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OCTUBRE 20035,50 EURO

PRIMATES DEL MIOCENO •• RECONSIDERACION DEL CEREBELO

LLAA IINNFFOORRMMAACCIIOONN

EENN EELL UUNNIIVVEERRSSOO HHOOLLOOGGRRAAFFIICCOO

LLAA IINNFFOORRMMAACCIIOONN

EENN EELL UUNNIIVVEERRSSOO HHOOLLOOGGRRAAFFIICCOO

INTERFERENCIA DE ARN

INFORMATIZACION Y DESARROLLO HUMANO

EL ORACULO DE DELFOS

DINAMICA DE AGREGADOS ATOMICOS

LAS ESTRELLAS BINARIAS

INTERFERENCIA DE ARN

INFORMATIZACION Y DESARROLLO HUMANO

EL ORACULO DE DELFOS

DINAMICA DE AGREGADOS ATOMICOS

LAS ESTRELLAS BINARIAS

Octubre de 2003Número 325

Informatizacióny desarrollo humanoMark Warschauer

En la difusión de la informáticano cuenta tan sólo la mera disyuntivaentre tener y carecer.

Interferencia de ARNNelson C. Lau y David P. Bartel

La mayoría de las células animalesy vegetales contienen un sistemade silenciamiento de genes. Se valendel mismo para triturar el ARNque producen.

6

3HACE...

50, 100 y 150 años.

4APUNTES

Física de fluidos,Astronomía...

Historia de la física...Micromecánica...

Percepción...Biofísica.

28CIENCIA Y SOCIEDADInformación cuántica,

estado de la cuestión...Genoma humano,

orden interno... Agua,estructura vibracional.

34DE CERCA

Veinticinco años después.

44 El oráculo de DelfosJohn R. Hale, Jelle Zeilinga De BoerJeffrey P. Chantony Henry A. Spiller

Los griegos de la Antigüedadclásica andaban en lo ciertocuando afirmaban que los vaporesprocedentes del interior de la Tierrainspiraban a las sacerdotisas.

14

83CURIOSIDADES DE LA FÍSICA

Física del giroscopio,por Wolfgang Bürger

86JUEGOS MATEMÁTICOS

La paradoja de la Biblioteca de Babel,por Juan M.R. Parrondo

88IDEAS APLICADAS

Visión nocturna,por Mark Fischetti

90LIBROS

Ciencia romántica, Goethe...Hitos de la era espacial.

96AVENTURAS PROBLEMÁTICAS

Pinchazos en corto,por Dennis E. Shasha

Reconsideración del cerebeloJames M. Bower y Lawrence M. Parsons

Sabemos ahora que el cerebelo, largamente tenido por mero coordinadorcerebral de los movimientos del cuerpo, se halla activo duranteun extenso repertorio de actividades perceptivas y cognitivas.

La informaciónen el universo holográficoJacob D. Bekenstein

Los resultados teóricos relativos a la entropíade los agujeros negros llevan a concluirque el universo podría ser un inmensoholograma.

Dinámica de agregados atómicosLutz Poth, Eric S. Wisniewski y A. Welford Castleman, Jr.

El estudio de la química de los agregados en la escala de los femtosegundosproporciona abundante información sobre el instante efímero

en el que los reactivos se transforman en los productos de la reacción.

Las estrellas binariasTeodoro Vives

Al descubrir su verdadera naturaleza, William Herschelextendió las leyes de la física más allá del sistema solar.

Hoy día son un verdadero laboratorio de astrofísica.

Primates del MiocenoDavid R. Begun

Durante el Mioceno, más de 100 especiesde primates poblaron el Viejo Mundo.Nuevos fósiles indican que el antepasadode los grandes antropomorfosy de los humanos no procede de Africa,sino de Eurasia.

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36

52

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74

Portada: Kenn Brown

COLABORADORES DE ESTE NUMERO

Asesoramiento y traducción:

Esteban Santiago: Interferencia de ARN; Luis Bou: Informatización y de-sarrollo humano, Reconsideración del cerebelo y Aventuras problemá-ticas; Ramón Pascual: La información en el universo holográfico; JoséM. García de la Mora: El oráculo de Delfos; Julio A. Alonso: Dinámicade agregados atómicos; Carlos Lorenzo: Primates del Mioceno;J. Vilardell: Hace..., Apuntes e Ideas aplicadas; Jürgen Goicoechea:Curiosidades de la física

