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NoticiaSEM | 08

La Microbiología en sellos

Texto: Juan J. Borrego y Victor J. CidUniversidad de Málaga; Universidad Complutense de Madridjjborrego@uma.es; vicjcid@farm.ucm.es

IX. La penicilina, 90 años después (I)

Sin dudas, el primer microbiólogo que tenemos que hacer referencia es a Sir Alexander Fleming nacido en Darvel (Escocia) en 1881 (Fig. 1). Antes de estudiar trabajó en una empresa naviera, y en 1900 se alistó, junto con dos de sus herma-nos, en el Regimiento Escocia para luchar en la Guerra de Transvaal (Sudáfrica). Al desmovilizarse recibió una herencia de 250 libras por la muerte de un anciano tío, que dedicó a iniciar sus estudios de medicina en St. Mary. La elección de esa Facul-tad de Medicina, así como su posterior especialización como microbiólogo fueron circunstancias tan fortuitas como anecdóticas. Fleming era un buen nadador y un gran tirador de rifle, y el equipo mejor de waterpolo era el de St. Mary, por ello eli-gió esa Facultad para estudiar. Una vez concluidos sus estudios, el Dr. Freeman, del Departamento de Microbiología de esa Facultad, que era el encargado del equipo de tiro, se interesó en que Fleming formara parte de ese Departamento.

Fig. 1.- Fleming, Penicillium y la fórmula de la penicilina. Hoja Bloque de la República de Ga-bón (2014), Serie Cenicientas, catálogo Colnet nº 8-2014 (fuente marlen-stamps).

Se cumplen 90 años desde que en 1928, Alexander Fleming se topó con una contaminación fúngica en una placa sembrada con estafilococos. Coincide también que el pasado año 2017 y éste, 2018 están dedicados a la resistencia a antimicrobia-nos. Por esa razón, solicité en noviembre pasado la ayuda y colaboración de Víctor Jiménez Cid, responsable de SWI@Spain, proyecto de difusión de la resistencia a antimicrobianos, para que escribiéramos juntos una pequeña reseña dedicada al descubrimiento de la penicilina y a los científicos que tanto han hecho por la humanidad. Sirva este pequeño artículo un homenaje a ellos.

Fig. 2.- G.F. Widal. Francia (1958), catálogo Yvert et Tellier nº 1143.

La dirección del Departamento de St. Mary la ocupaba Sir Almroth Edward Wright (Yorkshire, 1861-Buckinhamshire, 1947), que gozaba de un gran prestigio por sus trabajos de diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas. Wright, basán-dose en los estudios de Georges-Fernand Widal (1862 Dellys, Argelia, 1862-París,

1929) (Fig. 2) sobre la protección contra las fiebres tifoideas tras la inoculación de bacilos muertos en animales, aplicó esta técnica en la inmunización de los soldados británicos que tenían que rea-lizar travesías marítimas a la India o a las Guerras contra los Boer en Sudáfrica. Aunque los resultados no fueron con-cluyentes a causa de la mala logística de las “vacunaciones voluntarias” reali-zadas, esta campaña de vacunación le proporcionó fama y un puesto de profe-sor de Patología en el hospital St. Mary en 1902. Wright tenía un carácter agre-sivo, manifestaba sus puntos de vista con gran vehemencia, y fue un gran de-fensor de los estudios de Metchnikoff.

Fleming, a diferencia de su jefe, poseía un carácter tranquilo, era prudente y comedido en sus manifestaciones, aun-que siempre basadas en los datos empí-ricos. Estaba de acuerdo con Wright en que la inmunización era un importante método de tratamiento para las enfer-medades infecciosas, pero no creía que siempre resultara eficaz. Sabía que la infección frecuentemente rebasaba

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Fig. 3. Libro biográfico sobre Almroth Wri-ght “Founder of Modern Vaccine Therapy”

(Fuente: AbeBooks).

los mecanismos de defensa naturales del organismo, y tras su experiencia en un hospital militar en la Gran Guerra (1914-1918), escribió: rodeado de todas aquellas heridas infecciosas, de hombres que sufrían y morían sin que pudiéramos hacer nada para ayudarlos, me consumía el deseo de descubrir, después de toda aquella lucha y espera, algo que pudiera matar esos microbios, algo parecido al Salvarsán.

