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EVIDENCIA VS. EXPERIENCIA

ARTURO RODRÍGUEZ DE LA SERNA

El futuro presente

EORA e hidroxicloroquina

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La hidroxicloroquina nos vuelve a presentar posibilidades seguras y reales para su manejo(EORA)

El futuro presenteArturo Rodríguez de la SernaServicio de Reumatología Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Barcelona

EvidEncia vs. ExpEriEncia


Artritis reumatoide de inicio tardío (EORA) e hidroxicloroquina: el futuro presente ......................................................................................... 3

Casos clínicosEORA seronegativa ...................................................................................... 16EORA seropositiva ....................................................................................... 21


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EORA e hidroxicloroquina: el futuro presente 3

Artritis reumatoide de inicio tardío (EORA) e hidroxicloroquina: el futuro presenteA. Rodríguez de la Serna

ARTRITIS REUMATOIDE DE INICIO TARDÍO (EORA): «UN RETO POLÍTICO Y SOCIAL»

INTRODUCCIÓN

La artritis reumatoide (AR) es una en-fermedad crónica inflamatoria, aditiva y progresiva, desde el punto de vista clíni-co, que tiene una patogénesis inmunoló-gica compleja, que afecta a una variedad de células y citoquinas.

La artritis reumatoide de inicio tardío (EORA) es considerada genotípica y feno-típicamente diferente de la artritis reuma-toide convencional (ARC) en adultos. Sin embargo, los resultados a nivel mundial de las diferentes poblaciones que han sido evaluadas son inconsistentes y no se conocen diferencias clínicas e inmunoge-néticas entre estas formas de artritis1.

La población mundial en general, es-pecialmente la de los países del mal de-nominado primer mundo y de España en particular, está viviendo fenómenos impor-tantes, como las transiciones demográfica y epidemiológica, que se ven reflejados en un proceso acelerado de envejecimiento de la población, que a su vez aumenta la prevalencia de enfermedades cróni-cas, entre ellas la AR.

Según la edad de aparición, la AR se clasifica en dos grupos: enfermedad reu-matoide de aparición temprana y AR de aparición tardía (en pacientes > 65 años). Anteriormente, se pensaba que la diferencia

más importante entre los dos grupos era que la AR de aparición tardía tenía mejor pronóstico que la enfermedad reumatoide de aparición temprana. En la actualidad, se han descrito algunas de las diferencias que existen entre estas dos formas de presentación2.

Según las estimaciones de la Organi-zación de las Naciones Unidas, el núme-ro de personas mayores de 60 años en el mundo pasará de 600 millones en el año 2000 a 1.200 millones en el 2025 y a casi 2.000 millones en el 2050. Se espera que durante esos 50 años la pro-porción de personas de 60 años y más se duplique en el mundo, pasando del 10% actual a cerca del 21%, mientras que en los países en vías de desarrollo el porcentaje crecerá de forma más acele-rada, hasta llegar incluso a cuadruplicar-se durante el mismo periodo3.

El envejecimiento tiene un gran im-pacto sobre aspectos como el estilo de vida, la disminución de la capacidad físi-ca y sensorial, la capacidad de ingresos, la socialización, la independencia y el estado general de salud, lo cual hace que represente una elevada carga para los servicios sanitarios y asistenciales.

CAMBIOS INMUNOLÓGICOS CON LA EDAD: ¿PREDISPOSICIÓN O ADAPTACIÓN?

El envejecimiento se asocia a una serie de cambios en el sistema inmune del in-dividuo que en conjunto se conocen como

Evidencia vs. Experiencia • EORA e hidroxicloroquina4

Tabla 1. Cambios inmunológicos con la edad: inmuno-senescencia

– Estrechamiento del espectro funcional del sistema inmune– Mayor pérdida de actividad de la respuesta inmune

dependiente de linfocitos T que la dependiente de linfocitos B

– Disminución de la inmunidad retardada (anergia)– Mayor número de autoanticuerpos– Menor respuesta a las vacunas– Mayor número de infecciones– Aumento de ciertas neoplasias– Mayor morbimortalidad

Cápsula CortezaM

édula

Célula epitelial corticalEpitelio

subcapsularRegión

corticomedularTimocito

Trabécula

Corpúsculode Hassall

CéluladendríticaMacrófago

Célula epitelialmedular

Figura 1. Esquema de la arquitectura del timo. La involución del timo, que ocurre con la inmu-nosenescencia, produce una reducción de hor-monas tímicas y linfocitos T vírgenes con pa-trón de citoquinas Th1, disminuyendo así la capacidad de montar una respuesta inmune celular contra neoantígenos.

inmunosenescencia. La inmunosenescen-cia se define como un estado de alteración en la regulación del sistema inmune que se manifiesta por una capacidad de res-puesta inmunológica menor, la cual, sin llegar a constituir una inmunodeficiencia propiamente dicha, produce una declina-ción gradual de la respuesta inmune celu-lar y humoral, lo que se traduce en un aumento de las tasas de morbilidad y mor-talidad por infecciones, neoplasias y fenó-menos autoinmunes (Tabla 1).