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Difusióncontrolada

INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2003 3

...cincuenta años

VERDURAS PARA CENAR. «Numerosos científicos de todoel mundo muestran su interés por las posibilidades ali-menticias de unas plantas acuáticas, las algas. Se de-duce de experimentos de laboratorio que cada hectá-rea dedicada al cultivo del alga Chlorella produciría alaño alrededor de media tonelada de proteína y unos75 kilogramos de grasa, cifras astronómicas compara-das con las tasas de producción actuales de la agri-cultura clásica. Que las algas puedan contribuir de modoapreciable al abastecimiento mundial de alimentos de-penderá del costo y del rendimiento de los cultivos agran escala. La producción de una tonelada de pro-teína de alga requiere del orden de 1,1 toneladas denitrato potásico y 0,75 toneladas de sulfato amónico.»

...cien años

EL FRACASO DE LANGLEY. «A quienes de veras se in-teresan por la navegación aérea les pesará el fracasodel último experimento del profesor Samuel PierpointLangley, no tanto porque el aparato se negase a vo-lar, sino por los adversos comentarios que el intentoha suscitado en la prensa. El artefacto es el resultadode años de arduos estudios y experimentación ince-sante. Que haya fallado debe considerarse simplemen-te como una etapa más hacia la solución del problemade la navegación aérea, y no como un rotundo fracasosin salvación posible. En el informe del profesor C. L.Manley consta que se halló dañado el embrague quesujetaba el aparato en la guía de lanzamiento; debióde soltarse en el instante de la caída.» [Nota de la re-dacción: el fracaso de esta prueba y el de otra pos-terior, del 8 de diciembre de 1903, produjeron unascríticas públicas tan cáusticas que Langley renunció asus investigaciones en el campo de la aviación.]

¿ME DA FUEGO? «Por ley del 10 de mayo de 1903,Alemania ha prohibido el uso de fósforo blanco en lafabricación de cerillas. El gobierno ha comprado unanueva sustancia, hecha de fósforo rojo y clorato potá-sico, que sustituirá al deletéreo y peligroso fósforoblanco. Pese a su elevado punto de ignición, la nuevasustancia puede encenderse frotándola contra casi cual-quier material —lija, ladrillo, suela de zapato, tela ás-pera, etcétera—. Es una gran ventaja que no se en-cienda fácilmente, e importante: basta recordar losincendios que ha causado la ignición de las cerillas defósforo blanco por acción de los rayos solares.»

SALUBRIDAD AMERICANA. «Desde la ocupación ameri-cana de Cuba, la fiebre amarilla se está gradualmenteerradicando. Tan notable cambio sanitario se debe enparte a la destrucción por los médicos militares de lasviejas supersticiones, en parte al exterminio sistemá-

tico de los mosquitos. Los expertos de nuestro ejér-cito han disipado la creencia, tan común, de que lafiebre amarilla es una enfermedad mortal terriblementecontagiosa; han demostrado que la transmiten losmosquitos. Hasta tal punto han sido fructíferas las ten-tativas de exterminar el insecto que, con el tiempo, lasciudades cubanas estarán tan libres de la fiebre ama-rilla como nuestros puertos del sur.»

HORMIGAS. «Una consecuencia imprevista del avena-miento de Nueva Orleans es la aparición de hordas dehormigas, que se han vuelto tan amenazadoras comolas plagas de Egipto. Atacan la obra de carpintería delas casas. Rápidamente la destruyen y se abren ca-mino hacia los almacenes donde se guardan produc-tos valiosos. En terrenos húmedos no pueden repro-ducirse; pero ahora que ya no hay humedad, se resistena la extinción.»

...ciento cincuenta años

CARBÓN PARA LOS TRENES. «Con pocas excepciones,la madera es el único combustible de los motores delocomotora. Está escaseando y encareciéndose tantoque debe buscársele un sustituto. En primer lugar, sepropone la antracita, el más barato y el que menoshumos y residuos produce. Pero se cree que destruyecon tal rapidez la caldera que su uso es ineconómico.Otras objeciones se basan en la intensidad del calor.Sin embargo, el motor Millholland obvia esos incon-venientes. La compañía Ferrocarriles de Reading, enPennsylvania, utiliza ya para su servicio regular vein-tiocho locomotoras de primera clase, basadas en elsistema Millholland, que emplean exclusivamente an-tracita. No hay ingeniero que recurra a una locomo-tora que queme madera si puede conseguir una decarbón; dan mucho menos trabajo y producen un ma-yor rendimiento.»

