la necesidad de nuevos antimicrobianos josé manuel gutiérrez rubio. uci. hospital general de...
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LA NECESIDAD DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS
José Manuel Gutiérrez Rubio.
UCI. Hospital General de Albacete.
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QUÉ HA PASADO…SOBRE/MALUSO DE LOS ANTIBIÓTICOS….??
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Entre 1962 y 2000: Sin nuevos Antibióticos “Mayores”
Fischbach MA and Walsh CT Science 2009
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Las barras representan el número de nuevos agentes antimicrobianos aprobados por la FDA durante el periodo listado.
00
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Núm
ero
de a
gent
es a
prob
ados
1983-87 1988-92 1993-97 1998-02 2003-05 2008
Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. July 2004; Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1279 New antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1912
Resistencias
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El antibiótico ideal: requisitos fundamentales.
1. Objetivo: patógenos resistentes a los medicamentos.2. Actividad bactericida.3. PK / PD con perfil favorable.4. Potencia en consonancia con la actividad clínicamente
probada.5. Bajo potencial para el desarrollo de resistencias.6. Disponibilidad en las dos formulaciones, oral e IV.7. Dosificación adecuada.8. Bajo potencial de reacciones adversas.9. Sin interacciones farmacológicas importantes.10. De bajo coste.
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Qúe hemos de hacer.....1. Tratar un amplio espectro.2. No demorarnos.3. Conocer el organismo.4. Conocer nuestro entorno/medio.5. Retirar la fuente.6. Desescalar en cuanto sea posible.7. No sobre-tratar.8. Tener un umbral para la administración del antibiótico.9. Tener criterios para detener su administración.10. Poder discutirlo con expertos. (Kollef. Crit Care 2001;5:189-95,
Cunha. Crit Care Clin 2008;24:313-34,Kumar. Crit Care Clin 2009;25:733-51, Lawrence et al. AJRCCM 2009;179:434-8.)
TIGECICLINA
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TigeciclinaProtección ribosómica
Bombas de eflujo de macrólidos y tetraciclinas
Alteraciones de las PBPs
Betalactamasas (incluidas BLEE, metalobetalactamasas y carbapenemasas)
Mutaciones de la ADN girasaMecanismo de acción: Unión a la subunidad ribosómica 30 S
Unión 5 veces más potente que la de tetraciclinas
En dianas adicionales no descritas
No afectada por bombas de eflujo tradicionales
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Generalmente bacteriostática aunque con capacidad bactericida* frente a:•Strep. Pneumoniae•Haemophilus influenzae•Neisseria gonorrhoae•Algunas cepas de Esterichia coli y SAMR.
Rello J. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of tygecicline. J Chemother 2005;17 Suppl 1:12-22
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Tigeciclina
Administración: – Vía intravenosa
Posología: – Dosis de carga: 100 mg– Mantenimiento: 50mg/12h
No precisa ajuste de dosis:– Ancianos– Afectación renal / Diálisis– Insuficiencia hepática leve o moderada
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Tigeciclina
•No precisa ajuste de dosis: edad, sexo, afectación
renal/ Diálisis, Insuficiencia hepática leve o moderada
(Child A y B) sí en severa (Child C)
•No antagonismo con otros antibióticos.
•No metabolismo citocromo P450
(NO INTERACCIONES)
•Eliminación: Excreción en forma activa por vía biliar
(principal: 59%) y orina (33%)
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Microorganismos Gram positivos
– S. aureus (SARM, GISA, Mino-R), S. epidermidis, S. pyogenes, S. agalactiae
– S. pneumoniae (SPRP), S. grupo-viridans
– E. faecalis, E. faecium (EVR)
Microorganismos Gram negativos
– E. coli (BLEEs y mino-R), K. pneumoniae (BLEEs, AmpC y carbapenem-R), K. oxytoca, E. cloacae, E. aerogenes, C. freundii, S. marcescens.
