran generalmente que del 40 al 60% de las personasaltamente expuestas a un caso contagioso escaparon a lainfección, es decir, permanecieron no reactivas a la pruebacutánea de la tuberculina (PCT). Tal resultado se haatribuido con frecuencia a un Mycobacterium tuberculosispoco infectante y también a un desconocimiento de lavariabilidad de la exposición. Sin embargo, este argumentoestá en contra de los hallazgos experimentales de Lurie2 yRiley,3 quienes demostraron que en especies animalesvulnerables, las lesiones pulmonares primarias sedesarrollaban a partir del depósito en el alvéolo de sólo 1a 3 microorganismos.

El propósito de este informe es revisar los datos y lasconsideraciones históricas para respaldar una hipótesis

W. W. Stead

Antiguo Director del Programa de Tuberculosis, Arkansas Department of Health, Profesor emérito deUniversity of Arkansas College of Medicine, Little Rock, Arkansas, EE UU

TEMAS NO RESUELTOS

Variación actual de la vulnerabilidad a la tuberculosis enNorteamérica: aleatoria o legado de diversas epidemiasancestrales

Correspondencia: William W Stead, MD, Arkansas Department of Health, 4815 W. Markham Street, Mail Slot 31, Little Rock,AR 72205 3867, USA. Tel: (+501) 661 2483. Fax: (+501) 661 2759. e-mail: [email protected] [email protected]ón del artículo: Variation in vulnerability to tuberculosis in America today: random, or legacies of different ancestralepidemics? Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5(9): 807-814.

OBJETIVO: Verificar la hipótesis según la cual lavulnerabilidad a la infección por Mycobacteriumtuberculosis es la norma en el hombre, pero la resistenciainnata a la infección es actualmente frecuente en EstadosUnidos, como un legado de la supervivencia de losancestros a las epidemias de TB.MEDIDAS: Se adoptó una reacción de 10 mm o más a laprueba cutánea de la tuberculina (PCT) para determinarla prevalencia de la infección, tras brotes epidémicoscomunitarios de la enfermedad. Para mayor informaciónse llevó a cabo una encuesta sobre la prevalencia dereactividad tuberculínica entre trabajadores sanitarioscon exposiciones frecuentes a pacientes tuberculososdurante la broncofibroscopia y la recogida de esputo.RESULTADOS: El sesenta por ciento de la población deetnia negra norteamericana expuesta durante 26 brotesepidémicos comunitarios tuvo una reacción positiva a laPCT, comparado con sólo el 40% de los individuosblancos tras exposiciones comparables. Asimismo, sólo

56 (el 41,2%) de 136 trabajadores sanitarios altamenteexpuestos tuvieron una respuesta positiva a la PCT.CONCLUSIONES: Estas observaciones analizadas enconjunto con los antecedentes ancestrales opuestos deexposición a la TB, sugieren una diferencia en lafrecuencia de la capacidad innata para desarrollar unarespuesta protectora contra M. tuberculosis y organizarun mecanismo eficaz para destruirlo. Este hecho puedeexplicarse mejor como un proceso de selección naturalentre ancestros muy dispersos y altamente expuestos. Enalgunos estudios recientes se han identificadomecanismos de inmunidad determinados genéticamente,los cuales podrían estar involucrados en la disminuciónde la vulnerabilidad a la tuberculosis. La comprensiónde estos mecanismos podría contribuir al desarrollo defactores inmunomoduladores y de vacunas.PALABRAS CLAVE: tuberculosis; resistencia innata;selección natural de la resistencia; epidemias de tuberculosisen los ancestros

RESUMEN

doble: 1) que en un principio la vulnerabilidad a la infec-ción por M. tuberculosis era la norma en todos los sereshumanos y 2) que algunas personas que no reaccionan a laPCT, tras su exposición a una persona con TB contagiosa,son esencialmente resistentes a la infección, como resul-tado de una selección natural entre sus ancestros, quienessobrevivieron a una epidemia prolongada y mortal, la cualeliminó gran parte de sus contemporáneos antes de quetuvieran descendencia.4,5

Se acepta que la vulnerabilidad a la tuberculosis esmayor en la población de etnia negra norteamericana queen las personas con herencia europea (TB).6 Los resulta-dos de estudios previos de mis colegas y míos, sugierenque aquello se debe a la combinación de una adquisiciónmás frecuente de la infección tras una exposición dada yuna abundancia de factores sociales desfavorables.7

En varios análisis recientes y mediante una tecnologíaaltamente sofisticada se describió la búsqueda de factoresdeterminados genéticamente, ‘‘los polimorfismos’’, paraexplicar el alto índice de casos de TB en la población afri-


cana.8-10 Sin embargo, si nuestra hipótesis sobre la normade la vulnerabilidad a la tuberculosis en el hombre es co-rrecta, sería más lógico buscar factores genéticos asocia-dos con la infrecuente resistencia a la implantación delbacilo tuberculoso en los pulmones de individuos, quie-nes pese a una alta exposición a muchas personas con laenfermedad, no desarrollaron la infección. Este fenómenosería análogo a la observación de una deleción en un pe-queño alelo del gen CCR5 correlacionado con una fuerteinmunidad innata a la infección por el virus de lainmunodeficiencia humana (VIH).11

La inmunidad innata a la TB pudo evolucionar por se-lección natural en las epidemias de TB de los ancestros.12,13

La distribución de la inmunidad innata a la TB debe variarde acuerdo con la duración y la intensidad de toda epide-mia de TB a la cual el propio ancestro sobrevivió. La en-fermedad es muy contagiosa, pero sólo para las personasvulnerables a ella.

Pese a que no es posible comprobar definitivamenteesta hipótesis, Cavalli-Sforza subraya que estudiando unfenómeno desde diferentes perspectivas y mediante diver-sas disciplinas, de las cuales cada una aporta hechos inde-pendientes, es posible aproximarse a una repetición inde-pendiente.14

CONTEXTO HISTÓRICOEn la década de 1950 Lurie presentó pruebas claras dedeterminación genética de la resistencia a la TB enconejos.2 Una evaluación reciente de estos resultadosconcluyó que se justificaban tres nuevas observaciones:15

1) pese a que algunos bacilos llegaron al alvéolo, seeliminaron rápidamente sin estimular el sistema deinmunidad adquirida; 2) la metodología garantizó unaexposición continua y uniforme, lo cual implica que laselección natural actuó durante un largo periodo de tiempoy 3) la distribución uniforme de la resistencia a la infecciónen diferentes familias significa que este tipo de resistenciaes innata y no mediada por la inmunidad adquirida a travésde las células T.

El criterio de evaluación en la búsqueda de pruebas deinmunidad innata a la infección primaria por M. tubercu-losis en el hombre no es la enfermedad clínica, sino unareacción a la PCT de 10 mm o más, como marcador deinfección TB.7 Esta prueba no es infalible, pero ha servidopara identificar adecuadamente las personas infectadas ysu utilización como criterio de evaluación, disminuye almínimo los efectos de los factores socioeconómicos quepodrían asociarse con la progresión hacia la enfermedadclínica.

MICROORGANISMO CAUSAL:MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

Las micobacterias evolucionaron a partir de bacteriassaprofitas del suelo del orden Actinomycetales. Musserpostuló, sirviéndose de una metodología molecular, queel complejo M. tuberculosis evolucionó hace 15000 a20000 años.16 Existen dos variantes biológicamente

diferentes del complejo, importantes en la formulaciónde esta hipótesis, pero que aparecen idénticas cuando seanalizan mediante los métodos moleculares actuales.

Mycobacterium bovisEs probable que esta fuera la primera micobacteria queparasitó una amplia gama de mamíferos, incluyendo alhombre. Se diseminó a través del consumo de leche ocarne proveniente de animales infectados. Por esta razónM. bovis prefiere localizaciones extrapulmonares talescomo ganglionares y óseas. Este hecho constituye la basepara suponer que las lesiones óseas causadas pormicobacterias y encontradas en los restos humanos de laAmérica precolombina fueron causadas por la ingestiónde M. bovis, y no por la inhalación de M. tuberculosis.Sin embargo, dada la ineficiencia de la transmisiónalimentaria y su virulencia restringida, M. bovis nuncahabría generado una presión selectiva para la resistenciaa la TB en el hombre.

Mycobacterium tuberculosis, el patógeno humanoEs razonable deducir que ocurrieron diversas mutacionesleves en M. bovis, las cuales determinaron su evoluciónhacia M. tuberculosis variedad hominis. Esto pudo ocurriren Europa donde las familias rurales solían habitar engranjas que compartían con sus animales. Tal situaciónpudo crear el nicho ecológico para un mutante detransmisión aérea que se desarrollara en los pulmoneshumanos y preparar el terreno para la diseminaciónepidémica de la TB, en cualquier población humana dondeel bacilo pudo establecerse.17

EL HUÉSPEDNo existe una descripción de cómo se estableció la TB enEuropa. Pareciera que existió allí como la ‘‘plaga blanca’’durante un tiempo prolongado y no hay constancia de susitio de origen, ni de cómo comenzó.13 La TB constituyósimplemente una realidad a través de las generaciones porlo menos durante tres siglos y generalmente se consideródebida a un defecto hereditario. En los adultos sepresentaba como una enfermedad pulmonar crónica, peroen los niños difícilmente se reconocía como la mismaafección, pues en ellos se presentaba como unaenfermedad febril subaguda con alta mortalidad.

Los médicos europeos se mostraron escépticos en 1868cuando Villemin demostró que la enfermedad se transmi-tía como una infección.18 Muchos seguían escépticos 14años después cuando Koch demostró el microorganismoresponsable,19 y así hasta 1958 cuando Grigg demostróque la epidemia de TB en Europa ya estaba declinando.20

Como puede verse en la Figura 1, en 1700 la epidemiaestaba alrededor de su punto máximo en tres ciudades eu-ropeas: en Londres ya estaba en su pendiente descendentehacia 1750; el valor máximo en Estocolmo, Suecia, sealcanzó en 1800 y en Hamburgo, Alemania, cerca de 40años más tarde.

Un análisis reciente revela que de 1850 a 1910 el re-troceso anual medio de la mortalidad por TB en Inglaterra

21

y Gales fue del 1,71% (con un intervalo de confianza [IC]del 95% 0,77-2,63), mientras que la mortalidad infantil yla mortalidad por enfermedades asociadas con la pobrezacomo el cólera y la disentería permanecieron constantes.Se concluyó que la selección natural de la resistencia a laTB jugaba un papel significativo en el retroceso global dela mortalidad en Europa durante la época victoriana.21

INFORMES INICIALES SOBRE EPIDEMIAS DETB EN POBLACIONES VÍRGENES

Fue sólo al comienzo del siglo XX cuando se describieronlas primeras epidemias de la enfermedad en poblacionesvírgenes, denominadas por Cummins ‘‘terrenosvírgenes’’.22-27 Según varios informes, la enfermedad eracasi desconocida entre los indígenas americanos, hastacuando fueron confinados en reservas y tuvieron un mayorcontacto con los colonos europeos.

Los escritos de Ferguson,22 Hrdlicka23 y más reciente-mente de Black24 y Sousa y col.25 no dejan duda de quecada tribu indígena constituía una población independien-te de individuos generalmente susceptibles a la TB (Figu-ra 2). Sin embargo, en las tribus grandes había una peque-ña cantidad de familias altamente resistentes a la infec-ción.22 Estas epidemias presentaban índices de mortalidadde 9.000 por 100.000 habitantes y tenían la capacidad evi-dente de favorecer la descendencia de los individuos quesobrevivían a esta enfermedad mortal.

Las contribuciones de Bushnell26 y Cummins27 descri-ben un cuadro igualmente claro del curso de la TB entrelos africanos y entre la población americana de origen afri-cano antes y después de su emancipación. La secuenciade acontecimientos fue idéntica a la ocurrida entre los in-dígenas cuando se hacinaron en las reservas.

Cada epidemia comenzó lentamente dado el largo pe-

Figura 1 Curva epidemiológica de la TB en tres ciudades europeas entre 1750 y 1950. (en Grigg20)

Mortalidad por tuberculosis

por 100 000 habitantes

Figura 2 Natalidad y mortalidad global de los indígenas de Canadá entre 1882 y 1918 (tomado deFerguson R. G. Tuberculosis en los indígenas de los grandes valles canadienses, Londres: Adlard & Son,Limited, 1928, p11)

Mu

erte

s/10

0, 0

00 h

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Mo

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idad

& N

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idad

Muertes

Años

Nacimientos

Estocolmo

Hamburgo

Londres

Resistencia innata de la tuberculosis


riodo de incubación y la patogénesis relativamente lentade la tuberculosis. Inicialmente, la enfermedad afectaba apersonas de todas las edades, pero era particularmentemortal para los niños menores de 5 años y para los adultosjóvenes. Precozmente en la epidemia, los casos de la en-fermedad se manifestaban típicamente con fiebre, pérdidade peso y terminaban con frecuencia en la muerte en 3 a 9meses.

A esta fase inicial se sucedió un incremento rápido dela mortalidad durante varias generaciones, alcanzando unameseta y luego disminuyó gradualmente a lo largo de nu-merosos años, en la medida en que aumentaban los sobre-vivientes resistentes.22 El número de casos de TB pulmonarcrónica también aumentó probablemente debido a la se-lección de una inmunidad mejorada que hacía más lenta laprogresión de la enfermedad. Es de anotar que tales casosconllevaban potencialmente una mayor contagiosidad de-bido a la formación de cavernas y a la supervivencia pro-longada.

Después de varias generaciones el índice de mortali-dad alcanzó un punto máximo y luego disminuyó, en lamedida en que la población se ‘‘tuberculinizó’’.26 La eli-minación de la descendencia más susceptible antes de al-canzar la edad reproductiva continuó durante muchos años,creando una presión de selección significativa para la re-sistencia a la infección por M. tuberculosis. De esta mane-ra la población gradualmente se ‘‘hizo más fuerte’’, porasí decirlo, frente a esta infección omnipresente.4,5

EFECTO DE LA DURACIÓN DE LA SELECCIÓNNATURAL EN LAS TRES HERENCIAS

Selección natural más corta:indígenas Americanos

El proceso de tuberculinización de los indígenas delSaskatchewan comenzó en 1881 cuando los hacinaron enlas reservas. Hacia 1887, el índice de mortalidad alcanzó12700 por 100.000, con un 7,5% de la población sana yreacción negativa a la PCT,22 es decir resistente a la TB.Cifras similares se presentaron en los indios Apaches delos cuarteles del Monte Vernón en Virginia.22 Sin embargo,

Figura 3 Mortalidad por TB en Charleston, Carolina del Sur entre 1822 y 1900 (tomado de Jones34)

cada una de estas experiencias era aislada y no generabauna selección natural en toda la población. La escasezactual de resistencia innata en los indígenas deNorteamérica, se ilustra en el informe reciente de unpequeño brote epidémico:28 después de varios meses deexposiciones frecuentes a un hombre blanco con TBcrónica en un bar de Miniápolis, sólo 38 de 90 individuosblancos (el 42,2%) tuvieron una reacción positiva a laPCT, pero todos los siete indígenas (el 100%) tuvieronuna PCT positiva, en cuatro de ellos, conocida y en 3 setrató de una conversión de la PCT (χ2=4,9; P<0,05). Elinforme no incluía ningún individuo de etnia negra(comunicación personal del Dr LL Hedemark,Departamento de salud del condado de Hennepin).

Selección natural de duración intermedia:población de etnia negra norteamericanaSe acepta que la población de etnia negra norteamericanapresenta más TB que la población blanca y que suinfección es más agresiva. Sin embargo, ellos no pudierontraer esta enfermedad desde África: cuatro médicosexperimentados señalaron que el interior del África delSur del Sahara estaba prácticamente exenta de TB antesde 1900.29-32 Grzybowski mediante datos epidemiológicoscalcula que fue así hasta 1910.33

En 1906, Jones34 comparó la mortalidad anual por TBentre individuos blancos e individuos negros en Charleston,Carolina del Sur desde 1822 hasta 1900 (Figura 3). Antesde su emancipación en 1865, la mayoría de los individuosde etnia negra vivían en chozas en las plantaciones y sucontacto interior con los blancos era escaso. Su índice demortalidad por TB fue constantemente inferior al de losblancos. Sin embargo, con la emancipación se mudaron aambientes más urbanos y su índice de mortalidad por TBpronto comenzó a aumentar, tal como se describió previa-mente en las tribus indígenas. Este fenómeno debe ser muysimilar al ocurrido cuando los europeos de zonas ruralesse hacinaron en áreas urbanas durante la revolución in-dustrial dos siglos atrás.13 Se supone que selección naturalen la población de etnia negra norteamericana comenzó

Mo

rtal

idad

100

,000

hab

itan

tes

Años Blancos Negros

23

pronto, después de la emancipación y fue operativa has-ta más o menos 1950, cuando los antibióticos modernoshicieron posible salvar casi todos pacientes, hasta losmás vulnerables.

En 1915 Borrel, del Instituto Pasteur estudió un grannúmero de reclutas de Senegal, África, quienes presta-ron servicio en el ejército francés durante la PrimeraGuerra Mundial.35 Describió la patología granulomatosageneralizada característica, confirmada como TB en unapoblación altamente vulnerable. Es interesante que 84años antes, Yandell describió cuadros clínicos y patoló-gicos muy similares, en cinco individuos de etnia negranorteamericana, quienes murieron de una enfermedaddiseminada que semejaba la fiebre tifoidea.36 En la au-topsia, todos presentaban la ‘‘escrófula africana’’ (strumaafricana) o la ‘‘caquexia de los negros’’ (negroconsumption), y su descripción correspondía a la de lossoldados africanos, cuyo diagnóstico de TB se confir-mó mediante cultivos.35 Parece entonces apropiado con-ceder que Yandell estaba en lo correcto con su diagnós-tico de TB en 1831, pese a que tal presentación de la TBera poco corriente en el ejercicio de su profesión en estaépoca.

Selección natural más prolongada:la herencia EuropeaA partir de los informes conocidos, es probable que enEuropa la TB haya evolucionado desde una presenciaendémica escasa en una sociedad fundamentalmenterural, hasta una epidemia continua intensa en 1700,cuando la gente se hacinó en las áreas urbanas durantela revolución industrial.13 En plena epidemia se estimóque la TB causó del 20 al 25% de las muertes de adultosen Europa durante varios siglos. Muchas ocurrían anteso durante la edad reproductiva, creando una fuertepresión de selección y la acumulación gradual depersonas con una resistencia a la infección determinadagenéticamente y de personas con infecciones inactivas,hasta tanto su sistema inmunitario pudiera contener lainfección.

En Europa occidental y Norteamérica la epidemiade TB ha disminuido durante más de 100 años, muchoantes del advenimiento de un tratamiento eficaz.21 En laactualidad, menos del 10% de estas poblaciones alber-ga tuberculosis inactivas, es decir, presenta una reac-ción positiva a la PCT.

Una demostración sorprendente de la resistencia in-nata a la TB se dio en un trágico accidente en Lübeck,Alemania, en 1930. En lugar de utilizar la vacuna conBCG atenuado, se empleó un cultivo de M. tuberculosisde virulencia normal para la ‘‘vacunación oral’’ de 251recién nacidos durante tres días consecutivos.37 Setentay dos niños (el 29%) murieron, pero asombrosamente175 (el 70%) sobrevivieron y seguían sanos 4 años mástarde, cuando la radiografía demostró la presencia deganglios linfáticos cervicales y abdominales masivamen-te calcificados. Seis de los niños fueron resistentes a lainfección, conservaron una PCT negativa y no presen-taron signos de enfermedad.

Tabla 1 Brotes epidémicos de TB en comunidades blancas

Tabla 2 Brotes epidémicos de TB en comunidades de etnianegra norteamericana

* Induración <10 mm‡ Induración 10 mm‡ El informe original no las clasificaba con respecto a la herencia, pero secompletó tras consulta con el autor. Ninguno estaba infectado por el VIH.PCT = prueba cutánea de la tuberculina; VIH = virus de la inmunodeficienciahumana.

* La etnia no estaba indicada en el artículo, pero la confirmó el Dr Phillip Steiner,el 30 de noviembre de 1999.

† Stead, datos no publicados, 1994.‡ Los datos referentes a la etnia no aparecían en el informe, pero se obtuvieron encomunicación telefónica con el autor. Ninguno estaba infectado por el VIH.§ La diferencia entre este porcentaje y el del Cuadro 1 es significativa χ2 =76,2

P<0,0001).PCT= prueba cutánea de la tuberculina



Tabla 4 Infección TB en individuos blancos altamente

expuestos

VARIACIÓN ACTUAL DE LA VULNERABILIDADINNATA A LA TB EN NORTEAMÉRICA

Durante el estudio de contactos tras la detección de casoscontagiosos de TB en residencias de ancianos, se practicóla PCT a 25,398 residentes previamente negativos. Entrelos residentes blancos, 1.520 de 21,010 (7,2%) habíanconvertido la reacción cutánea, comparados con 605 delos 4.388 (13,8%) de los residentes de etnia negra(cociente de probabilidad [OR] 1,9; P<0,001). Losresultados fueron similares independientemente de la etniadel caso índice. Entre quienes convirtieron su reaccióncutánea y no recibieron tratamiento profiláctico, el 20%en cada grupo desarrolló TB clínica.7

Asimismo, se evaluó la evolución de la PCT en 1274hombres reclusos, provenientes de dos prisiones estatalescon una población de etnia mixta, y cuya PCT previa fuenegativa. Después de detectar un caso de TB contagiosa,62 (12,3%) de 506 individuos blancos y 60 (24,8%) de242 individuos de etnia negra habían convertido su reac-ción a la PCT (OR 2,0; IC 1,7-2,1).7

En los informes sobre 20 brotes epidémicos de TB encomunidades predominantemente blancas, 1.726 (40,1%)de 4,039 contactos blancos tuvieron una PCT positiva y2.583 (59,9%) permanecieron negativos (Tabla 1). En 12brotes epidémicos de TB en comunidades con predomi-nio de etnia negra, 390 (58%) de 672 individuos de estaetnia fueron positivos a la PCT y 282 (42%) permanecie-ron negativos (Tabla 2). La diferencia entre ambos gruposes altamente significativa (χ2=76,2; P<0,001; OR 1,5).

Seis de estos brotes epidémicos comunitarios afecta-ron a personas de ambos grupos étnicos, expuestas a lamisma persona contagiosa (Tabla 3): 272 (35,1%) de 775blancos tuvieron una reacción positiva a la PCT, pero 503(60%) de 775 permanecieron negativos. Entre los indivi-

duos de etnia negra, 191 (55,4%) de 345 tuvieron una PCTpositiva y 154 (44,9%) permanecieron negativos (χ2=39,6;P<0,001; OR 1,6).

No es posible verificar definitivamente esta hipótesis.Sin embargo, diversos grupos de trabajadores sanitariostuvieron exposiciones frecuentes durante su actividad pro-fesional a M. tuberculosis, antes de existir la proteccióneficaz: las enfermeras de salud pública que trabajan conpacientes con TB en los departamentos sanitarios urba-nos, los neumólogos que practican broncofibroscopias enhospitales urbanos, los patólogos y los médicos forenses.Catanzaro demostró el alto riesgo de infección en estosgrupos.45 Debido al alto riesgo de estas profesiones, losCentros Nacionales de Epidemiología y Prevención (CDC)recomendaban que los individuos con una PCT negativaen tales servicios repitieran la tuberculina dos veces poraño.

Se convocó a los directores de 18 programas deneumología y se obtuvieron datos sobre la PCT en 14cohortes de individuos, quienes habían practicado este tipode trabajo por lo menos durante 10 años, y de éstos por lomenos 5 años antes de disponer de una protección respira-toria eficaz. También se recogieron datos sobre 26 médi-cos y enfermeras de salud pública jubilados en el sur deArkansas, donde la TB es aún bastante frecuente.

De un total de 136 trabajadores con una alta exposi-ción profesional, sólo 56 (41,2%) presentaron una PCTpositiva (Tabla 4) y 80 (58,8%) permanecieron negativos,pese a su exposición a muchas cepas de M. tuberculosis.

Por desgracia, todos los esfuerzos para conseguir talinformación en cohortes de individuos de etnia negra ex-puestos en forma similar fueron en vano, pero los hallaz-gos en los individuos blancos fueron netamente similaresa los obtenidos en individuos blancos expuestos, durantelos brotes epidémicos comunitarios.

CONCLUSIÓNCon excepción de los indígenas, un alto porcentaje denorteamericanos son considerablemente resistentes a laTB, es decir, un 40% de los individuos de etnia negra yun 60% de los individuos blancos. Estas diferencias songlobalmente proporcionales a la duración e intensidad delas epidemias de TB ocurridas en el tiempo de losancestros de cada grupo (Tabla 5). Se pueden presentarargumentos sólidos en favor de la determinación genéticade la resistencia a la implantación de M. tuberculosis enpersonas no reactivas a la PCT.

Tabla 3 Individuos de etnia blanca y negra expuestos a losmismos pacientes

Induración <10 mm, generalmente 0.†Induración χ2

10 mm.

χ2= 39,6; P<0,001.PCT= prueba cutánea de la tuberculina

*PCT con 5 unidades de PPD-RT, induración < 10mm.† PCT induración >10 mm.χ2= 0,28, P no significativa.PCT= prueba cutánea de la tuberculina

Tabla 5 Relación entre la resistencia a la TB y la experienciade los ancestros

*

25

Los estudios genéticos de resistencia del huésped a laTB han buscado generalmente explicar la vulnerabilidadinfrecuente a la enfermedad.62,63 Los resultados y conside-raciones presentados en este artículo proponen un enfo-que diferente, es decir, buscar diferencias menores entreel genoma de personas infectadas (PCT +) y el de aque-llos individuos quienes permanecen negativos (PCT -),pese a años de alta exposición a muchas cepas de M. tu-berculosis. En miembros del último grupo, algún meca-nismo genético podría reconocer el lipopolisacárido deM. tuberculosis1,64 y activar los macrófagos alveolares paradestruir los microorganismos antes de que intervenga elsistema inmunitario. Recientemente se describió otro me-canismo potencial con base en una proteína humana,homóloga a la proteína Toll de Drosophila.65 Si puede iden-tificarse un modelo genético distintivo, este podría facili-tar el desarrollo de una vía eficaz de inmunomodulación ocontribuir a la comprensión de las intrigantes variabilidadesde eficacia de la vacuna con el BCG.

AgradecimientosEstoy agradecido con varias personas por su ayuda en esteesfuerzo, Dr Joseph Bates, Dr Morton Bogdonoff, y con el DrJohn Senner por sus útiles consejos con el manuscrito y losanálisis estadísticos y con los neumólogos quienesproporcionaron los datos sobre sus equipos debroncofibroscopia: Charles Daley, Bruce Davidson, WilliamRom, Rick Barbers, Stefan Goldberg, Perter Barnes, DavidCugell, Stephan Kamholz, Charles Hiller, Robert Johnson,William Buckingham, John Hampton y Nancy Rector.

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27

Baja tasa de aparición de drogorresistencia en pacientes conbaciloscopia positiva tratados con farmacoterapia acortada

Tuberculosis Research Centre,* Indian Council of Medical Research, Chennai, India


MARCO DE REFERENCIA: Tuberculosis ResearchCentre (TRC), Chennai.OBJETIVO: Estudiar la aparición de drogorresistenciadurante el tratamiento y las recaídas en pacientes contuberculosis pulmonar y baciloscopia positiva, tratadoscon esquemas acortados de farmacoterapia.MÉTODO: Análisis retrospectivo de ensayos clínicosaleatorizados sobre la utilización de los siguientesesquemas de tratamiento: 2HRZE7/6HE7, 2HRZE2/4HRE2, 2HRZE3/4HR2 y 3HRZE3/3HRE2. Se analizó laaparición de resistencia en pacientes con respuestadesfavorable y recaída, con base en los cultivos y losinformes de sensibilidad a los medicamentos.RESULTADOS: De los 1.817 pacientes estudiados, 1.435(79%) tuvieron cepas sensibles antes del tratamiento; el2% de ellos tuvo una respuesta desfavorable, el 7%presentó recaídas y en el 1% apareció resistencia a

RESUMEN

isoniacida, a rifampicina o a ambas. De 320 pacientescon resistencia basal a isoniacida, el 19% tuvo unarespuesta desfavorable, el 13% presentó recaídas yaparecieron cepas resistentes a rifampicina en el 11%.Los desenlaces del tratamiento fueron similares para lospacientes que recibieron dos o tres medicamentos en laetapa de continuación. No se obtuvieron datos sobre laresistencia a etambutol, ni a piracinamida.CONCLUSIÓN: En este estudio, la aparición global deresistencia a rifampicina ocurrió sólo en el 2% de lospacientes, pese a un alto nivel (18%) de resistencia basala isoniacida. Por lo tanto, el tratamiento estándaracortado conlleva un riesgo mínimo de creación deresistencia a rifampicina.PALABRAS CLAVE: tuberculosis; aparición dedrogorresistencia; farmacoterapia acortada; resistencia arifampicina

El esquema recomendado actualmente para tratar los ca-sos nuevos de tuberculosis pulmonar con baciloscopia po-sitiva incluye 4 medicamentos (isoniacida [H, INH],rifampicina [R, RMP], piracinamida [Z, PZA] y etambutol[E, EMB]) durante los 2 primeros meses, seguidos de HRdurante los 4 meses siguientes o de HE durante los 6 me-ses siguientes.1 Recientemente, se ha planteado la preocu-pación sobre una posible “amplificación” de ladrogorresistencia en pacientes que albergan micobacteriasresistentes a uno o dos de los medicamentos utilizados enla etapa de continuación, en particular en regiones con unalto nivel basal de drogorresistencia.2,3 Esta preocupaciónconcierne principalmente a los pacientes con resistencia aisoniacida; cuando en estos pacientes aparece además unaresistencia a rifampicina, su tratamiento puede ser difícily disminuye considerablemente la probabilidad de cura-ción.

Durante los últimos 25 años se han llevado a cabo enel Centro de Investigación en Tuberculosis (TRC) deChennai ensayos clínicos comparativos, aleatorizados so-bre el tratamiento de pacientes con tuberculosis pulmonary baciloscopia positiva, con varios esquemas acortados. Alo largo de estos estudios se ha acumulado informaciónsobre la aparición de drogorresistencia a los medicamen-tos antituberculosos. El laboratorio TRC es un laboratorio

*Este informe fue preparado por el Dr. T Santha director adjunto (residentesde último año), la señora Fathima Rehman, jefe de investigación y el señorK Thyagarajan, técnico, en coordinación con el director Dr. P R Narayanan

Correspondencia: Dr P R Narayanan, Director, Tuberculosis Research Centre, Mayor V R Ramanathan Road, Chennai – 600 031,India. Tel: (+91) 44-826-5425/43. Fax: (+91) 44-826-2137. e-mail: [email protected]ón del artículo: Low rate of emergence of drug resistance in sputum positive patients treated with short coursechemotherapy. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5(1): 40-45.

de referencia para micobacteriología de la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS). La prevalencia dedrogorresistencia basal en esta región es, según una publi-cación anterior, del 18 al 20% para INH, del 14% paraestreptomicina (S, SM), del 8% para INH y SM y del 3%para INH y RMP (drogorresistencia múltiple, MDR).4,5

Con el propósito de examinar la aparición de resistenciaentre los pacientes tratados con los cuatro medicamentosutilizados corrientemente en el programa, se analizaronlos datos de dos estudios, en los cuales se utilizaron estosfármacos6,7 (y observaciones no publicadas). En este artí-culo presentamos la respuesta al tratamiento, las recaídasy la aparición de drogorresistencia en los pacientes queparticiparon en estos ensayos. Los datos corresponden ala experiencia del TRC durante las dos décadas en las cua-les se realizaron los estudios y no se basan en datos deterreno. Se interrogó cuidadosamente a los pacientes conrespecto a los tratamientos antituberculosos previos antesde comenzar el tratamiento, un mes después del inicio ymás tarde, cuando se reportaba drogorresistencia a algunode los medicamentos utilizados. Esta información se con-signó en el cuaderno de recolección de datos del paciente,con el nombre de los medicamentos y la duración del tra-tamiento.