HACE

El avión de Langley en su catapulta, 1903

APUNTES

4 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2003

La investigación histórica puede demorarse, invertiresfuerzos considerables, en asuntos que parecen mi-

nucias. Un doctorando italiano, Alberto De Gregorio, haencontrado pruebas documentales de que el equipo deFermi no descubrió los efectos de la moderación deneutrones, que serían fundamentales para el control dela fisión nuclear, el 22 de octubre de 1934, sino dosdías antes. De Gregorio percibe en este hallazgo la im-portancia de un síntoma. La historia de aquellos días seha escrito a partir de los recuerdos, contados casi mediosiglo después, de algunos miembros de aquel célebregrupo, como Segrè, Pontecorvo —que se pasaría a laUnión Soviética, famoso episodio de la guerra fría,donde enunciaría la hipótesis de las oscilaciones neutrí-nicas— y Amaldi. De Gregorio piensa que la fecha queaportaron procede en realidad de la biografía de Fermiescrita por su viuda en 1954. El error se habría propa-gado desde ahí. ¿No les fallaría también la memoria en

más cosas? Segrè, por ejemplo, explicó que Fermi noquería poner nombre a los transuránidos que creía ha-ber descubierto, cuando consta que en su laboratorio losllamaban ausonium y hesperium. La disolución del pa-sado con el tiempo deja también lugar para el misterio.Los documentos consultados por De Gregorio seencuentran en la Domus Galilaeana de Pisa, quealberga un vasto archivo de los trabajos de Fermi en suetapa italiana. La colección acaba el 26 de octubre de1938. Ese mismo día desapareció, sin que nunca másse volviera a saber de él, otro de los grandes físicos ita-lianos, Ettore Majorana. Leonardo Sciascia escribió unlibro sobre éste, La scomparsa de Majorana, donde sepermitía imaginar, a partir de un vago y lejano rumor, sino se habría retirado a la cartuja en la que quizá se re-cluyó también un tripulante del Enola Gay. Pero, pese aque fuera autor de novelas entre filosóficas y policiacas,no soñó con el extraño nexo que insinúa De Gregorio.

HISTORIA DE LA FISICA

La fragilidad de la memoria

Un equipo encabezado por Tom Berger, del Laboratorio deAstrofísica y del Sol de Lockheed Martin, en Palo Alto

(California), ha conseguido las fotos de mayor resolución que sehayan tomado del Sol. Las imágenes, donde se distinguen detallesde sólo 75 kilómetros de ancho, revelan una fotosfera, antaño su-puesta plana y sin rasgos, dotada de una sorprendente estructura.Los gránulos, cada uno mayor que España, resultan del borboteodel calor procedente del interior; las manchas y demás “poros” os-curos se muestran hundidos en la superficie. Las fáculas (zonasde mayor brillo entre los gránulos) parecen elevarse por encima dela superficie; quizá sean la razón del aumento de actividad durantelos máximos solares.

—Philip Yam

ASTRONOMIA

Nueva luz sobre el viejo Sol

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La superficie del Sol aparece plagada de gránulosy otras estructuras

La sonoluminiscencia consiste en la generación de luzen un fluido por medio de ondas sonoras. A finales

de 2002 el fenómeno dio lugar a una polémica. La re-vista Science publicó un artículo que anunciaba la con-secución de la fusión del hidrógeno por medio de la so-noluminiscencia (en la que se genera en un punto uncalor muy intenso). Muchos lo compararon despectiva-mente a la fusión fría, el espejismo científico que ge-neró tanto revuelo años atrás, y acusaron a la revistade publicar un material poco de fiar. Pero la sonolumis-cencia en sí es respetable. Hace ocho años publicamosun artículo de Seth Putterman donde se abordaban susfundamentos, aún no del todo claros. Ahora, Putterman

y sus colaboradores acaban de dar a conocer unanueva forma de producirla, más eficaz que enviar ondassonoras hacia el interior del fluido, como se venía ha-ciendo. Un tubo de unos 50 centímetros de largo yunos 4 de diámetro, relleno de agua con un poco dexenón diluido, un “martillo de agua”, se agita, con unafuerza que dobla la de la gravedad, de manera que ellíquido se mueva hacia un extremo distinto en cada mi-tad del tubo y se abra un vacío de un centímetro enmedio. Cuando el vacío se cierra, una onda de choquecrea burbujas en el agua; su derrumbe emite impulsosde luz, en su mayor parte ultravioletas, de menos de unnanosegundo de duración.

