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La impronta genética. Disomía uniparental.
Síndromes por microdeleción y
microducplicación: Síndrome de Prader-Willi
y de Angelman
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IMPRONTA GENÉTICA
Expresión diferencial de ciertos genes
dependiendo del sexo del progenitor
• Modificación epigenética: alteración reversible de la
cromatina que afecta a la expresión de un gen pero
no a su secuencia de ADN
• Centro de impronta: región del ADN que controla la
impronta de una región cromosómica
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Ciertos genes están modificados de distinta manera
dependiendo de su origen materno o paterno
IMPRONTA GENÉTICA
Gen ON
Gen OFF
IMPRONTA GENÉTICA
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Metilación
Modificación directa del ADN
En genes particulares
Diferente en genes maternos y paternos
Reversible
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A*
BXY
A
B*
HombreA
B*Y
A*
BX
Gametos
Eliminar la impronta anterior y establecer
un nuevo marcado específico de sexo
Gametogénesis
A
BXY
A
B
HombreA
B*
Gametos
A
B*
X
Y
A
B*X
A*
BX
A*
BXX
A
B*
Mujer
A*
BX
A*
BX
XX
Mujer
A
B
A
B
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IMPRONTA GENÓMICA EN HUMANOS
Síndrome de Prader-Willi
Síndrome de Angelman
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Síndrome Deleción Cromosómica
Prader-Willi 15q 11.13 paterno
Angelman 15q 11.13 materno
Langer-Giedion 8q24
DiGeorge 22q11
Smith-Mangenis 17p11.2
Williams 7q1
Aniridia/tumor de Wilms 11p13
Síndromes por microdeleción
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Síndromes por microdeleción
• Deleciones de pequeños fragmentos no detectables con
técnicas citogenéticas convencionales
• Se detectan con técnicas de bandeo de alta resolución,
FISH y técnicas moleculares
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REGIÓN CRÍTICA SPW/SA
REGIÓN CON “IMPRINTING” REGIÓN SIN “IMPRINTING”
MARCAJE
PATERNO
MARCAJE
MATERNO
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Síndrome de Prader-Willi
• 1/10.000-15.000 nacidos vivos
• Hipotonía
• Hipogonadismo
• Hiperfagia Obesidad
• Retraso mental
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CRITERIOS MAYORES DE HOLM (1993)
• Hipotonía
• Problemas de alimentación en el lactante
• Obesidad
• Rasgos faciales característicos
• Hipogonadismo
• Retraso psicomotor
• Hiperfagia
• Anomalía citogenética/molecular en 15q11-q13
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CRITERIOS MENORES EN EL SPW
• Actividad fetal reducida, llanto débil en el lactante
• Problemas de comportamiento
• Alteraciones en el sueño, apnea del sueño
• Estatura baja
• Hipopigmentación
• Manos y/o pies pequeños
• Manos estrechas con borde cubital recto
• Anomalías oculares
• Saliva espesa
• Defectos de articulación del lenguaje
• Rascado de lesiones cutáneas/autolesiones
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• Alto umbral de dolor
• Dificultad para el vómito
• Temperatura inestable
• Escoliosis
• Adrenarquia precoz
• Osteoporosis
• Gran destreza con los rompecabezas
• Estudios neuromusculares normales
CRITERIOS DE APOYO EN EL SPW
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• CRITERIOS MAYORES: 1 punto
• CRITERIOS MENORES: 0,5 puntos
• CRITERIOS DE APOYO: 0 puntos
CRITERIO DIAGNÓSTICO DE HOLM
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
• Pacientes < 3 años: 5 puntos
• Pacientes > 3 años: 8 puntos
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• 1/20.000 nacidos vivos
• Retraso mental
• Retraso en el habla
• Convulsiones
• Risa frecuente
• Ataxia
• Fenotipo facial característico
Síndrome de Angelman
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• Retraso en el desarrollo
• Capacidad de habla ninguna o mínima
• Problemas de movimiento y de equilibrio
• Conducta característica
• Microcefalia
• Crisis convulsivas
• EEG anormal
CRITERIOS CONSISTENTESDE WILLIAMS (1995)
CRITERIOS FRECUENTESDE WILLIAMS (1995)
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• Occipucio plano
• Protusión de la lengua
• Problemas de alimentación en la infancia
• Mandíbula prominente
• Boca grande, dientes espaciados
• Babeo frecuente
• Conductas excesivas en mascar/masticar
• Estrabismo
• Hipopigmentación
• Hiperactividad
• Brazos levantados y flexionados
• Hipersensibilidad al calor
• Trastornos del sueño
• Fascinación por el agua
CRITERIOS ASOCIADOS CON EL SA
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deleción deleción
15 15
Síndrome Prader-Willi Síndrome Angelman
IMPRONTA GENÉTICA
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65-75% 20-30% 5% 0-0,1% 0,1%
65-75% 5% 5% 10% 10-15%
MECANISMOS GENÉTICOS EN SPW Y SA
CLASE I:
DELECIÓN
CLASE II:
DUP
CLASE III:
MUTACIÓN DE “IMPRINTING”
CLASE IV:
MUTACIÓN GÉNICA
CLASE V:
TRANSLOCACIÓN BALANCEADA
ETIOLOGÍA DESCONOCIDA
SPW
SA
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DISOMÍA UNIPARENTAL: Las dos copias de un par
cromosómico proceden del mismo progenitor y el
otro no aporta ninguno
Prader-Willi
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DISOMÍA UNIPARENTAL
Angelman
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Heterodisomía uniparental: los dos cromosomas
homólogos de un progenitor
Isodisomía uniparental: dos copias del mismo homólogo
Prader-WilliPrader-WilliPrader-WilliNormal
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TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO
• Cariotipo
• FISH
• M-PCR
• Marcadores de tipo Microsatélite
• Southern Blot
Sonda SNRPN (SPW)
Sonda D15S10 (SA)
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Banda maternaBanda paterna
1 2 3 4 5 6
Banda materna
Banda paterna
SPW
SA
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DIAGNÓSTICO POR SOUTHERN DE SPW
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Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Glándulas adrenales grandesy lobuladas
Citomegalia adrenal en cortexfetal. Obsérvese el tamaño
del núcleo central
15% de los casos son familiaresHemihipertrofia. Anormalidades del tracto genital.Predisposición a tumores infantiles. Fisura lateraldel pabellón auditivo. Microcefalia y onfalocele.Lengua grande y muy protuberante.
11p15.5 IGF2 impronta maternaH19 impronta paterna
Pérdida de la impronta(LOI, Loss of Imprinting)
Células de Tumor de WilmsIGF2: dos copias activas
En el fenómeno de pérdida de impronta no sepierde ni la copia paterna ni la materna de la
región cromosómica afectada