– Acinetobacter spp., S. maltophilia, P. multocida, H. influenzae, M. catarrhalis
– Salmonella, Aeromonas, Vibrio.
– Actividad in vitro disminuida vs. Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp.
– Resistencia intrínseca en P. aeruginosa,
Microorganismos anaerobios
– B. fragilis group, Prevotella spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus
Microorganismos atípicos
– Mycoplasma, Chlamydia, Ricketsia, Legionella, Brucella
Tigeciclina
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Sinergia y Antagonismo.
•30% casos sinergia al combinarse con otros antibióticos(amikacina, pipe/tazo, rifampicina) frente a GRAM negativos.•No antagonismo entre tigeciclina y otros antibióticos(ampi/sulbactam, cipro, colistina, imipenem, levo, polimixina)
Petersen PJ., Labthavikul P., Jones CH., Bradford PA. In vitro antibacterial activities oftigecycline in combination with other antimicrobial agents determined by chequerboard and
time-kill kinetic analysis. J Antimicrob Chemoter 2006;57(3):573-6
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Las altas concentraciones de Mn influyen en
las CMIs
•Una elevada concentración de manganeso en agar MH de diferentes fabricantes se relaciona con un aumento de la CMI de tigeciclina determinada por Etest de microrganismos de relevancia clínica.•Mecanismo desconocido (Formación complejos entre la tigeciclina y el manganeso?
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Eficacia demostrada en ensayos clínicos:•Infección intraabdominal •Infección de piel y
partes blandas
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Limitaciones: •Su falta de actividad sobre familia Protae y Pseudomonas. No debe usarse en monoterapia en sepsis grave, inmunodeprimidos.•Limitaciones en los EC pivotales: exclusión de pacientes con cultivo basal hacia Pseudomonas; exclusión de pacientes con úlceras infectadas en pie diabético, fascitis necrotizante, gangrena. Datos limitados en pacientes más graves (APACHE > 15) o en subgrupos relevantes: enfermedad vascular periférica, bacteriemia...•Su propensión a desarrollar resistencia hacia determinados microorganismos debe ser estrechamente monitorizada. •Inexistencia de una formulación vía oral, que permita una terapia secuencial.•Elevado coste económico frente a otras alternativas existentes.
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Lugar en la terapéutica: •En las indicaciones aprobadas, disponemos de alternativas más experimentadas, seguras y económicas. Alternativa 2ª ó 3ª línea tras fracaso / alergia a tratamientos previos.• Tratamiento (empírico / dirigido) postquirúrgico, (de origen intraabdominal o de piel y tejidos blandos), con sospecha /confirmación de SAMR, EVR, enterobacterias BLEE.• Alternativa a colistina (con más experencia clínica…), cuando ésta no se puede emplear por toxicidad en casos de infecciones documentadas por A.baumanii resistentes a carbapenems.• Infecciones por patógenos multirresistentes, con sensibilidad confirmada.
DAPTOMICINA
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Daptomicina• Lipopéptido cíclico• Sin resistencia cruzada con otros agentes• Bactericida rápido frente a Gram+• Nuevo mecanismo de acción
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Daptomicina.PK/PD.Solamente IV, PK lineal.Unión a proteínas 92%; t1/2: 8-9 h.Dosis de 4 mg/Kg/24 h en IPPB.Dosis de 6 mg/kg/24 h en bacteriemia y EI.Metabolismo: desconocido. No ajuste dosis en insuficiencia hepática.Requiere reducción en insuficiencia renal. 15% eliminación tras diálisis
de 4 h.Requiere dosis tras hemodiálisis.
Dvorchik BH et al. AAC. 2003
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Daptomicina. Toxicidad.•Musculoesquelética:
Aumento de CPK.Debilidad muscular transitoria (de forma aislada, presente en el
50% si IR preexistente o junto a medicación conjunta de riesgo).