Resulta evidente que ya desde esos años Fleming pensaba en la búsque-da de sustancias antimicrobianas, pero esa labor no iba a contar con la ayuda de Wright que se oponía casi de modo fanático a la idea de los “venenos quími-cos”. Wright había comentado en 1912 que el empleo de la quimioterapia contra las infecciones bacterianas en los seres vivos nunca sería posible. Sus experien-cias durante la guerra no contribuyeron en modo alguno a alterar este punto de vista; los antisépticos disponibles, el ácido carbólico, ácido bórico y el peróxi-do de hidrógeno, podían matar las bac-terias externas al organismo pero eran inefectivas contra las infecciones de las heridas. En realidad producían más mal que beneficio ya que dañaban los teji-dos. Aunque el trabajo de Almroth Wri-ght como bacteriólogo e inmunólogo fue reconocido en su época –gracias a él el ejército británico fue el único inmu-nizado frente a las fiebres tifoideas en la I Guerra Mundial-, su posición radical en contra del uso de antisépticos en la praxis post-quirúrgica y su declarado anti-feminismo le valió el apodo burles-co de “Sir AlmostRight” por parte de sus detractores.

Como microbiólogo y discípulo de Wright en el hospital St. Mary de Londres, Fle-ming se dedicó a la mejora y fabricación de vacunas y a la inoculación de sueros. Fleming era “caótico” y “descuidado” con sus cultivos de microorganismos, parecía querer conservarlos durante semanas (Fig. 4), desorden que llamó la atención de sus compañeros de trabajo como el Dr. V. D. Allison.

Fig. 4.- Fleming en su laboratorio en el que se observa el “caos” reinante. Islas Feroes (1983), Catálogo Michel nº 85.

En 1922 ocurrió un acontecimiento que forma parte también de un mito referente a Fleming, no se sabe si por accidente o intencionadamente, un moco (secreción mucosa nasal) de Fleming se cayó sobre la superficie de una placa de cultivo de Micrococcus luteus. Unas dos semanas después, limpiando “su desorden” examinó esa placa de Petri en la que habían crecido grandes colonias amarillas, pero en el área donde cayó el moco se apreciaba una inhibición del crecimiento microbiano. Esto le estimuló a repetir el experimento en medio líquido, utilizando secreciones mucosas procedentes de compañeros resfriados y también lágrimas, obteniendo un descenso importante de la turbidez del caldo. A partir de aquí Allison y Fleming dedicaron gran parte de su tiempo a recoger sus propias lágrimas por instilación de zumo de limón, para comprobar sus efectos sobre diferentes microorganismos. Incluso pagaban 3 peniques por donación de lágrimas entre los trabajadores del hospital, dando lugar a una caricatura aparecida en la St. Mary’s Hospital Gazzette en 1923 (Fig. 5). En ella se representa a unos niños entrando en el laboratorio y a un ayudante pegándoles para que lloraran y recoger así las lágrimas.

Fig. 5.- “Technicians flog children to collect tears for the preparation of Fleming’s lysozyme.” Reproduced from the St. Mary’s Hospital Gazette, 1923 (fuente Audio Visual Services, Im-

perial College School of Medicine, St. Mary’s Campus, London, UK).

Estos experimentos fueron de gran utilidad y demostraron que sustancias presentes en distintas secreciones del organismo tenían una actividad bactericida. Fleming y Allison llegaron a la conclusión que el principio activo de las secreciones tenía que ser una enzima que lisaba a ciertos microorganismos, y Wright que tenía bastante

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Fig. 7.- Costa Rica (1987), catálogo Yvert et Tellier nº 479.

Fig. 6.- Mónaco (1974), catálogo Yvert et Tellier nº 961.

dominio del griego, la denominó lisozi-ma (enzima que lisa). Fleming buscó esa sustancia en la naturaleza, encontrando que la mayor fuente de lisozima era la clara de los huevos. Junto con Allison entre 1922 y 1927 publicó cinco desta-cados artículos, pero en todos ellos ha-bía un problema de origen, la sustancia no estaba purificada. No fue hasta 1937 en que dos químicos Robert y Abraham purificaron la lisozima en el laboratorio del Dr. Florey en Oxford.