Cambios en la inmunidad celular

El primer cambio evidente es la invo-lución del timo, con la consiguiente dis-minución de la producción de hormonas tímicas y de los linfocitos T vírgenes con

patrón de citoquinas Th1, con lo que disminuye la capacidad de montar una respuesta inmune celular contra neoan-tígenos4 (Fig. 1). Pese a ello, el número de linfocitos T periféricos no disminuye, debido a la existencia de clones de linfo-citos T de memoria con capacidad para autoperpetuarse. Existe además un au-mento de la relación CD4/CD8.

Uno de los primeros signos de dismi-nución de la inmunidad celular que pue-de estudiarse in vivo en los ancianos es la alteración de la respuesta de hipersen-sibilidad retardada cutánea. Esto se debe a que existe una disminución de la pro-ducción de interleucina 2 (IL-2) y una menor expresión de su receptor de alta afinidad en los linfocitos T, con una dis-minución de las moléculas coestimulado-ras, como CD28. En cambio, los LTH2 están aumentados in vivo y, por lo tanto, las citoquinas Th2, interleucina 4 (IL-4) e interleucina 6 (IL-6) están aumentadas. Este aumento de IL-6 se relaciona con fenómenos autoinmunes y neoplásicos5,6, y también se ha demostrado, in vitro, una declinación de la respuesta proliferativa de las células T a los mitógenos, lo cual puede deberse a defectos en las señales de transducción o a un acortamiento de los telómeros de los linfocitos T, o a am-bos casos (Tabla 2).


Cambios en la inmunidad humoral

Los linfocitos B, al igual que el res-to de células del sistema inmune, se originan en la médula ósea a partir de un precursor común. Las células B maduran en la médula ósea y comple-tan este proceso en el bazo. Durante las primeras etapas del desarrollo lin-focitario se genera la gran diversidad de receptores antigénicos que confor-man el repertorio T y B. Una vez que estos receptores se expresan en la su-perficie celular, los mecanismos de control que operan durante la induc-ción de tolerancia central evalúan su especificidad con el fin de controlar a las células potencialmente capaces de generar una respuesta autoinmune. No obstante, durante la ontogenia linfoci-taria la mayoría de las células muere por apoptosis antes de alcanzar la ma-durez, y esto mantiene el delicado equilibrio entre generación, diversidad y autoinmunidad.

En la senescencia la diversidad del repertorio B se ve afectada y agravada por cualquier evento inmunodepresor. La respuesta de los anticuerpos a los antíge-nos T dependientes (antígenos proteicos) está disminuida y la respuesta a los antí-genos T independientes (por ejemplo, li-popolisacáridos) tiene una menor dura-ción, razón por la cual los ancianos deben ser vacunados con mayor frecuencia7.

Los niveles de inmunoglobulinas no disminuyen con la edad, pero sí la afini-dad de los anticuerpos, y existe un au-mento progresivo de los linfocitos B CD5 (+), lo que se expresa en una mayor frecuencia de autoanticuerpos séricos, la mayoría a título bajo, dirigidos contra au-toantígenos como nucleoproteínas, inmu-noglobulina G (IgG) o tiroglobulinas.

Con respecto a la inmunidad inespe-cífica, esta se altera en menor grado, hay un aumento en el número de células na-tural killer y de monocitos activados. Los granulocitos presentan una disminución de la actividad fagocítica7 (Tabla 3).