•Renal:enzimas tubulares ↑
Perfil de seguridad: Pacientes que desarrollen signos o síntomas de neuropatía periférica, debe considerarse la interrupción del tratamiento.
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Daptomicina. Actividad in vitro.
•Aprobada por la EMEA (Enero 2006) para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por MS y MR.
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Daptomicina. Resistencias. Cierta disminución de actividad en VISA. La sensibilidad reducida a DAP y VAN en algunos VISA es debida al
engrosamiento de la pared. Desarrollo de resistencia durante tratamiento ligado a mutaciones en
mprf. También yycG, rpoB, rpoC. Tratamientos prolongados. Proteasas: actinomicetos, bacterianas, mamíferos.
Boucher et al, CID 2008; D´Costa et al, ICAAC 2009Cui et al. AAC 2006; 50; 1079-82
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Daptomicina. Indicaciones en Ficha Técnica. Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos. Bacteriemia. Endocarditis derecha. Infecciones por SARM y ERV.
Otros: ITU complicada por Gram+. Infecciones osteoarticulares. Meningitis (pasa la BHE 2%-5%; S. aureus; S.pneumoniae)
No Indicada en neumonía: por interacción con el surfactante pulmonar que inhibe su actividad antibacteriana. No se recomienda como monoterapia.
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Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.
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Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.
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Daptomicina. Infección Piel y Partes Blandas.
•Eficacia comparable a tratamiento estándar.•Multicéntrico, doble ciego, randomizado. 913 pacientes adultos.•Su desarrollo clínico se ha realizado en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos:
•En 2 EC en fase III en infecciones complicadas de piel y partes blandas, la eficacia de Daptomicina ha sido similar al tratamiento estándar.
•Menor duración tratamiento.
GLUCOPÉPTIDOS
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DALBAVANCINA TELAVANCINA ORITAVANCINA
Lipoglicopéptido.Dervivado de la teicoplanina.Inh. síntesis de la pared celularActivo frente a MRSAT ½ -- 6-10 días. 1d/s→ dosis semanal: 1000 mg dia 0 y 500 mg/dia 8.In vitro inhibe > 98% de BGP (> 6000)Nseas, diarrea, estreñimiento.
Lipoglicopéptido.Derivado de la Vancomicina.Mec. dual (inhibe la síntesis de la pared + despolariza la membrana)Act. bactericida rápida.Activo frente a MRSAT ½ --7-9 h7.5-10 mg7Kg/díaNseas, alt gusto, ttono sueño.
Glicopéptido semisintético.Espectro similar a Vanco.Activo MRSA y VRSAT ½ 100h.1 dosis cada 24-48 horas.Alteración del potencial transmembrana.
Fase III: no dif Vanco vs Oritavancin
Nuevos Glucopéptidos
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Lipoglicopéptido, derivado de la VancomicinaMecanismo dual (inhibe la síntesis de la pared + despolariza la membrana)Actividad bactericida rápida. CMI 0.002 – 2 μg/mLActivo frente a BGP aerobias o anaerobias. Incluye MRSA, MRCoNS, hVISA, VISA, GISA, PRSP, MDRSP, Anaerobios GP.T ½ →7-9 h7,5-10 mg/Kg/día
MIC90 (mg/L)
MSSA 0.5-1
MRSA 0.5-2
VISA 4
Telavancina
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Telavancina
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Efectos adversos:
Nauseas
Alteraciones del gusto
Trastorno del sueño
Afectación renal.
Telavancina
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Alta unión a proteinas (~90%). Vida media larga que permite una dosis/día.
Efecto post-antibiotico 4-6 horas para grampositivos.
Se debe ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal ClCr < 50 ml/min
Estudio Fase III infecciones piel y tejidos blandos: Telavancina (10 mg/kg/día) vs Vancomicina 1 gramo/12 h (no diferencias significativas. Tan efectiva como la Vancomicina. ).
Estudios fase III….en neumonía nosocomial….???