MÉTODOS

Es este un análisis retrospectivo de pacientes incluidosen varios ensayos clínicos comparativos, llevados a caboen el Centro de Investigación en Tuberculosis en Chennai.


Los pacientes con tuberculosis pulmonar y baciloscopiapositiva de esputo, que cumplían con los criteriosestablecidos en los diversos protocolos se asignaronaleatoriamente a los diferentes esquemas,independientemente del antecedente de tratamientoprevio. En el análisis se incluyeron pacientes tratados conlos siguientes esquemas de tratamiento:1 2HRZE7/6HE7: HRZE administrado diariamente

durante los 2 primeros meses, seguido de HEdiariamente durante los 6 meses siguientes. Losmedicamentos se suministraron una vez por semana,para autoadministración a todo lo largo del tratamiento.

2 2HRZE2/4HRE2: los mismos cuatro medicamentosanteriores se administraron dos veces por semanadurante los 2 primeros meses, seguidos de HRE dosveces por semana durante los 4 meses siguientes; eltratamiento fue supervisado.

3 2HRZE3/4HR2: los mismos cuatro medicamentosanteriores se administraron tres veces por semanadurante los 2 primeros meses, seguidos de HR dos vecespor semana, durante los 4 meses siguientes; eltratamiento fue supervisado.

4 3HRZE3/3HRE2: los mismos cuatro medicamentosanteriores se administraron tres veces por semanadurante los 3 primeros meses, seguidos de HR dos vecespor semana durante los 3 meses siguientes; eltratamiento fue supervisado.El esquema 1 fue autoadministrado y los pacientes acu-

dían al centro una vez por semana para recoger los medi-camentos durante la etapa intensiva y la etapa de conti-nuación. La ingesta de medicamentos se controló median-te el recuento de los comprimidos durante visitas domici-liarias inesperadas y la presencia de metabolitos urinarios.Los pacientes asignados a los otros 3 esquemas acudían alconsultorio dos o tres veces por semana para administra-ción supervisada de los medicamentos.

El tratamiento asignado se modificó únicamente cuan-do el paciente presentó baciloscopia persistentemente po-sitiva o signos clínicos o radiológicos de deterioro queexigieron un cambio del tratamiento. En el momento delcambio de tratamiento se estudió el perfil de sensibilidada los medicamentos de los cultivos positivos.

Las muestras de esputo se recogieron antes de comen-zar el tratamiento y con intervalos mensuales durante elmismo y durante los 24 meses de seguimiento. Estas mues-tras se examinaron en extendidos para buscar bacilos áci-do-alcohol resistentes y en cultivos para Mycobacteriumtuberculosis. La prueba de sensibilidad a los medicamen-tos se practicó en dos cultivos positivos obtenidos de lasmuestras previas al tratamiento y en todo cultivo positivoulterior, obtenido durante el tratamiento y el seguimiento,mediante el método de la concentración mínima inhibitoria(CMI) para INH, RMP y EMB. La prueba de sensibilidada SM se realizó mediante el método de cocientes de resis-tencia, únicamente en los cultivos previos al tratamiento.No se presentan los resultados sobre la sensibilidad a EMB,pues no se poseen datos durante el tratamiento para todoslos pacientes. Además, se sabe que a diferencia de la INHy la RMP, los resultados de sensibilidad a EMB no son

100% reproducibles y podría presentarse una variaciónmenor en una proporción de pacientes.8 La prueba de sen-sibilidad a PZA se llevó a cabo en una quinta parte de lasmuestras y hasta el momento no ha demostrado ningunacepa resistente. Por esta razón, en nuestro centro no seevalúa sistemáticamente la sensibilidad a PZA en todoslos pacientes.

DEFINICIONES

Respuesta al tratamientoLa respuesta desfavorable se definió como muerte debidaa la tuberculosis, deterioro clínico o radiológico,persistencia de baciloscopia positiva del esputo, queexigiera cambio de tratamiento, o dos o más cultivospositivos durante los 2 últimos meses de tratamiento ypor lo menos un cultivo con 20 colonias o más y unopositivo durante el último mes.

Recaída bacteriológicaLa recaída bacteriológica se definió como 1) dos o máscultivos positivos para M. tuberculosis en un periodo de2 meses y uno de ellos por lo menos con 20 colonias omás y asociado con baciloscopia positiva del esputo y 2)paciente con cultivos persistentemente positivos para M.tuberculosis durante un periodo de 4 meses,independientemente de la cantidad de colonias. No seconsideraron recaídas los cultivos positivos solitarios oúnicos (un cultivo positivo precedido y sucedido porcultivos negativos), pues según nuestra experiencia, estospacientes vuelven a tener cultivos negativos sintratamiento complementario.

ResistenciaLas pruebas de sensibilidad a los medicamentos sepracticaron utilizando el método de concentraciónabsoluta, como es la práctica corriente en el TRC.9 Loscultivos secundarios de M. tuberculosis se realizaron entubos de Löwenstein-Jensen (L-J) con medio sólo y conmedicamentos en diferentes concentraciones. Lasconcentraciones utilizadas fueron las siguientes: INH 0,2,1 y 5 mg/l y RMP 32, 64 y 128 mg/l (antes de solidificarlo).Se definió la resistencia como una CMI de 1 mg o máspara INH y de 128 mg para RMP (con el métodoproporcional, se define la resistencia a RMP como unaCMI de 40 mg/ml. La comparación realizadarecientemente en el TRC en cerca de 600 cultivosdemostró una concordancia próxima al 100% entre ambasdefiniciones).

RESULTADOS

Población del estudioEn este análisis se incluyó un total de 1.817 pacientes. Deellos, 1.435 (79%) tenían micobacterias sensibles aisoniacida y a rifampicina; 320 (17,6%) exhibieronresistencia basal a isoniacida, cuatro (0,2%) resistenciabasal exclusiva a rifampicina y 58 (3,2%) presentaronMDR (Cuadro 1). Dado que los esquemas presentados en

29

este artículo no comprendían el uso de estreptomicina, nose incluyó la resistencia a la misma en el análisis de losresultados.

Respuesta al tratamiento

De los 1.435 pacientes con microorganismos inicialmentesensibles a los medicamentos, 1.410 (98%) tuvieron unarespuesta favorable al final del tratamiento (Cuadro 2).Entre los 25 pacientes con respuesta desfavorable (2%),16 (64%) presentaron aislados de micobacterias sensiblesa todos los medicamentos, en 5 (20%) apareció resistenciaa isoniacida, en 3 (12%) resistencia a ambas, isoniacida yrifampicina (TB-MDR) y el paciente restante (4%)presentó resistencia exclusiva a rifampicina.

De los 320 pacientes con resistencia inicial a isoniacida,260 (81%) tuvieron una respuesta favorable (Cuadro 3).De los 60 pacientes (19%) con respuesta desfavorable, 28(47%) fueron sensibles a rifampicina, pero en los 32 res-tantes apareció resistencia a rifampicina (53%).

Entre los pacientes con resistencia inicial a isoniacida,apareció resistencia a rifampicina, en 7 de los 59 pacien-tes (12%) que recibían HRE en la etapa de continuaciónde 4 meses, comparados con 7 de los 113 pacientes (15%)que recibían sólo dos medicamentos (INH y RMP) en laetapa de continuación (χ2 = 0,12; P > 0,2). La diferenciaen la aparición de resistencia a RMP fue significativamente

mayor (χ2 = 5,83; P = 0,02) cuando los pacientes recibie-ron RMP en la etapa de continuación (29 de 226), quecuando no la recibieron (3 de 94).

De los 58 pacientes (3%) con resistencia a isoniaciday a rifampicina antes del tratamiento, sólo 4 tuvieron unarespuesta favorable. De los cuatro pacientes con resisten-cia exclusiva a rifampicina, 2 tuvieron respuesta favora-ble al tratamiento y de los dos restantes, en uno aparecióresistencia a isoniacida y los aislados de micobacterias delotro permanecieron sensibles a INH.

También se analizó la respuesta al tratamiento y la apa-rición de resistencia, con respecto al antecedente de trata-miento antituberculoso. Entre los 1.169 pacientes conmicobacterias inicialmente sensibles a isoniacida y que nohabían recibido más de 1 mes de tratamiento previo, 21tuvieron una respuesta desfavorable, comparados con 4de los 266 con antecedente de más de 1 mes de tratamien-to (diferencia no significativa según la prueba exacta deFisher, P = 1) (Figura). Sin embargo, los pacientes conmicobacterias inicialmente resistentes a isoniacida y conantecedente de tratamiento antituberculoso de 1 mes o más,tuvieron una mayor probabilidad de respuestas desfavo-rables (39 de 165, el 24%), comparados con los pacientescon antecedente de menos de 1 mes de farmacoterapia (21de 155, el 14%; χ2 = 4,70; P = 0,03). Entre los pacientescon antecedente de más de 1 mes de tratamiento y conresistencia inicial a INH, el 13% adquirió resistencia aRMP, en comparación con el 8%, entre quienes habíanrecibido menos de un mes de farmacoterapia previamente(χ2 = 2,1; P = 0,15).

Características de sensibilidad al momento de larecaídaDe los 1.410 pacientes con micobacterias inicialmentesensibles a INH y RMP, idóneos para seguimiento, seexcluyeron 54 del análisis de las recaídas por diversasrazones, como muerte por causa diferente a la tuberculosiso pérdida de vista durante el seguimiento. De los 1.356pacientes restantes, seguidos durante 24 meses, 95 (7%)presentaron recaída bacteriológica (Cuadro 4), 92 de ellos(97%) por micobacterias sensibles a INH y RMP y 3 pormicobacterias resistentes a isoniacida. En ninguno seobservó aparición de resistencia a rifampicina.

De los 260 pacientes con microorganismos inicialmenteresistentes a isoniacida e idóneos para el seguimiento, seexcluyeron 13 del análisis de recaídas por razones simila-

Tabla 1 Características de la farmacosensibilidad de lospacientes del estudio

*Se incluyen pacientes con resistencia exclusiva aestreptomicina

Tabla 2 Resultados de los tratamientos y aparición de drogorresistencia en pacientes conmicobacterias sensibles antes del tratamiento

Resistencia a rifampicina = 4 de 1.435H = isoniacida; R = rifampicina; Z = pirazinamida; E = etambutol.

Emergencia de la drogorresistencia con tratamiento acortado


(cultivo positivo aislado) durante el seguimiento, sinbaciloscopia positiva. Sin embargo, estos pacientes vol-vieron a tener cultivos negativos sin tratamiento adicio-nal.

DISCUSIÓNLa meta del tratamiento antituberculoso es curar rápida yeficazmente los pacientes sin crear drogorresistencia. Losmedicamentos disponibles en la actualidad para eltratamiento de la TB-MDR son costosos, tóxicos y menoseficaces que los utilizados para tratar pacientes conmicobacterias sensibles.

En nuestras series, el 81% de los 320 pacientes conresistencia inicial a la isoniacida tuvo una respuesta favo-rable al tratamiento estándar acortado. En otra investiga-ción del TRC, cuando se reemplazó el etambutol porestreptomicina, de los 74 pacientes con resistencia iniciala isoniacida, el 89% tuvo una respuesta favorable y el 3%tuvo recaída bacteriológica (datos no publicados). En nin-guno de los pacientes de esta serie apareció resistencia a

res a las descritas antes. De los 247 pacientes restantes, 31(13%) tuvieron recaída bacteriológica (Tabla 5), 11 de ellospor micobacterias sensibles a isoniacida y a rifampicina,18 por micobacterias resistentes a isoniacida, 1 por resis-tencia a ambas y 1 por resistencia exclusiva a rifampicina.Durante el periodo de seguimiento de 24 meses únicamenteen 2 de los 1.603 pacientes apareció resistencia arifampicina. El antecedente de farmacoterapia no tuvo nin-gún impacto sobre las recaídas, ni sobre la aparición deresistencia en el momento de las recaídas.

Entre los 62 pacientes con resistencia inicial a RMP oa INH y a RMP, sólo 6 respondieron al tratamiento, sinrecaída durante el periodo de seguimiento de 2 años.

La emergencia global de resistencia a rifampicina ocu-rrió en 38 pacientes (2,1%) de la población del estudio (4de 1.435 en la población inicialmente farmacosensible;34 de 320 en la población inicialmente resistente a INH;es decir, 38 de 1.755, excluyendo 62 pacientes con resis-tencia inicial a INH y a RMP = 2,1%).

Además, hubo 14 pacientes con dos cultivos positivos

Figura Desenlace del tratamiento con esquema acortado, con repecto al tratamiento previo. Resistencia incial HR; Resistencia HR adquirida; R = rifampicina; H = isoniacida; Tto. =tratamiento; D = respuesta desfavorable durante el tratamiento; Rec = recaída durante el seguimientoResist = resistente; Sens = sensible; m = mes.

Tabla 3 Resultados de los tratamientos y aparición de drogorresistencia en pacientes conmicobacterias resistentes a isoniacida antes del tratamiento.

Resistencia a la rifampicina = 32/320.H = isoniacida; R = rifampicina; Z = pirazinamida; E = etambutol.

31

rifampicina. Mitchison y Nunn reportaron una respuestafavorable en el 98% de 246 pacientes con resistencia ini-cial a isoniacida, cuando se utilizaron combinaciones de 4ó 5 medicamentos durante todo el tratamiento, y en el 83%cuando se emplearon 4 ó 5 medicamentos únicamentedurante la etapa intensiva del tratamiento, como en el pre-sente estudio.10

Cuando los pacientes albergaron micobacterias sensi-bles, la respuesta al tratamiento fue independiente de laduración del tratamiento antituberculoso previo. Sin em-bargo, en pacientes con microorganismos inicialmente re-sistentes a isoniacida, una farmacoterapia previa de 6 me-ses o más, conllevó una mayor frecuencia de fracasos. Porotra parte, la farmacoterapia previa no tuvo impacto sobrela aparición de resistencia a rifampicina.

Una observación importante en este análisis fue que laaparición de resistencia a INH, a RMP o a ambas ocurriósolo en el 1% de los pacientes con micobacterias inicial-mente sensibles y en el 11% de los pacientes conmicobacterias inicialmente resistentes a INH, cuando re-cibieron un esquema estándar acortado. La aparición glo-bal de resistencia a rifampicina fue, no obstante, cercanaal 2%.

La adición del etambutol como tercer medicamento du-rante la etapa de continuación no redujo más la apariciónde resistencia a rifampicina, ni siquiera en pacientes conmicroorganismos inicialmente resistentes a isoniacida.Mitchison y Nunn señalaron resultados similares y con-cluyeron que “pese a que existen buenos argumentos para

incluir el etambutol en la etapa intensiva, con el fin deprevenir la aparición de resistencia, su empleo durante laetapa de continuación es más difícil de justificar”.10 Sinembargo, en esta población la aparición de resistencia arifampicina fue significativamente mayor cuando la RMPse utilizó durante todo el tratamiento. Esta observaciónconcuerda con la de Mitchison y Nunn.10

Los estudios analizados en el presente artículo inclu-yeron pacientes tratados previamente por tuberculosis. Losresultados podrían haber sido mejores si sólo se hubieranincluido pacientes nuevos o con menos de 1 mes de trata-miento previo, como se recomienda para estos esquemas.1

Los once pacientes con resistencia inicial a isoniacida yrecaídas por micobacterias sensibles a isoniacida, podríancorresponder a errores de laboratorio o a reinfecciones.

El tema de la recaída se ha discutido ampliamente; al-gunos grupos la explican por una reactivación endógena yotros por una reinfección exógena. Recientemente, variosinvestigadores han utilizado el polimorfismo de la longi-tud de fragmentos de restricción (RFLP) para elucidar esteaspecto. Van Rei y col.11 señalaron que las recaídas en suestudio se debieron sobre todo a reinfección exógena. Sinembargo, en nuestra experiencia los análisis de RFLP(IS6110 y DR) practicados en cultivos de pacientes en re-caída demostraron que más del 50% correspondió areactivaciones endógenas.12,13

El modelo propuesto por Blower predice un 3% deaparición de resistencia a rifampicina cuando se adminis-tran esquemas con eficacia del 95%.14 Nuestros datos re-

13 pacientes excluidos del análisis de la recaída (ver texto).Resistencia a rifampicina = 2H = isoniacida; R = rifampicina; Z = pirazinamida; E = etambutol.

Tabla 5 Características de la sensibilidad en el momento de la recaída en pacientes conmicobacterias resistentes a isoniacida del tratamiento.

Tabla 4 Características de la sensibilidad en el momento de la recaída en pacientes conmicobacterias sensibles antes del tratamiento

54 pacientes excluidos del análisis de la recaída (ver texto).H = isoniacida; R = rifampicina; Z = pirazinamida; E = etambutol.

*

*

Emergencia de la drogorresistencia con tratamiento acortado


velaron que incluso en una comunidad con resistencia basala INH del 18%, la aparición de resistencia a RMP no fuesuperior al 2%. Este hallazgo está de acuerdo con su mo-delo y pensamos que los pacientes con tuberculosispulmonar y baciloscopia positiva del esputo pueden tra-tarse en forma eficaz y segura con esquemas estándaresacortados.

AgradecimientosAgradecemos el trabajo de todo el personal técnico y científicode los servicios clínicos, de laboratorio y estadísticos del Centrode Investigación en Tuberculosis de Chennai, sin cuyosesfuerzos no habrían sido posibles estos estudios. Queremosreconocer la orientación aportada por el Dr R. Prabhakar,antiguo director del centro para la conducción de los estudios.Agradecemos también al Dr Thomas R. Frieden, médico (TB)de la OMS, SEARO, en Delhi por su estímulo y ayuda durantela preparación de este manuscrito.

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Tuberculosis drogorresistente en los Estados Unidos enpersonas extranjeras nacidas en México, Filipinas y Vietnam,1993 – 1997

INT J TUBERC LUNG DIS 5(1):53-58© 2001 IUATLD

RESUMEN

MARCO DE REFERENCIA: En los Estados Unidos, laspersonas nacidas en el extranjero representan unaproporción creciente de los casos de tuberculosis del país.OBJETIVO: Caracterizar los tipos de drogorresistenciaen pacientes con tuberculosis, nacidos en el extranjero yprovenientes de los tres países de origen más frecuentes.MÉTODO: Análisis descriptivo de los datos nacionalesde vigilancia de la TB entre 1993 y 1997. Se incluyeronlas declaraciones de los casos de tuberculosis en personasde por lo menos 15 años nacidas en el extranjero, enMéxico (6.221), Filipinas (3.624) y Vietnam (3.351).RESULTADOS: Entre las personas sin antecedente deTB, la proporción de TB resistente a isoniacida y de TB-MDR (resistente por lo menos a isoniacida y arifampicina) fue del 9,2% y del 1,6% en las personasnacidas en México, del 13,7% y del 1,4% en las personasnacidas en Filipinas y del 17,8% y del 1,4% en las

personas nacidas en Vietnam. Las cifras de resistencia aisoniacida y de TB-MDR no cambiaron durante elperiodo de 5 años del estudio. La resistencia a isoniacidadisminuyó con la edad en las personas sin antecedentede TB, nacidas en los tres países; sin embargo, las tasasde TB-MDR no cambiaron con la edad. Las personascon menos de 1 año de residencia en EEUU tuvieron unamayor probabilidad de presentar TB-MDR, pero laduración de la residencia no se correlacionó con laresistencia a isoniacida.CONCLUSIÓN: La drogorresistencia acrecentada en laspersonas más jóvenes y en aquellas llegadas másrecientemente denota la necesidad de grandes esfuerzospara prevenir un mayor incremento de la TB-MDR enestos tres países.PALABRAS CLAVE: drogorresistencia; inmigración;tuberculosis con drogorresistencia múltiple

Correspondencia: Marisa Moore, Surveillance and Epidemiology Branch, DTBE, CDC, Mailstop E-10, Atlanta, GA 30333,USA. Tel: (+1 404) 539-5309. Fax: (+1 404) 639-8959. e-mail: [email protected]ón del artículo: Drug-resistant tuberculosis in foreign-born persons from Mexico, the Philippines, and Vietnam - UnitedStates. 1993-1997. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5(1): 53-58.

La vigilancia de la drogorresistencia primaria amedicamentos antituberculosos (resistencia en pacientessin antecedente de tratamiento) es importante en laevaluación del éxito de las iniciativas de lucha contra laTB y en la formulación de las orientaciones terapéuticasy las políticas.1 Sin embargo, la vigilancia de basepoblacional de la drogorresistencia a los medicamentosantituberculosos es relativamente reciente y numerosospaíses carecen de la información necesaria para analizarlas tendencias de la drogorresistencia.1 Muchosinmigrantes en los Estados Unidos provienen de paísesque no cuentan con recursos para practicarsistemáticamente las pruebas de sensibilidad a losmedicamentos y cuyos datos representativos de lasensibilidad a los fármacos se limitan a estudios periódicosde poblaciones.2,3 Algunos autores recomiendan que talesestudios se enfoquen en los pacientes más jóvenes, puesellos tienen la mayor probabilidad de haber adquiridorecientemente la infección y porque la drogorresistenciaen este grupo, puede reflejar mejor los cambios recientesen los programas.1 Sin embargo, los estudios realizadosen muchos países en desarrollo no proporcionan datosestratificados por edades sobre la drogorresistencia, o el

número de pacientes en cada estrato de edad es demasiadopequeño para aportar una evaluación global.

En los Estados Unidos, las personas nacidas en el ex-tranjero representan una proporción creciente de los ca-sos de tuberculosis (TB) del país. De 1986 hasta 1998, laproporción de casos de TB en personas nacidas en el ex-tranjero aumentó del 22 al 42%.4,5 Este incremento puededeberse en parte, al incremento en la inmigración prove-niente de Asia y de América Latina, donde las tasas de TBson 5 a 20 veces superiores a las de los EEUU.6 En 1998,los principales países de origen de los inmigrantes con TBfueron México (23%), Filipinas (13%) y Vietnam (10%).4

En los EEUU, la mayoría de los casos de TB activa enpersonas nacidas en el extranjero parece corresponder auna infección adquirida en el país de origen.5,7-11 Ladrogorresistencia en esta población puede ser útil para exa-minar las tasas y las tendencias de la drogorresistencia enlos países de origen, dando por entendido que los datospueden no ser representativos del país natal, pues la inmi-gración es resultado de una serie de factores de selección.Con el fin de caracterizar mejor los tipos dedrogorresistencia observados en los EE.UU. en pacientesnacidos en el extranjero, se analizaron los datos del siste-

R. M. Granich,*† M. Moore,* N. J. Binkin,* E. McCray*

Division of Tuberculosis Elimination, National Center for HIV, STD, and TB Prevention, y †EpidemicIntelligence Service, Epidemiology Program Office, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta,Georgia, United States.

*


ma nacional de vigilancia de TB sobre los casos prove-nientes de los tres países con el mayor número de casosextranjeros declarados: México, Filipinas y Vietnam.

METODOSSe utilizó la información sobre todos los casos declaradosal sistema nacional de vigilancia, que cumplían con loscriterios de inclusión, provenientes de los 50 estados, laciudad de Nueva York y el Distrito de Columbia entre1993 y 1997. Dado que menos del 30% de los casos deniños menores de 15 años se confirmó mediante cultivo,12

se escogieron los pacientes mayores de 15 años, nacidosen México, Filipinas y Vietnam. Se incluyeron únicamentelos casos de tuberculosis con cultivo positivo y conresultado de las pruebas de sensibilidad del aislado inicialde Mycobacterium tuberculosis por lo menos a isoniacida(INH). Se definió la resistencia como todo grado deresistencia declarado al sistema de vigilancia. Latuberculosis con drogorresistencia múltiple (TB-MDR)se definió como aquella resistente por lo menos a INH y arifampicina (RMP). La proporción de resistencia a INHcorrespondió al cociente entre el número de aisladosresistentes a INH y el número total de aislados evaluadospara la sensibilidad a INH. La proporción de TB-MDRcorrespondió al cociente entre el número de aisladosresistentes por lo menos a INH y a RMP y el número totalde aislados evaluados por lo menos para la sensibilidad aINH y a RMP.

En un modelo de análisis simple, se evaluó la resisten-cia por grupos de edades, antecedentes de tuberculosis yduración de la residencia de las personas de cada uno delos tres países. Se utilizó la prueba estadística de χ2 paracomparar la drogorresistencia entre dos subgrupos y laprueba de χ2 para tendencias lineales, para comparar porlo menos tres subgrupos (es decir las categorías de edad oduración de la residencia) y para examinar las tendenciasde las tasas de resistencia por año. Para determinar la fuerzade la asociación entre la drogorresistencia y la edad y en-tre la drogorresistencia y la duración de la residencia enlos EEUU se aplicó un modelo de regresión logística ajus-tado, incondicional.

RESULTADOSCasos declaradosEntre 1993 y 1997, los 50 estados, la ciudad de NuevaYork y el Distrito de Columbia reportaron 113.136 casosde TB al sistema nacional de vigilancia. Entre los casosde personas nacidas en el extranjero, hubo un total de36.747 (32%) de personas con 15 años de edad o más yentre ellos se confirmaron por cultivo 29.982 casos (82%).De estos pacientes adultos con cultivo positivo para M.tuberculosis, 6.616 (22%) provenían de México, 3.920(13%) de Filipinas y 3.543 (12%) de Vietnam.

Globalmente, la mayoría de las personas provenientesde los países natales más frecuentes (83%) presentó tu-berculosis pulmonar (con o sin TB extrapulmonar) y el50% tuvo una baciloscopia positiva del esputo. De aque-llos con TB exclusivamente extrapulmonar, el 48% tuvolocalizaciones ganglionares y el 14% pleurales.

Se obtuvieron resultados de sensibilidad, por lo me-nos a INH en 6.144 (93%) personas nacidas en México,en 3.590 (92%) nacidas en Filipinas y en 3.329 (94%)nacidas en Vietnam. Los resultados registrados de evalua-ción de sensibilidad por lo menos a INH y a RMP fueronsimilares: 6.132 (93%), 3.584 (91%) y 3.322 (94%) aisla-dos de M. tuberculosis, para los tres países respectivamen-te.

Resistencia con respecto al antecedente de TBEn la Tabla 1 se presenta la TB resistente a INH y la TB-MDR por país de nacimiento y antecedente de TB. Lastasas de resistencia a INH y de MDR fueronsignificativamente más altas en los pacientes conantecedente de TB (alrededor del 5% de los casos), queen pacientes sin este antecedente.

Se analizaron los niveles de resistencia a INH por año,para cada uno de los países natales, estratificados según elantecedente de TB. Las proporciones de personas con re-sistencia a INH y con MDR no presentaron cambios sig-nificativos durante los 5 años del estudio (prueba de χ2

para tendencias lineales, P > 0,05), independientementedel país natal o del antecedente de TB (datos no presenta-dos).

Tabla 1 Número y porcentaje de pacientes con aislados de M. tuberculosis resistentes a isoniacidao con drogorresistencia múltiple según el antecedente de TB entre 1993 y 1997

* Incluye el 1% de los casos sin información sobre el antecedente de TB.† P < 0,001 para la comparación con la prueba de χ2 entre pacientes con y sin antecedente de TB.

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* Prueba de χ2 para tendencias lineales por grupos de edad.

Tabla 2 Número y porcentaje de pacientes con aislados de M. tuberculosis resistentes aisoniacida o con drogorresistencia múltiple por grupos de edad entre 1993 y 1997

Resistencia por grupos de edad

La mediana de la edad de las personas nacidas en Méxicofue de 37 años, de las nacidas en Filipinas 51 años y enVietnam 42 años. Para evaluar las diferencias por edad,se escogieron grupos en las siguientes categorías: 15 a 24años, 25 a 44 años, 45 a 64 años y 65 años y más. EnTabla 2 se presenta el número y el porcentaje de aisladosdrogorresistentes de pacientes con o sin antecedentes deTB, por grupo de edad y país natal. La proporción depersonas con resistencia a INH disminuyó con la edad(prueba de χ2 para tendencias lineales, P > 0,0001).Cuando se analizaron en forma análoga las personas conantecedente de TB (datos no presentados), no hubodiferencias significativas en los niveles de resistencia aINH o de MDR por grupos de edad.

Resistencia con respecto a la duración de residenciaen los EEUU

La información sobre la fecha de llegada a los EEUU pudoobtenerse en el 66% de personas nacidas en México, el73% de los nacidos en Filipinas y el 75% de los nacidosen Vietnam. La mediana de la duración de residencia fuede 7 años para las personas provenientes de México y 4 y3 años para los provenientes de Filipinas y Vietnamrespectivamente. Se analizó la duración de residencia en

Tabla 3 Número y porcentaje de pacientes con tuberculosis sin antecedente de TB previa,con aislados de M. tuberculosis resistentes a isoniacida o con drogorresistencia múltiplesegún la duración de residencia en los EEUU entre 1993 y 1997

* Prueba de χ2 para tendencias lineales con respecto a la duración de residencia.

los EEUU por país natal y por categorías, < 1 año, 1 a 4años y 5 o más años en los EEUU de las personas sinantecedentes de TB. Al comparar las tres categorías deresidencia mediante la prueba de χ2 para tendenciaslineales, no se observaron cambios en la resistencia a INHen las personas provenientes de cada uno de los países(Tabla 3). Las personas llegadas más recientementetuvieron tasas más altas de TB-MDR, cuando se comparóla tendencia lineal en las tres categorías de residencia.

Análisis de regresión múltiple: resistencia por edady duración de residencia en los EEUUEn la Tabla 4 se presentan los resultados de modelos deregresión logística incondicional, estratificados por gruposde edad y duración de residencia para las personas sinantecedente de TB. Se tomaron como grupos de referenciael grupo de edad de 65 años y más, y la categoría de porlo menos 5 años de residencia en los EEUU. Pertenecer aun grupo de menor edad, constituyó un factor de riesgopara resistencia a INH, independientemente del país natal.La residencia en los EEUU inferior a 1 año fue un factorde riesgo para las personas nacidas en Vietnam. La edadno apareció como factor de riesgo para TB-MDR, con laexcepción de las personas entre 45 y 64 años provenientesde México, quienes presentaron mayor probabilidad deTB-MDR que las del grupo de 65 años y más. La

Tuberculosis drogorresistente en extranjeros en los Estados Unidos


Tabla 4 Modelo de regresión lineal para TB resistente a INH o TB-MDR en pacientes sin antecedente de TB entre 1993 y 1997

residencia en los EEUU inferior a 1 año se correlacionósignificativamente con TB-MDR para las personas de lostres países.

DISCUSIÓN

El hallazgo de la menor edad como factor de riesgo pararesistencia a INH en personas sin antecedente de TB(estimación de resistencia primaria) concuerda con losresultados de estudios previos, en los cuales se encontraronasociaciones entre una menor edad y mayor riesgo dedrogorresistencia.13,14 La mayoría de los casos de TB enlos extranjeros parece corresponder a la reactivación deuna infección anterior adquirida en el país natal.5,7-11 Porlo tanto, la alta resistencia a INH en los pacientes másjóvenes con tuberculosis, nacidos en el extranjero y sinantecedente de TB puede corresponder a una infecciónadquirida más recientemente con cepas drogorresistentesen el país de origen, donde la prevalencia de resistencia aINH se ha incrementado gradualmente. Nuestraobservación de que una llegada reciente a los EEUU fueun factor de riesgo para TB-MDR, en todas las edades(pero no un riesgo de resistencia primaria a INH) indicaque la aparición y la transmisión de TB-MDR es un hechode ocurrencia más reciente en los tres países natales. Laestabilidad de las proporciones de TB-MDR durante los5 años del periodo de estudio respalda también la idea deque la enfermedad en estas poblaciones nacidas en elextranjero es más probable que corresponda a la evoluciónde una infección adquirida tiempo atrás, que a unainfección adquirida en los EEUU. La disminución globalde TB-MDR en los EEUU durante este periodo, ocurrióprincipalmente en pacientes nacidos en los EEUU, muchosde ellos coinfectados por el VIH y en zonas geográficasparticulares.