FISICA DE FLUIDOS

Un martillo de agua luminoso

INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2003 5

La afición por combinar microbios y máquinas se extiende entre losingenieros de sistemas micromecánicos. Con paciencia, algunos

han logrado que los rotativos flagelos de ciertas bacterias actúen comobombas y válvulas. Ahora hay investigadores que uncen microbiospara que eleven y muevan objetos de una manera que recuerda mu-cho a los motores fuera borda. Serratia marcescens se adhiere por sísola a las superficies y facilita así que se las enganche a otros dispo-sitivos, según Linda Turner, del Instituto Rowland, en la Universidadde Harvard. Hasta unas 50 pueden cubrir una cuenta de plástico deltamaño de una célula sanguínea; cuando están muy compactadas, losflagelos se influencian entre sí y la coordinación mejora. Turner esperaguiar las bacterias, que nadan más o menos a un milímetro porminuto, con señales luminosas o químicas. Un tapiz de bacteriasrepartiría las sustancias cargadas de gas con mayor rapidez que lamera difusión, y facilitaría la mezcla y agitación de fluidos melosos.

—Charles Choi

Transportan esta placa de silicona unasbacterias que tiene debajo. La llevan dederecha a izquierda; se ha fotografiado elmovimiento a intervalos de cinco segundos

MICROMECANICA

Motores bacterianos

Es bien sabido que los electrones con gran energía—del orden de megaelectrón-volt, alrededor de un

millón de veces la de un fotón de luz visible— dañan elADN. No es su impacto directo en los átomos la causade ese deterioro, sino la estela deelectrones de menor energía, entre 1y 20 electrón-volt (eV), que dejan asu paso. Antes de 2000, se pensabaque un electrón secundario había detener más de 10 eV de energía paradegradar el ADN —la necesaria paraionizarlo—. Pero un grupo de Quebecdemostró que bastaban 3 eV. Pareceque estos electrones débiles atacanambas hebras de la macromoléculaligándose a una molécula de una deellas. El ion resultante se desintegra;los fragmentos dañan la otra hebrapor medio de reacciones químicas. Lamaquinaria reparadora del ADN puederestañar lesiones sueltas, pero fa-llará cuando se acumulen en poco es-pacio o se produzcan alteracionescomplejas. El grupo de Tilmann Märk,

de Innsbruck, ha observado ahora la nocividad de elec-trones de bastante menos de 1 eV (una energía propia deluz infrarroja). No han estudiado moléculas de ADN en sí,sino nubes gaseosas de bases de ADN, portadoras de in-

formación, y de dexosirribosa, uno de loscomponentes estructurales. También ahíparece que las moléculas se fragmentantras incorporarse los electrones. Han com-probado además que la sustitución de unhidrógeno por cloro en las bases uracilocentuplica la probabilidad de que los elec-trones las desintegren. Los de Quebec, conmoléculas enteras, estudian la sustituciónpor bromo. La sensibilización depende dela secuencia de bases en que se introduzcala sustitución; podría indicar una manerade atacar las células tumorales en sitiosconcretos del ADN.

—Graham P. Collins

BIOFISICA

Vulnerabilidad del ADN

25 micras

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Rol

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Cuando dos niños que se pelean sequejan de que el otro ha golpeado

más fuerte, puede que ambos digan laverdad. Investigadores del ColegioUniversidad de Londres realizaron ex-perimentos en los que a parejas de su-jetos se les decía que devolvieran, conla misma fuerza, los golpes que reci-bieran en un dedo. La violencia se in-tensificaba rápidamente: los voluntariosaumentaban su fuerza en un 38 porciento a cada turno. Conjeturan esoscientíficos que los sujetos se queda-ban cortos al calcular la fuerza que

aplicaban porque el cerebro, cuandoha de planear un movimiento, puedeque atenúe la sensación que produ-cirá. Quizá libere así recursos neura-les que dejen al cerebro mejor dis-puesto para recibir estímulos. Con elobjeto de respaldar su teoría, se pidióa los participantes que devolvieran losgolpes con un joystick, no directamen-te con los dedos. Ese método esquivólos mecanismos predictivos del cere-bro: los sujetos reproducían exacta-mente la violencia sufrida.