Telavancina
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Es un lipoglicodepsipéptido natural. Obtenido por fermentación de Actinoplanes spp . Mecanismo de acción diferente a los glucopéptidos.
No se absorbe por vía oral. No puede administrarse por vía parenteral, ya que es inestable en sangre.
Activa in vitro frente a E. faecalis y faecium VR. Actividad in vitro frente a Clostridium difficile, incluyendo las cepas con sensibilidad reducida a vancomicina o resistentes a metronidazol.
De interés en la descontaminación intestinal por EVR y en el tratamiento de la diarrea asociada a Clostridium difficile.
Ramoplanina
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Eficacia en la supresión de Enterococcus spp. en portadores asintomáticos. (Clinical Infectious Diseases 2001;33:1476-82)
Eficacia en la prevención de bacteriemias por VRE en pacientes oncohematológicos neutropénicos, colonizados por VRE
Ramoplanina demostró la equivalencia con vancomicina en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile.
En agosto 2005 la FDA le concedió un proceso de evaluación acelerado (fast-track) para la prevención de la infección por Ecc y para las infecciones por C. difficile.
Ramoplanina
CARBAPENEMS
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CARBAPENEM GRAM + GRAM - ANAEROBIOSDoripenem Staph, Strep,
E. faecalisEnterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter.
Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium
Ertapenem
Staph, Strep Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influenzae, Moraxella.
Bacteroides,Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium
Imipenem- cilastatin
Staph, Strep, E. faecalis
Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter
Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium
Meropenem
Staph, Strep, E. faecalis
Enterobactericiae, Bacteroides, H. Influenzae, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter, Burkholderia
Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella,Clostridium, Fusobacterium
No es eficaz frente a : E. faecium, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas
Nuevos Carbapenems
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Es bactericida, dependiente del tiempo, con breve efecto post
antibiótico.
Unión a PBP 1a, 1b, 2 y 3.
Dosis: 500 mg cada 8 h. ev., infusión en 1 h.
No tiene efecto inóculo.
Eliminación renal como droga activa, requiere ajuste de dosis en
fracaso renal.
No requiere cilastatina.
Doripenem
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Amplio espectro, in vitro, incluyendo Gram positivos, Gram
negativos (BLEE, Amp C) y anaerobios.
No activo frente a Enterococcos, MRSA ni S. maltophilia.
No es estable frente a betalactamasas clase A (SME, NMC/IMI),
KPC, metalo enz. clase B (IMI, VIM, SPM) y clase D (OXA).
Mayor potencia in vitro que Meropenem frente a Pseudomona
Aeruginosa.
Actividad limitada frente a A. baumanii.
Doripenem
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Doripenem. Farmacocinética. Infusión intravenosa.
500 mg x 1 h (n = 24)500 mg x 4 h (n = 24)
4 53 7 861 20
40
30
10
20
0
Tiempo (horas)
Conc
entr
ació
n sé
rica
dorip
enem
(g/
mL)
CMI=4
OPTIMIZACIÓN DEL TTO ANTIBIÓTICO:Prolongar la infusión permite aumentar el %T>CMI, sin necesidad de recurrir al escalado de dosis.Aumento de eficacia en patógenos especialmente complicados
Seguridad y tolerabilidad↓ potencial de convulsionesMayor estabilidad
Tiempos de Infusión Prolongados
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Doripenem
Indicaciones:Neumonía Nosocomial, incluyendo NAV (Europa)
NN & NAV (Réa-Neto et al. Curr Med Res Opin 2008;24:2113-26.)
Doripenem vs. piperacillin-tazobactam (N=448)Tasa de curación: 81.3 vs. 79.8% (no-inferior)Mortalidad global (a los 28d): 13.8 vs. 14.6%
NAV (Chastre et al. Crit Care Med 2008;36:1089-96.)