Tabla 2. Cambios en la inmunidad celular relacionados con la edad

Linfocitos y actividad Cambio observado

Número de linfocitos T de memoria Aumentado

Número de linfocitos T vírgenes Disminuido

Número de linfocitos T CD8+ CD28– Aumentado

Número de linfocitos T activados in vivo Aumentado

Número de linfocitos T autorreactivos Aumentado

Activación y proliferación Disminuidas

Actividades facilitadoras y citotóxicas Disminuidas

Producción de IL-2 Disminuida

Expresión de receptores de IL-2 Disminuida

Producción de IL-6 e IL-10 Aumentada

Reconocimiento de moléculas de los complejos mayores de histocompatibilidad

Disminuido

Tabla 3. Cambios en la inmunidad humoral relacionados con la edad

Linfocitos y anticuerpos Cambio observado

Número de linfocitos B sensibles a antígenos

Disminuido

Número de linfocitos B expandidos clonalmente

Aumentado

Número de linfocitos B activados in vivo Aumentado

Número de linfocitos B autorreactivos Aumentado

Expresión de inmunoglobulinas de superficie Disminuida

Producción global de IgG1, IgG2, IgG3 e IgA Aumentada

Producción global de IgM e IgG4 Disminuida

Producción de anticuerpos de alta afinidad Aumentada

Producción de anticuerpos contra antígenos extraños

Disminuida

Producción de anticuerpos contra autoantígenos

Aumentada


Antígeno

Macrófagos

Antígeno

Proliferación de células T

Célula plasmática

Célula B

AnticuerposGM-CSF

TNF-α

TNF-β

IFN-γ

C.Ten reposo

IL-1

IL-1

IL-2

IL-2

IL-6

IL-4

IL-5IL-3C.T

madre

Fiebre

Proteínas de fase aguda

Actividad antiviral

Hematopoyesis

C.Tactivada

Figura 2. Funcionamiento normal del sistema inmune. Ante la presencia de un antígeno, los macrófagos (células de reconocimiento) lo detectan, pues antes ha sido marcado por las proteínas del complemento como un elemento ex-traño o desconocido (opsonización); estos le pasan la información al linfocito T, que al recibirla se activa y reproduce, pero a la vez el macrófago libera interleucina 1 (IL-1), causante de que se produzca fiebre (el sistema inmunológico activado funciona mejor con mayor temperatura). El linfocito T activado estimula al linfocito B, que se transforma en célula plasmática y produce los anticuerpos. Además, los linfocitos T producen sustancias antivirales, como los in-terferones, y otra serie de interleucinas que estimulan al hígado para la producción de reactantes de fase aguda, como la PCR, y a la médula ósea para que forme más linfocitos, a través de la célula madre, y disminuyen la produc-ción de otras células hematopoyéticas, causando anemia. Cada una de las funciones del sistema inmune explican además muchas de las manifestaciones clínicas y biológicas (analíticas) de los procesos autoinmunes, que no son sino una exageración o perpetuación inadecuada de la activación del sistema inmunológico, por pérdida de la auto-rregulación, y por ello son más frecuentes en los ancianos.

AUTOINMUNIDAD

Los autoanticuerpos se ven con una frecuencia del 10-15% en el adulto ma-yor de 60 años, y habitualmente los an-ticuerpos no órgano específicos son más frecuentes que los órgano específicos.

Se encuentran comúnmente anticuer-pos antinucleares, anti-ADN, factor reuma-toide, antitiroglobulinas, anticélulas parie-tales y antiglóbulos rojos, generalmente a títulos bajos, y la mayor parte de ellos no guardan una relación directa con los fe-nómenos clínicos (Fig. 2).

Según lo expuesto, en la población mayor se evidencia un incremento de la prevalencia de enfermedades crónicas. Respecto a la AR, de acuerdo con la edad de aparición, se ha clasificado en

dos grupos: AR clásica y AR de aparición tardía (EORA); esta última se define como aquella que debuta en pacientes mayores de 65 años. Se han descrito las diferencias que existen en las manifesta-ciones articulares y extraarticulares, el pronóstico de la enfermedad y la funcio-nalidad de los pacientes en uno y otro tipos. A medida que se ha avanzado en la comprensión del proceso de inmuno-senescencia se ha propuesto que la fisio-patología de la AR en los ancianos puede ser diferente. Este proceso complejo con-siste en una serie de cambios que llevan a la reorganización y al desarrollo dife-rente de la respuesta inmune.

También se presentan mecanismos compensatorios y alteraciones cualitativas que se traducen en una menor respuesta


a las inmunizaciones contra agentes pa-tógenos como el virus de la influenza y un aumento de la incidencia de enfer-medades autoinmunes. Los principales cambios en el sistema inmune están da-dos por el aumento de los linfocitos T de memoria y la disminución de los linfoci-tos nativos o vírgenes, lo que se traduce en una menor capacidad para responder a antígenos nuevos. De la misma mane-ra, se evidencia una disminución en la médula ósea de los precursores de los linfocitos B8 (Tablas 1-3).

Como veremos posteriormente, estas diferencias tienen una traducción prácti-ca en el tratamiento de los pacientes con EORA.

ARTRITIS REUMATOIDE DE INICIO TARDÍO (EORA) INTRODUCCIÓN

Los criterios de clasificación actuales, basados fundamentalmente en datos clí-nicos y cambios biológicos, especialmen-te de tipo inmunológico, como la presen-cia de autoanticuerpos como el factor reumatoide o los anticuerpos anticitrulina y marcadores de inflamación como la proteína C reactiva (PCR), asociados con cambios estructurales observados por ra-diología convencional, como la resonan-cia magnética (RM) o más recientemen-te la ecografía9, permiten discriminar de forma rápida las diferentes causas de artritis, pero carecen de capacidad para diferenciar la EORA de la ARC y, por lo tanto, establecer un pronóstico certero.

Dada la progresión en el número de casos de pacientes con EORA, en rela-ción con el aumento de la longevidad, como hemos visto anteriormente, en la actualidad cifrada epidemiológicamente en el 2%, el diagnóstico temprano y el inicio de la terapéutica específica son de crucial importancia para este grupo de pa-cientes, ya que sus características físicas,

la frecuente presencia de comorbilidades y el propio impacto de la inmunosenectud los hacen más lábiles a los efectos corrosi-vos, estructurales y generales de la artritis, a la vez que condicionan en muchos de ellos una urgencia de respuesta terapéu-tica, condicionada por la menor expecta-tiva de vida propia de la edad.

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

La EORA es considerada genotípica y fenotípicamente diferente de la ARC en adultos, que presenta unas manifestacio-nes clínicas articulares y alelos HLA-DRB1 diferentes. La EORA presenta con mayor frecuencia los alelos HLA-DRB1*0403 y *1402.

Otros hallazgos relacionados destacan que los pacientes con EORA seronegativa (ausencia de factor reumatoide o anti-cuerpos anticitrulina) exhiben un incre-mento de la frecuencia de DRB1*13/*14 similar a los pacientes con polimialgia reumática10.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La AR del anciano se consideraba an-teriormente menos agresiva y de evolu-ción lenta, poco destructiva y no defor-mante, caracterizada por un inicio brusco y con afección predominante de la cin-tura escapular, pero este concepto ha cambiado últimamente.