Es complejo determinar si la infección se adquirió enel extranjero o en los EEUU. Existe otro indicio de que lamayoría de las infecciones ocurrió en el país natal. Unanálisis de los datos de vigilancia nacional encontró quela incidencia de TB siguió siendo alta en personas prove-nientes de países con alta prevalencia, muchos años des-

pués de su llegada a los EEUU y el riesgo de TB en losresidentes de larga data se correlacionó con un mayor tiem-po de residencia en el país de origen.9 En San Francisco,un reciente estudio de epidemiología molecular de basepoblacional concluyó que ninguno de los 252 pacientescon tuberculosis nacidos en el extranjero tuvo una infec-ción reciente en la ciudad (menos de 2 años).10 Asimismo,las tasas de resistencia a INH son considerablemente másaltas en la población nacida en el extranjero, que en lapoblación nacida en los EEUU lo cual indica que las in-fecciones se contrajeron muy probablemente en el país deorigen.13 Por otra parte, es más probable subestimar unantecedente de TB en las personas nacidas en el extranje-ro y esto podría explicar, en parte, la resistencia más altaobservada en pacientes clasificados sin antecedente de TB.

Además, es posible que en EEUU ocurra transmisióndentro de las comunidades de personas nacidas en el ex-tranjero y esto contribuya a las altas tasas de TB y de re-sistencia a INH, incluso en residentes de larga data. Algu-nos estudios regionales de epidemiología molecular handemostrado que la infección del 15 al 20% de los pacien-tes nacidos en el extranjero se produce por cepas en con-glomerados, lo cual constituye un indicador potencial deinfección reciente.7,8,11,15 No podemos excluir la posibili-dad de que una transmisión intracomunitaria activa y unainfección adquirida recientemente en los EEUU hayancontribuido a nuestros resultados.

La proporción creciente de casos de TB en las perso-nas nacidas en el extranjero y la amenaza de TB-MDRplantean desafíos considerables a las iniciativas actualesde lucha contra la TB en los EEUU. El CDC estima queen los EEUU, por lo menos 7 millones de personas naci-das en el extranjero están infectadas por M. tuberculosis yque entre 140.000 y 210.000 (2 ó 3%) evolucionarán ha-cia la enfermedad, si no se aplica un tratamiento preventi-vo.6 La INH es el tratamiento preventivo estándar en au-sencia de contacto con TB drogorresistente; sin embargo,recomendaciones actualizadas proporcionan varios esque-mas alternativos.16 La proporción de TB resistente a INHen la comunidad puede modificar las políticas referentesal esquema del tratamiento preventivo, cuando no existe

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16 American Thoracic Society and the Centers for DiseaseControl and Prevention. Targeted tuberculin testing andtreatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir CritCare Med 2000; 161: S221-S243.

17 Koplan J P, Farer L S. Choice of preventive treatment for

un contacto conocido de TB drogorresistente. La compa-ración entre los esquemas preventivos alternativos median-te un análisis decisional demostró que cuando la probabi-lidad de resistencia a INH aumenta a más del 50%, algu-nos de los esquemas alternativos prevendrían muchos máscasos de TB y tendrían un mejor rendimiento.17 Análisisequivalentes de los datos epidemiológicos actuales y delas opciones de tratamiento preventivo serían útiles paraayudar, a quienes definen las políticas, en la elaboraciónde recomendaciones para el tratamiento preventivo en po-blaciones con alta incidencia de TB resistente a INH. Sinembargo, en nuestro análisis, la resistencia a INH fue ge-neralmente inferior al 20% en los grupos de edad y cate-gorías de residencia estudiadas en la población nacida enel extranjero (sin antecedente de TB).

El reciente Proyecto Mundial sobre Vigilancia de laResistencia a los Medicamentos Antituberculosos de la Or-ganización Mundial de la Salud y la Unión InternacionalContra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias, en-contró una alta correlación entre la calidad global de lalucha contra la tuberculosis y el empleo del tratamientoestándar acortado y los bajos niveles de drogorresistencia.1En países con baja prevalencia, donde una proporción cre-ciente de casos se presentan en inmigrantes, la importan-cia de la TB drogorresistente podría reflejar en parte, losprogramas de lucha contra la TB en los países de origen.3

Nuestro análisis de la TB drogorresistente por edades yduración de residencia en los EEUU puede contribuir a laevaluación de las iniciativas de control de la TB en lospaíses natales de las personas extranjeras del estudio.Nosotros encontramos niveles de resistencia a INH y deTB-MDR análogos a los observados recientemente en es-tudios de base poblacional llevados a cabo en México yVietnam.2,3 Entre las mayores preocupaciones se encon-traron la alta proporción de resistencia a INH, sobre todoen los grupos de menor edad y TB-MDR en las personasllegadas recientemente a los EEUU. El incremento de laresistencia en los más jóvenes y los recién llegados señalala necesidad de continuar los esfuerzos importantes paraprevenir una ampliación de TB-MDR en los EEUU y enel extranjero. Un aspecto decisivo es la aplicación de po-líticas para conseguir que los pacientes reciban esquemasiniciales con múltiples fármacos, cumplan y finalicen eltratamiento según el protocolo estándar recomendado.18,19

Igualmente, la vigilancia de las tendencias dedrogorresistencia en el tiempo, en particular entre las per-sonas extranjeras recién llegadas y más jóvenes, debe con-tinuar contribuyendo a la evaluación de las iniciativas paracontrolar y reducir la TB drogorresistente en los EEUU yen los países natales de los inmigrantes.

AgradecimientosLos autores agradecen a los funcionarios estatales y locales dela lucha contra la tuberculosis en los servicios sanitarios de losEEUU, quienes recogieron y reportaron los datos utilizadospara este análisis; al personal de vigilancia de Division ofTuberculosis Elimination, CDC, quienes conservan la base dedatos nacional y a Robert Pratt por su ayuda con la programacióninformática.

Tuberculosis drogorresistente en extranjeros en los Estados Unidos


isoniazid-resistant tuberculous infection: use of decisionanalysis and the Delphi technique. JAMA 1980; 244: 2736-2740.

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Baja tasa de fracasos con el retratamiento estandarizado de latuberculosis en Nicaragua: categorías de pacientes,drogorresistencia y supervivencia de los pacientes ‘‘crónicos’’

Correspondencia: Einar Heldal, National Health Screening Service, Post-box 8155 Dep, 0033 Oslo, Norway. Fax: (+47) 22242101. e-mail: [email protected]ón del artículo: Low failure rate in standardised retreatment of tuberculosis in Nicaragua: patient category, drug resistanceand survival of “chronic” patients. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5(2): 129-136.

E. Heldal,* T. Arnadottir,† J. R. Cruz,‡ A. Tardencilla,‡ L. Chacón§

*Nacional Health Screening Service, Olso, Noruega; †Unión Internacional contra la Tuberculosis y lasEnfermedades Respiratorias, París, Francia; ‡Programa Nacional de Control de la Tuberculosis y§Laboratorio Nacional de Referencia, Ministerio de Salud, Managua, Nicaragua

RESUMEN

La tuberculosis con drogorresistencia múltiple (TB-MDR)definida como la resistencia por lo menos a isoniacida y arifampicina, constituye un problema creciente en muchospaíses y representa una amenaza para el éxito de sus progra-mas de lucha contra la tuberculosis.1 Es necesario estudiar ladrogorresistencia en forma más detallada que a través de es-tudios de prevalencia,2 es decir, estudiar las causas y las con-secuencias de la drogorresistencia con relación al pacienteindividual y a los programas de lucha contra la tuberculosis.Tales estudios son importantes para la elaboración de laspolíticas y pueden facilitar la ejecución del programa, iden-tificando sus puntos débiles corregibles.

Siguiendo las recomendaciones de la Unión Internacio-nal Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias(UICTER)3 y de la Organización Mundial de la Salud (OMS),4a los pacientes con tuberculosis tratada previamente se pro-pone un retratamiento estandarizado. Los pacientes en quie-nes fracasa este esquema, albergan probablemente cepas deMycobacterium tuberculosis con MDR y representan fuen-tes de infección para la comunidad.

En Nicaragua en la década de 1980, se reemplazó gra-dualmente el tratamiento de 12 meses que comprendíaisoniacida y tioacetazona complementado con estreptomicinaen los 2 primeros meses, por el tratamiento acortado com-puesto por estreptomicina diaria (reemplazada por etambutolen 1993), isoniacida, rifampicina y pirazinamida durante 2meses, seguido de 6 meses de isoniacida y tioacetazona(2SHRZ/6TH o 2EHRZ/6TH). Al mismo tiempo, se fortale-cieron la infraestructura y la gestión del programa. Desde1988, cada unidad de tratamiento en el país lleva sus propiosregistros de tuberculosis.5 Se utiliza un esquema deretratamiento estandarizado3,4,6 que consiste en la toma dia-ria de isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol du-rante 3 meses, con adición de estreptomicina durante los 2primeros meses, seguidos de 5 meses de isoniacida,rifampicina y etambutol tres veces por semana (2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3). Los pacientes con fracaso del retratamientono siempre reciben tratamiento adicional, pues en Nicaragualos medicamentos de segunda línea no se encuentran dispo-nibles.


MARCO DE REFERENCIA: Programa conjunto de laUICTER, Nicaragua.OBJETIVO: Analizar la tendencia registrada de las tasasde fracaso del retratamiento (2SRHZE/1RHZE/5R3H3E3)y evaluar las características demográficas, ladrogorresistencia y la supervivencia de pacientes confracaso del retratamiento.MÉTODO: Estudio descriptivo retrospectivo. Seanalizaron los informes de 1988 a 1996 y se revisaron lashistorias clínicas de 69 pacientes con fracaso delretratamiento.RESULTADOS: La tasa de éxito del tratamiento de loscasos nuevos aumentó del 71% entre 1988 y 1991 al 79%entre 1992 y 1996; la tasa de abandonos disminuyó del16% al 10% y la tasa de fracasos permaneció estableentre el 2 y el 3%. La proporción de pacientespreviamente tratados entre quienes presentaronbaciloscopia positiva disminuyó del 20% al 15%. En lospacientes de retratamiento, la tasa de fracaso disminuyódel 6,6% al 4,3% y el promedio anual de fracasos de 24a 13 casos. Entre 1992 y 1996, el retratamiento fracasóen 64 pacientes, equivalentes al 0,8% de los casos nuevos

con baciloscopia positiva; las cifras correspondientesentre 1988 y 1991 fueron 95 y el 1,6%. Entre los 69 casosde fracaso del retratamiento revisados, hubo predominiomasculino y un incremento de la edad durante el periodoestudiado. Se dispuso de 38 resultados de pruebas desensibilidad a los medicamentos, de los cuales el 89%mostró resistencia a isoniacida y a rifampicina. Lamediana de la supervivencia de los pacientes después delfracaso fue de 3,9 años.CONCLUSIÓN: Los resultados del tratamientomejoraron durante el periodo estudiado. La proporciónde pacientes en retratamiento, con respecto al total depacientes tratados con baciloscopia positiva disminuyóe igualmente el número absoluto de fracasos y la tasa defracasos del retratamiento. En Nicaragua, se haprevenido en forma importante la aparición dedrogorresistencia múltiple; la baja tasa de fracasosjustifica la continuación del esquema de retratamientoestandarizado.PALABRAS CLAVE: tuberculosis; fracaso; retratamiento;drogorresistencia; supervivencia


Los objetivos del estudio presentado en este artículofueron: primero, analizar la tendencia registrada de las ta-sas de fracaso del retratamiento y segundo, revisar las his-torias clínicas para evaluar las características demográfi-cas, la prevalencia de la drogorresistencia y la supervi-vencia de los pacientes con fracaso del retratamiento. Losresultados de un estudio caso-control realizado para iden-tificar los factores de riesgo asociados con el fracaso delretratamiento se reportaron en un artículo diferente (ma-nuscrito en preparación).

MÉTODOSAnálisis de los datos de vigilanciaLos datos sobre la detección de casos y sobre los resultadosdel primer tratamiento y del esquema de retratamientoiniciados entre 1988 y 1996 se obtuvieron a partir de losinformes anuales del programa nacional de lucha contrala tuberculosis (PNT).

DefinicionesCategorías del desenlace (resultados del tratamiento)El ‘‘éxito’’ incluye los pacientes que finalizan eltratamiento, sin tener en cuenta si se practicó unabaciloscopia al final del tratamiento. El ‘‘fracaso’’ es unpaciente sin tratamiento previo, a quien se inició eltratamiento por tuberculosis con baciloscopia positiva ycontinua presentándola o vuelve a presentarla al quintomes o más tarde en el curso del tratamiento (en el casodel retratamiento, un paciente con baciloscopia positivaal final del tratamiento). La ‘‘muerte’’ se define como elpaciente que fallece por cualquier causa durante el cursodel tratamiento. El ‘‘abandono’’ es el paciente que no sepresenta para recoger sus medicamentos durante más de2 meses consecutivos, después de la fecha de su últimacita (esta definición se utiliza en el programa de Nicaraguadesde 1991). El ‘‘traslado’’ es un paciente remitido a otrazona para continuación del tratamiento y cuyo resultadofinal se desconoce.

Categorías de pacientes admitidos para retratamientoEl ‘‘tratamiento posterior a recaída’’ corresponde alpaciente que presenta una baciloscopia positiva despuésde haber recibido un tratamiento completo y considerarsecurado. El ‘‘tratamiento posterior a abandono’’ es elpaciente que se presenta de nuevo con baciloscopiapositiva, después de un abandono. El ‘‘tratamientoposterior a fracaso’’ corresponde al paciente que comienzaun tratamiento después de haber tenido un fracasoterapéutico.

Historias clínicas de pacientes con fracaso delretratamientoPara evaluar los pacientes con fracaso del retratamiento,se llevó a cabo un estudio en las regiones pacífica y centralde Nicaragua. En estas regiones se encuentra el 95% dela población y del 88 al 90% de los casos con baciloscopiapositiva declarados en el país. Eran idóneos para el estudiotodos los pacientes tratados previamente por tuberculosis

pulmonar confirmada por baciloscopia del esputo, quecomenzaron retratamiento entre el 1ro de enero de 1988 yel 31 de diciembre de 1995 y en quienes fracasó elretratamiento. Revisamos los registros de tuberculosis entodas las unidades de tratamiento (centros de saludmunicipales) que declararon pacientes con fracaso deretratamiento. El estudio comprendió el 65,5% (78 de 119)de los municipios en las regiones estudiadas, donde sedeclaró el 90,4% (1.368 de 1.513) de todos los casos depacientes con baciloscopia positiva de las regionesestudiadas en 1993.

Para establecer las historias de los casos se utilizaronlos registros de tuberculosis y de laboratorios clínicos, lastarjetas individuales de tratamiento y cualquier otro regis-tro clínico individual disponible en las unidades. Se bus-caron pruebas de una baciloscopia positiva al final delretratamiento y específicamente todo comentario que in-dicara la clasificación del paciente como ‘‘crónico’’, tér-mino utilizado corrientemente por el personal sanitario paradescribir un paciente con baciloscopia positiva, pese avarios ciclos de tratamiento.

Se revisaron los registros del Laboratorio Nacional deReferencia buscando indicios de identificación de cepascon drogorresistencia múltiple. El laboratorio comparó losresultados de sensibilidad de determinadas cepas con elInstituto Nacional de Salud Pública de Noruega durantela década de 1980 y el comienzo de 1990 y encontró unalto nivel de concordancia.

La información sobre el desenlace de los pacientes, lafecha de defunción o la fecha del último contacto con launidad sanitaria, se obtuvo a partir de las historias clínicasy de entrevistas con el personal sanitario. Para el análisisde la supervivencia, se definió un tiempo de observacióndesde 8 meses después del comienzo del esquema deretratamiento que fracasó, hasta la fecha de la muerte o lafecha del último contacto con el personal sanitario.

Manejo de los datosLos datos se entraron y analizaron en el programa Epi-Info versión 6, Microsoft Excel 97 y el SPSS-PC 8,0 paraWindows. Para el análisis de los datos de vigilancia, sedividió el periodo estudiado en dos intervalos, de 1988 a1991 y de 1992 a 1996 para buscar una tendencia. Lascaracterísticas de los pacientes se compararon porintervalos mediante la prueba t de Student para variablescontinuas con distribución normal y la prueba noparamétrica de Mann-Whitney para los datos cuyadistribución no era normal. Se calcularon intervalos deconfianza (IC 95%) para las tasas y para las proporciones.La supervivencia se analizó mediante el método deKaplan-Meier.

RESULTADOSAnálisis de los datos de vigilanciaLa tasa de éxito del primer tratamiento aumentó del 71%(IC 95% 70,2-72,6) en pacientes que comenzaron eltratamiento entre 1988 y 1991, al 79% (IC 95% 77,6-79,4) en quienes comenzaron entre 1992 y 1996. La tasa

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Tabla 1 Resultados finales del tratamiento por año en pacientes nuevos contuberculosis pulmonar y baciloscopia positiva, Nicaragua, 1988-1966.

de abandonos disminuyó del 16% (IC 95% 15,5-17,4) al10% (IC 95% 9,1-10,4). La proporción de fracasospermaneció estable entre el 2 y el 3% (Tabla 1).

La proporción de pacientes con tuberculosis que em-pezaron retratamiento, con respecto al total de pacientescon baciloscopia positiva disminuyó del 20% entre 1988y 1991 (IC 95% 19,1-21) al 15,3% entre 1992 y 1996 (IC95% 14,5-16%). El promedio anual de pacientes registra-dos para retratamiento disminuyó en un 18% de 362 a 298casos.

La tasa de fracaso del retratamiento disminuyó del 6,6%al 4,3% (Tabla 2), y el promedio anual de fracasos delretratamiento se redujo de 24 a 13 casos. Entre los pacien-tes que comenzaron un retratamiento, la contribución re-lativa de los ‘‘tratamientos posteriores a recaída’’ aumen-tó del 47% al 53%, la de los ‘‘tratamientos posteriores aabandono’’ disminuyó del 41% al 34% y la del ‘‘tratamientoposterior a fracaso’’ permaneció estable durante todo elperiodo entre el 12 y el 13% (Tabla 2). El promedio anualde pacientes tratados luego de recaída y luego de fracasono disminuyó significativamente, pero el promedio anualde pacientes tratados luego de abandono se redujo consi-derablemente de 149 a 101 casos.

La tasa de fracaso del retratamiento pareció disminuir(sin significación estadística) (Tabla 2) en las tres catego-rías de pacientes, al comparar ambos intervalos. La tasade fracaso del retratamiento en pacientes con ‘‘tratamien-to posterior a fracaso’’ fue significativamente superior a ladel fracaso del retratamiento posterior a recaída o aban-dono, en ambos intervalos.

De los 5.779 pacientes nuevos con baciloscopia posi-tiva que comenzaron tratamiento entre 1988 y 1991, en141 fracasó el tratamiento (2,4%, Cuadro 1). Durante esteintervalo, 170 pacientes comenzaron retratamiento poste-rior a fracaso y en 28 (16,5%) fracasó el retratamiento(Cuadro 2). Estos 28 pacientes representaban el 0,5% (IC95% 0,3–0,7) de los pacientes nuevos con baciloscopiapositiva registrados para tratamiento y el 29,2% de todoslos fracasos del retratamiento durante este intervalo. En-tre 1992 y 1996, 212 pacientes nuevos con baciloscopiapositiva tuvieron un fracaso del tratamiento (2,6% de8258). Durante este intervalo, 193 pacientes comenzaronretratamiento posterior a fracaso y en 24 (12,4%) fracasóel retratamiento. Estos 24 pacientes representaban el 0,3%(IC 95% 0,2–0,4) de los pacientes nuevos con baciloscopiapositiva registrados para tratamiento y el 37,5% de todos

Tabla 2 Fracaso del retratamiento por año y por categoría de pacientes, Nicaragua, entre 1988 y 1996

Retratamiento de tuberculosis en Nicaragua


los fracasos del retratamiento durante este intervalo.

Historias clínicas de pacientes con fracaso delretratamiento

Las unidades sanitarias visitadas durante el estudioreportaron 131 fracasos en el análisis por cohortes enpacientes registrados para retratamiento entre 1988 y 1995(de un total de 153 casos reportados en Nicaragua duranteel mismo periodo; Tabla 2). Mediante la revisión de lashistorias se identificaron 76 pacientes con informaciónsuficiente para confirmar el fracaso del retratamiento y otros18 pacientes cuyo desenlace se había declaradoerróneamente como fracaso. La discrepancia restante seexplica por la incapacidad para recuperar las historiasclínicas completas de todos los pacientes. De los 76pacientes con fracaso confirmado del retratamiento, 69habían comenzado el retratamiento durante del periodoestudiado.

Características demográficas

De los 69 casos de retratamiento, la razón entre hombres ymujeres fue de 1,5. La edad mediana al comienzo delretratamiento fue 36 años (35 en las mujeres y 37 en loshombres, diferencia no significativa según la prueba Mann-Whitney P = 0,26). Los pacientes fueron más jóvenes en elprimer intervalo (mediana 32 años, contra 39 años en elsegundo, prueba Mann-Whitney P = 0,02). Entre los casosnuevos con baciloscopia positiva declarados en Nicaraguaentre 1992 y 1995 la razón entre hombres y mujeres fue1,2; el 49,4% de los hombres y el 60,3% de las mujeres,fueron menores de 35 años.

DrogorresistenciaSe dispuso de resultados de pruebas de sensibilidad para38 de los 69 casos (55%); 34 (89%) eran resistentessimultáneamente a isoniacida y a rifampicina. Se registrarondos cepas sensibles a isoniacida, pero resistentes arifampicina y dos resistentes a isoniacida pero sensibles arifampicina. Los resultados para otros medicamentos fueronescasos. Diez de 16 (63%) se registraron como resistentesa etambutol y 9 de 21 (43%) resistentes a estreptomicina.No hubo diferencia significativa entre los grupos conresultados de sensibilidad o sin ellos, con respecto al sexo,la edad, la supervivencia, el periodo de comienzo del últimotratamiento, ni a la categoría del caso.

SupervivenciaEn 49 de los 69 casos se conoció el tiempo de observación;el seguimiento total fue de 97,5 meses, con una medianade observación de 1,5 años (media 2 años). La supervivenciamediana fue de 3,9 años (IC 95% 2,5-5,2) y la supervivenciamedia fue de 3,6 años (IC 95% 2,8-4,6; ver Figura). Lasupervivencia mediana fue mayor en las mujeres (4,4 años;IC 95% 3,7-5,2) que en los hombres (2,7 años; IC 95%2,2-3,3). No hubo diferencia significativa cuando seestratificaron por edad (< 35 y > 35) o por categoría depaciente.

DISCUSIONAnálisis de los datos de vigilanciaEl estudio demuestra que con la aplicación del modelo deprograma de la UICTER en Nicaragua (este modelo fueadoptado posteriormente por la OMS y se difundeactualmente como ‘‘estrategia DOTS’’), la tasa de éxitoen el primer tratamiento mejoró gradualmente y disminuyóla proporción de pacientes en retratamiento, con respectoa todos los pacientes tratados. En nuestro estudio, la tasade fracaso del retratamiento se redujo significativamentedel 6,6% al 4,3%.

En Nicaragua, la tasa de fracaso del primer tratamien-to es baja, de acuerdo con los registros (2,5%) y no cam-bió durante el periodo estudiado. Es análoga, aunque unpoco más alta que la de países de África (del 1 al 2% enTanzania, Malawi, Benín, Mozambique y Kenia), dondese introdujo una estrategia similar en la misma época.7 Laligera superioridad de la tasa de Nicaragua podría reflejaruna prevalencia mayor de resistencia, más irregularidadesen el tratamiento (en el tratamiento directamente observa-do, en pacientes ambulatorios y en la etapa de continua-ción autoadministrada), o una mayor sensibilidad de labaciloscopia del esputo durante el tratamiento y con ello,una mejor detección del fracaso. La baja tasa de fracasoen los casos nuevos indica que la drogorresistencia múlti-ple era escasa en Nicaragua cuando se introdujo el mode-lo de la UICTER. Este no es el caso de muchos países enla actualidad, donde la TB-MDR constituye un problemagrave,1 y se registran altas tasas de fracaso del tratamientoen los casos nuevos.8 Resta por estudiar, si la estrategiaDOTS tendría éxito en estos contextos.

La tasa de fracaso del retratamiento en Nicaragua en1986 fue del 14% (datos no publicados del Ministerio deSalud). En los dos primeros años de nuestro estudio fuedel 8%, lo cual es considerablemente más alto que en lospaíses africanos mencionados anteriormente, donde la tasade fracaso del retratamiento entre mediados de la décadade 1980 y 1994 estuvo entre el 1 y el 4%.7,9 Esta tasa enNicaragua fue similar a la de Vietnam (del 10% entre 1988y 1994) y China (del 7% entre 1991 y 1994).7 En un con-dado en China la tasa de fracaso del retratamiento dismi-

Figura Supervivencia de 49 pacientes con fracaso del retratamiento enNicaragua entre 1988 y 1995. De los 69 pacientes del estudio, en 35 seconfirmó su muerte. La figura describe 49 pacientes con fecha de muerteconocida (n =29) o con la fecha del último contacto con el personal sanitario(n =20). La media del periodo de observación fue de 2 años.

•Función deSupervivencia

+ Eliminado

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nuyó del 7,7% en el primer año que siguió a la aplicaciónde la estrategia DOTS, al 4,4% en el segundo año y al2,1% en el tercer año.10 En Nicaragua, la tasa global defracaso del retratamiento se redujo a 2,5% en 1996.

La tasa alta de fracaso del retratamiento al comienzode la aplicación del DOTS refleja una alta prevalencia deresistencia a rifampicina en la cohorte de retratamiento.La disminución de esta tasa con el tiempo, puede expli-carse por una reducción del número de pacientes tratadosdespués de un tratamiento previo mal conducido (con fre-cuencia repetido) con esquemas que contienen rifampicina,es decir pacientes que presentan probablemente TB-MDR.Otra explicación es una reducción en la aparición de re-sistencia adquirida, cuando se mejora el manejo y se in-troduce un tratamiento estandarizado.

Los mismos factores y una disminución de la tasa deabandonos entre los casos nuevos podría explicar la re-ducción de la proporción de casos de retratamiento entretodos los casos con baciloscopia positiva; en Nicaragua,la disminución fue del 22% en 1988 al 14% en 1996, unaproporción que fue más baja durante todo el periodo, enlos países africanos antes mencionados. También fue me-nor en Vietnam, similar en Perú y mucho más alta en Chi-na y la India (Tabla 3),7,8 lo cual indica un mayor uso o unuso inapropiado de los medicamentos antituberculososantes de la aplicación del DOTS.

Los datos de vigilancia en Nicaragua permiten un aná-lisis complejo de la composición de las cohortes deretratamiento y del desenlace del retratamiento, pues elresultado se registra por categorías de pacientes:retratamiento posterior a fracaso, posterior a recaída o aabandono. Este tipo de información puede estar disponi-ble en otros programas, pero rara vez aparece en las publi-caciones; incluimos estos datos en el presente artículo, noobstante que reconocemos errores de registro ymotificación.

Los pacientes en retratamiento posterior a un fracasopresentaron una tasa de fracasos más alta que otros pa-cientes en retratamiento, pero esta tasa no fue demasiadoalta y disminuyó con los años. La mayoría de los pacien-tes con fracasos del esquema de 8 meses con isoniacida y

tioacetazona durante la etapa de continuaciónautoadministrada, tuvieron bacterias con una sensibilidada los antibióticos suficiente, para responder al esquemaestándar de retratamiento. Esta situación puede no pre-sentarse en programas cuya primera línea de tratamientoes un esquema de 6 meses con isoniacida y rifampicina enla etapa de continuación, en particular cuando el tratamien-to de continuación no es directamente observado.6

Los pacientes en retratamiento posterior a una recaídapresentaron una tasa de fracaso muy baja durante el perio-do estudiado. En el último intervalo, la tasa de fracasos nofue significativamente más alta que la del tratamiento delos casos nuevos, lo cual indica una prevalencia similar deTB-MDR.

La tasa de fracasos del retratamiento posterior a aban-dono es baja, disminuyó a lo largo del periodo estudiado yllegó a ser tan baja, como la tasa de fracaso en los casosnuevos con un esquema acortado. Este hallazgo debeinterpretarse con cuidado, pues puede haber candidatos alfracaso del retratamiento entre quienes lo abandonaron.Sin embargo, la tasa de abandono del retratamiento dismi-nuyó del 23% entre 1988 y 19906 al 12% entre 1993 y1995.11,12 Es posible que en Nicaragua, gracias al perfec-cionamiento del programa, la TB-MDR no se asocie conabandono, pues el tratamiento siempre es directamenteobservado cuando se emplea rifampicina y el paciente tomatodos los medicamentos al mismo tiempo o no toma nin-guno. Pese a que las tasas de fracaso del retratamientoposterior a un fracaso o a un abandono son bajas, estoscasos representaron el 62% de todos los fracasos delretratamiento durante el periodo estudiado.

Historias clínicas de los pacientes con fracaso delretratamientoCaracterísticas demográficasHubo un mayor predominio masculino entre los pacientescon fracaso del retratamiento, que en pacientes quecomenzaron tratamiento por primera vez. Esto está deacuerdo con el predominio masculino encontrado en lamayoría de los estudios sobre cumplimiento terapéuticoen la tuberculosis.13 El hecho que los pacientes con fracasodel retratamiento en el último intervalo del estudio fueranmayores que quienes fracasaron en el primer intervalo,sugiere que la TB-MDR no constituye un problemacreciente.

DrogorresistenciaLos resultados del estudio indican que, en Nicaragua, elgrado de drogorresistencia múltiple es bajo. Un estudionacional sobre drogorresistencia primaria realizado en1997 lo confirma. De los 564 casos del estudio, el 1,1%(IC 95% 0,2-1,9) presentó resistencia simultánea aisoniacida y a rifampicina.14 Niveles semejantes se hancomunicado en otros países latinoamericanos comoBolivia (1,2%), Brasil (0,9%) y Cuba (0,7%), pero se haencontrado mayor resistencia en la República Dominicana(6,6%) y Argentina (4,6%) e intermedia en Perú (2,5%).1

Casi todos los pacientes con fracaso del retratamientoy cuya información pudo analizarse, presentaron cepas con

Tabla 3 Casos de retratamiento expresados como laproporción de todos los casos de tuberculosis conbaciloscopia positiva registrados.

ND = no disponible.



drogorresistencia múltiple. Puede entonces afirmarse queen Nicaragua, el fracaso del retratamiento sería un buenindicador de drogorresistencia múltiple. Sin embargo,puesto que se obtuvieron resultados de sensibilidad sóloen el 55% de los casos, puede existir un sesgo de análisissi por alguna razón es más probable practicar la prueba desensibilidad a un paciente con TB-MDR. Los grupos depacientes con y sin pruebas de sensibilidad son compara-bles con respecto a una serie de factores, lo cual indicaque este sesgo no sería importante y que la proporción depacientes nuevos que finalmente fracasan en elretratamiento puede servir como un indicador aproxima-do de TB-MDR primaria. Entre 1992 y 1996 esta propor-ción fue del 0,8% (64 de 8.258), la cual no difieresignificativamente del nivel de drogorresistencia múltipleprimaria comunicada en el estudio. Este indicador puedesubestimar la proporción de TB-MDR primaria, pues lospacientes pueden negativizar el esputo y conservarlo ne-gativo pese a la drogorresistencia, pueden fallecer, aban-donar el tratamiento o trasladarse sin que se transmita elresultado final del tratamiento. Durante el estudio, se iden-tificaron 4 pacientes con TB-MDR aparentemente “cura-dos” con el esquema de retratamiento estandarizado. Estehallazgo no es sorprendente, pues se sabe que hasta un30% de casos de tuberculosis puede evolucionar con cu-ración espontánea.15 También es posible que este indica-dor sobreestime la proporción de TB-MDR primaria, pueslos pacientes con fracaso del retratamiento pueden haberadquirido drogorresistencia múltiple durante el tratamiento,como resultado de un manejo inadecuado o de un incre-mento en la resistencia, pese a un manejo ‘‘correcto’’ (esdecir, debido a resistencia primaria diferente a ladrogorresistencia múltiple).