Doripenem vs. imipenem-cilastatin (N=531)Tasa de curación: 68.3 vs. 64.2%Mortalidad global (28d): 10.8 vs. 9.5%
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DoripenemIndicaciones:Infección Intra abdominal Complicada
Doripenem vs. meropenem (N=476) (Lucasti et al. Clin Ther 2008;30:868-83.)Curación Clínica: 77.9 vs. 78.9%Clínica con evaluación microbiológica: 85.9 vs. 85.3%. No inferior a Meropenem.
ITU Complicadas, incluyendo pielonefritis
Doripenem vs. levofloxacin (N=748) (Naber et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:3782-92.)Curación Microbiológica: 82 vs. 83.4%Curación Clínica: 95 vs. 90.2%. No inferior a Levofloxacino ni Meropenem.
En Japón aprobado para infecciones intraabdominales, neumonía nosocomial, ITU complicada, infección de partes blandas complicada, infecciones obstétricas, ORL, oftalmológicas y maxilofaciales.
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DoripenemSu papel en la UCI: • Neumonía Nosocomial (NH & NAV)• Infecciones intra abdominales complicadas.• ITU/pielonefritis complicadas.• Eficacia frente a las Pseudomonas resistentes a carbapenems..??• Impacto en la flora de la UCI..??• Acinetobacter..??• AmpC (SPACE)/BLEE..??• Meningitis..??
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Doripenem Efectos adversos
Cefalea, nauseas y diarreaRashSe observó convulsiones en un 0-1.3% en estudios randomizados
comparativos. Otros efectos adversos observados tras su salida al mercado
Anafilaxia, neumonía intersticial, Stevens Johnson, necrolisis epidérmica toxica
Interacción: Disminuye niveles de Ácido Valproico.
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Carbapenem Espectro Estudios clínicos
Utilidad potencialFAROPENEM(NO aprobado FDA)
Potente actividad frente a S.pneumoniae y H.influenzae
• Amoxicilina NAC• Amoxicilina /clavulánico y cefalexina en infecciones no complicadas piel/partes blandas • Azitromicina en EABC• cefuroxima axetilo en sinusitis bacteriana aguda
TEBIPENEM ↑Potente actividad in vitro frente a enterobacterias BLEE, excepto P. aeruginosa
Elevada actividad vs patógenos respiratorios como H. influenzae y S. pneumoniae, incluyendo resistentes a penicilina
•Su espectro y actividad sugiere su utilidad potencial en infecciones respiratorias comunitarias.
• Estudios en fase II en Japón. Estudios in vitro, en modelos animales y PK/PD.
CEFALOSPORINAS
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Ceftobiprol
Cefalosporina de 5ª generación
MDA: se une a PBP (PBP2a, 2x, 3); inhibe la síntesis de la pared
celular.
PK/PD: tejidos blandos (pulmón, hígado, riñón, piel)
Activado por las esterasas; excreción renal.
Dosis: 500 mg IV cada 8-12h (cada12h para Gram + / cada 8h para
Gram –)
N
S
N
NS
N
N
S
S
NH
O
H
O
N O
NH
COO-
P-O
O
OH
+
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Infecciones cutáneas complicadas.
Infecciones cutáneas complicadas por Gram+ (Noel et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:37-44.)
Ceftobiprole 500 mg IV cada12h vs. Vancomicina.
Curación clínica: 93.3 vs 93.5%.
Curación MRSA: 91.8 vs 90%.
Infecciones en el pie diabético (Noel et al. Clin Infect Dis 2008;46:647-55.)
Ceftobiprole 500 mg IV q8h vs Vancomicina/Ceftazidima. Curación clínica: 90.5 vs. 90.2%.
Curación MRSA: 89.7 vs. 86.1%.
Curación Pseudomonas: 86.7 vs. 100%.
Ceftobiprol. Indicaciones.
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NAC. (Nicholson et al. ATS International Conference 2008)
Ceftobiprole vs. Ceftriaxona+Linezolid.