—Philip Yam

Calibrar exactamente la fuerza deun golpe depende de que estemos

dando o recibiendo

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PERCEPCION

Golpe por golpe

El uranio emite partículas alfa;cada una genera en un tejido160.000 electrones de baja energía D

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6 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2003

Interferencia de ARN

Cuando se observa una célula viva sobre el portade un microscopio parece sosegada. Pero debajode esa quietud externa se esconde una frenéticaactividad bioquímica. El genoma de ADN del in-terior de una célula vegetal o animal contiene mi-llares de genes. Dejada a su aire, la maquinaria

de transcripción de la célula expresaría de inmediato cadauno de los genes del genoma: desenrollaría la doble hélicedel ADN, transcribiría cada gen en su correspondiente ARNmensajero de una hebra (ARNm) y, por último, traduciría losmensajes de ARN en sus proteínas.

Ninguna célula podría trabajar con semejante alboroto. Debenlas células silenciar la mayoría de sus genes, para permitirque entre en acción el subgrupo apropiado. En la mayoría delos casos, el código del ADN de un gen se transcribe en ARNmsólo si una determinada proteína se ha acoplado, en su en-samblaje, a una región reguladora especial del gen.

La mayoría de las células animales y vegetalescontienen un sistema de silenciamiento de genes.Se valen del mismo para triturar el ARN que producen

Nelson C. Lau y David P. Bartel

Algunos genes, sin embargo, son tan subversivos,que nunca se les debería conceder la libertad de ex-presión. Si a los genes de los elementos genéticos mó-viles se les dejara emitir sus mensajes de ARN, podríansaltar de un punto a otro del ADN produciendo cán-cer u otras enfermedades. En la misma senda, si sepermitiera a los virus expresar su mensaje sin ningúncontrol, no tardarían en secuestrar los mecanismos ce-lulares de síntesis de proteínas para aplicarlos a la fa-bricación de proteínas víricas.

Las células disponen de medios preventivos y de con-tragolpe. Hace ya algún tiempo se identificó un sis-tema, la respuesta de interferón, que las células hu-manas despliegan cuando los genes víricos penetranen su interior. La respuesta puede impedir la expre-sión de casi todos los genes. El proceso recuerda laparada de las prensas por orden gubernativa.

En fecha más reciente se descubrió un mecanismode seguridad mucho más enérgico y preciso; lo poseencasi todas las células animales y vegetales. A este sis-tema censor se le conoce por interferencia de ARN,abreviado en iARN. Cuando se expresa un gen ame-nazador, la maquinaria de la iARN corre a silenciarlo:intercepta y destruye sólo el ARNm transgresor, sinperturbar los mensajes de los genes restantes.

Conforme se ha ido sondeando el modo de operardel censor celular y determinando los estímulos quelo activan, ha aumentado el interés de los expertos.Pues, en línea de principio, cabe la posibilidad deidear formas de obligar a la iARN a silenciar genesimplicados en el cáncer, en las infecciones víricas yen otras patologías. De lograr materializarlo, nos ha-llaríamos ante un prometedor campo, inédito, para lamedicación.

Mientras llega ese día, los investigadores que tra-bajan con plantas, moscas y otros organismos experi-mentales han conseguido ya que la iARN suprima casicualquiera de los genes en estudio, lo que les permiteintuir la función del gen. En cuanto herramienta de in-vestigación, la iARN ha tenido un éxito inmediato.Merced a ella, centenares de laboratorios abordan yacuestiones que estaban lejos de su alcance hace esca-sos años.

Aunque la mayoría de los grupos de investigaciónutilizan la interferencia de ARN como medio paraconseguir un fin, algunos se han centrado en la pro-pia naturaleza del fenómeno. A nosotros nos interesael papel de la maquinaria de la iARN en el desarro-llo normal de plantas, hongos y animales, sin excluiral hombre.

Un silencio extraño

Las primeras pistas sobre la existencia de la iARNaparecieron trece años atrás. Richard A. Jorgensen,

hoy en la Universidad de Arizona, y Joseph Mol, dela Libre de Amsterdam, cada uno por su cuenta, in-sertaron en petunias de flor púrpura copias adiciona-les del gen de su pigmento nativo. Confiaban en quelas plantas, así manipuladas, dieran flores de un vio-leta más intenso. Pero los pétalos de sus petunias setiñeron de manchas blancas.

Jorgensen y Mol dedujeron que las copias extra habíandespertado la censura de los genes del pigmento púr-pura, incluidos los genes naturales de las petunias; elfenómeno provocó la aparición de flores variegadas oalbinas. A esta censura doble, sobre un gen insertadoy el gen nativo correspondiente, la llamamos cosu-presión. Más tarde se observaría en hongos, mosca delvinagre y otros organismos.