SupervivenciaEn Nicaragua hasta el día de hoy, la infección por el virusde la inmunodeficiencia humana (VIH) ha tenido unimpacto reducido sobre las muertes causadas portuberculosis, pues la prevalencia de esta infección es aúnmuy baja. Desde 1989, en el Sanatorio Nacional se hapracticado la serología VIH a casi todos los pacientes contuberculosis. De un total de 2.086 pacientes evaluadoshasta 1997, el primer paciente tuberculoso con serologíaVIH positiva se detectó en 1997.16 Como la práctica de laserología para el VIH fue infrecuente en otras unidadessanitarias durante el periodo del estudio, se desconoce suprevalencia real, pero se estima que es baja.

La supervivencia mediana fue de 3,9 años después defracaso del retratamiento, equivalente a la evolución natu-ral de la enfermedad (es decir, de la tuberculosis sin trata-miento).17-19 En la década de 1960 la mortalidad de lospacientes con ‘‘tuberculosis crónica’’ era todavía alta (lamayoría de estos pacientes presentaban resistencia aisoniacida, estreptomicina y al ácido paraminosalicílico[PAS]) pese al tratamiento con medicamentos recientemen-te disponibles como rifampicina, etambutol ycapreomicina: el 32% de los pacientes crónicos en Norue-ga moría después de 4 años.20 En Checoslovaquia el 46%de 69 pacientes crónicos bacilíferos murió durante los 7

años del seguimiento.21 En años recientes, la mortalidadde los pacientes con TB-MDR ha sido alta, pese al trata-miento con medicamentos de segunda línea: el 37% de171 casos de TB-MDR tratados en los EEUU entre 1973y 1983 (el periodo medio de seguimiento fue de 51 me-ses).22

Puntos fuertes y debilidades del estudioLos resultados presentados en este artículo constituyenuna evaluación casi completa de un PNT en condicionesoperativas, pues se incluyeron en el estudio los municipiosque declararon el 90,5% de los nuevos pacientes conbaciloscopia positiva en regiones que registran entre el88 y el 90% del total de estos casos en el país.

Uno de los problemas de los estudios retrospectivoses el sesgo de memoria del proveedor, el cual pudo alterarlos datos como la supervivencia, basados en entrevistascon el personal de salud. En este caso, no obstante, lamayoría de las variables se recogieron a partir de registrosescritos.

La recuperación de la información escrita a partir delas historias fue incompleta, en particular para las histo-rias de los primeros años del periodo estudiado, lo cual esde esperarse en un estudio retrospectivo. El número depacientes excluidos por insuficiencia de información so-bre las variables estudiadas, pudo afectar larepresentatividad de los casos.

Se detectaron problemas de registro y de declaración;los pacientes con fracaso del retratamiento fueron por for-tuna muy pocos, pues el registro y la declaración de estospacientes son más complejos que los de pacientes nuevos.El desenlace del primer tratamiento debe evaluarse co-rrectamente, el paciente debe registrarse de nuevo para elretratamiento, y por último, el desenlace del retratamientotambién debe evaluarse en forma adecuada. Esta comple-jidad podría explicar la frecuencia de errores en el regis-tro de tales casos. Puesto que la declaración depende delos registros, también hubo errores de declaración. Algu-nos pacientes ser declararon erróneamente como fracasos,y fracasos reales no se declararon como tales. Una de lasimplicaciones del estudio es la necesidad de un mejor adies-tramiento y de un apoyo, por parte de médicos calificadosy con buena formación, para el personal de enfermería enel manejo general de los casos de fracaso del tratamientoy del retratamiento. El registro y declaración de estos ca-sos debería revisarse con el personal local, durante las vi-sitas de supervisión para verificar la correcta identifica-ción y manejo de todos los pacientes con fracaso terapéu-tico. Este es un aspecto de gran importancia. Si se perfec-ciona la calidad de la declaración, el número y la tasa defracasos del retratamiento podrían utilizarse comoindicadores en la vigilancia de la drogorresistencia múlti-ple.

CONCLUSIONES

Recientemente se han hecho llamamientos para centrarmás sobre la TB-MDR los programas de lucha contra latuberculosis.23 Sin embargo, hay desacuerdo sobre la

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importancia relativa de la prevención y del tratamientode la TB-MDR.24 En Nicaragua, se demostró que la TB-MDR puede prevenirse mediante la aplicación oportunade medidas de lucha contra la tuberculosis. En laactualidad, no existen signos de agravación de la TB-MDRen el país; al contrario, los datos sugieren que la situaciónha mejorado pero debe mantenerse una vigilanciacuidadosa.

La baja tasa de fracaso del retratamiento en Nicaraguajustifica el empleo del esquema de retratamiento estanda-rizado, siempre y cuando no se modifiquen los esquemasde primera línea. Cambios en la política que concierne losesquemas de tratamiento y el tratamiento directamente ob-servado pueden poner en peligro los éxitos alcanzadoshasta ahora. Hay aspectos del programa que pueden me-jorarse como el relativo a los abandonos, un problema quese concentra en determinadas zonas. Sobre este problemainfluyen sin lugar a duda factores complejos, relaciona-dos con el nivel socioeconómico del país, los cuales exi-gen respuestas que sobrepasan el contexto del programade lucha contra la tuberculosis.

AgradecimientosParte del análisis de los datos se realizó gracias a una beca delResearch Institute of Tuberculosis en Tokio, Japón. Los autoresagradecen a Sir John Crofton y a Knut Øvreberg por sus consejospara el diseño y los análisis del estudio y a Imelda Juárez yYadira Pérez por la entrada de los datos.

Este estudio fue subvencionado por la UICTER.

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*Regional Tuberculosis Genotyping Laboratory, Central Arkansas Veterans Healthcare System, †Departmentof Medicine, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, Arkansas; ‡Department of Epidemiology,University of Michigan, Ann Harbor, Michigan; §Servicio de neumología y Laboratorio de patología clínica delHospital Universitario de Monterrey, Universidad Autónoma de Nuevo León, México; ¶Arkansas Department ofHealth, and Departments of **Microbiology, Immunology and ††Pathology, University of Arkansas for MedicalSciences, Little Rock, Arkansas; ‡‡Sección de enfermedades degenerativas crónicas, Secretaría de Salud deNuevo León, Monterrey, Nuevo León, Méjico; §§Department of Anatomy, University of Arkansas for MedicalSciences, Little Rock, Arkansas, EEUU.

Estudio de epidemiología molecular sobre la tuberculosisbasado en un servicio ambulatorio en Monterrey, México

Correspondencia: M Donald Cave, PhD, Central Arkansas Veterans Healthcare System, Medical Research Service, LR:151,4300 West 7th Street, Little Rock, AR 72205, USA. Tel: (+501) 257-4829. Fax: (+501) 664-6748. e-mail:[email protected]ón del artículo: A clinic-based molecular epidemiologic study of tuberculosis in Monterrey, México. Int J TubercLung Dis 2001; 5(4): 313-320.

MARCO DE REFERENCIA: Consultorio de tuberculosisasociado al Hospital Universitario de Monterrey, México,una comunidad urbana con alta incidencia detuberculosis.OBJETIVO: Determinar la diversidad de la huellagenómica y el nivel de drogorresistencia de los cepas deMycobacterium tuberculosis obtenidos de pacientes queacuden al consultorio.MÉTODOS: Entre el 31 de enero de 1996 y el 31 de marzode 1998 se examinaron los aislados de M. tuberculosisprovenientes de 186 pacientes para determinar lasensibilidad a isoniacida, rifampicina, etambutol yestreptomicina. Los datos demográficos y la historiasocial de cada paciente se obtuvieron a través de unaentrevista prospectiva. Se realizó el perfil de la huellagenómica para la secuencia IS6110 en 166 de los 186aislados clínicos. En los aislados con menos de 6 copiasde IS6110 se practicó una tipificación secundaria.

RESUMEN

RESULTADOS: El treinta y dos por ciento de losaislados clínicos analizados (60 de 186) presentódrogorresistencia y el 18% (33 de 186) drogorresistenciamúltiple. Aproximadamente el 55% de los aisladosresistentes (33 de 60) se atribuyó a resistencia adquirida.Entre los 166 aislados tipificados se observó un total de106 perfiles diferentes de huella genómica de IS6110.Basándose en las huellas genómicas de la secuenciaIS6110 y de la sonda pTBN12, se encontró que 65 (39%)de los 166 aislados formaban parte de 22 conglomeradosde huellas. En la mayoría de los conglomerados seobservaron diversas características de sensibilidad a losmedicamentos.CONCLUSIÓN: Los conglomerados de huellasgenómicas indican una transmisión intensa y reciente dela tuberculosis en los pacientes que acuden al consultorio.La prevalencia de tuberculosis drogorresistente es alta.PALABRAS CLAVE: tuberculosis; epidemiología; huellagenómica; drogorresistencia

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima quedurante 1990 hubo 90 millones de casos de tuberculosis,que causaron 30 millones de muertes.1 La aparición enlos últimos años, al nivel mundial, de cepas resistentes alos medicamentos antituberculosos exigió una nuevaevaluación de la estrategia de lucha contra la tuberculosis.2

Es primordial obtener información adicional sobre laprevalencia de la drogorresistencia para evaluar y mejorarlas iniciativas de control de la tuberculosis. En unacomunidad donde la incidencia de infección primaria esalta, es importante determinar si existe y a través de cuálesmecanismos se disemina la infección por bacilosdrogorresistentes. La tipificación de M. tuberculosismediante la huella genómica (DNA fingerprinting) hacontribuido a mejorar la comprensión de la dinámica de

la transmisión y ha proporcionado una nueva perspectivasobre la epidemiología de la tuberculosis.3-14 Gracias a laconstitución en 1994 del Programa Mundial de Vigilanciapara Controlar la Drogorresistencia, de la OMS y la UniónInternacional Contra la Tuberculosis y EnfermedadesRespiratorias (UICTER), se cuenta con información sobre36 países.2 El primer estudio de base poblacional sobreTB drogorresistente en México, como parte del ProyectoMundial sobre la Drogorresistencia de la TB, se llevó acabo en 1997.15 Se incluyeron tres estados de México(Baja California, Oaxaca y Sinaloa) donde se declararontasas de incidencia alta y media en 1994.16

La presente investigación se emprendió con el fin dedeterminar la prevalencia de tuberculosis drogorresistentey la diversidad de la huella genómica de los aislados de


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M. tuberculosis provenientes de pacientes que acuden alconsultorio universitario de tuberculosis en Monterrey,México. Monterrey es la capital del estado de Nuevo Leóny es una de las tres ciudades más grandes de México. Com-parado con Baja California, Oaxaca y Sinaloa, Nuevo Leóntiene una mayor densidad de población (55 contra 30 y 42habitantes/km2). El área metropolitana de Monterrey com-prende Monterrey y varias ciudades y comunidades veci-nas. La población de Nuevo León fue de 3.623.650 habi-tantes en 1996 y el 80% de los ciudadanos vivía en el áreametropolitana de Monterrey. La tasa de tuberculosis au-mentó de 28,5/100.000 habitantes en 1995 a 50,9 en 1997,cuando la tasa global en México en 1997 fue de 26,3/100.000 (datos no publicados provenientes de la Secreta-ría Estatal de Salud de Nuevo León y de la Secretaría Na-cional de Salud de México). Dadas las restricciones eco-nómicas, no es posible cultivar la mayoría de las muestrasy por lo tanto no se conoce la prevalencia dedrogorresistencia en Monterrey, ni en Nuevo León.

Para llevar a cabo el presente estudio se obtuvieroncepas de micobacterias de pacientes que acudían al con-sultorio de tuberculosis del Hospital Universitario José E.González (HUJEG), donde existe un laboratorio comple-to y operativo de micobacteriología. Los cultivos de M.tuberculosis de este laboratorio constituyeron la totalidadde los aislados clínicos disponibles en Monterrey duranteel periodo del estudio. Los resultados indican una alta pre-valencia de drogorresistencia y una transmisión intensade la tuberculosis.

MATERIALES Y MÉTODOSPoblación del estudioEntre el 1ro de enero de 1996 y el 31 de diciembre de1997 (lapso similar al periodo del estudio del 31 de enerode 1996 al 31 de marzo de 1998) se declararon 2.919casos de tuberculosis en el área metropolitana deMonterrey; 293 de estos pacientes acudieron al consultoriode tuberculosis del HUJEG, donde se atiendenprincipalmente personas de un nivel socioeconómico bajo.Se obtuvo la autorización de cada paciente o de su tutorpara participar en el estudio. Ciento ochenta y seis de los293 pacientes (63,4%) completaron un extensocuestionario epidemiológico y constituyeron la poblacióndel estudio. Se excluyeron 107 de los 293 pacientesporque: 1) vivían fuera del área de Monterrey en elmomento del diagnóstico (28 pacientes); 2) el cultivo fuenegativo (19 pacientes); 3) rechazaron la entrevista (11pacientes); 4) los cultivos se contaminaron y no estabandisponibles para el análisis de la huella genómica (27pacientes) o para las pruebas de sensibilidad a losmedicamentos (16 pacientes) o 5) se aislaron en lasmuestras micobacterias no tuberculosas (6 pacientes). Lamuestra del estudio representa el 6,4% de los casos detuberculosis declarados en el área metropolitana deMonterrey durante el periodo del estudio. En la Figura 1se muestran los límites geográficos de Monterrey y de lascomunidades vecinas y se localiza la residencia de lospacientes. Con la excepción de la región de San Pedro

Garza García, de la cual se estudiaron 5 de los 6 pacientesdeclarados (83%), el porcentaje de pacientes estudiadososciló entre el 5 y el 18% de los casos declarados en lasotras 6 regiones. De los 186 pacientes estudiados, 180(97%) tuvieron tuberculosis pulmonar y entre ellos 142(79%) con baciloscopia positiva para bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR). En todos los pacientesmenores de 40 años (n = 43) se practicó la prueba para lainfección por el virus de la inmunodeficiencia humana(VIH); tres pacientes fueron seropositivos para el VIH.De los 83 pacientes mayores de 40 años, en quienes no sepracticó la serología, ninguno presentaba factores deriesgo, ni signos clínicos indicadores de infección por elVIH.

MicobacteriologíaTodos los análisis micobacteriológicos se practicaron enel laboratorio del HUJEG. Las muestras se cultivaron entubos de Löwenstein Jensen (LJ). Los aislados seidentificaron como M. tuberculosis, con base en la pruebade la niacina. Se realizó la prueba de sensibilidad a losmedicamentos en el aislado inicial de cada pacientemediante el método proporcional.17 Se determinó lasensibilidad a cuatro medicamentos, isoniacida,rifampicina, estreptomicina y etambutol utilizando lassiguientes concentraciones (µg/ml): isoniacida 0,2;rifampicina 40; estreptomicina 4 y etambutol 2.

La resistencia a cualquiera de los cuatro medicamen-tos antituberculosos se definió como un crecimiento enmedio con fármaco, correspondiente al 1% o más, del cre-cimiento observado en el medio testigo. Un paciente conresistencia primaria se definió como un paciente sin ante-cedente de tratamiento antituberculoso. Un paciente conresistencia adquirida se definió como un paciente que ha-bía recibido tratamiento antituberculoso al menos duranteun mes. La multidrogorresistencia (MDR) se definió comola resistencia por lo menos a isoniacida y a rifampicina.

Análisis de la huella genómica y de sus perfilesLos aislados de M. tuberculosis se transportaron alRegional Tuberculosis Genotyping Laboratory (CAVHS),donde se realizaron cultivos secundarios en tubos de LJ.Se extrajo el ADN cromosómico de cultivos quemostraban un crecimiento intenso. De los 186 aisladosobtenidos, se pudieron conseguir 166 (89%) cultivossecundarios para análisis de la huella genómica. El estudiode la huella genómica de la secuencia IS6110 se practicósegún los procedimientos estandarizados.18,19 Los perfilesde las huellas se analizaron con asistencia informáticautilizando el programa Whole Band Analyzer, versión 3,4(Bioimage, Ann Arbor, MI). Los aislados exhibían unperfil idéntico de huella genómica de IS6110 con menosde 6 copias, o perfiles similares con más de 5 copias deIS6110 se sometieron a un segundo análisis de huellagenómica con la sonda pTBN12, que contiene secuenciaspolimórficas ricas en GC. Los aislados se clasificaroncomo conglomerados o únicos, de acuerdo con laconcordancia de sus perfiles de huella genómica. Losaislados se consideraban en conglomerados cuandocumplían con alguno de los siguientes criterios: 1) más

Estudio de epidemiologia molecular de la tuberculosis en Monterrey, México


de 5 copias de IS6110, con fragmentos que mostrabanuna concordancia del 100% y una desviación de bandasigual o inferior al 2,5%; 2) menos de 6 copias de IS6110,con fragmentos que mostraban una concordancia del100% y un perfil idéntico de huella genómica con la sondapTBN12; 3) más de cinco copias de IS6110 y perfiles dehuella genómica que diferían sólo por una banda (es decir,eran similares) y con perfiles idénticos de la huella depTBN12.

Investigación epidemiológicaLa información demográfica, los detalles de la infeccióny de la enfermedad tuberculosa, la información sobre loscontactos y la historia social de cada paciente seobtuvieron mediante revisión de las historias clínicas yentrevista a los pacientes, utilizando la versión en españolde un cuestionario estándar extenso, traducido luego alinglés. Un médico de Monterrey con la experienciapertinente realizó todas las entrevistas y diligenció loscuestionarios. Las preguntas cubrieron toda la vida delindividuo, con respecto a las oportunidades de transmisiónde la infección en el hogar, la escuela, el trabajo, el serviciomilitar, la iglesia y la vivienda en congregaciones de todotipo como hospitales, prisiones, cárceles y albergues. Losdatos de los cuestionarios se ingresaron al programainformático Epi-Info (versión 6,04)20 en Little Rock, paradeterminar los factores de riesgo de adquirir tuberculosis

drogorresistente y de pertenecer a un conglomerado dehuellas genómicas. Esta base de datos se utilizó tambiénpara buscar todo lazo epidemiológico entre los pacientes.

Se practicó una evaluación sistemática de la contami-nación cruzada en el laboratorio, comparando las huellasgenómicas de todos los casos con cultivos positivos pro-cesados en un mismo día. Se encontró que 70 aisladoscompartieron 30 fechas comunes de procesamiento (dos acuatro cultivos positivos por día). Los aislados restantescorrespondieron al único cultivo positivo de un día enparticular. La comparación del polimorfismo de la longi-tud de fragmentos (RFLP) de los 2 a 4 aislados procesa-dos en un mismo día, demostró que ninguno de los aisla-dos procesados en el mismo día tenía un perfil de RFLPcompartido. Como sólo se cultivaron las muestras inicia-les de cada paciente, los datos indican que la contamina-ción cruzada en el laboratorio, durante el procesamientode la muestra, no fue un factor contributivo a la conglo-meración de los perfiles de RFLP de los aislados clínicos.

Análisis estadísticoCon el fin de determinar los factores de riesgo parapertenecer a un conglomerado de huellas genómicas, secomparó la distribución de las variables entre los pacientescuya huella pertenecía a un conglomerado y los pacientescon huella única, a través de la prueba exacta de Fisherbilateral y la prueba de χ2 de Pearson, utilizando el

Figura 1 Mapa del área metropolitana de Monterrey donde se muestra la localización de las residencias de 179 de los 186pacientes. Cada círculo representa un paciente. No se indican las residencias de 7 pacientes, pues no comunicaron su dirección. Seindican los nombres de las comunidades que constituyen el área metropolitana de Monterrey. H = localización del Hospital UniversitarioJosé E. Gonzáles (HUJEG).

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Tabla 1 Drogorresistencia en 186 pacientes con TB, de acuerdo con los medicamentos y los antecedentes detratamiento antituberculoso

Multidrogorresistente, definida como resistencia por lo menos a isoniacida y a rifampicina.IC = intervalo de confianza

Figura 2 Distribución de los casos de drogorresistencia. Las áreas sombreadas representan los pacientes con antecedente detratamiento antituberculoso. INH = isoniacida; RM = rifampicina; SM = estreptomicina; EMB = etambutol.

PATRON DE DROGORRESISTENCIA

significativamente mayor que los pacientes sin esteantecedente de albergar micobacterias resistentes. En laFigura 2 se presenta la distribución de los diversos perfilesde drogorresistencia en los aislados de M. tuberculosis.El tipo más frecuente de resistencia fue ladrogorresistenciamultiple a todos los medicamentos. Elsegundo tipo en frecuencia fue la resistencia múltiple aisoniacida, rifampicina y estreptomicina.

Datos de la huella genómicaSe obtuvo la huella genómica de la secuencia de inserciónIS6110 en 166 de los 186 aislados. El número de copiasde IS6110 varió entre 0 y 18. Cuarenta y siete de los 166aislados contenía de 1 a 5 copias de IS6110 (cepas conpocas copias). Un aislado no contenía ninguna copia deIS6110, pero se confirmó que correspondía a M.tuberculosis por el método de sonda génica (Accuprobe;Gen-Probe, San Diego, CA). Se observó un total de 106perfiles diferentes de huellas genómicas de IS6110 en los166 aislados. De los 106 perfiles, 15 (14%) fueron perfilesde pocas copias. El cuarenta y seis por ciento de los

programa Epi-Info versión 6,04.20 Se calcularon loscocientes de posibilidades (odds ratio) y los intervalosde confianza del 95% para todos los factores de riesgo,comparando los casos de TB en conglomerado y los casosúnicos. Se utilizó el mismo método para comparar lasvariables entre los pacientes que albergaban cepasdrogorresistentes y farmacosensibles.

RESULTADOSSensibilidad a los medicamentos de los aisladosclínicosLos datos de sensibilidad a los cuatro fármacos analizadosse presentan en la Tabla 1. De los 186 aislados, 60 (32%)fueron resistentes al menos a un medicamento y 33presentaron multidrogorresistencia, correspondientes al18% de los aislados estudiados. La resistencia másfrecuentemente observada fue a isoniacida. Losporcentajes de aislados resistentes a isoniacida,rifampicina, estreptomicina y etambutol fueron 24, 22,22 y 13 respectivamente. Los pacientes con antecedentede tratamiento antituberculoso tuvieron una probabilidad

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Figura 3 Mapa del área metropolitana de Monterrey donde se muestra la localización de la residencia de 65 pacientes, cuyosaislados de M. tuberculosis mostraron conglomeración en el análisis de la huella genómica. Cada paciente está representado porun círculo marcado por una letra, que designa el conglomerado de huella genómica al cual pertenece el aislado clínico del paciente.

aislados compartió un perfil común de huella genómicade IS6110 y se atribuyó a uno de los conglomerados. Latasa de conglomeración, con base en los resultados de lahuella genómica de IS6110 y de la tipificación secundariacon pTBN12 fue del 39% (65 de 166). Se identificaron22 conglomerados. El tamaño de los conglomerados oscilóentre 2 y 11 pacientes. Para la mayoría de losconglomerados, los pacientes en cada uno de ellos vivíanen diferente dirección y en diferente vecindario (Figura3). De los 15 conglomerados con sólo 2 aislados, 13 (87%)estaban compuestos por pacientes que vivían en diferentescomunidades indicadas en el mapa (Figura 3). En sólo 3de los 22 conglomerados se encontró que las direccionesde los pacientes eran iguales o cercanas.

Datos epidemiológicosLa información demográfica de los pacientes se presentaen la Tabla 2. El análisis estadístico mediante la pruebaexacta bilateral de Fisher y la prueba de χ2 de Pearson delos datos demográficos de los pacientes, de las fichasresidenciales y de su historia social no demostró factoresde riesgo significativos para pertenecer a un conglomerado(valores de P entre 0,1 y 0,8). La evaluaciónepidemiológica identificó 26 pacientes con antecedentede reclusión en prisión o en cárcel. De estos 26 cepes, 25se sometieron a análisis de huella genómica y 11 seencontraron en conglomerados. Se encontraron lazosepidemiológicos entre 3 pacientes en un conglomeradoasociado con la prisión: una mujer recluida con otraprisionera que tenía tuberculosis manifestó la tuberculosisposteriormente y la transmitió a su hija. Dos pacientes

confinados en otra prisión se encontraron en unconglomerado y dos pacientes recluidos en una cárcel seencontraron en conglomerados diferentes. No seobservaron otras asociaciones epidemiológicas entre lospacientes en sus respectivos conglomerados.

Correlación entre la sensibilidad a losmedicamentos y la huella genómica de losaisladosSe observó que un determinado perfil de huella genómicase asociaba con tipos diferentes de sensibilidad a losmedicamentos. En 13 de los 22 conglomerados se encontrómás de un tipo de sensibilidad entre los aisladosprovenientes de pacientes pertenecientes a un mismoconglomerado. Siete conglomerados sólo incluyeron unacepa droga - sensible y sólo dos contenian cepasmultidrogorresistente. De los 51 aislados drogorresistentes,8 (16%) estuvieron en conglomerados que presentaban másde un aislado drogorresistente. Todos los 8 aisladosexhibieron multidrogorresistencia. La drogorresistencia fuetan frecuente en pacientes infectados con un aislado quepresentaba un perfil único de huella genómica, como enpacientes infectados con aislados agrupados enconglomerados. La tasa de conglomeración de los aisladosprovenientes de los casos con drogorresistencia primariafue del 27% (6 de 22) y la tasa para los aislados de loscasos con drogorresistencia adquirida fue del 48% (14 de29) (P > 0,1).

DISCUSIÓNLos pacientes y los aislados infectantes de micobacterias

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analizados en este informe no provenían de un muestreoaleatorio; se recogió y examinó el 70% de todos loscultivos positivos disponibles durante el periodo delestudio en el área metropolitana de Monterrey. Como elestudio se realizó a partir de un muestreo de convenienciano aleatorio, no podemos extrapolar de nuestros resultadosuna descripción definitiva sobre ninguno de los aspectosde la epidemiología de la tuberculosis en Monterrey. Sinembargo, los resultados demuestran la factibilidad dellevar a cabo estudios epidemiológicos sistemáticos ymoleculares en esta institución y la utilidad de lainformación obtenida para emprender un estudio másextenso de base poblacional. La alta incidencia deconglomerados de la huella genómica y la gran cantidadde casos de tuberculosis con drogorresistencia destacanla importancia de tal estudio, pues reflejan una transmisiónintensa y reciente de la tuberculosis. La tasa dedrogorresistencia de todo tipo (primaria y adquirida) deuno a cuatro medicamentos (isoniacida, rifampicina,estreptomicina y etambutol) fue del 32%. Este nivel dedrogorresistencia es mayor que el 26% señalado en unestudio de base poblacional de tuberculosis condrogorresistencia realizado en Baja California, Oaxaca ySinaloa, en México en 1997.15 La tasa de drogorresistenciaencontrada en el presente estudio es igual a la observadaen México en 1994,16 pero la proporción de tuberculosismultirresistente es ligeramente superior (13 contra 18%)y es dos veces más alta que la publicada para BajaCalifornia, Oaxaca y Sinaloa en 1997.

Alland y cols. señalaron previamente que la tubercu-losis multirresistente es más frecuente en pacientes cuyosaislados se encuentran en conglomerados de huellasgenómicas, que en aquellos que presentan una huellagenómica única.4 Tanto su estudio como el nuestro sonestudios basados en la población de un hospital, en zonas

donde la incidencia de tuberculosis es alta. En Monterrey,sólo el 16% de los aislados drogorresistentes se encontra-ron en conglomerados que contenían más de un aisladodrogorresistente. La mayoría (84%) de los aisladosdrogorresistentes tuvo una huella genómica única o com-partió perfiles de huella genómica con aisladosnormosensibles. Estos hallazgos indican una transmisiónrelativamente baja de las cepas drogorresistentes en la zonadel estudio, pese a la alta tasa de resistencia a los medica-mentos (32%) y al conglomerado de las huellas genómicas.Por lo tanto, la alta prevalencia de tuberculosis condrogorresistencia encontrada en el presente estudio, se debeprobablemente a fracasos del tratamiento, que podríanprovenir de un uso inadecuado de los medicamentos. Lautilización inadecuada de los medicamentos puede expli-carse por falta de datos adecuados sobre la sensibilidad enel momento de elegir la pauta terapéutica, por incapaci-dad del paciente para tomar adecuadamente los medica-mentos recetados, por suministro inadecuado de medica-mentos o por falta de verificación del cumplimiento delrégimen prescrito al paciente. Al contrario, en una comu-nidad donde la drogorresistencia no es corriente y la fre-cuencia de la infección por el VIH es alta (por ejemplo,Nueva York), la drogorresistencia suele deberse a la trans-misión reciente de cepas resistentes y en consecuencia, lamayoría de los aislados obtenidos constituyen conglome-rados.

Al comienzo del presente estudio, se planteó la hipó-tesis que la mayoría de los pacientes con drogorresistenciasecundaria, la habían adquirido como consecuencia de unafarmacoterapia inadecuada y que la mayoría de los pa-cientes con drogorresistencia primaria habían sido infec-tados por una transmisión reciente. Según ello, el conglo-merado de huellas genómicas sería más frecuente en loscasos de tuberculosis con resistencia primaria. Sin embar-go, nuestros datos demuestran lo contrario: la tasa de con-glomerados en los casos de resistencia primaria (27%) fueinferior a la observada en los casos de resistencia secun-daria (48%), pero la diferencia no fue estadísticamentesignificativa. La falta de una correlación positiva entre elconglomerado de huellas genómicas y la drogorresistenciaprimaria puede provenir del tipo de muestreo practicado,es decir, no se incluyeron todos los casos dedrogorresistencia primaria o tal vez sólo se analizó unaporción de los casos conglomerados. Esta limitación delmuestreo también puede reducir la exactitud de la medidade la transmisión de la drogorresistencia, es decir conlle-varía una subestimación de la transmisión de cepas condrogorresistencia primaria. Soolingen y sus colegas seña-laron que la conglomeración de las huellas genómicas au-menta cuando se incrementa el tamaño de la muestra.14 Ensu estudio, obtuvieron la huella genómica y analizaron losconglomerados de 4.266 aislados, que correspondían al52% de los casos de tuberculosis en Holanda durante unperiodo de 5 años: el porcentaje de conglomeración au-mentó del 12% en un subgrupo de 200 muestras, al 46%en el total de los 4.266 pacientes. Observaron que el por-centaje de conglomeración dependía también de la dura-ción del periodo del estudio. La estimación de la tasa de

Tabla 2 Información demográfica e identificación de los

pacientes



conglomeración en Monterrey es del 39%, pese a la res-tricción impuesta por una muestra pequeña, que represen-tó el 6,4% de los casos de tuberculosis en la zona, duranteun periodo de 2 años. Esto deja suponer que una muestramás grande mostraría una mayor proporción de conglo-merados. Teniendo en cuenta estas limitaciones, el altogrado de conglomeración observado indica una transmi-sión intensa y reciente de la TB en Monterrey.

AgradecimientosLos autores agradecen a Susan Roland y a Hill Starrett por suexcelente asistencia técnica durante el estudio.

Este estudio fue evaluado y recibió la autorización de loscomités consultivos para investigación en humanos de laUniversity of Arkansas for Medical Sciences y del HospitalUniversitario de Monterrey.

Este estudio fue financiado por el contrato R01 A135265del NIH.