Curación: 86.7 a 87.6%
Neumonia Nosocomial (NAH & NAV) (Noel et al. ICAAC & IDSA Meeting 2008)
Ceftobiprole vs. Linezolid/Ceftazidima.
Curación clínica: 69.3 vs. 71.6%.
Curación clínica de la NAV: 38.5 vs. 56.7% (p<0.05)
Ceftobiprol. Indicaciones.
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Nueva cefalosporina intravenosa. Amplio espectro de actividad.
BGP (v.gr. St. pneumoniae, St. aureus)
BGN (v.gr. E. coli, K. Pneumoniae, Haemophilus influenzae)
MRSA, VISA, MDRSPn.
Eficacia demostrada en NAC y en IPB.
Bien tolerada, con perfil de seguridad de clase de cefalosporina.
Bactericida. Administración IV cada 8h – 12h.
t1/2 = 2 – 3 h. CMI 0.5 – 2 mg/L.
Eliminación: renal.
Ceftarolina
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Indicada en pacientes con NCG causada por microorganismos Gram+ y Gram- aislados sensibles:
S. pneumoniae (incluyendo MDRSt.Pneumoniae y casos con bacteriemiaconcurrente)S. aureus (MSSA)H. InfluenzaeH. ParainfluenzaeK. pneumoniae (sensible a ceftacidima)E. coli (sensible a ceftacidima)
Dosis Propuesta 600 mg /12h IV en 1 hora 400 mg /12h IV en 1 hora para sujetos con función renal alterada (CrCl < 50
mL/min)
Ceftarolina
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Eficacia in vivo de Ceftarolina y Ceftriaxona contra S. pneumoniae en un modelo animal.
ANTIFÚNGICOS
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CANDIDEMIA. Epidemiología
Hasta el 60% de los pacientes No-neutropénicos (> 7 días) son
colonizados.
De ellos, alrededor del 6% desarrollan infección fúngica invasiva
(IFI).
Mortalidad cruda estimada: 40% – 75%
Moralidad Atribuible en UCI:
• 75% – 85% ( No tratados)
• 35% - 50% (Tratados)
León C et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009 28:233–242Catalán M et al. Rev Iberoam Micol 2008; 25: 92-100
Morrel M et al. Antimicrobial Agents Chemotherapy 2005: 3640–3645
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Directrices para el tratamiento de la CI: IDSA
Pappas PG, et al. Clin Infect Dis 2009; 48:503–35
Situación o grupo de tratamiento
Terapia
Principal Alternativa
Recomendación Intervalo* Recomendación Intervalo*
Pacientes sin neutropenia
Candidemia(terapia dirigida)
Fluconazol o una equinocandina†
A-I Formulación lipídica de AmB (LFAmB) o AmB-d o voriconazol
A-I
Sospecha de candidiasis (terapia empírica‡)
Como para la candidemia; preferible equinocandina o fluconazol †
B-III LFAmB o AmB-d B-III
Pacientes con neutropenia
Candidemia(terapia dirigida)
Equinocandina o LFAmB A-II Fluconazol§ o voriconazol
B-III
Sospecha de candidiasis (terapia empírica‡)
LFAmB o caspofungina o voriconazol
A-I(B-I para voriconazol)
Fluconazol¶ o itraconazol¶
B-I
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CANDIDEMIA
• Clínicamente estable y No Azoles previos (AIII)
• C. Parapsilosis (BIII)
FLUCONAZOL 800 mg → 400 mg/24h iv Equinocandina
• Gravedad moderada o muy graves (AI)
• Tratamiento previo Azoles (AIII)
• C. glabrata (BIII) Alternativa: Anfotericinas
FLUCONAZOL (AII) VORICONAZOL (BIII)C. kruseiC. glabrata (Vori-S)
DURACIÓN DEL TRATAMIENTO2 SEMANAS DESDE EL ÚLTIMO
HEMOCULTIVO NEGATIVO
GRADO RECOMENDACIÓN