La principal diferencia en la clínica de la AR con respecto de la EORA es que en esta última tiende a igualarse la relación entre géneros. En adultos jóvenes se con-sidera que la frecuencia es mayor en mu-jeres, debido al papel que juegan las hor-monas sexuales, aunque algunos estudios sugieren que la gravedad de la EORA en hombres es mayor que en mujeres11.

Otra diferencia importante es que mientras que en los adultos jóvenes la AR se presenta de manera insidiosa, en los ancianos se presenta como un cuadro


agudo sistémico con mayor compromiso de las articulaciones, simulando un pro-ceso infeccioso, y en ocasiones no es in-frecuente que se presente como un cua-dro agudo de dolor y rigidez en la cintura escapular y pelviana, de forma similar a lo que ocurre en la polimialgia reumática. La polimialgia reumática es mucho más frecuente en este grupo de edad, y existe la confusión, largamente documentada, de si la polimialgia reumática se acompa-ña de sinovitis o no. En nuestra opinión, la polimialgia reumática no se acompaña de sinovitis, y, por lo tanto, los cuadros de inflamación articular claros son EORA, y no polimialgia. Esta presentación de la polimialgia imitando a la EORA en la ac-tualidad tiene repercusiones terapéuticas, como muestran las recientes guías de recomendación de tratamiento de la poli-mialgia, en las que se incluyen los trata-mientos modificadores de la AR (DMAR) como tratamiento de fondo, en sustitu-ción de la prednisona12.

Los principales síntomas son una rigidez matinal incapacitante y un dolor marcado que afecta, principalmente, a las grandes articulaciones proximales (hombros, cade-ras y rodillas), junto con fatiga y pérdida de peso. En el examen físico se puede eviden-ciar la presencia de sinovitis de los hom-bros y las muñecas y las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas pro-ximales. Puede haber una limitación en los arcos de movimiento, aunque a veces no está presente, y usualmente hay compro-miso de los tejidos blandos. Otra diferencia importante con la AR es que en la EORA el daño articular es mayor. Esto puede obe-decer a que las articulaciones, en estos pacientes, son articulaciones y estructuras óseas más desgastadas que se asocian con la presencia de múltiples comorbilida-des en las personas de mayor edad (véase experiencia, casos clínicos).

Según estas características, existen diferentes posibilidades de presentación de la EORA (Tabla 4):

– EORA clásica seropositiva, general-mente de inicio explosivo, poliarticular o insidioso, pero de rápida instaura-ción (semanas), casi siempre con afectación de las pequeñas articula-ciones de las manos y clara sinovitis. El diagnóstico clínico ofrece pocas dudas, los parámetros de inflamación están elevados (PCR y velocidad de sedimentación globular [VSG]), con frecuencia hay cierto grado de anemia y la presencia de factor reumatoide positivo, de anticuerpos anticitrulina o de ambos confirma el diagnóstico.

– EORA de presentación insidiosa, en forma de dolor y rigidez de las cintu-ras (escapular predominantemente), simulando un proceso de polimialgia reumática, con marcadores de infla-mación marcadamente elevados, y que desde un primer momento se acom-paña además de inflamación articular, generalmente en forma de oligoartritis (< 4 articulaciones afectadas), que, por la presencia del cuadro polimiál-gico, suele pasar desapercibida; la persistencia del proceso o su posterior evolución permiten establecer el diag-nóstico de EORA.

– EORA seronegativa, en la que el pro-ceso se presenta como una poliartritis, con signos inflamatorios no muy exu-dativos (derrame articular leve o poco evidente) y sinovitis no muy grave, que generalmente se produce en ar-ticulaciones previamente afectadas por la artrosis, y que sugieren un brote de artrosis inflamatoria, coincidiendo con marcadores de inflamación en ni-veles normales o levemente elevados,

Tabla 4. Formas de presentación de la EORA

– Poliartritis seropositiva– Polimialgia reumática– Oligoartritis o poliartritis seronegativa– RS3PE (sinovitis, simétrica, seronegativa, remitente y

con edema con fóvea)


y factor reumatoide y anticuerpos an-ticitrulina negativos. En ocasiones es-tos pacientes presentan anticuerpos antinucleares positivos, pero en títu-los bajos, o se asocian con otros au-toanticuerpos, como los anticuerpos antitiroideos, ninguno de los cuales es concluyente para el diagnóstico.

– EORA en forma RS3PE: la sinovitis, simétrica, seronegativa, remitente y con edema con fóvea, se considera una forma de poliartritis de inicio tar-dío, que, como la polimialgia, se ha relacionado inicialmente con la pre-sencia de algunos carcinomas, y, aun-que se ha considerado desde el prin-cipio como una entidad autónoma, no es más que una forma de artritis de inicio en el anciano, que podría integrarse dentro del grupo de la EORA. En la actualidad existen diferentes pu-

blicaciones que destacan la evolución y superposición de estos procesos13,14.