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MARCO DE REFERENCIA: Hospital urbanouniversitario y de referencia en Espírito Santo, Brasil.OBJETIVO: Evaluar la diferencia de las tasas deinfección y de evolución hacia tuberculosis activa (TB)entre los contactos domiciliarios de pacientes contuberculosis con drogorresistencia múltiple (TB-MDR)y los contactos de pacientes con tuberculosis sensible alos fármacos (TB-DS).MÉTODO: Se examinaron los contactos domiciliarios enbusca de pruebas de infección y enfermedad tuberculosamediante prueba cutánea con la proteína pura derivada(PPD), examen físico, radiografía de tórax y baciloscopiay cultivo del esputo.RESULTADOS: De los 113 contactos cercanos depacientes con TB-MDR, el 44% tuvo una reacciónpositiva a la PPD ( 10 mm), en comparación con un37% de los 231 contactos de pacientes con TB-DS (P =0,18; prueba de χχχχχ2; coeficiente de posibilidades (OR 1,2;IC 95% 0,8-2). En un análisis logístico de regresiónmúltiple, teniendo en cuenta la variación de un domicilioa otro de la respuesta a la PPD, la positividad de la pruebacutánea a la tuberculina entre los contactos domiciliariosde pacientes con TB-MDR fue comparable a la

RESUMEN

positividad en los contactos de pacientes con TB-FS (OR2,1; IC 95% 0,7-6,5). Entre los contactos de pacientescon TB-MDR y TB-DS se encontraron 6 (4%) y 11 (4%)casos de TB activa respectivamente, al tiempo de laevaluación inicial o durante el seguimiento (P = 0,78;prueba de χχχχχ2). Cinco de los seis contactos de casos deTB-MDR y los nueve contactos de los casos de TB-DSque manifestaron TB, y para quienes hubo pruebas desensibilidad a los medicamentos, exhibieron el mismoperfil de sensibilidad que sus respectivos casos iniciales.El análisis de la huella genómica de los aislados deMycobacterium tuberculosis fue idéntica entre loscontactos con TB activa y sus casos iniciales con TB-MDRy con TB-DS, en los 14 pares comparados.CONCLUSIÓN: Estos datos indican que la prevalenciade infección tuberculosa y la evolución hacia tuberculosisactiva entre los contactos domiciliarios expuestos a casosde TB-MDR y de TB-DS es comparable, pese a unaexposición más prolongada de los contactos con el casoinicial de TB-MDR.PALABRAS CLAVE: tuberculosis; TB-MDR; PPD;transmisión

L. Teixeira,* M. D. Perkins,† J. L. Johnson,‡ R. Keller,* M. Palaci, * V. do Valle Dettoni, * L. M. CanedoRocha,* S. Debanne,§ E. Talbot,† R. Dietze*

*Núcleo de Doenças Infecciosas, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, Brasil; †Department of MedicineDuke University Medical Center, Durham, Carolina del Norte, ‡Department of Medicine, Division of InfectiousDiseases y §Department of Epidemiology and Biostatistics, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio,EE UU

Infección y enfermedad en los contactos domiciliarios depacientes con tuberculosis con drogorresistencia múltiple


Correspondencia: Luciléia Teixeira, MD, Division of Infectious Diseases, Case Western Reserve University School of Medicine,Tuberculosis Research Unit, Room E-202, 10900 Euclid Avenue, Cleveland, Ohio 44106-4984 USA. Tel: (+1 216) 368-1949.Fax: (+1 216) 368-0105. e-mail: [email protected]ón del artículo: Infection and disease among household contacts of patients with multidrug-resistant tuberculosis. Int JTuberc Lung Dis 2001; 5(4): 321-328.

La tuberculosis multidrogorresistente múltiple (TB-MDR)actualmente afecta a todas las regiones del mundo yconstituye una preocupación importante de los programasnacionales de lucha contra la tuberculosis, en particular enpaíses de la antigua Unión Soviética, Argentina y laRepública Dominicana.1 La resistencia a isoniacida (INH) ya rifampicina (RMP) reduce la eficacia e incrementaconsiderablemente el costo del tratamiento de la TB. Debidoa una menor eficacia del tratamiento, los pacientes con TB-MDR siguen siendo contagiosos durante periodos másprolongados, que los pacientes con TB sensible a losmedicamentos. Estudios publicados desde 1950 señalan quelas cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a INHcarecen de actividad catalasa y son menos virulentas paracobayas y ratones,2-6 suscitando la noción que las cepasdrogorresistentes de M. tuberculosis podrían ser cepasatenuadas, con menor capacidad de transmisión y deproducción de enfermedad en los contactos. Pocos estudios

han tratado este importante tópico en el hombre.7-9 Nosotrosrealizamos un estudio para comparar las tasas de infeccióny enfermedad entre los contactos de pacientes con TB-MDRy con tuberculosis totalmente sensible.

MATERIAL Y MÉTODOS

Población del estudioEl estudio se realizó en Vitória, Espírito Santo en Brasil, unestado costanero con una población de 2,1 millones depersonas y una tasa de tuberculosis del 51,4 por 100.000habitantes por año.10 Los pacientes con TB-MDR para elestudio se reclutaron entre todos los pacientes referidos alCentro de Tratamiento de la Tuberculosis en el HospitalUniversitário Casiano Antônio de Moraes (HUCAM),Universidad Federal de Espírito Santo (UFES), a quienes sepracticó una baciloscopia de esputo en el laboratorio demicobacteriología del Servicio de Enfermedades Infecciosas,


de induración después de 48 a 96 horas) o con cualquiersigno o síntoma de tuberculosis activa una placa de tóraxy baciloscopia del esputo o del aspirado gástrico. Todoslos contactos se instruyeron sobre los signos y síntomasde la tuberculosis activa y se les solicitó acudir de nuevoa la consulta en caso de presentarlos. Al final del estudio,también se verificó el registro estatal de TB, buscandolos nombres de todos los contactos domiciliarios, paradetectar casos de TB no identificados mediante lavigilancia pasiva. Se confirmó su situación con respectoa la vacuna con el bacilo de Calmette y Guérin (BCG)mediante observación de la cicatriz o de la tarjeta devacunación. En Brasil, la vacuna antituberculosa (cepaMoureau-Rio de Janeiro) se aplica sistemáticamente enla infancia. La duración de la exposición de los contactosdomiciliarios al caso inicial se definió arbitrariamente,como el intervalo entre el momento de los primerossíntomas evocadores de tuberculosis en el caso inicial yel momento de la evaluación del contacto domiciliario.

Las muestras de esputo se examinaron buscando baci-los ácido-alcohol resistentes (BAAR) mediante la tinciónde Ziehl-Neelsen (cuantificada de negativa a +3)14 y concultivo en medio sólido (Löwenstein-Jensen o en placasdobles de agar de Middlebrook 7H10 y 7H10S) y frascosBACTEC 12B hasta 6 semanas. Las pruebas de sensibili-dad a RMP, INH, SM, EMB y PZA se practicaron siguiendolos métodos BACTEC estándar.15 Las concentracionesdiscriminatorias utilizadas para la sensibilidad a los medi-camentos fueron INH 0,1 µg/ml, RMP 2,0 µg/ml, SM 2,0µg/ml, EMB 2,5 µg/ml y PZA 100 µg/ml. Los aislados demicobacterias se almacenaron a -70°C hasta los análisismoleculares posteriores.

Los aislados de M. tuberculosis de los casos inicialesse compararon con los de sus contactos domiciliarios me-diante el polimorfismo de la longitud de fragmentos derestricción (RFLP)16 y la reacción en cadena de lapolimerasa con elementos dobles repetitivos (DRE-PCR).17

Análisis estadísticoSe compararon las características de las variablescontinuas y discretas en los grupos de TB-MDR y TB-DSmediante las pruebas t de Student y de χ2 o la prueba exactade Fisher, según el caso. Todas las pruebas fueronbilaterales. El criterio de valoración estudiado, diámetrode la respuesta a la prueba cutánea con PPD en loscontactos domiciliarios se dicotomizó (< 10 mm y 10mm); se analizó inicialmente su correlación con lascaracterísticas del caso inicial, los contactos domiciliariosy con el entorno domiciliario, mediante un análisis deregresión logística. Aquellas variables que mostraron unaasociación biológica ó estadísticamente significativa conel criterio de valoración se incluyeron en modelos deregresión múltiple, en los cuales la variable explicativade interés fue la farmacosensibilidad de la cepa de M.tuberculosis de los casos iniciales. Puesto que la infecciónpor M. tuberculosis tiende a agruparse por domicilios, seutilizó un modelo múltiple de regresión logística binaria,con efectos aleatorios para los datos distinguibles y sereunieron los contactos domiciliarios por estratos

entre febrero de 1994 y agosto de 1998. Todos lospacientes y sus contactos domiciliarios concedieron suautorización para participar en el estudio. No se practicósistemáticamente la prueba de la infección por el virus dela inmunodeficiencia humana (VIH) en todos loscontactos, pero se llevó a cabo en todos los contactos contuberculosis activa. Se solicitó a todos los pacientes queaceptaran hacerse la prueba para el VIH. Se evaluarontodos los pacientes y sus contactos en busca detuberculosis activa y recibieron tratamiento según laspautas del Programa Nacional contra la Tuberculosis delBrasil, el cual no recomendaba en la época del estudio, laquimioprofilaxis para los contactos de pacientes contuberculosis drogorresistente.11

Definición de los casos, controles y contactosSe llevó a cabo un estudio comparativo de las tasas deinfección tuberculosa y de tuberculosis activa entre loscontactos domiciliarios de pacientes con TB pulmonarcon baciloscopia positiva de tipo TB-MDR (resistentesal menos a INH y a RMP) y los contactos de pacientescon TB pulmonar con baciloscopia positiva, normalmentesensible (TB-DS, sensible a INH, a RMP, a etambutol[EMB], a estreptomicina [SM] y a pirazinamida [PZA]).Se definió como caso inicial, el miembro del domicilioque acudió inicialmente para evaluación y tratamiento porTB y que tenía por lo menos un contacto domiciliario yvivía a menos de 100 km del consultorio donde serealizaba el estudio. Cada caso nuevo de TB-MDR seemparejó con dos casos iniciales controles de TB-DS dela siguiente manera: se designaron como controles, losprimeros casos de TB-DS que vivían en el mismovecindario del caso inicial y precedían y seguían al casode TB-MDR en la lista de registro del laboratorio. Loscontactos domiciliarios se definieron como los individuosque residían en la misma casa y habían compartido lamisma cocina con el caso inicial, al menos durante 3meses, antes de iniciar el tratamiento antituberculoso delcaso inicial.12 Se definió la drogorresistencia primariacomo la resistencia en pacientes sin antecedentes, ni otraspruebas de un tratamiento antituberculoso previo.1 Ladrogorresistencia adquirida se definió como la resistenciaen pacientes que habían recibido tratamientoantituberculoso previamente, por lo menos durante 1 mes,incluyendo los fracasos del tratamiento y las recaídas.1

En los niños, se estableció el diagnóstico de tuberculosisactiva mediante pruebas cutáneas y criterios radiológicosy microbiológicos definidos por Migliori y cols.13

MedidasSe entrevistaron los casos iniciales siguiendo uncuestionario y se les solicitó volver a la consulta con suscontactos domiciliarios para evaluación. Los contactosse buscaron también por medio de correos, llamadastelefónicas o visitas domiciliarias y se les pidió acudir alconsultorio de TB para examen. Se hizo una evaluaciónclínica de los contactos y se les practicó la prueba deMantoux con 2 UT de PPD RT-23. Se solicitó a loscontactos con reacción positiva a la PPD (PPD 10 mm

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(EGRET, Versión 2.0.3, 2000, Cytel SoftwareCorporation, Cambridge, MA). Se estimaron el cocientede posibilidades (OR, odds ratio) y el intervalo deconfianza del 95% (IC 95%).

RESULTADOSCasos inicialesSe incluyeron en el estudio 26 casos de TB-MDR con sus157 contactos domiciliarios y 52 casos de TB-DS con sus251 contactos domiciliarios. Fueron considerados noidóneos los pacientes con TB-MDR que fallecieron antesde la evaluación de sus contactos (n = 2), aquellos sincontactos domiciliarios (n = 1), aquellos cuya residenciase encontraba a más de 100 km del lugar del estudio (n =11) y aquellos con tuberculosis extrapulmonar (n = 1). Laprueba cutánea a la PPD se completó en el 85% de loscontactos de casos iniciales con TB-MDR y en el 92% delos contactos de casos iniciales con TB-DS. La mayoríade los rechazos se debió a una falta de disposición paratomar tiempo libre del trabajo o de las responsabilidadesdomésticas. Los contactos que aceptaron la evaluación yquienes la rechazaron fueron comparables con respecto ala edad y al sexo.

En la Tabla 1 se presentan las características demográ-ficas de los casos iniciales y de sus contactos domicilia-

rios. Todos los casos iniciales presentaban tuberculosispulmonar con baciloscopia positiva del esputo. Los casosiniciales de TB-MDR y TB-DS no difirieron con respectoa la edad, al sexo, a su antecedente de vacunaantituberculosa, al nivel educacional (datos no presenta-dos), al estado de infección por el VIH, al ingreso familiarmensual, a la cantidad de contactos domiciliarios, ni conrespecto a la cuantificación inicial de la baciloscopia delesputo (Tabla 1). Sin embargo, el domicilio de los pacien-tes con TB-MDR tenía menos habitaciones que el de lospacientes con TB-FS (prueba de χ2; P = 0,009). Entre los26 casos de TB-MDR, 7 (27%) presentarondrogorresistencia primaria. La tos fue un síntoma comúna todos los casos iniciales de TB-MDR y al 97% de loscasos iniciales de TB-DS. Se observaron cavernas en laplaca de tórax del 92% de los casos iniciales de TB-MDRy en el 77% de los casos iniciales de TB-DS (prueba deχ2; P = 0,1). Dos casos iniciales de TB-DS presentarontuberculosis pulmonar y laríngea, ésta última confirmadapor biopsia.

Seis (23%) de los aislados de M. tuberculosis prove-nientes de casos con TB-MDR fueron resistentes a INH ya RMP, 11 (43%) fueron resistentes a INH, RMP y PZA y5 (19%) resistentes a INH, RMP, PZA y SM. Cuatro delos casos iniciales de TB-MDR (15%) presentaron resis-tencia a: 1) INH, RMP, PZA y SM; 2) INH, RMP, PZA y

Tabla 1 Características de los casos iniciales de TB, 26 con drogorresistencia múltiple (MDR) y 52farmacosensibles (FS) y de sus contactos domiciliarios

* Prueba t de student.† Prueba de χ 2.

‡ Prueba VIH realizada en 25 de 26 casos iniciales de TB-MDR y en 48 de 52 de TB-FS.§ Estado de la vacunación con BCG confirmado en 143 contactos de TB-MDR y en 239 contactos de TB-DS.DT = desviación típica; VIH = virus de la inmunodeficiencia humana; BAAR = bacilo ácido-alcohol resistente.

Transmisión de TB-MDR en los contactos domiciliarios


EMB; 3) INH, RMP, SM y PZA; y 4) INH, RMP, PZA yetionamida.

Características e infección de los contactosdomiciliariosLos contactos estudiados de casos de TB-MDR y de TB-FS fueron comparables con relación al sexo, la edad y ala primera cuantificación de la baciloscopia del esputodel caso inicial (Tabla 1). La proporción de contactosvacunados con el BCG fue similar entre los contactos decasos de TB-MDR (71%) y de TB-FS (71%). Laproporción bruta y el odds ratio de los contactos conreacción tuberculínica positiva (Tabla 2) no fuerondiferentes entre los contactos de casos de TB-MDR (44%)y de TB-FS (37%) (prueba de χ2; P = 0,18) (OR 1,2; IC95% 0,8-2). Se consideraron varios modelos múltiples,entre ellos modelos lineales para modelar el número dehabitaciones en los domicilios, pues había indicios de unatendencia lineal en los modelos donde esta variable seestratificaba en 3 categorías. El tamaño relativamentepequeño de la muestra definió la opción por un modeloestratificado en dos categorías. Utilizando un análisis de

regresión logística múltiple con efectos aleatorios yajustando con respecto a la edad del contacto, el númerode habitaciones en el domicilio, la duración de exposicióndel contacto al caso índice y el estado de la serología VIHdel caso inicial, el cociente de posibilidades fue de 2,1(IC 95% 0,7-6,5). Cuando se incluyó todo tratamientoantituberculoso previo como variable dicotómica en elanálisis múltiple, en lugar de la duración de exposicióndel contacto, los resultados fueron similares. Laprevalencia de reacciones positivas a la PPD entre loscontactos de pacientes con TB-MDR y drogorresistenciaprimaria (40%) fue similar a la de los contactos de casosde TB-DS sin tratamiento previo (35%) (prueba de χ2; P= 0,6).

Se analizó la influencia de las variables relacionadascon el contacto, el domicilio y el caso inicial de TB, sobrela respuesta a la tuberculina del contacto (Tabla 3) antes ydespués de ajustar con respecto a las variables de confu-sión. En un análisis de regresión logística múltiple conefectos aleatorios, el estado de infección por el VIH delcaso inicial, se relacionó inversamente con una respuestapositiva a la tuberculina (OR 0,1; IC 95% 0,02-0,5). Al

Tabla 2 Infección tuberculosa y tuberculosis activa en los contactos domiciliarios de los casos de tuberculosis condrogorresistencia múltiple (TB-MDR) y de tuberculosis farmacosensible (TB-DS).

*Ajustado con respecto a la edad del contacto domiciliario, el número de alcobas en el domicilio, la duración de la exposición delcontacto al caso inicial y el estado VIH del caso inicial.† P = 0,18, prueba de χ2 que compara los contactos de MDR con el grupo DS, sin ajuste.‡ P = 0,78, prueba de χ2 que compara los contactos de MDR con el grupo DS.PPD = proteína pura derivada; OR = cociente de posibilidades; IC = intervalo de confianza.

*Ajustado con respecto a la edad del contacto domiciliario, al número de alcobas en el domicilio, a la duración de laexposición del contacto con el caso inicial y al estado VIH del caso inicial.OR = coeficiente de posibilidades; IC = intervalo de confianza; DF = datos faltantes; VIH = virus de la inmunodeficienciahumana.

Tabla 3 Influencia de las variables relacionadas con el entorno domiciliario, el caso inicial y el contactodomiciliario, sobre la positividad de la prueba cutánea a la tuberculina (induración 10 mm)

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contrario, la edad de los contactos domiciliarios se rela-cionó directamente con una prueba cutánea positiva a latuberculina (OR 3,6; IC 95% 1,9-6,7).

Casos de tuberculosis entre los contactosdomiciliariosEn seis de los 157 contactos de casos de TB-MDR (4%)y en 11 de los 251 contactos de casos de TB-DS (4%) seencontró tuberculosis activa en el momento de laevaluación inicial y el seguimiento (prueba t, P = 0,78).Ninguno de los contactos con TB activa tuvo serologíapositiva para VIH. Once contactos domiciliarios (3contactos de TB-MDR y 8 contactos de TB-DS)presentaron tuberculosis con una mediana de 10 meses(entre 2 y 24 meses) después de la evaluación inicial.

De los 6 contactos de casos iniciales de TB-MDR conTB activa, 5 tuvieron una respuesta a las pruebas de sensi-bilidad a los medicamentos idéntica a la de sus casos ini-ciales; el aislado de M. tuberculosis de un contacto de uncaso inicial de TB-MDR manifestó una sensibilidad totala los medicamentos, en dos muestras independientes. Seobtuvieron resultados de las pruebas de sensibilidad a losmedicamentos en 9 de los 11 contactos domiciliarios decasos de TB-DS y fueron idénticos a sus respectivos casosiniciales.

Se dispuso de pares de aislados de M. tuberculosis paraanálisis comparativo de su huella genómica de 8 de los 11contactos de casos de TB-DS que presentaron tuberculo-sis y de su respectivo caso inicial y de los 6 contactos decasos de TB-MDR. La huella genómica fue idéntica entrelos 14 pares de muestras de contactos con sus casos ini-ciales. Todos los casos iniciales presentaron una huellagenómica única.

DISCUSIÓNEl objetivo de nuestro estudio fue comparar la prevalenciade la infección tuberculosa y su evolución haciatuberculosis activa entre los contactos domiciliarios depacientes con tuberculosis pulmonar y baciloscopiapositiva por micobacterias sensibles y condrogorresistencia múltiple. El principal hallazgo fue quela transmisión de la infección y la evolución haciaenfermedad fue comparable entre los contactosdomiciliarios de casos de TB-MDR y los contactos deTB-DS, pese a una exposición más prolongada de loscontactos a los casos de TB-MDR.

Al comienzo de la década de 1950 varios investigadoresseñalaron una asociación inversa entre el grado deresistencia a INH de las cepas de M. tuberculosis y suvirulencia en cobayas y ratones.2-6,18,19 Con base en estasobservaciones, se planteó la hipótesis que las cepas deM. tuberculosis drogorresistentes podrían tener una menorcapacidad que las cepas sensibles para transmitir lainfección y causar enfermedad en seres humanos. Pocosestudios se han ocupado de este importante aspecto en elhombre.

En 1979 en Rumania, Siminel y cols. compararon elriesgo de infección y de enfermedad tuberculosa en 3.189contactos domiciliarios pediátricos de 676 pacientes con

tuberculosis sensible a los medicamentos y de 255 pacien-tes con bacilos resistentes a INH y otros fármacos.7 Lastasas de infección y de tuberculosis activa fueronsignificativamente inferiores en los contactos de pacien-tes con enfermedad por bacilos resistentes, que en los con-tactos de pacientes cuyos aislados de micobacterias delesputo fueron sensibles a INH. En otro estudio retrospec-tivo de casos y testigos llevado a cabo en los EE.UU., loscontactos de pacientes tuberculosos sin tratamiento pre-vio, con cepas resistentes a INH, a SM o a ambas no tuvie-ron mayor probabilidad de responder positivamente a laprueba cutánea de la tuberculina, que los contactos de pa-cientes con tuberculosis totalmente sensible a los medica-mentos.8 La prevalencia de infección entre los contactosde pacientes con bacilos resistentes fue significativamentemayor, únicamente cuando el caso inicial tenía anteceden-te de tratamiento antituberculoso. Los investigadores con-cluyeron que la prevalencia de infección tuberculosa erasimilar entre los contactos de pacientes con tuberculosisresistente y sensible a los medicamentos.

Dos estudios recientes evaluaron también la transmi-sión a los contactos de pacientes con TB-MDR. Diecisie-te de 218 contactos previamente sanos (8%) de 64 pacien-tes con TB-MDR en Rio de Janeiro presentaron tubercu-losis activa.9 De las 13 cepas de M. tuberculosis aisladasde los contactos con enfermedad activa, 6 (46%) teníanun perfil de sensibilidad idéntico al del caso inicial, perolos 7 restantes (54%) fueron totalmente sensibles o pre-sentaban un tipo de resistencia diferente a la del caso ini-cial. En África del Sur, Schaaf y cols. examinaron la pre-valencia de reactividad a la PPD y de TB activa en 128niños menores de 5 años de edad, contactos de adultoscon TB-MDR.20 El cincuenta y uno por ciento de los con-tactos tuvo una reacción positiva a la tuberculina y el 12%presentaron tuberculosis activa. Se aisló el M. tuberculo-sis de tres niños; todas las cepas demostraron MDR. Losinvestigadores concluyeron que la TB-MDR se transmitefácilmente a los niños y se asocia con una alta tasa de in-fección y de enfermedad activa. Ninguno de estos estu-dios comparó las tasas de infección y de enfermedadtuberculosa entre los contactos de casos con TB-MDR ylos contactos de casos con TB-DS y ninguno de los estu-dios mencionados utilizó métodos modernos deepidemiología molecular para comparar las cepas de M.tuberculosis aisladas de los contactos y de los casos ini-ciales en ese contexto.

Nuestros datos concuerdan con el estudio anterior deSnider y cols. pues muestran que los contactos de pacientesque albergaron bacilos resistentes a los medicamentos noparecieron presentar un riesgo clínico de infecciónsignificativamente diferente al de los contactos depacientes con micobacterias farmacosensibles.8 Otroestudio prospectivo reciente realizado en la RepúblicaDominicana demostró una positividad a la PPDcomparable entre los contactos de casos iniciales contuberculosis por bacilos resistentes y sensibles.21

En estudios previos se encontró una asociación entrevarias características del caso inicial y de su entorno do-miciliario, con una mayor transmisión de la TB. La tos, la



baciloscopia positiva del esputo y las condiciones de vidaen hacinamiento y ventilación deficiente o los dormito-rios comunes con el caso inicial, se asociaron con una trans-misión más alta.22-24 Otros investigadores23,25 han señaladotambién el incremento de la positividad a la tuberculinacon la edad observado en nuestro estudio y puede debersea un alto riesgo acumulado de infección, en zonas con altaprevalencia de TB. Otra posibilidad, menos factible en lapoblación de nuestro estudio, podría ser que la alta tasa depositividad a la tuberculina en los individuos de mayoredad se deba a un efecto de cohorte de nacimiento y a unadisminución de la tasa de infección tuberculosa en la co-munidad. Nuestros resultados no demostraron que los con-tactos con un mayor periodo de exposición al caso inicialde TB-MDR tuvieran mayor o menor prevalencia de reac-ción positiva a la tuberculina. Esto puede insinuar que lospacientes con TB-MDR son menos contagiosos; sin em-bargo, la TB-MDR es una enfermedad crónica y si las ce-pas con MDR fueran menos infecciosas, su menortransmisibilidad se compensaría con un periodo más pro-longado de enfermedad. Por otra parte, cuando se restrin-gió el análisis a los contactos de casos iniciales sin trata-miento previo, la tasa de positividad de la tuberculina fuecomparable en ambos grupos.

Deben mencionarse varios límites importantes de nues-tro estudio. Los casos iniciales de TB se reclutaron en uncentro principal de referencia para el tratamiento de la TBen nuestro estado, a su vez el único centro de tratamientode tuberculosis con drogorresistencia. Los pacientes conTB-MDR son un grupo heterogéneo, pero estos casos ini-ciales pueden no ser representativos de los casos con MDRde otras regiones. En segundo lugar, la detección de TBactiva después de la evaluación inicial de los contactosdomiciliarios se realizó mediante vigilancia pasiva. Ter-cero, la prueba cutánea a la PPD es una medida imperfec-ta de la infección tuberculosa. Los resultados falsos posi-tivos de la prueba de la tuberculina pueden provenir dereacciones cruzadas con micobacterias ambientales.Tampoco es posible discriminar definitivamente entre re-acciones cutáneas positivas a la tuberculina debidas a lainfección por M. tuberculosis y las debidas a una vacuna-ción previa con el BCG. Las reacciones debidas a la vacu-na disminuyen con el tiempo. Diversos estudios, entre ellosuno del Brasil en el cual se utilizó la misma cepa de BCGde la población de nuestro estudio, indican que la vacunaantituberculosa en los niños no interfiere considerablemen-te con la utilidad de la reacción cutánea a la PPD paradetectar la infección tuberculosa.26-29 En nuestro estudio,no hubo diferencia en la proporción de contactos domici-liarios vacunados previamente, ni en la distribución poredades de los contactos en ambos grupos. El antecedentede vacuna antituberculosa no se asoció con positividad ala prueba de la tuberculina entre los contactos domicilia-rios.

Por último, es difícil evaluar con exactitud la duraciónde la exposición de los contactos domiciliarios al caso ini-cial de TB-MDR. En nuestro estudio, la duración de laexposición al caso inicial de TB fue superior para los ca-sos de TB-MDR, pese a una prevalencia equivalente de

reacción positiva a la tuberculina entre los contactos deTB-MDR y de TB-DS. Sin embargo, cuando se ajustó conrespecto a la duración de la exposición, se encontró que elodds ratio de positividad a la tuberculina permaneció com-parable entre los contactos de casos de TB-MDR. A pesarde estas limitaciones, nuestro estudio aporta informaciónimportante y nueva sobre la transmisibilidad de las cepasde TB-MDR en un contexto urbano densamente poblado.

En estudios previos, se consideró que los contactos depacientes con tuberculosis pulmonar drogorresistente, quepresentaron tuberculosis y cuyos aislados de micobacteriastenían un perfil diferente de sensibilidad, habían contraí-do la infección de otra fuente. En nuestro estudio, no obs-tante, el análisis de la huella genómica de los aislados delcaso inicial y de los contactos indicó una transmisión di-recta en todos los casos, incluso un caso en el cual el con-tacto del caso de TB-MDR presentó una tuberculosis conuna cepa totalmente sensible, tuvo una huella genómicaidéntica a la del caso inicial. En este ejemplo, los datos deepidemiología molecular nos permiten concluir que elcontacto probablemente recibió la infección del caso ini-cial, antes de que éste adquiriera la drogorresistencia; estecaso demuestra la utilidad complementaria aportada porlos métodos moleculares, al estudio de los contactos do-miciliarios.

Los contactos domiciliarios de casos de TB-MDR de-berían estudiarse en busca de pruebas de infección recien-te, de la misma manera que los contactos de pacientes contuberculosis farmacosensible. La decisión de ofrecer untratamiento profiláctico a los contactos domiciliarios depacientes con TB-MDR, debe involucrar la discusión so-bre el uso de esquemas con múltiples medicamentos, dife-rentes a INH y debe tomarse de común acuerdo con médi-cos con experiencia en TB. Por último, deben solicitarsecultivos y pruebas de sensibilidad a los contactos de pa-cientes con TB-MDR que contraen una tuberculosis acti-va, tan pronto como sea posible, para orientar el tratamien-to. Dada la alta probabilidad de enfermedad por la mismacepa del caso inicial, el tratamiento inicial debe modificarseadecuadamente, de acuerdo con el tipo de sensibilidad delcaso inicial.

AgradecimientosAgradecemos a Lucilaine Ferrazole del Institute Adolfo Lutz,São Paolo, Brasil, quien realizó la huella genómica por RFLPcon la secuencia IS6110 de los aislados clínicos de M.tuberculosis, a Maria Eugênia Dutra, enfermera, Ana PaulaSilva, enfermera, Quelly C. B. M. Silva, Alberta Basílio y a lospacientes y al personal sanitario del consultorio de tuberculosisdel Hospital Universitário Antônio de Moraes, por su valiosacolaboración con el estudio. También agradecemos al Dr. JerroldJ. Ellner por su útil revisión del manuscrito y a Jingjin Lee,licenciada, por su ayuda con los análisis estadísticos.

Este trabajo fue financiado parcialmente por la Secretaría deSalud del Estado de Espírito Santo; Comissão deAperfeiçoamento de Pessoal do Ensino Superior (CAPES), Brasily el contrato N01AI45244 (Tuberculosis Prevention and con-trol Research Unit) del Nacional Institute of Allergy andInfectious Diseases, Nacional Institute of Health, EE.UU.

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A. Van Deun,* A. Hamid Salim,† L. Rigouts,* M. Rahman,† K. Fissette,* F. Portaels*

*Mycobacteriology Unit, Institute of Tropical Medicine, Amberes, Bélgica; †Damien Foundation Bangladesh,Dacca, Bangladesh

Evaluación del control de la tuberculosis mediante pruebasperiódicas o sistemáticas de sensibilidad en los casospreviamente tratados

MARCO DE REFERENCIA: Un programa nacional decontrol de la tuberculosis (PNT) que dispone de datossobre las tasas basales de resistencia a medicamentos deprimera línea y utiliza el esquema 2EHRZ/6TH para eltratamiento de los casos nuevos.OBJETIVO: Estimar la importancia de ladrogorresistencia creada por el PNT.MÉTODO: Se compararon las tasas de resistencia de loscasos de fracaso y recaída del esquema 2EHRZ/6TH, conlas tasas basales y se analizó el tipo de resistencia deaislados los clínicos repetidos. El número de fracasos porresistencia observado se comparó con el número esperadocon base en la resistencia preexistente. Se extrapolaronlas tendencias de la resistencia a los casos nuevos y deretratamiento combinados.RESULTADOS: Se observaron altas tasas dedrogorresistencia. Las modificaciones en la resistencia aestreptomicina, la ausencia casi total de resistenciaadquirida comprobada y una alta concordancia entre laresistencia esperada y observada en los fracasos, sugierenque el principal mecanismo fue una acumulación deresistencia primaria a los medicamentos. La resistenciaen los casos de recaída y fracaso mostró una tendencia

RESUMEN

regresiva significativa y la disminución estimada de ladrogorresistencia combinada a los medicamentos esrápida.CONCLUSIONES: La drogorresistencia en casospreviamente tratados parece corresponder más a unaresistencia primaria transmitida, que a una verdaderaresistencia adquirida. Por lo tanto, una evaluaciónpuntual es ambigua, pero la evaluación sistemáticacontinua de la sensibilidad puede constituir el mejormétodo para vigilar la drogorresistencia. Los casospreviamente tratados con esquemas acortados puedenpresentar drogorresistencia con mayor frecuencia de loestimado, y todos deben recibir un esquema deretratamiento. El esquema 2EHRZ/6TH demostró altaseguridad en las condiciones de campo, sin generar‘‘amplificación’’ hacia la drogorresistencia múltiple y casininguna resistencia adquirida a isoniacida. La aplicaciónde este esquema asociado con un esquema deretratamiento estandarizado pareció reducirrápidamente los niveles de resistencia a isoniacida y dedrogorresistencia múltiple, pese a que no se aplicóestrictamente el tratamiento observado.PALABRAS CLAVE: tuberculosis; drogorresistencia;resistencia adquirida

Correspondencia: Dr Armand Van Deun, Mycobacteriology Unit, Institute of Tropical Medicine, Nationalestraat 155, 2000 Antwerp,Belgium. Fax: (+32) 3 247 6333. e-mail: [email protected]ón del artículo: Evaluation of tuberculosis control by periodic or routine susceptibility testing in previously treated cases. IntJ Tuberc Lung Dis 2001; 5(4): 329-338.