(AI)
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Actividad selectiva sobre las células fúngicasActividad selectiva sobre las células fúngicasInhibición NO competitiva de la ß-(1,3)-D-glucano sintetasaInhibición NO competitiva de la ß-(1,3)-D-glucano sintetasa
Efecto fungistático: Efecto fungistático: Inhibición de la síntesis de la pared celularInhibición de la síntesis de la pared celular Reducción del crecimientoReducción del crecimiento
Efecto fungicida: Efecto fungicida: Cambios en la integridad de la paredCambios en la integridad de la pared Pérdida de resistencia mecánicaPérdida de resistencia mecánica
Equinocandinas Mecanismo de acción
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Indicaciones aprobadas en Europa para EquinocandinasMicafungina1* Caspofungina2 Anidulafungina3
Candidiasis invasiva Sí Sí Sí†
Pacientes con neutropenia Sí Sí No
Pacientes pediátricos Sí‡ ≥ 12 meses No
Neonatos Sí No No
Profilaxis en los pacientes receptores de un TCPH o con alto riesgo de neutropenia
Adultos Sí No No
Pacientes pediátricos Sí No No
Neonatos Sí No No
Candidiasis esofágica en pacientes adultos Sí No No
Aspergilosis invasiva
Rescate No Sí No
Tratamiento empírico en caso de neutropenia febril No Sí No
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PK / PD de equinocandinas: Tabla comparativa
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Eschenauer et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3(1) 71–97
EQUINOCANDINA S. PK/PD
Page 66
Eliminación renalEliminación renal
Metabolismo HepáticoMetabolismo Hepático
Anidulafungina CaspofunginaCaspofunginaMicafunginaMicafungina
Biotransformación Biotransformación fisiológicafisiológica
Biotransformación Biotransformación fisiológicafisiológica
Metabolismo HepáticoMetabolismo Hepático
Biotransformación Biotransformación fisiológicafisiológica
Eraxis [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2007.Cancidas for Injection [package insert]. Whitehouse Station, NJ Merck & Co, Inc; 2005.Mycamine for Injection [package insert]. Deerfield, Ill: Fujisawa Healthcare Inc; 2006.
Page 67
Marcada: Candida albicans Candida glabrataCandida tropicalis Candida kruseiCandida kefyrPneumocystis jiroveci
Buena:Candida parapsilosisCandida gulliermondiiCandida lusitaniaeAspergillus fumigatusAspergillus flavusAspergillus terreus
Escasa:Coccidioides immitisB. DermatididisScedosporium sppPaecilomyces variotiiH. capsulatum
Equinocandinas. Espectro de Actividad Antifúngica
CMI <0,5 mg/L, con CMI <0,5 mg/L, con actividad fungicida y buena actividad fungicida y buena actividad in vivoactividad in vivo
CMI 0,5-2 mg/L pero, CMI 0,5-2 mg/L pero, mayoritariamente, sin mayoritariamente, sin actividad fungicidaactividad fungicida
Actividad detectable, Actividad detectable, potencialmente potencialmente terapéutica combinadas terapéutica combinadas con otros AFcon otros AF
Page 68Azanza JR et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26 Suple 14:14-20
EQUINOCANDINAS. Sensibilidades.
Page 69
BIEN TOLERADO TTO CONJUNTOBrielmaier BD et al. Pharmacotherapy. 2008 Jan;28(1):64-73
EQUINOCANDINA S. Precauciones.