DIAGNÓSTICO

Establecer el diagnóstico de EORA es un proceso fundamentalmente clíni-co, basado en los datos de la historia y la exploración física, en el contexto de las características del paciente, por lo que se caracteriza como una relación

de medicina personalizada. La exactitud de las pruebas de laboratorio puede ser re-lativamente diferente de la AR, ya que el factor reumatoide, que se caracteriza por ser fundamentalmente del isotipo inmu-noglobulina M (IgM), tiene una prevalen-cia mayor conforme aumenta la edad. Los anticuerpos anticitrulina, que reaccio-nan con un epítopo común identificado por anticuerpos antifilagrina, antiperinu-cleares y antiqueratina, son más especí-ficos, para todos los tipos de AR, incluida la EORA.

Las elevaciones de los valores de VSG y PCR proporcionan una valoración de la inflamación sistémica y sirven para esta-blecer la actividad de la enfermedad, esti-mar el pronóstico y decidir el tratamiento, así como para evaluar la respuesta al mismo. En muchas ocasiones la monito-rización de la VSG puede no ser paralela a la evolución del proceso, y en las per-sonas ancianas la presencia de comorbi-lidades establece enormes variaciones, al igual que ocurre con la presencia de un síndrome metabólico15.

Los cambios estructurales medidos por evaluación radiológica apenas son útiles como prueba diagnóstica en los pacientes de más edad, con inicio re-ciente de los síntomas, ya que la frecuen-te coexistencia de un proceso artrósico enmascara la valoración (Fig. 3).

Figura 3. Manos típicas de un anciano, en que se observan cambios avanzados de enfermedad osteoartrósica, con la presencia de nódulos de Heberden y de Bouchard. En la radiografía de la mano derecha se ven los cambios óseos que dicha osteoartrosis produce en los mis-mos huesos, poniendo en evidencia la dificultad de la valoración clínica y ra-diológica que se produce cuando a este proceso se añade el inicio de la EORA.


TNF, IL-6, IL-1, IL-17, IL-22

M-CSFRANKL

CTLA4Osteoclastos

Preosteoclastos

Treg

Precursores de osteoclastos

Fibroblastos

Th1 o Th17

Huesos

Figura 4. Causas del daño estructural en la EORA. La activación del sistema inmune produce la liberación de nu-merosas citoquinas proinflamatorias, muchas de las cuales estimulan la activación de los osteoclastos, a través del sistema RANKL, lo que conlleva un aumento de la osteopenia, muchas veces presente previamente, y la mayor facilidad para la destrucción ósea y las erosiones.

Además, se sabe que, como causa adicional del daño estructural, en la EORA, la activación del sistema inmune produce la liberación de numerosas cito-quinas proinflamatorias, muchas de las cuales estimulan la activación de los os-teoclastos, a través del sistema RANKL, lo que conlleva un aumento de la osteo-penia, muchas veces presente previa-mente, y la mayor facilidad para la des-trucción ósea y las erosiones (Fig. 4).

No obstante, la utilización de la eco-grafía y la RM puede ahora mejorar mu-chos de estos resultados, mediante la visualización de la sinovitis y el edema óseo inicial, y la valoración de la evolu-ción (Fig. 5).

PRONÓSTICO

Es difícil establecer un pronóstico ini-cial, y los trabajos son contradictorios, pues existe una gran variación individual,

lo que hace que estos pacientes deban ser evaluados de forma personalizada; no solo interviene la enfermedad, sino tam-bién las características sociales que la acompañan, como la presencia de comor-bilidades. Los estudios longitudinales de los pacientes con AR, no estratificados por edad, han demostrado que los títulos po-sitivos elevados de factor reumatoide, la evidencia radiológica de erosiones óseas, la artritis de un gran número de articula-ciones (> 20), la presencia de nódulos reumatoides, el alelo HLA-DR4 y los reac-tantes de fase aguda elevados se asocian con una enfermedad más grave16. Ade-más, los tratamientos intercurrentes po-drían hacer que los pacientes con EORA fueran menos tolerantes a la inflamación.

TRATAMIENTO

Los requerimientos farmacológicos cambian con la edad y la sintomatología


suele ser confusa; por ello, debe existir una gran flexibilidad con respecto al tra-tamiento de la EORA. En general, los tratamientos antirreumáticos en los an-cianos suelen ser inciertos y complicados por las siguientes causas: – Incertidumbre diagnóstica. – Presencia de comorbilidades. – Cambios en la farmacocinética con la

edad. – Reactividad tisular. – Frecuencia aumentada de efectos in-

deseables de los fármacos17.

La eficacia y la toxicidad de los fárma-cos habitualmente utilizados en los pa-cientes con AR pueden ser diferentes en la población mayor de 65 años; por tan-to, los principales objetivos del trata-miento de la EORA son los siguientes: – Controlar el dolor. – Frenar la inflamación. – Detener la progresión de la enferme-

dad. – Mejorar el estado funcional.

A todo ello hay que añadir, especial-mente en el caso de los pacientes en la

Inicial 6 meses 1 año

Figura 5. Valoración de la progresión de las erosiones utilizando RM.


octava y la novena décadas de la vida, que su expectativa de vida es de semanas o meses como mucho, aunque la reali-dad puede ser diferente, y, por lo tanto, las exigencias de la respuesta terapéutica son inmediatas, con ausencia de efectos adversos.