Los objetivos mundiales de todo programa de lucha contrala tuberculosis deben ser curar el máximo número depacientes y evitar al mismo tiempo la creación dedrogorresistencia adquirida (DRA).1 Así, la vigilancia delas tasas de drogorresistencia debe ser parte integrante dela supervisión del programa. Se han propuesto a la vez,estudios repetidos y representativos de la drogorresistenciaprimaria (DRP) y pruebas sistemáticas de sensibilidad alos medicamentos (PSM) para todo caso de fracaso yrecaída con los esquemas de primera línea (fracasos yrecaídas).1,2 Aunque no son necesarios para elretratamiento estandarizado, se acepta que estas pruebasrealizadas en caso de fracaso revelan las recaídas por DRAdebidas a un funcionamiento deficiente del programa.

Los fracasos y recaídas se han atribuido principalmen-te a esquemas defectuosos y a la toma irregular de medi-camentos, pues en los primeros estudios clínicos compa-rativos rara vez se relacionaron con drogorresistencia.3,4

Recientemente, se ha planteado el tema de la ‘‘amplifica-ción’’ de la drogorresistencia y de la aparición demultidrogorresistencia (MDR, definida como resistenciapor lo menos a isoniacida y a rifampicina), incluso cuan-do se aplican los esquemas estandarizados recomendadospor la Unión Internacional Contra la Tuberculosis y En-fermedades Respiratorias (UICTER) y por la Organiza-ción Mundial de la Salud (OMS).5,6 Pese a los indicios deque la TB-MDR desaparece con un programa DOTS bienaplicado (tratamiento acortado directamente observado),5se ha abogado por una estrategia DOTS-PLUS que abarcael tratamiento de la TB-MDR. Además, en algunas partesdel mundo se ha sugerido practicar PSM sistemáticas, se-guidas de esquemas individualizados, para todos los ca-sos.7

Desde 1994 la Fundación Damian ha aplicado proyec-tos de TB para el Programa Nacional de Control de laTuberculosis de Bangladesh (PNT) en una zona de traba-

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jo que comprendía 8 de los 64 distritos, no cubiertos porel PNT antes de esa época. Se han utilizado los siguientesesquemas: 1) 2(3)EHRZ/6HT* como esquema de primeralínea para los casos nuevos bacilíferos; siguiendo las re-comendaciones del PNT,8 hasta comienzos de 1997 esteesquema se aplicó también a los casos ‘‘no nuevos’’, quehabían recibido R durante menos de 1 mes; 2) 2SEHRZ/1(2)EHRZ/5(EHR)3 para los casos de retratamiento; has-ta 1997 el esquema de primera línea se administró comoretratamiento para quienes habían recibido rifampicinadurante menos de 1 mes y después de esta fecha el PNTnos autorizó para administrar el esquema de retratamientotambién a estos casos; y 3) 2EHZ/10HT para los casosnuevos con baciloscopia negativa y para casos de tuber-culosis extrapulmonar.

En 1995, al comienzo de la implicación de laFundación Damian en el PNT de Bangladesh, se determinóla tasa de resistencia inicial de los casos nuevos y de loscasos previamente tratados en una muestra representativade pacientes, los cuales nunca habían recibido tratamientodentro del programa, como consta en una publicaciónanterior.8 En el presente artículo, presentamos elseguimiento ulterior de la drogorresistencia en los fracasosy recaídas del tratamiento dentro del PNT. Se respetaronlos criterios de referencia para fracaso y recaídarecomendados por el PNT,1 basados principalmente enun resultado positivo de la baciloscopia del esputo al 5to

mes o más tarde durante el tratamiento para los fracasosy después de haber finalizado el tratamiento para lasrecaídas. Los casos nuevos habían recibido tratamientoantituberculoso durante menos de un mes y los deretratamiento durante 1 mes o más.

OBJETIVOSEl principal objetivo fue adquirir una perspectiva detalladasobre la seguridad (con respecto a la creación dedrogorresistencia) de los esquemas aplicados en el PNT.Para conseguirlo: 1) se compararon las tasas dedrogorresistencia de los fracasos y recaídas, con las tasasde resistencia basal encontradas antes de la implicaciónde la Fundación Damian en el PNT; 2) se comparó ladrogorresistencia antes y después del tratamiento en elescaso número de pares de aislados de micobacteriasdisponibles; 3) se correlaciono la resistencia, entre elresultado final del tratamiento y la regularidad pararecoger los medicamentos o para el DOT; 4) se comparóel número de fracasos por drogorresistencia observado,con el número esperado aplicando las tasas reportadas enlos estudios clínicos; y 5) se estimó la tendencia de ladrogorresistencia combinada.

estudio sobre drogorresistencia, representativo de la zonade trabajo en ocho distritos. En un artículo previopublicamos el análisis exclusivamente de los casos nuevosen el programa, el cual proporcionó el tipo basal dedrogorresistencia para los casos ‘‘nuevos’’ y ‘‘previamentetratados’’.8 En adelante, se recogieron sistemáticamentemuestras de esputo de los pacientes considerados comorecaída y fracaso y se repitió la anamnesis para detectartratamientos previos olvidados, en todos los casosclasificados como ‘‘nuevos’’ al comenzar el primer ciclode tratamiento. Las muestras se enviaron a un laboratoriode referencia supranacional en Amberes, Bélgica parapracticar PSM donde se analizaron según una descripciónprevia.8 La tasa de resistencia encontrada en estas muestrasse comparó con la obtenida en el estudio preliminar, quehabía incluido pacientes que nunca habían recibidotratamiento dentro del PNT. La tasa basal de resistenciade los casos previamente tratados se comparó con la depacientes considerados como y fracaso esquema deprimera línea, y que según la anamnesis, habían recibidomedicamentos por lo menos durante 1 mes, antes de lapauta 2EHRZ/6HT (casos ‘‘no nuevos’’ antes deltratamiento de primera línea). La tasa de resistencia depacientes sin este antecedente (‘‘nuevos’’ antes deltratamiento de primera línea) se comparó con la tasa basalencontrada previamente en los casos nuevos. Para elanálisis, se clasificó además la drogorresistencia en dosgrupos principales: por una parte, la resistencia a INH ysus combinaciones, excluyendo las MDR (rH = resistenciaexclusiva a INH, o también a otros medicamentos conexcepción de RMP) y por otra parte la MDR. Puesto queno se utilizó estreptomicina (S, SM) en el esquema deprimera línea, y con ello no podía adquirirse resistencia aSM, los análisis se centraron en las modificaciones de latasa de resistencia a SM y sus combinaciones dentro delos grupos rH y MDR, es decir, SH(E) y SHR(E). Secalcularon los cocientes entre la tasa de resistencia derecaídas y fracasos y la tasa de resistencia basal para SH(E)y SHR(E). El producto de la resistencia basal rH total oMDR por estos cocientes, se comparó con las tasascorrespondientes observadas en los fracasos y recaídas,para verificar la hipótesis que toda rH o MDR podríacorresponder a una resistencia preexistente, en lugar deser una resistencia adquirida. Esta verificación se realizóprimero separadamente para los grupos ‘‘casos nuevosantes del tratamiento de primera línea’’ y ‘‘casos no nuevosantes del tratamiento de primera línea’’. Luego, secalcularon los cocientes globales de resistencia de fracasosy recaídas del tratamiento de primera línea y los productosde su multiplicación por la rH total y la MDR, utilizandolas prevalencias proporcionales de ‘‘casos nuevos’’ antesy casos ‘‘no nuevos’’ antes del tratamiento dentro denuestra población de estudio y los resultadoscorrespondientes para los grupos respectivos.

Se analizaron las características de la resistencia detodos los pares de aislados de micobacterias disponibles(muestra previa y posterior al tratamiento de primera lí-nea) buscando la presencia de DRA a INH y a RMP me-diante PSM repetidas.

MÉTODOSPoco después del comienzo de las actividades de laFundación Damian en Bangladesh se llevó a cabo un* E,EMB = etambutol; H, INH= isoniacida; R, RMP= rifampicina; Z,PZA= pirazinamida; T, Th = tioacetazona. Las cifras que preceden lasletras indican la duración en meses de la etapa del tratamiento y las cifrasen subíndice indican el número de dosis del medicamento por semana.

Drogorresistencia y desempeño del programa


Los datos de tratamiento de 1995, 1996 y 1997 seinformatizaron y actualizaron periódicamente con las re-caídas ocurridas hasta mediados de 1999 (1 a 4 años des-pués del final del tratamiento). La regularidad se expresócomo el cociente entre la duración esperada del tratamientoy su duración real, ambas medidas en número de días,durante la etapa intensiva y la etapa de continuación. Losresultados informatizados de las PSM se asociaron conlos datos de tratamiento del paciente. Uno de los autoresdel artículo (AVD) verificó todos los datos ingresados alcomputador.

Se comparó el número registrado, con el número espe-rado de fracasos por resistencia al tratamiento de primeralínea. El número total de fracasos por drogorresistenciaregistrados se extrapoló a partir de las tasas dedrogorresistencia observadas en el presente estudio deseguimiento, después de estratificar los casos en “nuevosantes del tratamiento de primera línea” y “no nuevos an-tes del tratamiento de primera línea”. Se estimó el númerode casos inicialmente resistentes entre todos los casos tra-tados con el esquema de primera línea, aplicando las tasasde resistencia provenientes de nuestro estudio preliminar.Para calcular los fracasos esperados entre los casos contuberculosis inicialmente resistente, se utilizó la tasa defracasos del esquema 2SERZ/6HT publicada en los ensa-yos clínicos del British Medical Research Council(BMRC).4,9

Por último, se calculó la prevalencia de la resistenciay su tendencia a lo largo del tiempo para cada año, desde

el comienzo de las actividades de la Fundación Damienen la lucha contra la tuberculosis. Los registros se clasifi-caron por categoría de pacientes (nuevo, retratamientodespués de un tratamiento fuera del programa,retratamiento después de un tratamiento dentro del pro-grama) y el número de pacientes de cada tipo se multipli-có por su propia tasa observada de resistencia. Para loscasos nuevos y los casos de retratamiento después de unesquema fuera del programa, estas tasas fueron las tasascorrespondientes del estudio preliminar. Para los fracasosy recaídas del programa, se aplicaron las tasas observadasdurante los años respectivos, comunicadas en este artícu-lo.

Para los análisis estadísticos se utilizó el programa Epi-Info, versión 6.04. La comparación de las tasas se hizomediante la prueba de χ2 de Pearson o la prueba exacta deFisher.

RESULTADOSEn la Tabla 1 se presentan las tasas de resistenciaencontradas en el estudio preliminar, comparadas con lastasas de los 435 casos de retratamiento (204 fracasos y231 recaídas después del tratamiento de primera línea),los cuales representan todos los casos de la muestra hastael final de 1999. El muestreo cubrió todos los centros detratamiento y alcanzó el 69% del registro de fracasos y el82% del registro de recaídas para las cohortes entradas alsistema informático. Los datos faltantes se debieron a

Tabla 1 Resistencia en los casos de fracaso y recaída del tratamiento de primera línea, comparada con los perfiles basales.

Los casos de fracasos y recaídas sin antecedentes de tratamiento antituberculoso de por lo menos 1 mes antes de Cat 1 se denominan “nuevos’’antes del tratamiento de primera línea y se comparan con los casos nuevos del estudio preliminar. Los demás se presentan separadamente comocasos “no nuevos’’ antes del tratamiento de primera línea y se comparan con los casos “no nuevos’’ del estudio preliminar. H = isoniacida; R =rifampicina; S = estreptomicina; E = etambutol; MDR = multidrogorresistencia (resistencia por lo menos a H y a R)

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olvido por parte del personal sanitario o rechazo por partedel paciente para dar la muestra, pues no hubo criteriosde exclusión. Se presentan tasas independientes para lospacientes ‘‘nuevos antes del tratamiento de primera línea’’(333 casos) y los pacientes ‘‘no nuevos antes deltratamiento de primera línea’’ (102 casos).

En los casos ‘‘nuevos antes del tratamiento de primeralínea’’ la rH total aumentó de una resistencia basal del5,58%, al 39,63%. Para la MDR, esta tasa cambió del0,64%, al 8,1%. Sorprendentemente, no hubo ningún casode resistencia exclusiva a RMP y sólo 1 a EMB (0,3%).La resistencia exclusiva a SM disminuyó pero nosignificativamente del 5,15% basal, al 4,2%, pero ladrogorresistencia SH(+E) aumentó en formadesproporcionada del 1,72% basal, al 13,81%. Asimismo,la resistencia SHR(+E) aumentó considerablemente del0,21% basal, al 5,1%. En la parte inferior de la Tabla 1 semuestran los cocientes de las tasas para cada tipo dedrogorresistencia, incluso para la resistencia a SM, obser-vados en los fracasos y recaídas, comparados con los va-lores basales. El incremento de la resistencia a SH(+E) y aSHR(+E) en 8,03 y en 24,29 veces respectivamente fuealtamente significativo (P < 0,0001). Los productos de latasa basal de rH y MDR de los casos nuevos por sus pro-pios cocientes, fue del 44,8% y 15,54% respectivamente.

La tasa de resistencia observada entre los fracasos yrecaídas de los casos ‘‘no nuevos antes el tratamiento deprimera línea’’ fue más alta, pero sus modificaciones fue-ron similares (Tabla 1). La rH total aumentó del 22,36%basal, al 59,8% y la tasa de MDR aumentó del 5,58% al23,53%. También en este grupo la resistencia a SM sólodisminuyó discretamente, pero la resistencia a SH(+E) y aSHR(+E) aumentó en 2,23 veces (P = 0,03) y en 4,4 veces(P = 0,005) respectivamente. Los productos de estos fac-tores de aumento por sus respectivos cocientes en los ca-sos previamente tratados del estudio preliminar fueron del49,9% para la rH total y del 24,53% para la MDR. Com-binando los casos de pacientes nuevos y no nuevos antesdel tratamiento de primera línea, nuestros 435 casos defracasos y recaídas mostraron un cociente de tasas globalcon respecto a la resistencia basal de 0,77 para SM; 6,67para SH(+E) y 19,62 para SHR(+E). Los productosglobales de multiplicación fueron del 46% para la rH totaly del 17,65% para la MDR total.

Cuando se consideran los fracasos y recaídas del trata-

miento de primera línea separadamente, la tasa de rH fuealta en ambos grupos (del 36,8% en las recaídas y del52,4% en los fracasos). La diferencia fue más notoria parala MDR presente sólo en un 4,3% de las recaídas, contraun 19,9% en los fracasos del tratamiento de primera línea.

Las tasas de resistencia encontradas en los fracasos yrecaídas del tratamiento de primera línea disminuyeronclaramente con el tiempo (Tabla 2). La rH disminuyó del62,1% entre 1995 y 1996, al 30,6% en 1999 (P < 0,0001).Las cifras para la MDR fueron del 20,7% y del 6,8% res-pectivamente (P = 0,016). La proporción de casos sensi-bles a todos los medicamentos aumentó del 13,8%, al56,5% (P < 0,0001). Cuando se considera únicamente elperiodo después del cambio en la indicación del esquemade retratamiento a partir de 1997, esta tendencia en loscasos de fracasos y recaídas a presentar cepas sensibles orH siguió siendo significativa (P = 0,0002 y P = 0,003),pero en este grupo la tendencia de MDR, no alcanzó sig-nificación estadística (P = 0,31).

Durante este periodo, la drogorresistencia entre loscasos de fracaso y recaída del esquema de retratamientono manifestó ninguna tendencia; fluctuó alrededor de unpromedio del 16,7% para la rH y del 55% para la MDR enlas recaídas y del 7,3% para la rH y del 86,9% en los fra-casos (datos no presentados).

Antes del tratamiento se habían practicado PSM en 10casos de recaída y 7 casos de fracaso con el esquema deprimera línea (no se presentan los datos detallados). Deestos 17 pares, con la excepción de alguna variación en laresistencia a EMB, 16 conservaron el mismo tipo de resis-tencia antes y después del tratamiento. Hubo 10 rH, 4 MDRy 2 casos sensibles a INH y a RMP. Una cepa exhibióresistencia dudosa a INH antes y fue totalmente resistentedespués del tratamiento de primera línea. No se identifi-caron casos de resistencia adquirida a RMP.

También se estudiaron las medias de la regularidad yde la supervisión del tratamiento para todos los casos defracasos y recaídas en las cohortes de 1995, 1996 y 1997(no se presentan los datos detallados). La diferencia de laregularidad media entre los 8.710 tratamientos exitosos ylos tratamientos originales de primera línea de las 140 re-caídas no fue significativa, pero alcanzó apenas significa-ción estadística en los 192 casos de fracaso. La regulari-dad media fue del 97,6% en la etapa intensiva y del 95,7%en la etapa de continuación para los casos curados o que

Tabla 2 Tendencia de la drogorresistencia adquirida, por años

rH = resistencia a H (exclusiva o también a otros medicamentos, con excepción de R); MDR =multidrogorresistencia (resistencia por lo menos a H y a R).



finalizaron tratamiento sin recaídas registradas de 1 a 4años después (media del seguimiento 714 días; mediana668). La regularidad media en los tratamientos originalesde las recaídas fue del 96,5% en la etapa intensiva (P =0,15) y del 95,7% en la etapa de continuación. Para losfracasos, las cifras fueron del 96,6% (P = 0,03) en la etapaintensiva y del 94,6% (P = 0,04) en la de continuación. Laproporción de pacientes regulares entre los casos de re-caída no fue significativamente menor, que la proporciónde regulares en los casos curados definitivamente. Sin em-bargo, en el grupo de fracasos en la etapa intensiva se ob-serva sólo un 87% de pacientes muy regulares (>90%),contra un 91,7% en el grupo de tratamiento exitoso (P =0,02); en la etapa de continuación los valores fueron del75,5%, contra el 82,6% (P = 0,01). El número promediode dosis supervisadas no fue significativamente inferior(16,8 en casos curados y tratamientos completos; 16,9 enrecaídas y 17,3 en los fracasos), ni hubo menos casos in-tensamente supervisados en estos casos con desenlaces des-favorables.

En la Tabla 3 se presentan los números de fracasosregistrados con la primera línea y las rH y MDR entreellos, comparados con los números esperados según lastasas observadas en los ensayos clínicos. De acuerdo conMitchison y Nunn, la tasa de fracaso del esquema de pri-mera línea utilizado en Bangladesh y evaluado en los en-sayos del BMRC en África oriental fue del 0,3% entre loscasos totalmente sensibles y del 14% entre los casos ini-cialmente resistentes a H o a HS.4 Estas cifras correspon-den estrechamente a nuestros propios datos de Bangladesh,para la rH preexistente. La estimación de la tasa de fraca-so para los casos con MDR inicial se fijó al 50%, con base

en nuestros propios resultados utilizando el tratamientode primera línea o el de segunda línea (datos no presenta-dos).

Para la combinación de las cohortes de 1995, 1996 y1997 se trataron 10.001 casos nuevos y 1.153 casos nonuevos, con el esquema 2EHRZ/6HT. Si se aplican lastasas encontradas en nuestro estudio preliminar para ca-sos nuevos (5,6% rH, 0,64% MDR) y no nuevos (22,36%rH y 5,58% MDR), tendrían que haberse encontrado 818rH y 128 MDR. Se observó un exceso de 37 fracasos rH,con respecto a las cifras estimadas (n = 151, en lugar de114), correspondientes al 0,33% de la cohorte de trata-miento de tres años. El cálculo del exceso de casos deMDR dio un valor negativo de seis casos (n = 58 observa-dos en lugar de 64 esperados), es decir el 0,06% de lacohorte.

En la Figura 1 se presenta la evolución en el registrode las categorías de casos (n = 19.042) a partir del co-mienzo de las actividades de la Fundación Damian. En laFigura 2 se muestran las estimaciones correspondientespara el registro de casos de rH y MDR. Es particularmen-te obvia la rápida disminución de casos de retratamientoexteriores al PNT (la mayoría del sector privado), del 35%a menos del 7% del total de registros. El retratamientoposterior a un esquema del PNT permaneció a un nivelcasi constante y es actualmente cercano al 3%. La dismi-nución calculada de casos rH fue casi lineal del 13,2% al7,6% después de más de 5 años de funcionamiento debidoa la vez, a esta variación y a una disminución de la propor-ción de fracasos y recaídas por resistencia al tratamientode primera línea. Al parecer la MDR permaneció establedel 2,4 al 2,9% y disminuyó al 1,4% de todos los casos,

Tabla 3 Drogorresistencia observada en los casos de fracaso al tratamiento de primera línea:cohortes de 1995 a 1997. Comparación de las cifras esperadas y observadas

MDR = multidrogorresistencia (resistencia por lo menos a H y a R); rH = resistencia a INH (exclusiva, o también aotros medicamentos con excepción de R).

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pero solamente después de más de 5 años.

DISCUSIÓNLos ensayos clínicos del BMRC demostraron que con elesquema de 8 meses 2SHRZ/6HT4 prácticamente no creaDRA y que los casos de recaídas conservan suscaracterísticas iniciales de sensibilidad (generalmentesensibles). Este esquema se utilizó luego extensamenteen los programas de la UICTER y se ha denominado‘‘esquema UICTER’’. En ocasiones estos resultados sehan simplificado en exceso y algunos han consideradoque todos los casos de recaída de los esquemas acortadosde tratamiento serían sensibles a todos los medicamentos.La supervisión continua del PNT de Tanzania cuyos datosno están publicados (comunicación personal de MartinChonde, Arusha 1998) y un estudio reciente en Benín10

sugieren la persistencia de un bajo nivel de FRP y laausencia casi total de MDR tras una utilización prolongadade este esquema. En el distrito de Karonga (Malawi), elesquema UICTER utilizando un DOT intensivo no pareciógenerar un incremento de las tasas de drogorresistenciaen los casos nuevos y allí la resistencia a INH de lospacientes tratados previamente disminuyó del 44 al 10%en cerca de 12 años,11 aunque las PSM repetidas,posteriores al tratamiento revelaron la aparición de rH en9 de 47 casos de fracasos y recaídas. Desafortunadamente,algunos casos recuperación de la sensibilidad a INHplantean dudas sobre la interpretación del informe deKaronga.

En África del Sur, después de 25 años de utilizacióndel esquema de 6 meses (E)HRZ totalmente supervisado,las tasas de resistencia a INH disminuyeron del 14 al 9,5%en los casos nuevos y del 54 al 15% en los casos tratadospreviamente.12 En Corea, Argelia y los EE.UU. se ha re-portado también disminución de la drogorresistencia enlos casos nuevos y previamente tratados en un PNT bienorganizado o después de la introducción del DOT.13-15

Contrariamente, un tratamiento caótico aplicado en el Es-tado de Gujarat (India) generó un aumento de ladrogorresistencia en los casos previamente tratados: laresistencia a INH aumentó del 34,5% al 55,8% y la resis-tencia a RMP del 2,8% al 37,3 en sólo 6 años.16

Gracias a una ausencia virtual de infección por el vi-rus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el PNT enBangladesh pudo continuar la aplicación del esquemaUICTER sin muchos contratiempos. Sin embargo, pese aque las curaciones alcanzaron el 85%, las PSM en los ca-sos de fracaso y recaída mostraron niveles alarmantes deresistencia. Es de anotar, que si bien la SM no se utilizó enabsoluto en los esquemas de tratamiento del PNT (EHRZ/HT), hubo modificaciones en la resistencia a SM. Aunquela resistencia a SM no cambió significativamente, compa-rada con los niveles de resistencia del estudio preliminar(sólo un 1% de disminución), observamos un aumento al-tamente significativo y desproporcionado de la resisten-cia a S+H y S+H+R (en ocho a 12 veces y en 5 a 8 vecesla disminución para la SM exclusivamente, ver Tabla 1).Proponemos la hipótesis que una parte importante de la

Casos nuevos

Retratamientos externos al PNT

Retratamientos provenientes del PNT

Figura 1 Evolución en la categoría de casos que acuden al PNT para tratamiento por año de cobertura. Sólo se incluyeron loscasos de tuberculosis pulmonar con baciloscopia positiva. Los registros se agruparon según el tiempo de instauración del PNTen un centro particular de diagnóstico y tratamiento. PNT = Programa Nacional de Tuberculosis.

Proporción de casos

3 Años 4 Años

Años a partir del comienzo de la cobertura por el PNT

Al comienzo 1 Año >5 años2 Años 5 Años



resistencia observada no es FRA sumada a una resistenciapreexistente a SM, sino DRP mantenida a todo lo largodel tratamiento, un fenómeno descrito anteriormente.17

Frieden y cols. observaron también algún grado de resis-tencia preexistente en el 60% de los casos resistentes pre-viamente tratados.18 Cuando se comienza con niveles mo-deradamente altos de DRP, las tasas de fracasos y recaí-das entre los casos con rH inicial, considerablemente másaltas que las tasas de los casos sensibles,4,9 tendrían comoconsecuencia lógica una acumulación de casos de resis-tencia en este grupo. Todas las resistencias observadas enlos casos de fracasos y recaídas de pacientes ‘‘nuevos an-tes del tratamiento de primera línea’’ podrían explicarse,aplicando los cocientes de las resistencias a SH(E) ySHR(E), al total de las rH y MDR iniciales. En el grupode casos ‘‘no nuevos antes del tratamiento’’, cerca del 16%de la rH observada no podría explicarse como correspon-diente a un residuo concentrado, pero sí podrían explicar-se todos los casos de MDR. Globalmente, nuestra inter-pretación justifica casi todas las tasas de drogorresistenciaobservadas (Tabla 1, última columna partes superior e in-ferior).

Estos cálculos se efectuaron sin tener en cuenta losintervalos de confianza de las tasas, pero las PSM repeti-das antes y después del esquema 2EHRZ/6HT proporciona-ron un respaldo adicional a nuestra hipótesis del residuo.De los 17 pares de muestras disponibles, sólo una cepapasó de una resistencia dudosa a resistencia completa a

INH, y no pudo demostrarse ninguna resistencia adquiri-da a INH, ni a RMP.

Puesto que existe una mezcla de DRA y de DRP trans-mitida, pero en proporciones desconocidas, las tasas deresistencia a los medicamentos entre los fracasos y las re-caídas no permiten sacar conclusiones sobre el rendimientodel programa. Sin embargo, cuando se tabulan las tasas dedrogorresistencia por año, aparece una tendencia clara, conun incremento significativo de los aislados demicobacterias sensibles y una disminución de los casos derH y de MDR. Esto lo interpretamos como la consecuen-cia de una disminución de la reserva existente de casosresistentes, en ausencia de tasas significativas de auténti-ca resistencia adquirida.

También se buscaron indicios de DRA calculando elnúmero esperado de fracasos por resistencia. Las estima-ciones calculadas podrían explicar todas las MDR obser-vadas entre los casos de fracaso como preexistentes, perono todas las rH. Sin embargo, el exceso fue inferior al 1%de la cohorte tratada.

La drogorresistencia preexistente parece explicar másde la mitad de nuestros casos de fracasos y recaídas du-rante los primeros años del programa, en oposición a lacreencia general de que éstas se deben sobre todo a unmal manejo del tratamiento.3 Sólo encontramos pequeñasdiferencias al comparar la regularidad para la recogida delos medicamentos y la cantidad de dosis supervisadas en-

Figura 2 Evolución de la drogorresistencia combinada de los casos que acuden al PNT para tratamiento, por año de cobertura.Los ‘pacientes con cepas resistentes’ son todos los pacientes, nuevos y tratados previamente. Los registros se agruparon segúnel tiempo de instauración del PNT en un centro particular de diagnóstico y tratamiento. INH = isoniacida; TB-MDR = tuberculosiscon drogorresistencia múltiple; PNT = Programa Nacional de Tuberculosis.

Proporción de

casos

Total de casos de TB-MDR

Total de casos de resistencia a INH

3 Años 4 Años

Años a partir del comienzo de la cobertura

Al comienzo 1 Año >5 años2 Años 5 Años

67

tre estos pacientes y aquellos que curaron definitivamen-te. El promedio de dosis tomadas en DOT y la alta fre-cuencia de pacientes en DOT fueron iguales, o inclusosuperiores, entre los casos de fracasos y recaídas. Sin em-bargo, en zonas con muy baja DRP (la cual contribuyepoco a la drogorresistencia en los pacientes previamentetratados), con un manejo muy deficiente de los casos, ocon ambos, podría encontrarse una mejor correlación en-tre la regularidad y el DOT y los casos de fracasos y recaí-das, e incluso es posible que se encuentren más casos deDRA auténtica.

Extrapolando las tasas y las tendencias dedrogorresistencia a todos los datos del registro, la propor-ción de pacientes con rH total disminuyó casi en formalineal (Figuras 1 y 2), pero las tasas de MDR permanecie-ron constantes durante la mayor parte del periodo estudia-do, con una disminución sólo después de los 5 años. Unmejor manejo de los casos en el PNT disminuye los casosque requieren retratamiento y la drogorresistencia se con-centra en el grupo de los retratamientos del PNT. En estemodelo, no obstante, los casos de FRP constituyen unaproporción siempre creciente del total de la carga de laresistencia. Las desviaciones con respecto a las tasas ini-ciales de DRP de 1995, utilizadas a todo lo largo del aná-lisis, pudieron acelerar o contrarrestar la tendencia esti-mada.

CONCLUSIONESEl término DRA no es directamente aplicable a los fracasosy recaídas del tratamiento de primera línea, pues la mayorparte de esta drogorresistencia puede corresponder a DRPtransmitida. La proporción dependerá de parámetrosepidemiológicos (tasas de DRP) y operativos. Porejemplo, un esquema de primera línea con RMP a todo lolargo del tratamiento no debe conducir a una concentraciónde rH, sino principalmente a una concentración de MDR,pero una aplicación descuidada podría llevar a un mayornúmero de casos sensibles, pero posiblemente también amás casos de DRA auténtica. Por lo tanto, es muy difícilinterpretar los resultados de una medida puntual.

Cuando el manejo promedio de los casos es razona-blemente bueno, la resistencia preexistente puede ser lacausa más importante de fracaso y recaída en las zonasdonde la tasa de DRP no es baja, es decir al comienzo deun PNT bien organizado. En oposición a las recomenda-ciones anteriores,19 sería indispensable administrar unapauta de retratamiento para todos estos casos.

Se encontró que el esquema 2EHRZ/6HT genera tanpoca DRA en condiciones habituales de campo, como lodemostraron los ensayos clínicos. En la actualidad, la fal-ta de financiamiento es la única razón aceptable para noreemplazar este esquema por otros que contengan RMPdurante todo el tratamiento,20 o para no reemplazar Th porEMB. Sin embargo, no se ha demostrado adecuadamentela prevención de la drogorresistencia en condiciones decampo. En algunos estudios publicados,21,22 los esquemasDOT con RMP intermitente durante todo el tratamientohan conducido con frecuencia a una adquisición de rH y

MDR, mientras que la Costa de Marfil tiene actualmenteuna tasa de MDR primaria del 5,3% después de 10 añosde 2HRZ/4HR.23 Sería más sensato no sacrificar la soli-dez de un esquema diario con la idea de tener más poten-cialidad, pero escasa garantía, de la aplicación del DOT.Nos parece que la ausencia virtual de resistencia a RMP oa EMB únicamente en nuestros casos de fracasos y recaí-das compensa las muertes muy raras debidas a la Th, puesesta ausencia protege íntegramente el potencial del esque-ma de retratamiento.