Las primeras pistas para desentrañar el misterio entorno al silenciamiento de los genes llegaron unosaños después. William G. Dougherty, de la Universidadestatal de Oregón, había empezado con su grupo a in-vestigar plantas de tabaco especiales: habían sido ma-nipuladas genéticamente para que incluyeran en su ADNvarias copias del gen CP del virus del grabado del ta-baco (Marmor erodens). El gen CP determina la pro-teína de la cubierta vírica.

Cuando estas plantas se expusieron al virus, algu-nas permanecieron inmunes a la infección. Doughertyatribuyó la inmunidad a la cosupresión. Las plantasreaccionaban ante la expresión inicial de sus genes CPde origen foráneo mediante la inactivación de dichaexpresión y, luego, mediante el bloqueo también de la

INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2003 7

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8 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2003

expresión del gen CP del virus invasor (que necesitala proteína de la cubierta para producir la infección).El laboratorio de Dougherty prosiguió su trabajo.Demostró que la inmunidad no requería la síntesis dela proteína de la cubierta por las plantas; debía haberalgo, relacionado con el ARN transcrito desde el genCP, que diera cuenta de la resistencia opuesta por lasplantas a la infección.

El grupo reveló que las plantas no sólo podríaninactivar genes específicos en los virus, sino que tam-bién estos agentes podrían disparar el silenciamientode genes seleccionados. Algunas plantas de Doughertyque no lograron suprimir por sí mismas sus genes CP,se infectaron con el virus, que se replicaba sin pro-blemas en las células vegetales. Cuando los investi-gadores midieron, más adelante, el ARN transcritopor los genes CP de las plantas afectadas, vieron queestos mensajes se habían desvanecido casi por com-pleto: la infección había provocado la inactivación delos genes CP.

Mientras tanto los biólogos que experimentabancon el nemátodo Caenorhabditis elegans, un gusanodiminuto y transparente, andaban desconcertados ensu empeño por averiguar qué ocurría cuando usabanARN “antisentido” para inactivar los genes que estu-diaban. Propio del ARN antisentido es emparejarse conuna secuencia determinada de ARNm, a la manera enque dos hebras complementarias de ADN se entrela-zan para formar una hélice doble. Cada hebra deADN o de ARN es una cadena de nucleótidos, re-presentados por las letras A, C, G y U (este últimoen el ARN) o T (en el ADN). Un nucleótido de C seenlaza siempre con otro de G, y uno de A se empa-reja con otro de U o de T. Una hebra de ARN anti-sentido se une con la hebra de un ARNm comple-mentario y crean una estructura bicatenaria, incapazde traducirse en una proteína útil.

Con el paso de los años, estos experimentos conARN antisentido acometidos en diversos organismosalcanzaron un éxito desigual. Sin embargo, fue paratodos una sorpresa que el ARN “con sentido” blo-queara la expresión del gen. El ARN con sentidotiene la misma secuencia que el ARNm diana, razónpor la cual no puede formar doble hélice con el ARNmensajero.

La escena estaba preparada para el experimento de-cisivo. Se llevó a cabo, unos cinco años más tarde, enlos laboratorios de Andrew Z. Fire, de la InstituciónCarnegie de Washington, y Craig C. Mello, de la fa-cultad de medicina de la Universidad de Massachusetts.Fire y Mello sospecharon que las preparaciones ante-riores de ARN con sentido y ARN antisentido que seinyectaban a los gusanos carecían de la pureza exi-gida; probablemente, contenían trazas de ARN bicate-nario. Quizás ese ARN bicatenario alertaba a los cen-sores, pensaron.

Para comprobar sus sospechas, Fire, Mello y sus co-laboradores inocularon en los nemátodos ora ARNmonocatenario, ora ARN bicatenario, correspondienteal gen unc-22. (Este gen desempeña un papel desta-cado en la función muscular.) Las cantidades elevadasde ARN unc-22 monocatenario, con sentido o anti-sentido, apenas si ejercían efecto alguno en los gusa-nos. Pero bastaban unas pocas moléculas del ARNunc-22 bicatenario para inducirles espasmos, en ellosy en su progenie. Se hallaban ante un signo inequí-voco de que algo había comenzado a interponerse enel camino de la expresión del gen unc-22. Fire y R

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1. LAS PRIMERAS PISTAS sobre la existencia de censo-res de genes en el reino vegetal se recabaron entre laspetunias púrpura. Tras insertar genes adicionales de pig-mentos en plantas normales (izquierda), echaron flores ri-beteadas de blanco o con extensas zonas albinas (centroy derecha).