Finalmente, hay que destacar que la población mayor está poco representada en los ensayos clínicos (EC) habituales, precisamente por el mayor número de comorbilidades, que generalmente los excluyen de la población modelo para los ensayos18.

Los EC intentan establecer si un fár-maco o tratamiento es eficaz. Un fárma-co eficaz es aquel que, desde el punto de vista clínico o estadístico, es significa-tivamente mejor que un control o place-bo en el contexto de un EC. Eficacia quiere decir que un fármaco puede fun-cionar, pero esta eficacia puede traducir-se, o no, en utilidad clínica. En cambio, la efectividad mide lo bien que funciona un fármaco en el contexto clínico. Un fármaco efectivo es aquel que produce un beneficio sustancial y útil a lo largo de un periodo de tiempo prolongado19.

La aparente paradoja entre mejoría a corto plazo y pronóstico adverso a largo plazo podría explicarse por lo siguiente: – Interrupción precoz del tratamiento. – Remisiones iniciales que no se sostie-

nen a lo largo del tiempo. – Inicio tardío del tratamiento.

Otros factores que contribuyen a la falta de correlación entre la eficacia y la efectividad son los siguientes: exclusión de los EC de pacientes con enfermedad tardía, casos muy graves o muy leves, dosis altas de corticoides y problemas de cumplimiento, comorbilidades y medica-ciones concomitantes, casi todos más prevalentes en los pacientes con EORA20.

Las estrategias actuales incluyen el tratamiento enérgico precoz con uno o más fármacos antirreumáticos modifi-cadores de la enfermedad, junto con el

tratamiento sintomático con analgési-cos y corticoides en dosis bajas.

Sin duda, el tratamiento con DMAR cambia el curso de la EORA, y el obje-tivo actual del tratamiento es conseguir la remisión clínica y biológica lo más rápido posible, para influir en la calidad de vida del paciente y evitar el daño estructural. El metotrexato (MTX) es el más utilizado de inicio, pero solo rara-mente consigue una remisión completa. En el anciano suele preferirse la hidro-xicloroquina (HCQ), por su mejor espec-tro de toxicidad y tolerabilidad.

Los resultados del estudio HERA del seguimiento a tres años apoyan el valor del tratamiento con HCQ establecido pre-cozmente. El inicio de su eficacia puede retrasarse varias semanas, pero el uso de una dosis de carga determina un inicio más precoz del beneficio, sin diferencias en los resultados a los seis meses, lo cual en estos pacientes puede ser de interés por la necesidad de alcanzar una res-puesta rápida21,22.

Es un fármaco hidrosoluble y muy bien absorbido por el tracto gastroin-testinal, que se une a proteínas plas-máticas y elementos celulares, sobre todo plaquetas, monocitos y linfocitos. Alcanza la concentración máxima en plasma a las 8 h. Los estudios actuales refieren que existen variaciones indivi-duales en relación a la eficacia y la toxi-cidad, que deben ser tenidas en cuenta. Estas diferencias están motivando la in-vestigación y síntesis para obtener unos preparados farmacológicamente igual o más eficaces y con mínimos o nulos efectos indeseables. El 15% de la HCQ absorbida se metaboliza en el hígado, con una eliminación enterohepática por debajo del 10%. La excreción renal es del 50-70%, y puede disminuir el aclara-miento de creatinina en un 10%, lo que debe tenerse en cuenta en las situacio-nes de insuficiencia renal crónica, para ajustar la dosis. La característica más


importante de estos compuestos es su depósito en los tejidos, desde donde ejer-cen su acción terapéutica. Se acumulan en los tejidos en forma de vesículas y pueden permanecer en ellos durante cin-co años. Su distribución varía dependien-do del tejido: es menor en la grasa, el cerebro y el hueso. Su concentración es intermedia en el hígado, el bazo, el pul-món, el riñón y la médula ósea. La máxi-ma concentración se observa en los teji-dos ricos en melanina, como la piel y la retina. Actúa como reservorio en estos últimos tejidos, lo que condiciona sus importantes efectos beneficiosos en la piel y tóxicos en la retina23.

Otra importante acción de la HCQ que se ha revelado de gran interés es su capacidad de disminuir los valores de lípidos en sangre. En animales de expe-rimentación se ha observado que dismi-nuye los valores de colesterol y ácidos biliares en suero un 10-20%. El meca-nismo de acción es el efecto de atrapa-miento intralisosómico, que disminuye la proteólisis de los receptores de membra-na en los fibroblastos para las lipoproteí-nas de baja densidad y las de alta den-sidad, con lo que aumenta su actividad. También inhiben la hidrólisis de los éste-res de colesterol internalizado en los liso-somas y disminuyen la síntesis hepática del colesterol.

Esta acción se considera de capital importancia en los pacientes mayores de 65 años, en los cuales la presencia de hipercolesterolemia y otros trastor-nos lipídicos, aislados o conformando un síndrome metabólico, es muy pre-valente. Además, en la actualidad se sabe que el síndrome metabólico no solo incluye el riesgo de padecer dia-betes y trastornos lipídicos, y, como consecuencia, un aumento del riesgo cardiovascular (RCV) y de muerte pre-matura, sino que también aumenta la presencia de enfermedades autoinmu-nes como la AR, la artritis psoriásica,

la gota y la enfermedad de Crohn, pro-cesos con importantes consecuencias para el aparato locomotor, lo que expli-caría el concepto metafórico del «pez que se muerde la cola».