Los estudios de drogorresistencia exigirán siempre unesfuerzo adicional considerable. El seguimiento sistemá-tico de las tasas de drogorresistencia en los casos deretratamiento podría ser el método más sencillo y rápidopara evaluar los efectos de un programa de lucha contra latuberculosis, además de su utilidad ocasional desde el puntode vista clínico. Una carga menor y más regular de trabajoes claramente una ventaja para los pocos laboratorios quepueden realizar las PSM. Las tendencias de las resisten-cias (combinadas) pueden percibirse más rápidamente in-cluso con muestras relativamente pequeñas, pues las tasasson mucho más altas en los casos previamente tratados,que en los casos nuevos. Los estudios repetidosaleatorizados de drogorresistencia son mucho más difíci-les de realizar y más susceptibles de presentar defectoscomo la anamnesis incorrecta y la deficienterepresentatividad. Los estudios ocasionales de DRP pue-den proporcionar tasas puntuales de prevalencia de ladrogorresistencia. El muestreo de casos de retratamientodel PNT no procura información directa sobre los múlti-ples casos detectados por fuera del PNT. Sin embargo,cuando un número importante de pacientes reciben unmanejo deficiente, por ejemplo en el sector privado, algu-nos acudirán de nuevo al PNT y otros provocarán un in-cremento en las tasas nacionales de DRP. Por lo tanto, elseguimiento de la drogorresistencia en los casos de fraca-sos y recaídas puede aportar una idea bastante adecuadade la eficacia real de las prácticas de tratamiento y de lacobertura procurada por el PNT.

AgradecimientosAgradecemos sinceramente a todo el personal de campo yhospitalario de los proyectos de la Fundación Damian deBangladesh, quienes inflexiblemente contribuyen a escoger ydocumentar los múltiples casos de retratamiento y al personalde la oficina de Dacca, el cual se ocupa semanalmente de suexpedición. También agradecemos a los doctores EtienneDeclercq y Hans Rieder por su revisión y comentariosestimulantes sobre el manuscrito.

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69

MARCO DE REFERENCIA: Los estudios comparativosde las imágenes radiológicas de la tuberculosis pulmonaren pacientes diabéticos presentan resultadosdiscordantes.OBJETIVO: Evaluar las imágenes radiológicas de latuberculosis pulmonar en una población grande depacientes diabéticos.MÉTODOS: Se revisaron las radiografías de pacientesdiabéticos hospitalizados con tuberculosis pulmonar(grupo TBD, n = 192) y se compararon con un grupotestigo compuesto por pacientes con tuberculosispulmonar sin diabetes (grupo TB, n = 130).RESULTADOS: En ambos grupos el tiempo de evoluciónde la tuberculosis fue equivalente (alrededor de 2 años).Se observaron las siguientes diferencias estadísticamentesignificativas: los pacientes del grupo TBD eran mayores(51,3 años ± 0,9 en comparación con 44,9 años ± 1,8 delgrupo TB [media ± DT]), presentaban con menorfrecuencia lesiones de la mitad superior del pulmón(17%, comparado con el 56%) y una mayor frecuenciade lesiones inferiores (19%, comparado con el 7%) y delesiones superiores e inferiores (64% contra el 36%). Máspacientes del grupo TBD tuvieron cavernas (82%, contra

RESUMEN

el 59%), localizadas sobre todo en la mitad inferiordel pulmón (29%, comparado con el 3%). Seobservaron más imágenes múltiples de cavernas en lospacientes del grupo TBD (25%, en comparación conel 2%). El grupo TBD tuvo un recuento total deleucocitos inferior (8.836,7 ± 219,5 comparado con10.013,1 ± 321,9 células/mm3) debido principalmentea un menor número de leucocitos diferentes delinfocitos (6.815,8 ± 221,8 en comparación con 8.095,7± 321,9 células/mm3). Un análisis de regresión logísticamúltiple demostró que la diabetes es el principal factorque determina las lesiones pulmonares inferiores y lapresencia de cavidades.CONCLUSIONES: En este estudio de un gran númerode pacientes diabéticos con tuberculosis pulmonar seconfirma que las imágenes de la radiografía de tóraxde estos pacientes difieren significativamente de lapresentación radiológica típica. El médico debe tenersiempre presente esta diferencia, para evitar loserrores de diagnóstico.PALABRAS CLAVE: caverna; placa de tórax; estudiocomparativo; diabetes; tuberculosis pulmonar;radiología; radiografía

C. Pérez-Guzmán,*† A. Torres-Cruz,* H. Villarreal-Velarde,‡ M. A. Salazar-Lezama,* M. H.Vargas*§

*Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, †Departamento de Neumología, Hospital General, CMNLa Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, ‡Hospital General ‘Dr. Manuel Gea González’, §Hospital dePediatría, CMN Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México DF, México

Imágenes radiológicas atípicas de tuberculosis pulmonar en192 pacientes diabéticos: estudio comparativo


Los pacientes diabéticos constituyen una población dealto riesgo para adquirir tuberculosis pulmonar.Numerosos estudios comparativos publicados describencomo atípicas las imágenes radiológicas de estospacientes, principalmente porque suelen localizarse enla mitad inferior del pulmón y muestran con frecuenciacavernas.1-5 Estas diferencias radiológicas de lospacientes diabéticos se han atribuido a alteraciones enla inmunidad celular y a una disfunción de los leucocitospolimorfonucleares.1 Sin embargo, otros autores no hanencontrado diferencias en el aspecto radiológico de latuberculosis pulmonar de los pacientes diabéticos (Tabla1).6-8 En casi todos estos estudios se incluyó un númeroreducido de pacientes diabéticos y algunos carecían deanálisis estadístico, lo cual puede explicar en parte ladiscordancia de los resultados. Además, en un estudioreciente encontramos que estas imágenes ‘‘atípicas’’ en

Correspondencia: Dr Mario H Vargas, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Tlalpan 4502, CP 14080, México DF,Mexico. Tel: (+52-5) 665-0043/665-6696. Fax: (+52-5) 665-4623, 665-4748. e-mail: [email protected]ón del articulo: Atypical radiological images of pulmonary tuberculosis in 192 diabetic patients: a comparative study.Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5 (5): 455-461.

los pacientes diabéticos son frecuentes en todas lasedades, mientras que en pacientes sin diabetes, sufrecuencia aumenta progresivamente a partir de la edadadulta temprana.9 El objetivo del presente trabajo esseñalar características complementarias de lapresentación radiológica de la tuberculosis en estaspoblaciones.

MÉTODOSLas características principales de la población estudiadase describieron en otro artículo.9 En resumen, serevisaron retrospectivamente las historias clínicas detodos los pacientes hospitalizados en el InstitutoNacional de Enfermedades Respiratorias (INER, Ciudadde México) desde 1989 hasta 1993, con diagnóstico detuberculosis pulmonar y diabetes (grupo TBD). Despuésde excluir los pacientes con tuberculosis miliar o pleural,


necesaria la estratificación con respecto a esta variable.Uno de los neumólogos participantes en el estudio

(CPG o AT) revisó todas las placas de tórax iniciales,posteroanteriores y laterales. No hubo anonimato con res-pecto al diagnóstico de diabetes para los observadores,pero se estimó que si existía un riesgo de sesgo de inter-pretación era relativamente bajo, puesto que la evaluaciónradiológica era sencilla. Las lesiones tuberculosas y lascavernas se clasificaron en función de su localización enla mitad superior o inferior, según se observaran sobre todoen la mitad superior o en la mitad inferior del pulmón. Seconsideró que existía una caverna sólo cuando su diáme-tro era mayor de 2 cm. Ambos observadores analizaronlas placas de tórax con imágenes difíciles (sobre todo encaso de duda sobre la existencia de cavernas).

El análisis estadístico para comparar las variables con-tinuas se hizo mediante la prueba de U de Mann-Whitney.Se prefirió esta prueba no paramétrica pues algunas varia-bles no presentaron una distribución normal. Las diferen-cias entre las frecuencias se evaluaron mediante la pruebacorregida de χ2 de Yates, o la prueba exacta de Fisher,cuando fue necesario. Además, se empleó un modelo deregresión logística múltiple (condicional, estrategia haciadelante) para analizar la contribución de cada variable in-dependiente a la aparición de lesiones en la mitad inferiordel pulmón o de cavernas. En este último análisis, las va-riables categóricas o indicadoras (“dummy”) se codifica-ron 1 y 0, y se excluyó el recuento de leucocitos, dada sucolinealidad con otras variables. Se adoptó una significa-ción estadística bilateral de P < 0,05. Las pruebas estadís-ticas se llevaron a cabo utilizando el programa Epi-Info,versión 6 (Centers for Disease Control, Atlanta, GA y laOrganización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza) y elSPSS, versión 8,0 (SPSS Inc, Chicago, IL). Las variablescontinuas se expresan en el texto y en los cuadros comomedia ± desviación típica (DT).

se incluyó en el estudio un total de 192 pacientes. Latuberculosis pulmonar se confirmó mediante uno o ambosde los siguientes métodos: 1) extendido de esputo positivopara bacilos ácido-alcohol resistentes y 2) cultivo delesputo positivo para Mycobacterium tuberculosis; eldiagnóstico de diabetes se confirmó con un mínimo dedos determinaciones de glucemia en ayunas superiores a140 mg/dl. El cultivo de las muestras de esputo fuepositivo para M. tuberculosis en sólo el 20% de estospacientes pero la frecuencia de micobacterias atípicas ennuestra institución es relativamente baja (alrededor del0,1%).

El grupo testigo (grupo TB) se integró retrospectiva-mente buscando en las bases de datos del INER los pa-cientes hospitalizados con tuberculosis pulmonar y sin dia-betes, dados de alta entre 1990 y 1994. Se escogióaleatoriamente una muestra de pacientes cuyo diagnósti-co tuvo confirmación bacteriológica (como se describiópara los diabéticos). Tras excluir los pacientes con tuber-culosis miliar o pleural se obtuvo una población de 130casos.

Este estudio se llevó a cabo en el INER, un centro na-cional de referencia para las enfermedades respiratorias,localizado en Ciudad de México. En esta institución, losprincipales criterios de admisión para los pacientes contuberculosis son desnutrición grave, hemoptisis, insuficien-cia respiratoria, diabetes descompensada, multi-drogorresistencia, derrame pleural y tuberculosis miliar.Sin embargo, cerca de un tercio de los pacientestuberculosos se hospitalizan para tratamiento o confirma-ción del diagnóstico, incluso en ausencia de los criteriosantes mencionados. En la población de nuestro estudio nohubo pacientes con factores de riesgo o sospecha clínicade SIDA o de infección por el virus de la inmunodeficienciahumana (VIH), ni otro tipo de inmunodeficiencia. Tenien-do en cuenta que en Ciudad de México no existe una claradistinción de etnias, como ocurre en otros países, no fue

Tabla 1 Estudios comparativos de las características radiológicas de la tuberculosis pulmonar en pacientes diabéticos y enpacientes sin diabetes.

* Se incluyen 8 pacientes inmunodeprimidos sin diabetes.- = característica no señalada.

71

Dado que se encontraron otras diferencias entre losgrupos además de la presencia de diabetes, se llevó a caboun análisis de regresión múltiple con el fin de determinarla correlación de cada una de las variables con la apari-ción de lesiones en la mitad inferior del pulmón. Este aná-lisis demostró que la diabetes, la edad y el recuento delinfocitos fueron las únicas variables incluidas en el mo-delo de regresión. En este sentido, las lesiones de la mitadinferior del pulmón eran más probables en pacientes condiabetes, de edad mayor y con un menor recuento delinfocitos. Sin embargo, los coeficientes β indicaron quela diabetes era dos veces más importante que la edad ycerca de cuatro veces más importante que el recuento delinfocitos, para la aparición de tales lesiones (Tabla 3).

Las lesiones unilaterales (derechas o izquierdas) aisla-das en la mitad superior de un pulmón fueron más fre-cuentes en los pacientes del grupo TBD (82%, comparadocon el 52% en el grupo TB; P < 0,01; Tabla 4) y en conse-cuencia las lesiones bilaterales fueron más frecuentes enel grupo TB. Los grupos no presentaron diferenciasestadísticamente significativas de frecuencia de lesionesunilaterales o bilaterales, con respecto a su localizaciónen la mitad inferior o combinadas de la mitad superior einferior.

CavernasSe observaron cavernas con mayor frecuencia en lospacientes del grupo TBD (82%, en comparación con el59% del grupo TB; P < 10-4; Figura 2B). Según el análisisde regresión logística múltiple, la diabetes fue la únicavariable correlacionada con la presencia de cavernas(Tabla 3).

Teniendo en cuenta todos los pacientes del grupo TBDcon cavernas, el 66% de estas lesiones destructivas selocalizó en la mitad superior del pulmón, pero esta fre-cuencia fue mayor en los pacientes del grupo TB (88%;P < 0,01). Lo contrario fue cierto para la afección de lamitad inferior del pulmón (29% y 3% respectivamente;P < 10-4). Al igual que con los resultados de las lesionestuberculosas, cuando se reunieron todos los pacientes concavernas en la mitad superior (es decir, sumando lossubgrupos con cavernas superiores + superiores e infe-riores de la Figura 2B), los pacientes del grupo TBD tu-vieron una menor frecuencia de cavernas en la mitad su-perior del pulmón, que los pacientes del grupo TB (71%

RESULTADOSComo se observa en la Tabla 2, la razón entre hombres ymujeres en el grupo TB fue más alto que en el grupo TBD(P < 0,05). En el grupo TB la proporción de hombres fuecasi el doble (1,9:1) y en el grupo TBD esta proporciónfue casi igual (1,9:1). Con respecto a la edad, los pacientesdel grupo TB fueron significativamente más jóvenes quelos del grupo TBD (P < 0,001). No hubo diferencia en eltiempo de evolución de los síntomas antes del diagnósticode tuberculosis pulmonar entre los grupos (alrededor de2 años; P = 0,92). Además, la duración promedio de ladiabetes en los pacientes del grupo TBD fue alrededor de8 años.

El número promedio de leucocitos y de linfocitos seencontró dentro de los límites normales en ambos grupos,pero se observó un número menor de leucocitos en pa-cientes del grupo TBD (P < 0,05), debido principalmenteal número inferior de leucocitos diferentes de linfocitos(P < 0,005).

Sólo un paciente tuvo una placa de tórax normal (0,8%)en el grupo TB. A diferencia de las imágenes observadashabitualmente en la tuberculosis pulmonar (lesiones de lamitad superior del pulmón, con cavernas frecuentes), lospacientes diabéticos mostraron lesiones diferentes (Figu-ra 1), como se describe en los siguientes apartados.

Lesiones tuberculosasEn comparación con el grupo TB, en el grupo TBD seobservaron con menor frecuencia lesiones en la mitadsuperior del pulmón (17% y 56% respectivamente; P <10-6; Figura 2A), y con mayor frecuencia lesiones de lamitad inferior (19% y 7%; P < 0,01). La combinación delesiones superiores e inferiores también fue más frecuenteen el grupo TBD (64%) que en el grupo TB (36%; P < 10-

4). Cuando se reunieron todos los pacientes con lesionesde la mitad superior del pulmón (es decir, los subgruposcon lesiones superiores + superiores e inferiores de laFigura 2A), el grupo TBD tuvo una menor frecuencia detales lesiones con respecto al grupo TB (81% contra un92%; P < 0,01). Asimismo, se observó una mayorfrecuencia de lesiones inferiores reunidas (combinandolos subgrupos con lesiones inferiores y con lesionessuperiores + inferiores) en el grupo TBD, en comparacióncon el grupo TB (83% y 43%; P < 10-6).

Tabla 2 Características clínicas y de laboratorio de los pacientes tuberculosos con y sin diabetes mellitus

* Los valores corresponden a la media ± DT, con la excepción del sexo, para el cual el número de pacientes se indica entre paréntesis, seguido dela razón entre hombres y mujeres.TBD = tuberculosis y diabetes; TB = tuberculosis (sin diabetes); ns = no significativo; DT = desviación típica de la media.

Imágenes radiológicas atípicas de tuberculosis en diabéticos


y 97% respectivamente; P < 10-5). Asimismo, hubo unamayor frecuencia de cavernas inferiores (es decir, inferio-res + superiores e inferiores combinadas) en el grupo TBD,que en el grupo TB (34% y 12%; P < 0,001).

En cuanto se refiere a la frecuencia de cavernas unila-terales o bilaterales, la mayoría de los pacientes del grupoTBD presentaron cavernas unilaterales, cuando se locali-zaban en la mitad superior del pulmón (97%) y este por-centaje fue del 82% en los pacientes del grupo TB (P <0,01; Tabla 3).

Un cuarto de los pacientes del grupo TB presentaroncavernas múltiples en cualquier zona del parénquima yeste hallazgo fue menos frecuente en el grupo TBD (8%;P < 0,01; Tabla 3).

DISCUSIÓNLas imágenes radiológicas observadas en la tuberculosispulmonar de pacientes diabéticos se han descrito como

Figura 1 Ejemplos de diferentes características radiológicas en pacientes con tuberculosis pulmonar. A) Paciente tuberculoso (sindiabetes) con lesiones en ambos parénquimas pulmonares superiores y por lo menos dos cavernas en el pulmón superior izquierdo.B) Paciente diabético con tuberculosis y lesiones localizadas en la mitad superior + inferior del pulmón y cavernas en el pulmónsuperior derecho. C y D) Paciente diabético con tuberculosis, lesiones y una caverna en el pulmón inferior izquierdo. En estepaciente, la caverna se observaba fácilmente sobre la silueta de las vértebras inferiores en la proyección lateral.

‘‘atípicas’’ o ‘‘inusuales’’, debido sobre todo sulocalización por fuera de las zonas superiores del pulmón,que son las afectadas en la reactivación de la tuberculosis.Por ejemplo, algunos autores han señalado una mayorfrecuencia de lesiones de la mitad inferior del pulmón1,2

además de observar una mayor frecuencia de afectaciónmultilobular en pacientes diabéticos.4 También se handescrito otras diferencias en la tuberculosis pulmonar depacientes diabéticos, como una mayor frecuencia decavernas.3-5 Otros estudios no han revelado diferenciasradiológicas en la presentación de la tuberculosispulmonar de los pacientes diabéticos.6-8 Por lo tanto, laidea de las imágenes ‘‘atípicas’’ de la tuberculosis enindividuos diabéticos sigue siendo fuente de controversia.

Nuestro estudio comprendió 192 pacientes diabéticoscon tuberculosis, en nuestro conocimiento, la muestra másgrande reunida en un sólo análisis. Esto nos autoriza asacar conclusiones para discernir mejor las controversias

73

Figura 2 Porcentaje de pacientes con imágenes radiológicas de lesiones tuberculosas (A) o cavernas tuberculosas (B) y zonasdel pulmón donde se localizan. S = parénquima pulmonar superior; S+I parénquima pulmonar superior e inferior; I = parénquimapulmonar inferior; TB = pacientes con tuberculosis (sin diabetes); TBD = pacientes diabéticos con tuberculosis; * P < 0,01; ** P <10-4.

sobre la presentación radiológica de la tuberculosispulmonar en pacientes diabéticos.

En este estudio confirmamos que una alta proporciónde pacientes diabéticos (casi dos tercios) presenta lesio-nes combinadas de las zonas superiores e inferiores delpulmón, pero este perfil no es infrecuente en pacientes sindiabetes (un tercio de ellos). Sin embargo, la pertinenciaclínica de esta diferencia puede ser reducida, ya que esteperfil abarca también lesiones superiores clásicas de latuberculosis pulmonar, las cuales evocan el diagnóstico.En cuanto se refiere a la localización de la enfermedad, elprincipal cambio introducido por la diabetes es que unquinto de los pacientes con TBD presentan lesiones en la

mitad inferior, sin afectación del campo superior del pul-món. Esta imagen radiológica podría encubrir el diagnós-tico de tuberculosis, indicar al clínico otras posibilidadesdiagnósticas y retardar así la administración de un trata-miento adecuado.

El hallazgo más interesante con respecto a las caver-nas, es que una mayor proporción de pacientes con TBD(hasta el 29%) tuvo cavernas en la mitad inferior del pul-món. La mayor frecuencia de cavernas en esta localiza-ción determinó en gran medida la mayor frecuencia decavernas en los pacientes con TBD, comparados con lospacientes del grupo TB. En nuestra serie observamos quelas lesiones cavitarias de pacientes diabéticos solieron afec-

Tabla 3 Contribución de cada variable a la presencia de cavernas y lesiones en la mitad inferior del pulmón, según el análisis deregresión logística, tras ajuste de las variables.

ALESIÓN

BCAVERNA

Localización de la caverna Localización de la lesión

Total S S+I I Total S S+I I

TBTBD

%

paci

ente

s

Imágenes radiológicas atípicas de tuberculosis en diabéticos


tar a un pulmón, derecho o izquierdo y que un 92% deellos presentó una sola caverna. Según nuestros resulta-dos, en pacientes con diabetes además de las característi-cas radiológicas ‘‘clásicas’’ de la tuberculosis pulmonar,toda lesión que aparezca en uno o en ambos campospulmonares inferiores, con o sin cavernas debería evocarla posibilidad del diagnóstico de tuberculosis.

Las imágenes atípicas de la tuberculosis pulmonar enpacientes diabéticos se han atribuido en forma imprecisaa una alteración de la respuesta inmunitaria.1 Se sabe quela diabetes causa una disminución de la actividad de loslinfocitos y una reducción del número de monocitos ymacrófagos con anomalías en su actividad quimiotácticay fagocítica.10 La diabetes produce también una disfunciónde los polimorfonucleares, con reducción de su acciónbactericida.11 En nuestro estudio, los pacientes con TBDpresentaron una disminución del número de leucocitosdiferentes de linfocitos (una población celular compuestaprincipalmente por polimorfonucleares), pero el análisisde regresión logística no confirmó la importancia de estefactor en la aparición de imágenes radiológicas atípicas.Al contrario, pese a que en nuestro estudio no observamosdiferencias en el número total de linfocitos entre los gru-pos TBD y TB, los resultados de la regresión logísticadejan pensar que un recuento inferior de linfocitos estácorrelacionado con la aparición de lesiones en la mitadinferior del campo pulmonar. Esta correlación se confir-mó en los pacientes del grupo TB, pero no en los del gru-po TBD (datos no presentados), lo cual indica que la aso-ciación corresponde simplemente a la coincidencia de dosfenómenos que se correlacionan con la edad: una dismi-nución normal del recuento de linfocitos12 y un incremen-to progresivo de la frecuencia de lesiones pulmonares in-feriores en los pacientes con tuberculosis.9,13 Si bien serequieren otros estudios para dilucidar la función de losleucocitos, pareciera que el ‘‘envejecimiento prematuro’’del pulmón provocado por la diabetes, constituye el prin-

Tabla 4 Afectación unilateral o bilateral de las lesiones tuberculosas y las cavernas y número de cavernas en pacientes con y

sin diabetes

Todos los datos corresponden al número de pacientes con afectación unilateral/bilateral y sus respectivos porcentajes entre paréntesis.† P < 0,01, comparado con su respectivo grupo TB.TBD = tuberculosis y diabetes; TB = tuberculosis (sin diabetes).

cipal factor en la aparición de imágenes radiológicas‘‘atípicas’’ en pacientes diabéticos con tuberculosis y jus-tifica investigaciones complementarias.

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*

75

I. Brock,* M. E. Munk,* A. Kok-Jensen,† P. Andersen*

*Department of Tuberculosis Immunology, Statens Serum Institute y †Department of Pulmonary Medicine,Rigshospitalet, Copenhague, Dinamarca

Eficacia de la prueba sanguínea para IFN-γγγγγ basada en laestimulación con PPD o con los antígenos específicos ESAT-6y CFP-10 en el diagnóstico de tuberculosis

Correspondencia: Dr Peter Andersen, Department of Tuberculosis Immunology, Statens Serum Institute, 5, Artillerivej, 2300Copenhagen S, Denmark. Tel: (+45) 3268 3462. Fax: (+45) 3268 3035. e-mail: [email protected]ón del articulo: Performance of whole blood IFN-γ test for tuberculosis diagnosis based on PPD or the specific antigens:ESAT-6 and CFP-10. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5(5): 462-467

OBJETIVO: Evaluar la prueba QuantiFERON-TB® engrupos de donantes vacunados con el BCG, donantes sinantecedente de vacunación y pacientes con tuberculosis(TB) y comparar su eficacia diagnóstica con una pruebasanguínea basada en la estimulación con los antígenosespecíficos de Mycobacterium tuberculosis, ESAT-6 yCFP-10.MÉTODOS: Determinación de la producción de IFN-γγγγγpor las células sanguíneas de donantes vacunados,donantes sin antecedente de vacunación con el BCG y depacientes con tuberculosis tras el estímulo con losantígenos PPD, ESAT-6 y CFP-10 y evaluación de laespecificidad y la sensibilidad de la prueba.RESULTADOS: Ninguno de los donantes sin vacunarexhibió respuesta positiva a los antígenos PPD, ESAT-6ó CFP-10 de M. tuberculosis. Nueve de los 19 donantesvacunados (47%) respondieron a la pruebaQuantiFERON-TB® tras estímulo con PPD y sólo 2 delos 19 (10,5%) respondieron al ESAT-6 o al CFP-10. Seobservaron niveles comparables de sensibilidad entre el

QuantiFERON-TB® basado en el estímulo con PPD deM. tuberculosis (79%) y con los antígenos ESAT-6 o CFP-10 (72%).CONCLUSIÓN: Nuestros resultados demuestran que laprueba sanguínea basada en la respuesta a la PPD de M.tuberculosis no fue eficaz para discriminar entre losdonantes con o sin antecedente de vacunación con el BCGy los individuos con tuberculosis por M. tuberculosis. Laintroducción de nuevos antígenos recombinantesespecíficos de M. tuberculosis como ESAT-6 ó CFP-10debería incrementar la especificidad de la pruebasanguínea y facilitar la discriminación entre la infeccióntuberculosa, la reactividad por micobacterias atípicas yla reactividad debida a la vacuna antituberculosa. Talprueba constituiría un progreso considerable conrespecto a la utilización actual de la prueba cutánea dela tuberculina en el control y la eliminación de la TB.PALABRAS CLAVE: M. tuberculosis; tuberculosis;diagnóstico de tuberculosis; prueba sanguínea:IFN-γ

RESUMEN

Durante cerca de un siglo se ha utilizado de la pruebacutánea de la tuberculina (PCT) con la proteína puraderivada (PPD), en la detección de la respuesta celular alos productos de las micobacterias, como un marcadorindirecto de infección por Mycobacterium tuberculosis;ha servido como medio diagnóstico y como instrumentoen estudios epidemiológicos. Sin embargo, la PPD de M.tuberculosis es una mezcla cruda y mal definida deantígenos micobacterianos, algunos de los cuales soncomunes a las cepas del complejo M. tuberculosis, amicobacterias ambientales no tuberculosas y a la cepavacunal derivada de M. bovis, o bacilo de Calmette yGuérin (BCG).1 Pese a su difundida utilización, la PCTpresenta desventajas: exige del paciente una segunda visitapara la lectura, la variabilidad en la ejecución y en lecturade la prueba, el efecto de refuerzo, los resultados falsosnegativos debidos a una inmunodepresión intercurrente ysu baja especificidad entre quienes fueron vacunadospreviamente con el BCG.2-5

Recientemente, se puso a punto una prueba sanguíneadiagnóstica para tratar de superar algunas de las limitacio-


nes de la PCT.6-8 La prueba QuantiFERON-TB® (CSL Ltd,Melbourne, Victoria, Australia) para la detección de lainfección tuberculosa mide, in vitro, la producción deinterferón gamma (IFN-γ) por las células sanguíneas, trasla estimulación con PPD de M. tuberculosis y M. avium.En realidad, la prueba QuantiFERON-TB® es la adapta-ción de una prueba rápida y sencilla diseñada inicialmen-te para el diagnóstico de M. bovis en el ganado.9 En elhombre, la prueba QuantiFERON-TB® ha demostradomayor sensibilidad que la PCT en un grupo de consumi-dores de drogas intravenosas.10 Sin embargo, la especifi-cidad de la prueba QuantiFERON-TB® fue limitada enindividuos vacunados con el BCG, 6 meses antes y toda-vía se desconoce la duración de este efecto.11 Este aspectoes de gran importancia en los países donde se ha utilizadola vacuna antituberculosa y donde existe una alta propor-ción de individuos vacunados entre la población vulnera-ble a la infección por M. tuberculosis.

El presente estudio en pequeña escala se diseñó con elfin de comparar la especificidad y la sensibilidad de laprueba QuantiFERON-TB® basada en el estímulo con


el cociente PPDh/mitógeno (cociente de respuesta) fuesuperior al 15%, además de una diferencia con el antígenoaviar superior a -10%, como lo indicaba el fabricante:

Cociente de respuesta = (PPDh – salina) x 100 mitógeno-salina

Diferencia aviar = [(PPDh-salina] – (PPDa –salina)]x 100 PPDh-salina

Para ESAT-6 y CFP-10, se consideró arbitrariamenteque cocientes de respuesta superiores al 5% eranpositivos, según el siguiente cálculo:

Cociente de respuesta = (max [ESAT-6, CFP-10]-salina) x 100 mitógeno-salina

RESULTADOSPrueba sanguínea en pacientes y en donantessanos vacunados y sin antecedente devacunación con el BCGLa parte superior de la Figura muestra las cuantificacionesdel IFN-γ en donantes individuales tras la estimulaciónantigénica con PPD, ESAT-6 y CFP-10. Los cocientes derespuesta se presentan en la parte inferior de esta Figura,es decir la producción de IFN-γ en respuesta a losantígenos PPD de M. tuberculosis, ESAT-6 y CFP-10,dividida por las respuestas al mitógeno, según definiciónprevia, después de estimular las células de donantes sanos(vacunados o sin antecedente de vacunación) y depacientes con TB siguiendo el procedimiento delQuantiFERON-TB®. Cuando se hizo la prueba con PPDutilizando el valor discriminatorio indicado en lasinstrucciones del equipo, encontramos que ninguno de los15 individuos sin antecedente de vacunación tuvo unresultado compatible con infección TB. Al contrario, 14de los 18 pacientes con TB (78%) tuvieron resultadosaltamente indicativos de infección TB. Es de anotar que9 de los 19 donantes vacunados con BCG (47%) tuvieronun resultado evocador de infección TB. La diferencia aviarfue superior a -10% en todos los donantes evaluados (datosno presentados).

Cuando se evaluaron los antígenos ESAT-6 y CFP-10,se encontraron niveles de respuesta de IFN-γ un tanto in-feriores, comparados con la PPD. Sin embargo, los bajosniveles de base en donantes sin antecedente de vacuna-ción, facilitaron un ajuste arbitrario del valordiscriminatorio para las respuestas positivas, en cocientesde respuesta superiores al 5%. Con este valordiscriminatorio, ninguno de los donantes sin vacunar, 2 delos 19 donantes vacunados (10,5%) y 14 de los 18 pacien-tes con TB (78%) tuvieron respuestas positivas a uno uotro de los antígenos recombinantes.

Eficacia diagnóstica de la prueba sanguíneabasada en estimulación con PPD, ESAT-6 o CFP-10Se analizarón la especificidad y la sensibilidad de laprueba QuantiFERON-TB® para el diagnóstico de la

PPD de M. tuberculosis y con los antígenos ESAT-6 y CFP-10 de M. tuberculosis, identificados recientemente.12-14

Nuestros resultados demuestran que el número de donan-tes sanos vacunados con el BCG que respondieron a laprueba QuantiFERON-TB® basada en la PPD, fue mayorque con la prueba basada en los antígenos ESAT-6 y CFP-10, lo cual indica que los antígenos específicos puedenconstituir una alternativa valiosa para incrementar la es-pecificidad de una prueba para el diagnóstico de la TB.

MATERIALES Y MÉTODOSPoblación del estudioEl estudio obtuvo la aprobación del comité local de éticade Copenhague y Frederiksberg (KF 01-369/98). En losgrupos de estudio de personas vacunadas (vacunadas entre1 y 30 años antes de la venopunción; n = 19; edad media35 ± 12 años) y sin antecedente de vacunación con elBCG (n = 16; edad media 26 ± 6) se incluyeronúnicamente voluntarios sanos daneses, sin exposiciónconocida a material potencialmente contaminado con TB,ni a personas contagiosas. Se solicitó a los pacientes conTB activa (edad media 34 ± 13 años) admitidos al serviciode neumología del Hospital Universitario de Copenhagueque participaran en el estudio. El diagnóstico de TB seconfirmó en todos los pacientes (13 con TB pulmonar y 5con TB extrapulmonar) mediante examen microscópicoo cultivo, la extensión de la enfermedad se evaluómediante la radiografía de tórax15 y todos los pacienteshabían recibido menos de 1 mes de tratamientoantituberculoso específico en el momento de lavenopunción.