Hay dos precedentes del descubri-miento de la penicilina antes que lo hiciera Fleming. El primero se debe a Ernest Duchesne (Paris, 1874-Amé-lie-les-Bains-Palalda, 1912) (Fig. 6), quien realizó su Tesis Doctoral sobre antagonismo microbiano en la Univer-sidad de Lyon en 1897. Su trabajo per-maneció desconocido durante cincuen-ta años, pero al examinarlo hay que considerar que este autor descubrió la actividad antibacteriana, en la especie Penicillium glaucum, antes que Alexan-der Fleming.

El segundo se debe al médico costa-rricense Clodomiro “Clorito” Picado Twight (Jinotepe, Nicaragua, 1887-San José, Costa Rica, 1944) (Fig. 7), quien en 1923, publicó un trabajo titulado “Sobre la acción fitopatógena de los hongos a distancia” en el que comprobó que al-gunos productos obtenidos de cultivos de hongos tenían un efecto perjudicial para diversos tipos de plantas. Uno de los hongos estudiados fue Penicillium, pero en ese trabajo no evaluó su efec-to sobre cultivos bacterianos, sino de plantas, y lo relacionó con conceptos de microecología y relación entre hongos y plantas, en el ámbito de la Fitopatología.

Sea como fuere, en 1928 y sorprendentemente con un paralelismo muy similar al descubrimiento de la lisozima, Fleming, al quien habían encargado hacer un capí-tulo del libro “Un sistema de Bacteriología” dedicado a los estafilococos, se dedicó varios meses a sembrar placas con este microorganismo. Como era su costumbre, las placas se quedaban semanas enteras encima de su poyata, y la historia tiene dos versiones, la “oficialista” es que hablando con el Dr. Merlin Pryce (1902-1976), encontró que una placa se había contaminado con un moho y éste había producido una inhibición en el crecimiento de las colonias de los estafilococos, exclamando: tan pronto como se destapa una placa de cultivo, puede estar seguro de que pasa algo fastidioso, caen cosas del aire (Fig. 8). Particularmente es más atractiva la versión “no oficial”, en la que debido al carácter reservado e incluso huraño de Fleming, fue despojado de su laboratorio y lo ubicaron en una caseta de un jardín. De tal forma que para ir del Departamento a su pequeño laboratorio tenía que cruzar el jardín generalmente encharcado, lo que implicaba que Fleming tenía que cal-zarse unas botas de aguas. Cuando llegaba a su laboratorio, tenía la costumbre de ponerlas encima de la poyata de su laboratorio junto con las placas de Petri sembradas, y “la leyenda” dice que así se produjo la contaminación de los cultivos. Sea cierta la versión que fuese, el mérito de Fleming fue darse cuenta que se tra-taba de un “fenómeno extraño”, y ponerse a comprobar esa inhibición bacteriana.

Fig. 8.- Islas Mauricio (1978), Hoja Bloque nº 9 según el catálogo Michel, que contiene los sellos nº 459 a 462. El sello nº 460 (parte superior derecha) muestra el efecto de antibiosis del hongo sobre el cultivo de estafilococos. En la parte izquierda de la Hoja Bloque se mues-

tra un esquema de este proceso y las notas manuscritas de Fleming.

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Fig. 9.- Izquierda: Colonia de Penicillium notatum. Reino Unido (1999), catálogo Stanley Gibbons nº 2082. Derecha: Propiedades antibióticas de la penicilina. Reino Unido (2010), catálogo Stanley Gibbons nº 3116.

No fue fácil la clasificación del hongo, de hecho Fleming lo clasificó como Penicillium chrysogenum, hasta que el ta-xónomo Dr. C. Thom lo identificó como P. notatum (Fig. 9). Fleming está rodeado de “leyendas”, una de las cua-les cuenta que cuando Thom completó la identificación del hongo, le comentó que previamente esta espe-cie había sido descrita por el micólogo sueco R. P. Westling, quien lo había aislado de hisopos descompuestos, la leyenda dice que Fleming (profundamente religioso) recordó un verso del Salmo 51 de David que decía. “rocíame, pues, con hisopo y quedaré limpio”, por lo cual consideró que era ésta la primera referencia conocida de su uso como antibiótico.