Otro valor añadido de la HCQ viene como consecuencia de la observación, a mediados de la década de 1980, de que los antipalúdicos disminuían los valores de glucemia, tanto en individuos sanos como en enfermos de malaria. Esta ac-ción se produce por un aumento de los valores de insulina en sangre, debidos a una disminución de la degradación de la insulina en el aparato de Golgi y a un aumento de los receptores periféricos para la insulina, incrementando así su actividad. El mecanismo es la inhibición de la proteólisis en los lisosomas. Este efecto es de interés en la diabetes me-llitus no dependiente de insulina en la que disminuye un 30% las necesidades de insulina24.

La valoración del RCV en pacientes con AR sigue siendo una preocupación importante y es de vital importancia para entender el efecto de los DMAR sobre varios factores tradicionales. Con este objetivo, en un estudio se evaluó la aso-ciación entre varios DMAR y el riesgo de hiperlipidemia en pacientes con AR tem-prana. Todos los sujetos del estudio fue-ron elegidos de dos grandes programas de seguros comerciales de EE.UU. Ba-sándose en la evidencia presente en la literatura, se cuestionó la hipótesis de que el uso de HCQ se asocia con un menor riesgo de hiperlipidemia que MTX, y también se cuestionó si el uso de inhi-bidores del factor de necrosis tumoral α (TNF-α) se asociaría con un mayor riesgo de hiperlipidemia en comparación con el MTX.

En esta gran cohorte de pacientes con AR temprana, se observó que el uso de HCQ se asociaba con una tendencia hacia la reducción del riesgo de hiper-lipidemia en comparación con MTX. En


línea con estos resultados, en un análisis de subgrupos, el uso de HCQ se asoció con una reducción significativa de los niveles de colesterol total y colesterol uni-do a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) en comparación con MTX.

La HCQ puede estar asociada con una reducción del C-LDL y el colesterol total basándose en su posible papel en el me-tabolismo del colesterol. Esta hipótesis ha sido evaluada en varios estudios de pa-cientes con AR y pacientes con lupus eritematoso sistémico, cuyos resultados han sido generalmente concordantes, lo que sugiere una reducción significativa en el C-LDL y el colesterol total después del tratamiento con HCQ25. Este estudio tiene varios puntos fuertes: en primer lugar, es el único estudio de cohorte que examina el riesgo de hiperlipidemia comparando diferentes DMAR de forma individual. En segundo lugar, se exclu-yeron los pacientes que estaban toman-do algún tratamiento hipolipemiante al inicio del estudio para evitar la mezcla de los efectos de estos agentes con el de DMAR en la hiperlipidemia.

Previamente se había observado la asociación en pacientes con AR y lupus eritematoso generalizado, sin diabetes y tratados con HCQ, un nivel menor de glucemia basal (en ayunas) por mayor sensibilidad a la insulina, lo que indirec-tamente supondría una prevención sobre el RCV al evitar la hiperglucemia26.

En resumen, el tratamiento con HCQ puede estar asociado con un menor riesgo de hiperlipidemia en los pacien-tes con AR en comparación con MTX, por lo que la HCQ debe ser tenida en cuenta como tratamiento único o en combinación con otros DMAR o con tra-tamientos biológicos en pacientes con alteraciones del perfil lipídico o con un RCV aumentado, que ocurren con mayor frecuencia en el caso de los pacientes de mayor edad, justamente en los que vamos a encontrar EORA, conformando

un grupo de riesgo, con mayor tasa de comorbilidades y especialmente trastor-nos lipídicos aislados y síndrome meta-bólico.

CONCLUSIÓN

El aumento de la longevidad de la población constituye un enorme reto para la prevalencia y presentación de las enfermedades reumáticas en general y para la AR en particular. Del asombro que produjeron los primeros casos de EORA en pacientes en la novena década de la vida, valorando la falta de experien-cia y la dificultad diagnóstica hasta la actualidad, todos hechos ocurridos en apenas 15 años, hemos pasado a obtener una gran experiencia en el manejo de los mismos y han mejorado las posibilidades diagnósticas y terapéuticas. Eso mismo nos ha hecho volver la cabeza hacia fár-macos como la HCQ que, pensando que se agotaba su ciclo terapéutico, nos vuelven a presentar posibilidades reales y seguras de manejo (el futuro es hoy), con la tranquilidad de conocer sus ca-racterísticas y prevenir con seguridad sus posibles efectos adversos. Todo ello ocurre en un contexto, el de los ancia-nos, en que la ausencia de evidencias, por la dificultad de incluirlos en los EC habituales, nos hace referirnos a la evi-dencia en otros grupos de edad y extra-polar los resultados, con las reservas pro-pias del proceso y del tipo de pacientes. En ello, la experiencia del clínico cobra especial valor, aunque la valoración de la actuación médica muchas veces puede llegar a ser motivo de controversia, como afirmó David H. Spodick, en 1982: «En demasiadas ocasiones la experiencia es la repetición de los errores».