■ Se ha convertido en práctica rutinaria la inserción, enorganismos experimentales, de genes manipulados. Setrata de una técnica conocida desde hace cierto tiempo.Muy reciente, sin embargo, es el descubrimiento de unmedio eficaz y apropiado para silenciar, en el mismointerior celular, un gen específico.

■ En su mayoría, las células animales y vegetales po-seen mecanismos internos que emplean formas insóli-tas de ARN, molécula mensajera genética, para aca-llar determinados genes de un modo natural.

■ Esta maquinaria ha evolucionado. Protege de geneshostiles a la célula y regula la actividad de los norma-les durante el desarrollo celular. La investigación delproceso abre el camino para la fabricación de fárma-cos que se apoyen en los mecanismos de interferen-cia de ARN para prevenir o curar ciertas patologías.

Resumen/Interferencia de ARN

Mello observaron idéntico, y sorprendente, efecto si-lenciador en casi todos los genes que estudiaron, desdelos musculares a los genes de la fertilidad y viabili-dad. Denominaron a este fenómeno “interferencia deARN” (iARN), para resaltar el papel clave del ARNbicatenario en la censura del gen correspondiente.

Los estudiosos de vegetales y hongos centraron tam-bién su atención sobre el ARN bicatenario en su bús-queda del responsable del silenciamiento. Demostraronque las hebras de ARN que podían replegarse sobre símismas para formar largas tiras de ARN bicatenarioconstituían potentes inductores del silenciamiento. Otrosanálisis revelaron que, en la cosupresión, se requeríaun gen que capacita a las células para convertir ARNmonocatenario en ARN bicatenario.

De tal gavilla de hallazgos cabía inferir que las pe-tunias de Jorgensen y Mol reconocían los genes ex-tra del pigmento como insólitos (por un mecanismoque sigue siendo misterioso) y convertían su ARNmensajero en ARN bicatenario, que provocaba el si-lenciamiento tanto de los genes extra como de losnativos.

El concepto de un ARN bicatenario inductor ex-plica también por qué la infección vírica amordazabalos genes CP en las plantas de Dougherty. El virusdel tabaco Marmor erodens había producido ARN bi-catenario del genoma vírico completo a medida queiba reproduciéndose, un fenómeno que acontece conmuchos virus. Las células vegetales respondían blo-queando los mensajes de ARN de todos los genesasociados con el virus, incluidos los genes CP incor-porados en el ADN de la planta.

Nadie entendía que semejante sistema, enérgico yubicuo, de regulación de la expresión génica hubierapasado inadvertido tanto tiempo. Levantado el velodel misterio que le envolvía, genéticos y bioquímicosse han volcado ahora en el análisis de su mecanismode acción.

Corte y empalmede los mensajes genéticos

Pronto se confirmó el fenómeno de la interferenciade ARN en algas, platelmintos y mosca del vina-

gre; ramas dispares del árbol evolutivo. La demostra-ción de su presencia en células humanas típicas y deotros mamíferos resultó, sin embargo, una empresa hartomás compleja.

Cuando una célula humana se infecta con un virusque produce ARN bicatenarios, puede entrar en unestado que podríamos llamar de “cerrojazo”: la en-

zima PKR bloquea la traducción de todos los ARNmensajeros —normales y víricos— y otra enzima, laARNasa L, destruye indiscriminadamente los ARNmensajeros. Estas reacciones ante los ARN bicatena-rios se integran en la respuesta al interferón; se lesconsidera componentes de la misma porque se dis-paran más fácilmente después de que las células ha-yan estado expuestas a interferones, moléculas quelas células infectadas segregan para alertar de peli-gro a las células vecinas.

Por desgracia, cuando los investigadores introducenARN bicatenarios artificiales (los empleados para in-ducir la interferencia de ARN en gusanos y moscas)en el interior de células de mamíferos maduros, la res-puesta al interferón inactiva todos y cada uno de losgenes de la célula. Se requería, pues, conocer muchomejor el funcionamiento de la interferencia de ARNantes de que pudiera usarse de manera rutinaria sinhacer saltar las alarmas del interferón. Además de losinvestigadores pioneros, que ya hemos mencionado,Thomas Tuschl, de la Universidad Rockefeller, PhilipD. Zamore, de la facultad de medicina de la Universidadde Massachusetts, Gregory Hannon, del LaboratorioCold Spring Harbor de Nueva York, y muchos otroshan contribuido a lo que hoy sabemos sobre el meca-nismo de la transferencia de ARN.