El paso siguiente que hizo Fleming fue cultivar el hongo en caldo, lo que no fue fácil. Una vez obtenido el cul-tivo lo filtró y experimentó si el filtrado conservaba la actividad antimicrobiana, y decidió denominar “penicili-na” a la sustancia bactericida en el caldo. Con su ayudante Stuart Craddock (1903-1972) inoculó el caldo filtra-do a heridas y mucosas infectadas, demostrando que no producía efectos secundarios. Su propio ayudante fue el primer paciente que recibiría la penicilina en estado crudo para tratar una sinusitis, sin éxito. En junio de 1929 Fleming publicó en el British Journal of Experimental Pathology un artículo sobre la penicilina, en el abstract indicaba: se sugiere que puede ser un antiséptico eficaz para aplicaciones o inyecciones en el área afectada por microbios sensibles a la penicilina.

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La Microbiología en sellos

Texto: Juan J. Borrego y Victor J. CidUniversidad de Málaga; Universidad Complutense de Madridjjborrego@uma.es; vicjcid@farm.ucm.es

IX. La penicilina, 90 años después (II)

Igual que le pasó con la lisozima, el obstáculo principal para el uso de la penicilina a nivel clínico era su purificación. Tras in-fructuosos intentos, y la escasa colaboración de sus colegas, sobretodo de Wright, Fleming decidió mostrar sus descubri-mientos en el III Congreso Internacional de Microbiología celebrado en Nueva York, donde microbiólogos americanos, como René Dubos (1901-1982) o Alvin F. Coburn (1899-1975), se interesaron por su milagrosa sustancia antibacte-riana. Mientras ocurría esto, en los laboratorios del Dr. Florey en el Centro de Patología Sir William Dunn, habían empeza-do, sin saberlo Fleming, el estudio químico y purificación de la penicilina.

Howard Florey (Fig. 1) había nacido en Adelaida (Australia) en 1898. Después de estudiar Medicina emigró en 1922 al Reino Unido para realizar una estancia de postgrado en la Universidad de Oxford. Su tutor, el neurofisiólogo y premio Nobel, Sir Charles Sherrington (1857-1952), le animó para que dejase la Fisiología y que se especializara en Patología, y así se trasladó al Departamento de Patología de la Univer-sidad de Cambridge. Aquí estudió la acción antibacteriana de las secreciones mucosas del colon y la distribución de la actividad de la lisozima en diferentes tejidos mucosos. Tras esto completó su etapa postdoctoral (10 años) en diferentes lugares: Londres, Filadelfía, Chicago y Nueva York. En 1932 consiguió un puesto de profesor en la Universidad de She-ffield donde siguió estudiando la lisozima, y, en 1934, consi-guió una plaza permanente en la Universidad de Oxford. Aquí el también Nobel Frederick Gowland Hopkins (1861-1947) le recomendó que incluyera en su equipo a un joven químico, Ernst Chain (Berlín, 1906-Dublín, 1979) que trabajaba con Hopkins en Cambridge desde 1933.

Fig. 1.- Australia (1995), catálogo Yvert et Tellier nº 1465.

Florey consiguió interesar rápidamente a sus colaboradores en Oxford en el estudio de la lisozima, y fruto de ello fue su purificación por sus colaboradores, Roberts y Abraham. Flo-rey sugirió a Chain que estudiara las propiedades antibacte-rianas de esa sustancia, y leyendo la bibliografía de las sustan-cias antibacterianas se encontró con el trabajo que escribió Fleming en 1929 sobre la penicilina. Sabiendo Chain que el problema principal era la purificación de la penicilina solicitó junto con Florey un proyecto a la Fundación Rockefeller, que le concedió una subvención de 5.000 dólares durante 5 años. Con este dinero ambos científicos iniciaron su investigación en 1938, Chain asumió la tarea de aislar un extracto purifica-do del moho de Fleming, mientras que Florey estudiaría pos-teriormente sus propiedades biológicas. Su motivación para estudiar las propiedades de la penicilina se debió enteramen-te a la curiosidad científica, no como un remedio para las in-fecciones. Como reconoció más tarde el propio Chain (Fig. 2) en su alocución en el Royal College of Physicians, en 1972: Que la penicilina pudiera tener uso práctico en la medicina clínica no estaba en nuestras mentes cuando iniciamos el trabajo con ella. Una sustancia con semejante grado de inestabilidad, según se desprendía de los datos publicados, no era demasiado promete-dora para la aplicación clínica…La investigación de la penicilina, que empezó como un problema de interés puramente científico pero que tuvo consecuencias de gran importancia práctica, es un buen ejemplo de cuán difícil es demarcar límites claros entre la investigación pura y la aplicada.