AntígenosLa PPD humana (PPDh), la PPD aviar (PPDa) y elmitógeno (fitohemaglutinina) fueron los antígenosestándar proporcionados en el equipo de reactivos.

Los antígenos recombinantes ESAT-6 y CF8-10 seprodujeron en Escherichia coli y se prepararon segúndescripciones previas.16,17

Prueba sanguíneaLa prueba sanguínea se llevó a cabo según lasinstrucciones de los fabricantes del equipo QuantiFERON-TB® (CSL Ltd). En resumen, se incubaron alícuotas de 1ml de sangre heparinizada en placas de cultivo de 24pocillos (Nunc, Roskilde, Dinamarca) en presencia desolución salina (testigo negativo), PPD de M. tuberculosis,PPD de M. avium o mitógeno, a 37°C durante 24 horas.De acuerdo con resultados de ensayos previos de dosis yrespuesta, se incubó 1 ml de sangre con 5 µg de ESAT-6 ode CFP-10 recombinantes en las mismas condiciones. Serecogieron entonces los sobrenadantes y se congelaroninmediatamente a -20°C hasta análisis ulterior. La cantidadde IFN-γ liberada en el sobrenadante se determinómediante inmunoensayo enzimático en dos etapas, enplacas precubiertas suministradas en el equipo de reactivosy los resultados se expresaron en UI/ml. Los resultadosse definieron como indicativos de infección TB, cuando

77

enfermedad tuberculosa con el antígeno PPD de M.tuberculosis, o una combinación de ESAT-6 y CFP-10.Para cada donante se utilizó el resultado del más eficazde los antígenos ESAT-6 y CFP-10 (Cuadro). La mayorespecificidad para estímulos con PPD de M. tuberculosisy con ESAT-6 y CFP-10 combinados (ambos del 100%)se observó en los donantes sin antecedente de vacunación.En los donantes vacunados con BCG, los niveles deespecificidad fueron significativamente inferiores paraestímulos con PPD de M. tuberculosis (53%), que para lacombinación ESAT-6 y CFM-10 (89%; comparación deespecificidades mediante la prueba exacta bilateral deMcNemar; P = 0,039). El grado de sensibilidad de laprueba fue comparable cuando se usó la PPD de M.tuberculosis (78%) y la combinación ESAT-6 y CFP-10(78%; comparación de especificidades mediante la pruebaexacta bilateral de McNemar; P = 1).

Los resultados obtenidos en este estudio en pequeñaescala indican que: 1) cerca de la mitad de los donantesvacunados respondieron a la PPD de M. tuberculosis, locual disminuye considerablemente la sensibilidad de laprueba QuantiFERON-TB®; 2) la utilización de la com-binación antigénica ESAT-6 y CFP-10 para la prueba san-

Figura Superior: Liberación de INF-γ con los antígenos PPD (izquierda), ESAT-6 (centro) o CFP-10 (derecha) en la pruebaQuantiFERON-TB®. Inferior: Cocientes de respuesta calculados como se describe en el apartado de materiales y métodos. La líneainterrumpida al 15 % (PPD) muestra el valor discriminatorio recomendado por el fabricante para diferenciar las respuestas positivas(> 15%), de las negativas. La línea interrumpida al 5% (ESAT-6 y CFP-10) muestra el valor discriminatorio establecido arbitrariamentepara diferenciar las respuestas positivas (> 5%) de las negativas. Los números entre paréntesis indican la fracción de donantespositivos en cada grupo. Se incubó sangre periférica heparinizada (1 ml/pocillo) de donantes sin antecedente de vacunación(BCG-), donantes vacunados (BCG+) y de pacientes con TB (TB), en presencia de PPD de M. tuberculosis, ESAT-6 y CFP-10durante 24 horas.

guínea incrementó la especificidad del examen.

DISCUSIÓNEl empleo de la PCT para el diagnóstico de TB tienealgunas limitaciones,2-5 debidas sobre todo a su bajaespecificidad en personas vacunadas con el BCG,individuos infectados o sensibilizados con micobacteriasno tuberculosas2,18,19 y también al carácter subjetivo de laejecución y la lectura de la prueba.2

Recientemente, se puso a punto la pruebaQuantiFERON-TB® para superar algunas de estas limita-ciones.6,7 La prueba QuantiFERON-TB® estándar se basatambién en la PPD de M. tuberculosis y utiliza prepara-ciones similares a las de la prueba tuberculínica; por lotanto, el efecto de la vacunación antituberculosa seguiríasiendo una fuente de confusión. Por esta razón compara-mos la eficacia del QuantiFERON-TB® en donantes sa-nos vacunados y sin antecedente de vacunación. En con-cordancia con una evaluación previa de la pruebaQuantiFERON-TB® en gran escala,8 nuestro estudio de-mostró altos niveles de especificidad en donantes sin an-tecedente de vacunación con el BCG (Tabla). Sin embar-go, demostró claramente que en el grupo de 19 donantes

% c

oci

ente

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spu

esta

IFN

gam

ma

UI/m

l

Prueba sanguínea para el diagnóstico de tuberculosis


vacunados con el BCG , la PPD de M. tuberculosis no dis-criminó suficientemente entre donantes vacunados con elBCG e individuos con la enfermedad TB y se obtuvo unalto índice de positivos falsos. Igualmente, un informeprevio señaló que el 20% de 60 individuos vacunados conel BCG (estudiantes de medicina en un medio ambientede bajo riesgo) tuvo un resultado positivo en la pruebaQuantiFERON-TB®, 6 meses después de la vacunación,pero el BCG no influyó sobre las respuestas a ESAT-6 eneste mismo estudio.19 En un estudio reciente sobre la res-puesta inducida en las células T por la vacuna con el BCGse demostraron respuestas máximas a diferentes prepara-ciones de antígenos micobacterianos al final del periodode observación (> 1 año después de la vacuna).20 Nuestrosdatos indican que para reforzar los métodos clásicos dediagnóstico, la especificidad del QuantiFERON-TB® pue-de incrementarse con antígenos específicos, para alcanzarun diagnóstico fiable de TB también en individuos sensi-bilizados con micobacterias diferentes a M. tuberculosis.Se requiere, no obstante, un mayor número de donantessanos determinados para ofrecer una estimación más pre-cisa del nivel de especificidad de la prueba con PPD deM. tuberculosis y con ESAT-6 y CFP-10.

El diagnóstico de TB activa en una etapa temprana dela enfermedad es de gran importancia para cada pacientey también para la comunidad con el fin de prevenir la di-seminación de la infección. En el presente estudio, 2 delos 19 donantes sanos vacunados con BCG tuvieron res-puestas positivas a ESAT-6 y CFP-10. Pese a que estosdonantes no tenían antecedente de contacto con pacientescon TB, la reactividad podría reflejar una exposición an-terior a M. tuberculosis, con establecimiento de una infec-ción latente. El objetivo de este estudio no fue elucidar lafunción de ESAT-6 y CFP-10 en la detección de indivi-duos infectados con enfermedad latente o asintomática,pero los datos recientes de un estudio de seguimiento alargo plazo de contactos de pacientes con TB respaldaríanesta hipótesis, pues el reconocimiento temprano de estasmoléculas tuvo un valor pronóstico muy alto, de la evolu-ción posterior hacia la enfermedad activa (T M Doherty,A Demisie y P Andersen, datos no publicados). Otro gru-po encontró cantidades crecientes de células productorasde IFN-γ, reactivas a ESAT-6, en individuos sanos conconversión reciente de la PCT, lo cual deja suponer queESAT-6 es un candidato potencial para la detección de la

Tabla Evaluación de los antígenos ESAT-6 y CFP-10 en el diagnóstico de TB

* Para el cálculo se utilizan los resultados del más eficaz de estos dos antígenos.† Especificidad = porcentaje de donantes sanos que no respondieron al antígeno.‡ Sensibilidad = porcentaje de pacientes con TB con respuestas positivas.

infección TB temprana.21

Considerados globalmente, nuestros resultados indi-can que la prueba QuantiFERON-TB® basada en la PPDde M. tuberculosis no discrimina claramente entre los do-nantes vacunados con BCG y los pacientes con tuberculo-sis. Se obtuvo una mayor especificidad y una sensibilidadaceptable con una prueba basada en los antígenos ESAT-6y CFP-10. Por lo tanto, una prueba sanguínea modificadaque utilice antígenos específicos recombinantes, ausentesen el BCG, constituiría un instrumento diagnóstico espe-cífico para diferenciar la infección TB, de la reactividadpor micobacterias atípicas y de la reactividad debida a lavacuna antituberculosa. Tal prueba significaría un progre-so considerable con respecto a la utilización actual de laprueba cutánea de la tuberculina en el control y la elimi-nación de la TB.

AgradecimientosLos autores agradecen a Vita Skov por su excelente ayudatécnica, a T M Doherty por las discusiones útiles y a AndersMørup Jensen por la asesoría estadística. Se reconoce a JimRothel CSL Biosciences, Victoria, Australia el generososuministro del equipo de reacción para utilizar la pruebaQuantiFERON-TB® en el presente estudio.

IB recibió apoyo financiero de la Danish Lung Associationy MEM una Marie Curie Individual Fellowship (MCFI-1999-01114).

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Prueba sanguínea para el diagnóstico de tuberculosis


Determinantes de la tuberculosis resistente a fármacos:análisis de 11 países

Correspondencia: Dr Marcos Espinal, Communicable Diseases, Stop TB, World Health Organization, 20 Ave Appia, 1211 Geneva27, Switzerland. Fax: (+41) 22-791-4268. e-mail: [email protected]ón del articulo: Determinants of drug-resistant tuberculosis: analysis of 11 countries. Int J Tuberc Lung Dis 2001;5(10): 887-893.

CONTEXTO: Once países / territorios.OBJETIVOS: No se dispone de información global sobrelos determinantes de la tuberculosis (TB) resistente afármacos basada en datos representativos. Por tanto,estudiamos la relación entre las característicasdemográficas, el tratamiento previo de la TB y lainfección por virus de la inmunodeficiencia humana(VIH) con la resistencia a fármacos antituberculosis.MÉTODOS: Datos representativos basados en lapoblación sobre pacientes nuevos y tratados previamentecon TB, recogidos dentro de una red internacional devigilancia de la resistencia a fármacos.RESULTADOS: De 9.615 pacientes, 8.222 (85,5%)fueron casos nuevos de TB y 1.393 (14,5%) fueron casostratados previamente. En comparación con los casosnuevos, los pacientes tratados previamente fueronsignificativamente más proclives a tener resistencia a uno(CR 2,5; IC del 95% 2,1-3,0; P < 0,001), dos (CR 4,6; ICdel 95% 3,7-5,6; P < 0,001), tres (CR 11,5; IC del 95%8,6-15,3; P < 0,001) y cuatro (CR 18,5; IC del 95% 12,0-28,5; P < 0,001) fármacos. Se observó un aumento

aproximadamente lineal en la probabilidad de tenertuberculosis con resistencia a múltiples fármacos (TB-MDR) a medida que aumentó el tiempo total (medido enmeses) de tratamiento antituberculosis previo (P < 0,001,χχχχχ2 para la tendencia). En el análisis multivariable, eltratamiento previo de la TB durante 6-11 meses (CR 7,6;IC del 95% 2,6-22,4; P < 0,001) y 12 meses (CR 13,7;IC del 95% 4,5-41,6; P < 0,001) pero no la positividad deVIH, se asoció a TB-MDR.CONCLUSIÓN: Este estudio demuestra que eltratamiento previo pero ineficaz es un factor predictivofuerte de resistencia al fármaco y que el VIH no es unfactor de riesgo independiente para la TB-MDR. Laasociación entre la duración del tratamiento y laresistencia a fármacos podría reflejar un tratamiento máslargo como consecuencia de fracaso del tratamiento enpacientes con resistencia a fármacos; también podríareflejar un tratamiento irregular previo para la TB, queconduzca a resistencia al fármaco.PALABRAS CLAVE: tuberculosis; resistencia a fármacos;factores de riesgo

RESUMEN

La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la UniónInternacional Contra la Tuberculosis y EnfermedadesRespiratorias (UICTER) han publicado recientementedatos estandarizados sobre la resistencia a los fármacosantituberculosos (TB).1,2 Las prevalencias de resistenciaa múltiples fármacos (MDR, definida como resistencia almenos a isoniacida y rifampicina) entre los casos nuevosde TB se demostró que superaba el 3% en 12 centros

estudiados. Aunque estos datos sirvieron para destacar elproblema de la TB resistente a fármacos, no aportaroninformación sobre los factores a nivel individual asociadosa la resistencia a fármacos y a la TB con MDR.

El desarrollo de TB resistente a fármacos, con la trans-misión posterior de cepas resistentes a fármacos en la co-munidad, puede ser el resultado de varios factoresprogramáticos, incluidos mala gestión médica del trata-


M. A. Espinal,* K. Laserson,† M. Camacho,‡ Z. Fusheng,§ S. J. Kim,¶ E. Tlali,# I. Smith,** P. Suarez,‡‡ M.L. Antunes,** A. G. George,§§ N. Martin-Casabona,¶¶ P. Simelane,## K. Weyer,*** N. Binkin,† M. C.Raviglione*

*Organización Mundial de la Salud (OMS), EnfermedadesTransmisibles, Ginebra, Suiza; †Centros para elControl y la Prevención de Enfermedades, División de Eliminación de la TB, Atlanta, Georgia, EstadosUnidos; ‡Laboratorio Nacional de Tuberculosis, La Paz, Bolivia; §Centro Provincial para Control de la TB,Shandong; República Popular China; ¶Instituto Coreano de Tuberculosis, Seúl, República de Corea;#Programa Nacional de Control de la TB, Ministerio de Salud, Maseru, Lesotho; ** Centro Nacional deTuberculosis, Katmandú, Nepal; **Programa Nacional de Control de la Tuberculosis, Lima, Perú; ‡‡

Ministerio de Salud, Lisboa, Portugal, §§Laboratorio Nacional de Referencia, Programa Nacional de Controlde la Lepra/TB, Freetown, Sierra Leona; ¶¶Servicio de Microbiología y Parasitología, Hospitales VallD’Hebron, Barcelona, España; ##Programa Nacional de Control de la TB, Ministerio de Salud, Manzini,Swaziland; *** Medical Research Council, Programa Nacional de Investigación sobre la Tuberculosis,Sudáfrica

81Determinantes de la tuberculosis drogorresistente

miento del paciente, falta de tratamiento directamente,observado suministros de fármacos limitados o interrum-pidos, mala calidad del fármaco, disponibilidad disemi-nada de fármacos antituberculosos sin prescripción, faltade uniformidad entre los sectores sanitarios público y pri-vado sobre los regímenes de tratamiento empleados y Pro-gramas Nacionales de Control de la TB (PNT) pobremen-te gestionados y apoyados.3

Además, características de los pacientes como la edady la infección por el virus de la inmunodeficiencia huma-na (VIH) también influencia en la dinámica de la transmi-sión de organismos resistentes a fármacos. Sin embargo,la información disponible sobre algunos de estos temas eslimitada, controvertida y, en la mayoría de los casos, ba-sadas en cifras pequeñas. Por ejemplo, se han encontradoniveles elevados de prevalencia de TB-MDR entre lospacientes infectados por VIH en diferentes contextos enEstados Unidos.4 Sin embargo, otros estudios no han en-contrado asociación entre el VIH y la TB-MDR.5,6 Se hasugerido que los niveles de resistencia primaria a fármacosentre los niños pequeños son la mejor estimación de lamagnitud de resistencia a fármacos en una comunidad, loque refleja una transmisión reciente.7 Ha habido tambiéndiscusiones acerca de que la reinfección por cepas resis-tentes a fármacos pueden alterar la prevalencia estratificadapor edad de la TB resistente a fármacos, lo que conviertea las tasas específicas por edad en una reflexión inexactade las tendencias de resistencia a fármacos con el tiempoen una comunidad particular.8

Usando datos de pacientes individuales basados en lapoblación de 11 países estudiados dentro del ProyectoGlobal de la OMS/UICTER sobre Vigilancia de la Resis-tencia a Fármacos (VRF), estudiamos los efectos de lascaracterísticas demográficas, los antecedentes previos deltratamiento antituberculoso y el VIH sobre la dinámica dela TB resistente a fármacos.

MÉTODOSLos métodos del Proyecto Global de la OMS/UICTERsobre VRF, incluida la determinación del tamaño de lamuestra, aspectos de laboratorio, aspectos de control decalidad y los resultados de la magnitud de la resistencia afármacos de cada país se han publicado en otrosartículos.1,9 Las definiciones están contenidas también enlas directrices desarrolladas por un Grupo de Trabajo dela OMS/UICTER que incluyó los gestores de PNT,investigadores, epidemiólogos y estadísticos de todo elmundo.10 Para el estudio actual, los países o territoriosparticipantes incluyeron a Bolivia, República Dominicana,la República de Corea, Lesotho, Nepal, Perú, Portugal,Sierra Leona, Swazilandia, Barcelona en España y laProvincia de Shandong en la República Popular China.Estos países/territorios fueron seleccionados para esteanálisis porque aportaban datos detallados, a nivelindividual, en lugar de datos combinados sobre lospacientes que incluyeron en sus estudios de resistencia alos fármacos. A excepción de la Provincia Shandong deChina, los países/territorios participantes eran todos parte

del primer estudio realizado por la OMS/UICTER.1,2 Elreclutamiento de pacientes siguió esquemas de muestreorecomendados en las directrices de la OMS/UICTER.10

Nepal, la República de Corea y Portugal tomaron muestrasde todos los pacientes con TB, Bolivia y Barcelona usaronmuestreos en grupos y los demás países usaron muestreosen grupos proporcionales.

La información recogida de los individuos reclutadosincluyó las características demográficas, antecedentes detratamiento previo para TB y, en cinco de los sitios, ante-cedentes de pruebas de VIH con resultados correspondien-tes. Estos datos se recogieron en cuestionario estandariza-do, aplicado a los participantes en el momento en que serealizaron los estudios. Las pacientes también comunica-ron el número de episodios pasados de tratamiento y elnúmero de meses que fueron tratados durante cada episo-dio. Esta información permitió calcular el tiempo total queestuvo un paciente en tratamiento previo para TB. Ade-más, se revisaron los registros clínicos y de laboratorio yse resumieron para detectar el tratamiento previo para laTB. La resistencia a fármacos entre los nuevos casos deTB se definió como la presencia de cepas resistentes deMycobacterium tuberculosis en pacientes nuevos con TB,que negaron haber recibido tratamiento antituberculosoprevio o haber sido tratados durante más de un mes, juz-gado por entrevistas y revisión de registros médicos. Laresistencia a fármacos entre los casos tratados previamen-te se definió como la presencia de cepas resistentes de M.tuberculosis en pacientes que habían recibido al menos unmes de tratamiento antituberculoso. Aunque la resistenciaa diversas combinaciones de fármacos fue determinada ysereportada, a efectos del Proyecto Global, se definió laTB-MDR como la resistencia al menos a isoniacida yrifampicina con o sin resistencia a otros fármacos.

En cada sitio, los datos se incluyeron en Epi-Info Soft-ware de Vigilancia de la Resistencia a Fármacos en la Tu-berculosis (SDRTB-2, OMS, Ginebra, Suiza). Las basesde datos se enviaron luego a la sede de la OMS para revi-sión y se fusionaron en una base de datos global. Las in-coherencias y los errores aparentes en la introducción dedatos fueron comentados y aclarados con los coordinado-res del estudio de cada país según fue necesario. ElSDRTB-2 permitió a los investigadores adaptar las entra-das originales a las condiciones locales, incluida la tra-ducción a idiomas distintos del inglés, a efectos de esteanálisis, los datos electrónicos aportados en otros idiomasno se utilizaron.

El análisis estadístico se realizó usando el softwareestadístico STATA (Versión 5.0, Stata Corporation, CollegeStation, Texas, 1997). Se calcularon proporciones simplese intervalos de confianza del 95% (IC del 95%); se valo-raron las diferencias entre las proporciones mediante χ2

estándar y las diferencias entre las medias de las variablescontinuas se valoraron usando la prueba t de Student. Serealizaron análisis de regresión logística univariables ymultivariables separados para determinar las variablesasociadas a resistencia a uno o más fármacos y con TB-MDR. Estos análisis se realizaron para todos los pacien-tes disponibles (n = 9.615) así como para un subgrupo de


individuos para los que se dispuso de información so-bre los resultados previos de las pruebas de VIH (n = 463),para valorar la asociación entre el VIH y la resistencia afármacos. Se calcularon los odds ratios (OR) y los IC del95% para medir la asociación entre variables a nivelunivariable y multivariable.

RESULTADOSUn total de 10.374 pacientes con TB de 11 países estabandisponibles para el estudio, de los cuales 9.615 (93%)tenían datos completos para el análisis. Estos pacienteseran fundamentalmente de la República de Corea (28%),Perú (20%), la provincia Shandong de China (12%) yPortugal (9%) (Tabla 1). La edad media de losparticipantes fué de 38 ± 17 años y 6.402 (67%) fueronvarones. Los pacientes incluidos en este análisis no erandiferentes de los excluidos debido a ausencia de datos (n= 759) con respecto a la edad, sexo y tratamiento previopara la TB (datos disponibles bajo petición). De los 9.615individuos, 8.222 (85,5%) eran casos nuevos y 1.393(14,5%) eran casos tratados previamente. Se reportó elestado serológico en 463 (4,8%) pacientes, que osciló del1% (Swazilandia) y el 40% (República Dominicana) dela muestra del estudio. Cinco países participantes,República Dominicana, Perú, Portugal, España ySwazilandia reportaron los pacientes que eran VIH-positivos.

Una proporción significativamente mayor de los pa-cientes tratados previamente en comparación con los ca-sos nuevos tenían resistencia a un (OR 2,5; IC del 95%2,1-3,0; P < 0,001), dos (OR 4,6; IC del 95% 3,7-5,6; P <0,001), tres (OR 11,5; IC del 95% 8,6-15,3; P < 0,001) ycuatro (OR 18,5; IC del 95% 12,0-28,5; P < 0,001)fármacos. En el análisis univariable (Tabla 2), los pacien-tes de todos los grupos de edad mayores de 15 años eran

significativamente más proclives a tener resistencia a porlo menos un fármaco en comparación con la categoría dereferencia de 0-14 años de edad. Los pacientes de 35-44años de edad y 55-64 años tenían más probabilidad detener TB-MDR en comparación con la categoría de refe-rencia de pacientes de 0-14 años. La menor prevalenciade cualquier resistencia al fármaco y TB-MDR se observóen los grupos de 0-14 años y > 65 años. Los pacientes >65 años tenían niveles menores de resistencia a larifampicina (1,0%) y a etambutol (1,3%) que los sujetosde 35-44 años (3,9% y 2%, respectivamente) y los de 15-24 años (3,1% y 1,6%, respectivamente).

Los pacientes con TB resistente a fármacos tenían másprobabilidad de haber tenido tratamiento previo para laTB (OR 4,2; IC del 95% 3,7-4,7; P < 0,001). No huboasociación entre ninguna resistencia a fármacos y el VIH(Tabla 2). Por otro lado, el tratamiento previo para TB(OR 10,5; IC del 95% 8,5-12,0; P < 0,001) y la positividadal VIH (OR 2,1; IC del 95% 1,1-4,0; P = 0,03) se asocia-ron significativamente con la TB-MDR. A medida que au-mentó la duración total del tratamiento previoantituberculoso aumentó (medida en meses), lo mismo hizola probabilidad de tener resistencia a al menos un fármaco(P = 0,003, χ2 para las tendencias) o TB-MDR (P < 0,001;χ2 para la tendencia) (Tabla 3).

En análisis multivariable, los sujetos 65 años teníanmenos probabilidad de tener ninguna resistencia a fármacosy TB-MDR. Los sujetos con antecedentes de tratamientoprevio para TB tenían más probabilidad de tener cualquierresistencia a fármacos (OR 4,1; IC del 95% 3,7-4,7; P <0,001) y TB-MDR (OR 10,3; IC del 95% 8,2-12,7; P <0,001). La positividad al VIH se asoció a TB-MDR exclu-sivamente (OR 2,4; IC del 95% 1,1-5,0; P = 0,02). Comotanto el VIH como el tratamiento previo para la TB seasociaron a TB-MDR, exploramos si los individuos in-

Tabla 1 Distribución de la muestra del estudio por país de acuerdo con datos demográficos, patrón de resistencia y VIH

* Análisis realizado sólo en pacientes con TB confirmada y para los que había información sobre edad, sexo y antecedentes detratamiento.† Provincia de Shandong‡ Barcelona

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fectados por VIH habían recibido tratamientos previos máslargos y por tanto, tenían más probabilidad de tener TB-MDR. La asociación entre el VIH y la MDR desapareció(OR 2,4; IC del 95% 0,82-6,9; P = 0,11) cuando la dura-ción del tratamiento previo con TB se añadió al modelo.En comparación con los individuos con tratamientoantituberculoso previo, que habían recibido fármacos con-tra la TB durante un período global de tiempo que totaliza6-11 meses (OR 7,6; IC del 95% 2,6-22,4; P < 0,001) o12 meses (OR 13,7; IC del 95% 4,5-41,6; P < 0,001) seasoció a TB-MDR.

Tabla 2 Factores predictivos univariables de cualquier resistencia a fármacos y TB-MDR

TB-MDR = tuberculosis con resistencia a múltiples fármacos; OR = cociente de probabilidad;IC = intervalo de confianza; VIH = virus de la inmunodeficiencia humana

Tabla 3 Duración del tratamiento previo de acuerdo con el patrón de resistencia a fármacos

DISCUSIÓNEl análisis de los datos individuales de los pacientes de11 países, demostró que el tratamiento previo para la TBes un fuerte factor predictivo de resistencia a fármacos,en especial TB-MDR. A los individuos de este estudio seles pidió que estimaran el tiempo total que recibieronfármacos contra la TB, lo que permitió calcular la cantidadtotal de tiempo en tratamiento. La TB resistente a fármacosy la TB-MDR se asociaron significativamente a un períodode tratamiento previo global de ≥ 12 meses encomparación con un período de tratamiento de 3 meses o

Análisis realizado sólo en los pacientes con TB confirmada y para los que había información sobre edad, sexo y antecedentes detratamiento previo.* χ2

para la tendencia P = 0,003† χ2

para la tendencia P < 0,001

INH = isoniacida; RMP = rifampicina; EMB = etambutol; SM = estreptomicina; MDR = resistente a múltiples fármacos

Determinantes de la tuberculosis drogorresistente


menos. Esta asociación podría ser el resultado decualquiera de los dos factores siguientes que podría noexplicarse en nuestro estudio. Primero, podría deberse ala infección inicial con cepas resistentes a fármacos,siendo el tratamiento prolongado el resultado, en lugarde la causa, de su TB con MDR. Sin embargo, también esposible que aquellos con una historia de tratamiento máslarga pudieran haber recibido regímenes no estándar otratamiento interrumpido. Se ha sugerido que tiene lugarla selección de mutantes resistentes después de que sehan administrado varios regímenes, en los que se producenvarios ciclos de muertes (cuando se toman los fármacos)y incremento (cuando se detiene la toma de fármacos) ocepas resistentes.11 A medida que se repiten los ciclos,hay un aumento de la selección que favorece las cepasresistentes en relación con las sensibles. Este proceso deciclos crea un desequilibrio y los mutantes de resistenciaprevalecen, produciendo resistencia a un fármaco y mástarde a otros fármacos; p. ej., MDR. El hallazgo de quelos tratados durante 1-3 meses tenían niveles menores deresistencia al fármaco que los tratados durante períodosmás largos sin alcanzar la curación apoyaría la posibilidadde que el tratamiento inadecuado o interrumpido puedehaber desempeñado un papel en la mayor resistenciaglobal y las mayores tasas de TB-MDR observadas enestos casos.

Estos datos sugieren también que la infección por VIHno es un factor de riesgo independiente para resistencia afármacos o TB-MDR. Aunque algunos de los datos dispo-nibles son contradictorios, las pruebas de diferentes con-textos sugieren que los pacientes con TB infectados por elVIH no tienen más probabilidad de desarrollar resistenciaa fármacos que los pacientes con TB VIH-negativos.12-14

Los hallazgos de monorresistencia a la rifampicina en su-jetos infectados por el VIH se han asociado al uso deantifúngicos azoles.15-17 No obstante, cuando los pacientescon TB no son tratados adecuadamente y los niveles deresistencia adquirida están elevados, la coexistencia de VIHpodría ser responsable de la extensión rápida de la TBprimaria resistente a fármacos. Esto fue probablemente elcaso en algunas áreas de EEUU y en otros lugares, dondela TB, el VIH y el tratamiento insuficiente estaban presen-tes juntos en los mismos grupos de alto riesgo,18 a menudoen entornos de transmisión nosocomial.19,20

La resistencia a fármacos fue menor en los grupos deedad más jóvenes y mayores. La menor prevalencia deresistencia a fármacos y TB-MDR observada en los gru-pos de menor edad podría reflejar disminuciones recien-tes en las cepas circulantes resistentes a fármacos. Sinembargo, para valorar adecuadamente esta hipótesis, senecesitarían estudios seriados de países individuales. Seobservaron resistencias a etambutol y rifampicina, que sehan introducido más recientemente en los programas deTB entre todos los grupos de edad, incluidos los sujetos >65 años, lo que sugiere infección reciente con cepas resis-tentes a fármacos incluso en los pacientes mayores.8

Estos datos están sujetos a varias limitaciones. En pri-mer lugar, no fue posible evaluar otros factores que se aso-

cian a la TB resistente a fármacos, como los antecedentesde encarcelamiento y hospitalización previa.21,22 En segun-do lugar, los datos de cada país podrían tener unacomparabilidad limitada como consecuencia de diferen-cias en la epidemiología de la TB específica de cada país.Las pruebas de VIH no se incluyeron como parte de lametodología para los estudios de resistencia a fármacos;así pues, los resultados de VIH presentados aquí no sonrepresentativos de cada contexto, porque se basan en elreporte de los sujetos participantes y/o la revisión de his-torias. Son necesarios más datos sobre la prevalencia delVIH en más contextos, dentro de la vigilancia de la resis-tencia a los fármacos, para confirmar nuestros hallazgos.Es bien conocido que los pacientes pueden no revelar suhistoria previa de tratamiento de TB.23 Así, aunque se ob-tuvo una historia de tratamiento previo tanto de los pro-pios pacientes como de sus historias cuando se disponíade ellas, podría existir una sobreestimación de la resisten-cia entre los casos nuevos. De forma similar, se han pro-ducido también errores al reportar los episodios y la dura-ción del tratamiento de TB. Finalmente, los pacientes par-ticipantes no fueron interrogados sobre contactos conoci-dos con tuberculosis resistente a fármacos.

En resumen, este estudio demostró que el tratamientoprevio pero ineficaz de TB es un fuerte factor predictivode resistencia al fármaco. La asociación entre la duracióndel tratamiento y la resistencia al fármaco pueden reflejarun tratamiento más largo como consecuencia del fracasodel mismo en pacientes con resistencia a fármaco; podríareflejar también un tratamiento previo irregular para TBque condujó a resistencia a los fármacos. Un estudioprospectivo de casos nuevos de TB explicaría las contri-buciones relativas de la resistencia al fármacos y el tipode tratamiento, la regularidad y la duración con los nive-les elevados de resistencia observados. Este estudio su-giere también que las tasas específicas por edad de TBresistente a fármacos podrían deberse a una combinaciónde la reactivación de infecciones antiguas y reinfeccióncon nuevas cepas circulantes. Los estudios delpolimorfismo de la longitud de los fragmentos de restric-ción con los que se han comparado las cepas sensibles yresistentes en diferentes edades podrían aclarar más estepunto.

AgradecimientosExpresamos nuestro agradecimiento a todas las institucio-nes participantes y a sus coordinadores del estudio. Losautores agradecen al Dr Christopher Dye la revisión críti-ca del manuscrito original.

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