¿Cómo opera la iARN? En el interior de una célula,el ARN bicatenario sale al encuentro de la enzima“Dicer” (“la tajadora”). Mediante el proceso químicode hidrólisis, Dicer trocea las cadenas largas de ARNen fragmentos, a los que se da el nombre de ARN deinterferencia pequeños (ARNip). Cada ARNip constade unos 22 nucleótidos.

La enzima Dicer corta el ARN bicatenario por pun-tos especiales, en lugares ligeramente no coincidentes;por ello, cada ARNip resultante tiene dos nucleótidossin emparejar en un extremo. El dúplex ARNip se de-senrolla entonces; una de las cadenas del dúplex secarga en un ensamblaje de proteínas para formar elcomplejo silenciador inducido por ARN (CSIR).

Dentro del complejo silenciador, la molécula deARNip se acomoda de suerte tal, que las moléculas deARN mensajero puedan encontrarse con ella. El CSIRse las verá con millares de ARNm diferentes que hayen cualquier célula en cualquier momento. Pero el

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2. LOS NEMATODOS LUMINISCENTES demostraron que lainterferencia de ARN operaba en los animales, no sólo enlas plantas. Cuando los gusanos cuyas células expresan ungen determinante de una proteína fluorescente (izquierda)se tratan con ARN bicatenario correspondiente al gen, de-saparece la luz (derecha).

NELSON C. LAU Y DAVID P. BARTEL se han ocupadodel estudio de moléculas de ARN minúsculas que regulanla expresión génica. Lau trabaja en el Instituto Whiteheady en el Tecnológico de Massachusetts; en este último en-seña Bartel.

Los autores

ARNip del CSIR se adherirá sólo al ARN mensajeroque exactamente se complemente con su propia se-cuencia nucleotídica. Por tanto, a diferencia de la res-puesta del interferón, el complejo silenciador es muyselectivo a la hora de escoger su ARNm objetivo.

Cuando un ARN mensajero que encaje finalmentese haya adherido al ARNip, la enzima “Slicer” (“re-banadora”) parte en dos la cadena de ARN. El CSIRlibera entonces los dos trozos de ARNm (incapacita-dos ahora para dirigir la síntesis de proteína) y prosi-gue en su labor. En sí mismo, el CSIR permanece in-tacto, libre para salir al encuentro de otro ARN mensajeroy escindirlo. A través de esa vía, la iARN censora em-plea trozos de ARN bicatenarios a modo de lista ne-gra para identificar y silenciar los correspondientesARN mensajeros.

El equipo liderado por David C. Boulcombe, delLaboratorio Sainsbury en Norwich, detectó ARNip en

vegetales. Posteriormente, el grupo de Tuschl los aislóde la mosca del vinagre y demostró su papel en la si-lenciación de genes, tras sintetizar ARNip artificialesy usarlos para dirigir la destrucción de ARNm dianas.Cuando lo consiguió, Tuschl se planteó si estos troci-tos de ARN podrían deslizarse en las células de losmamíferos sin suprimir la red de alerta de la respuestadel interferón, que habitualmente se desentiende delos ARN bicatenarios de menos de 30 pares de nu-cleótidos. Introdujo ARNip sintéticos en cultivos decélulas de mamíferos. El experimento ratificó lo es-perado. Se silenciaron los genes diana; nunca se ac-tivó la respuesta de interferón.

Los éxitos de Tuschl sirvieron de acicate para mu-chos investigadores. Desde hacía tiempo, los genéti-cos habían conseguido introducir genes nuevos en lascélulas de mamíferos, sirviéndose de vectores víricos.Pero bloquear un gen de interés para determinar su

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ARNm

LAS CELULAS luminiscen-tes manifiestan la traduc-ción correcta de un gen(que codifica la proteína“lámina”) en proteína

La céluladesenrollalas hebras

de ARN

ARNipo microARN

EXPRESION NORMAL DE UN GEN DESENCADENANTES DEL SILENCIAMIENTO DEL ARN

SUPRESION DE LA EXPRESIONDE UN GEN POR iARN

ASI FUNCIONA LA CENSURA GENETICA