Fig. 2.- E. Chain (primera fila, sello central) en una Hoja Bloque de Dominica (2011) en honor a Premios Nobel, catálogo Colnet 2011-7B (fuente delcampe.net).

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Fig. 3.- Visualización microscópica de Penicillium spp. Países Bajos (2011). Catálogo Michel nº 2871. Sello donado por el Dr. Francisco Cazorla, Universidad de Málaga.

Chain tuvo suerte de no tener que recu-rrir a Fleming para solicitarle “su hongo”, ya que en Oxford había cultivos envia-dos previamente por Fleming para otro proyecto diferente, y otra ventaja es que ya se había desarrollado el proceso de liofilización, por lo que Chain con-siguió del cultivo del hongo un polvo marrón que contenía penicilina con im-purezas que eliminó con un tratamien-to con alcohol metílico. Este extracto parcialmente purificado fue inoculado en ratones para comprobar su toxicidad por John Barnes (en el laboratorio de Josep Trueta, famoso cirujano español entonces en Oxford). Los resultados fueron sorprendentes, la penicilina no causaba ningún efecto colateral tóxico en los ratones.

Chain siguió con los procesos de purifi-cación, obteniendo fracciones mil veces más potentes contra los microorganis-mos que el extracto crudo. De aquí se pasó a los ensayos clínicos, en mayo de 1940; los ratones inoculados con bacte-rias patógenas morían, mientras que los habían sido también inoculados con pe-nicilina sobrevivían. No obstante, en ju-nio de 1940, en plena II Guerra Mundial, Dunquerque había caído y los alemanes se preparaban para la invasión de las Islas Británicas. Para salvar el hongo de posibles manos enemigas tras la inmi-nente invasión, todos los miembros del equipo de Florey se impregnaron el do-bladillo de los bajos de sus pantalones con el polvo marrón del hongo, pero la invasión alemana (Operación León Ma-rino) no se llevó a cabo (léase las causas explicadas en el libro de Santiago Mata titulado “Kriegsmarine. La Flota de Hit-ler”, Ed. La Esfera de los Libros, y las que plantea Otto Skorzeny en sus memorias “Vive peligrosamente”).

Volviendo a la penicilina, el 1 de julio de 1940 Florey y su ayudante Norman G. Heatley (1911-2004) realizaron el experimento clave: inocularon 50 rato-nes con estreptococos y a la mitad se les trató con penicilina; después de 16 h, todos los ratones sin tratar murieron, mientras solo uno de los tratados con penicilina no sobrevivió. Estos resulta-dos se publicaron en The Lancet el 24 de agosto. Cuando Fleming leyó estos resultados se sorprendió y decidió ir a hablar con Florey y Chain (éste recibió un susto al ver a Fleming porque pensa-

ba que estaba muerto; no sabemos el cariz de esta conversación, pero las relacio-nes científicas no fueron buenas).

Independientemente de estas “pugnas” entre científicos, la penicilina (ante la ur-gencia de la guerra) tenía que ser ensayada en humanos, para lo cual había que producirla en grandes cantidades. Los esfuerzos para que la industria farmacéutica británica la produjeran fueron infructuosos, de modo que Heatley y Florey decidie-ron ir a Estados Unidos (junio de 1941). Por medio de los Dres. Charles Thom (Jefe de Micología del Departamento de Agricultura norteamericano) y Robert D.Coghill (Jefe de fermentación en los laboratorios de Peoria, Illinois) consiguieron que los la-boratorios del Departamento de Agricultura en Peoria respondieran positivamente a la fabricación de la penicilina, firmando acuerdos con empresas como Merck & Squibb y Charles Pfizer & Co. En los experimentos iniciales de fermentación cola-boró el equipo de la Universidad de Columbia (John Davenport y Gordon Cragwall), y en el laboratorio trabajaba como técnica Mary Hunt, “Mary la mohosa”, como la llamaban, que fue la encargada de buscar alimentos mohosos en las tiendas de co-mestibles. Así encontró en un supermercado de Peoria un melón con un precioso moho de color dorado, perteneciente a la especie P. chrysogenum, capaz de sinteti-zar en los mismos tanques el doble de penicilina que P. notatum. Posteriormente, se obtendrían cepas más productivas de Penicillium mediante mutaciones inducidas por radiaciones ionizantes, las cepas mutantes de P. chrysogenum producían un mi-llón de veces más penicilina que el P. notatum original (Fig. 3).