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EQUINOCANDINAS. Efectos adversos Hipotensión y rash en relación con velocidad infusión.Se recomienda: < 1.1 mg/min
ANIDULAFUNGINA •Alteraciones de la coagulación•Convulsiones ( 1 caso)•Aumento de Creatinina•Hipopotasemia
CASPOFUNGINA •Fiebre (muy frecuente < 1/10)
•Anemia, •Leucopenia, eosinofilia•Trombopenia•Alteraciones coagulación•Hematuria ?•Alt. Hidroelectrolíticas
MICAFUNGINA•Leucopenia, neutropenia•Anemia•Fiebre•Rigidez•Alt. Hidroelectrolíticas
RARAS•Anemia hemolítica
ANIMALES•Warning EMEA (pendiente retirar): Tumores hepáticos ratas•Toxicidad testicular (animales)
Inanri T et al. Int J Hematol (2009) 89:139–141
Page 71
Azanza JR et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26 Suple 14:14-20
EQUINOCANDINAS. Efectos adversos
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Jiun-Ling Wang. Systematic Review and Meta-Analysis of the Tolerability andHepatotoxicity of Antifungals in Empirical and Definitive. Therapy for Invasive Fungal Infection.
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2010, p. 2409–2419.
EQUINOCANDINAS. Efectos adversos La incidencia de interrupciones de tratamiento debido a reacciones adversas y daño hepático asociado a tratamiento antifúngico varía mucho.
El riesgo de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas son del 10% para anfotericina B e itraconazol, mientras que es del 2.5 % al 3.8 % para fluconazol, caspofungina y micafungina.
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EQUINOCANDINAS. Eficacia Clínica
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EQUINOCANDINAS. Eficacia Clínica
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Subgrupo C.albicansEQUINOCANDINAS. Eficacia Clínica
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Deterioro con fluconazol
EQUINOCANDINAS. Efectos adversos
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Resistencias a equinocandinas:• Mutaciones en subunidad FKs1p (glucano sintetasa)• Aparecen durante el tratamiento• Suelen relacionarse con una CMI alta previa• Suele ser cruzada, aunque no siempre se muestra resistencia de grupo.
Efecto paradójico:• Podría relacionarse con fracasos terapéuticos• La que menor efecto paradójico: Anidulafungina
Actividad sobre Biofilms:• 65% de la infecciones en relación con formación de biofilms.• Sobre todo Candida albicans y parapsilosis.
Qué pautamos....?
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No hay diferencias significativas en cuanto a mortalidad.
CMIs Candida: VER LA PROPIA FLORA….hacer sensibilidades…
- Caspofungina: mayores CMIs
Aparición de resistencias por mutación
- Suelen ser cruzadas....
Anidulafungina parece ofrecer un mejor perfil de seguridad- Efectos adversos- Interacciones: ninguna.- Ajuste de dosis: no precisa.
Anidulafungina parece ofrecer ventajas:- Actividad sobre el biofilm.
Qué pautamos....?
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La actividad de Micafungina frente a los biofilms de Candida spp. refuerza a su
indicación terapéutica para candidemia y candidiasis invasiva asociada a prótesis y a
catéteres.Actividad de la Micafungina contra las biopelículas de Candida y Funguemias por catéter. Clinical Infectious Diseases
2010; 51(3):295–30. Revista iberoamericana de microbiología. 2009, vol. 26, nº1.
La hemodiafiltración no cambia la farmacocinética de la Micafungina, por lo
tanto no es necesario ajustar las dosis en los pacientes sometidos a técnicas de
depuración renal continua49.Yakugaku Zasshi. 2007 May;127(5):897-901. Pharmacokinetics of antifungal agent micafungin in critically ill patients
receiving continuous hemodialysis filtration.
Qué pautamos....?
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Ensayos agentes antifúngicos para el tratamiento de CI: no parece haber
diferencias significativas en cuanto a mortalidad.
Fluconazol es microbiológicamente inferior a polienos y anidulafungina.
Anfotericina B se asocia tasa mayor de acontecimientos adversos cuando
se compara con Fluconazol y equinocandinas.
Las Equinocandinas son fármacos con buen perfil de seguridad y eficacia.
Qué pautamos....?
MUCHAS GRACIAS