En 1942 se comenzó a ensayar la penicilina purificada por Chain y Heatley a di-ferentes pacientes, principalmente heridos de guerra, con resultados dispares. En este tiempo la figura de Fleming no apareció en este descubrimiento, y fue su mentor Sir Almroth Wright (gran opositor a la penicilina y al uso de los agentes quimioterapéuticos) quien el 31 de agosto envió al The Times una carta que reve-laba quién había sido el verdadero descubridor de la penicilina. Después de ésto, las relaciones entre Fleming y Florey mejoraron y juntos emprendieron una cam-paña para producir penicilina en el Reino Unido en coordinación con el gobierno británico y las industrias farmacéuticas (Fig. 4). Fruto de este esfuerzo, en 1943 se disponía de reserva del antibiótico para suministrar a las Fuerzas Armadas, y en 1944 se dispensó a la población civil.

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Fig. 5.- Izquierda: Fleming y la estructura de la penicilina, República de Gabón (1978), catá-logo Yvert et Tellier nº 408. Derecha: D. Hodgkin y análisis de difracción de rayos X, Reino Unido (1996), catálogo Stanley Gibbons nº 1935.

Fig. 4.- Fleming y Florey. Transkei (Sudáfrica) (1993), catálogo Yvert et Tellier nº 307.

Una vez que la producción a gran escala de la penicilina se hubo iniciado, se ad-virtió que podían producirse cuatro tipos diferentes de penicilina. Una de ellas, la penicilina G o bencilpenicilina era la más activa y su síntesis se obtenía por adición de ácido fenilacético al medio de cultivo, por lo que la producción industrial se restringió a este tipo de penicilina. Como la producción de bencilpenicilina nece-sitaba de grandes instalaciones de fermentación para su producción a gran escala, se abordó la síntesis química del antibiótico, para lo cual había que resolver la es-tructura química de la molécula. En 1943 un equipo formado por Robert Robinson, Wilson Baker, Ernst Chain y Edward P. Abraham llegaron a la conclusión de que la sustancia debía poseer una estructura en anillo tiazolidin-beta-lactama, resultados que confirmó dos años después Dorothy Hodgkin (El Cairo, 1910-Shiptons-on-Stour, 1994) mediante análisis cristalográfico por rayos X (Fig. 5). Sin embargo, la síntesis de penicilina, una vez determinada su estructura molecular, era un proceso tan complejo que no fue hasta 1957 cuando John Sheehan y K.R. Henery-Logan del Massachussets Institute of Technology produjeron la penicilina sintética.

En el artículo original de 1929 Fleming afirmaba que la penicilina no resultaría tóxica en humanos, ya que no había obtenido efectos colaterales cuando inyectó los extractos sin purificar a un ratón y a un conejo, ni cuando lo aplicó en procesos de heridas de humanos. Fue una suerte que Fleming no utilizara en sus experien-cias cobayas, ya que la penicilina es letal sobre este animal, y de haber sido así se habría detenido cualquier idea de usarlo como agente quimioterapéutico de hu-manos. La idea de que la penicilina carecía de efectos secundarios fue infundada, porque poco tiempo después de su utilización en la década de los años 1940, y

después en los años 1950 aparecieron reacciones adversas e incluso colapsos fatales. El tiempo ha demostrado que estos efectos de hipersensibilidad en humanos afectan solo al 5% de la po-blación, por lo que se puede decir que la penicilina es en general menos tóxica que otros antibióticos descubiertos con posterioridad.

Ante este gran descubrimiento, el mun-do se apresuró a rendir homenaje a sus descubridores, y en 1944 Fleming y Flo-rey recibieron el título de Sir, y un año después junto con Chain recibieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina (Fig. 6).

En su discurso de aceptación del Premio Nobel (https://www.nobelprize.org/no-bel_prizes/medicine/laureates/1945/fleming-lecture.pdf), Fleming hizo una magnífica alocución diciendo, entre otras cosas: Ha sido para mí de especial interés ver cómo una sencilla observación realizada en un laboratorio de bacteriolo-gía en Londres se ha convertido finalmente en una gran industria y cómo lo que todos pensaron que era simplemente uno de mis juegos se ha convertido en lo más pareci-do a la sustancia ideal para curar muchas de nuestras infecciones más comunes. Y no estamos aún en el final de la historia de la penicilina. Acaso estamos solo en el principio. Estamos en la era de la química y la penicilina puede ser modificada por los químicos de modo que todas sus des-ventajas puedan eliminarse, produciéndo-se derivados nuevos y mejores. Y añadió: Pero me gustaría añadir una nota de aler-ta. La penicilina no ha mostrado toxicidad en ninguna de las pruebas realizadas para cualquier uso, de modo que no debemos preocuparnos de envenenar al paciente por una posible sobredosis. Puede existir un riesgo, sin embargo, en el uso de dosis más bajas. No es difícil hacer a los micro-bios resistentes a penicilina en el laborato-rio exponiéndoles a concentraciones que no son suficientes para matarlos y lo mis-mo ha ocurrido ocasionalmente durante su uso en pacientes. Puede llegar un día en el que la penicilina pueda comprarse por cualquiera en las tiendas. Entonces exis-te el peligro de que el hombre ignorante se dosifique erróneamente y al exponer a los microbios a cantidades no letales del fármaco les vuelva resistentes. He aquí un caso hipotético para ilustrar esto. Al Sr. X le duele la garganta. Compra penicilina y

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se la administra, en una dosis insuficiente para matar a los estreptococos pero suficiente para educarlos de modo que toleren la pe-nicilina. Entonces infecta a su esposa. La Sra. X contrae una neumonía y es tratada con penicilina. Como los estreptococos ahora son resistentes a penicilina el tratamiento falla. La Sra. X muere. ¿Quién es responsable en primera instancia del fallecimiento de la Sra. X? El Sr. X, cuyo uso negligente de la penicilina cambió la naturaleza del microbio? Moraleja: si usas la penicilina, usa la suficiente”,

Efectivamente las resistencias a la bencilpenicilina aparecieron rápidamente en los años 1940-1950. Ya en 1944 W. M. Kirby demostró que las cepas resistentes no sólo eran resistentes a la acción del antibiótico sino que secretaban una enzima extre-madamente activa que destruía el antibiótico. Previamente, en 1940 Abraham y Chain habían descrito la enzima penicilinasa en cultivos de Escherichia coli y en secreciones de cultivos de estafilococos, demostrando posteriormente que esta enzima rompía el anillo beta-lactámico (por ello actualmente recibe el nombre de enzima beta-lactamasa). Chain intentó modificar la estructura química de la penicilina para evitar la acción de la beta-lactamasa en Oxford, pero las condiciones y equipamientos fueron insuficientes, por eso aceptó el cargo de director del Centro de Investigación Internacional de Microbiología Química en Roma (1948). Añadiendo a los fermentadores diversos precursores (ácido fenoxiacético y ácido para-aminoacético) con-siguió que P. chrysogenum sintetizara la fenoximetil penicilina y la para-aminobencil penicilina, respectivamente. A partir del conocimiento de la estructura del núcleo de la molécula, descrita ya en 1953 por K. Kato, los científicos británicos de la far-macéutica Beecham, F.P. Doyle y J.H.C. Nayler, describieron en 1959 la estructura del ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), co-menzando así la era de la producción de las penicilinas semisintéticas: feneticilina, propicilina, meticilina, ampicilina, flucloxa-cilina, carbenicilina, por citar cronológicamente las primeras. Todas ellas, aunque con actividad antimicrobiana un poco inferior a la bencilpenicilina, poseían la ventaja de poseer una estructura resistente a la mayoría de las enzimas beta-lactamasas.

Fig. 7.- Nicaragua (1973), catálogo Michel nº 1742.

Fig. 6.- Hoja Bloque Cenicienta de la República del Chad (2013), en honor a los Premios Nobel de 1945: Fleming, Florey y Chain (nótese la referencia errónea de la lisozima en la hoja bloque) (fuente marlen-stamps).