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Caso clínicoEORA seronegativaA. Rodríguez de la Serna

MOTIVO DE CONSULTA

Paciente de 84 años de edad, mujer, que consulta por dolor e inflamación en las manos y los pies, con sinovitis eviden-te, rigidez matutina de 1 h y 30 min, de tres meses de evolución, y dolores mus-culares generalizados.

La exploración física muestra a una pa-ciente delgada y añosa; destaca una sino-vitis bilateral y simétrica de las dos manos, que afecta a las articulaciones interfalán-gicas proximales y a ambos carpos, con inflamación simétrica en los pies y afec-tación de las metatarsofalángicas e inter-falángicas proximales y los tobillos.

Además, se aprecian nódulos de He-berden en las articulaciones interfalángi-cas distales de las manos, así como dolor a la presión y deformidad en las dos ar-ticulaciones trapecio-metacarpianas.

Destaca también la presencia de una atrofia marcada de los músculos interó-seos de las dos manos y de quistes sino-viales y tenosinovitis en la región dorsal de ambas manos.

Una semana antes se realiza una analítica de sangre, donde destaca lo siguiente: hemoglobina: 10,1 g/l; VSG: 66 mm/h; PCR: 17,4 mg/l; factor reuma-toide negativo.

Se realiza un estudio de imagen con radiografías de las manos y los pies (Figs. 1 y 2), y se observa lo siguiente:

– Radiografía anteroposterior de las ma-nos: cambios correspondientes a un

proceso artrósico avanzado, con es-pecial afectación de las articulaciones trapecio-metacarpiana y trapecio-es-cafoidea, en ambos lados, que se co-rresponden con la edad de la paciente. Las articulaciones radiocarpianas, las apófisis estiloides y las articulaciones metacarpofalángicas, más caracterís-ticas de la afectación por artritis reu-matoide (AR), son normales.

– Radiografía anteroposterior de los pi-es: hallux valgus bilateral y diferentes cambios artrósicos en las cuñas y las

Figura 1. Radiografía anteroposterior de los dos car-pos y las metacarpofalángicas, donde se observan cambios correspondientes a un proceso artrósico avanzado, con especial afectación de las articulacio-nes trapecio-metacarpiana y trapecio-escafoidea, en ambos lados, que se corresponden con la edad de la paciente. Las articulaciones radiocarpianas, las apó-fisis estiloides y las articulaciones metacarpofalán-gicas, más características de la afectación por AR, son normales.

Caso clínico. EORA seronegativa 17

articulaciones astrágalo-metatarsiana, cuboide-metatarsiana y otras.

JUICIO DIAGNÓSTICO

Se trata de una paciente de 84 años de edad, con un proceso de poliartritis de tres meses de evolución que afecta a las pequeñas articulaciones de las ma-nos y los pies, de forma simétrica, con signos clínicos de tenosinovitis y atrofia de los músculos interóseos de las manos, con reactantes de fase aguda elevados, sin cambios radiológicos característicos de AR, y que dichos cambios radiológi-cos corresponden a un proceso artrósico propio de su edad.

La primera posibilidad de que se trate de un brote inflamatorio de la artrosis queda descartada por la afectación de las metacarpofalángicas y los carpos, la rigidez prolongada, la presencia de teno-sinovitis y la duración de los síntomas (tres meses).

Se descarta que se trate de una poli-mialgia reumática por la ausencia de do-lor y rigidez en las cinturas escapular y pelviana. Aunque la paciente hace refe-rencia a un dolor muscular generalizado, se trata de un efecto secundario al pro-ceso inflamatorio sistémico de tres meses de evolución.

La ausencia de marcadores específi-cos como el factor reumatoide y la no presencia de cambios radiológicos de AR se explican por tratarse de una artritis seronegativa (no infrecuente en los ancia-nos) y por el corto tiempo de evolución.

Aplicando los criterios clásicos de cla-sificación de la AR de 1987, la paciente cumple los cuatro primeros criterios. (Para la clasificación de un paciente con AR, se exige la presencia de al menos cuatro de los siete criterios, y para ser valorados los cuatro primeros deben estar presentes durante más de seis semanas, lo que permite el diagnóstico diferencial con artritis agudas como las virales.)

Aplicando los nuevos criterios del año 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) (Tabla 1), la paciente ob-tiene más de seis puntos según la clasi-ficación ACR y presenta 7,68 puntos de la Leiden Predictive Rule, lo que le con-fiere una probabilidad del 84% de tener o desarrollar una AR con un valor igual o superior a 8.

Se establece el diagnóstico de AR se-ronegativa de inicio tardío (AR que em-pieza después de los 65 años).

TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD

La primera semana de septiembre del 2009, cuando la paciente presenta un DAS de 7,8, se inicia un tratamiento de choque con 15 mg de prednisona oral, repartidos en tres tomas diarias (5 mg cada 8 h). Se realiza un control clínico y analítico a los 15 días. La paciente acude

Figura 2. Radiografía anteroposterior de los pies, donde se observa la presencia de un hallux valgus bilateral y diferentes cambios artrósicos en las cuñas y las articu-laciones astrágalo-metatarsiana, cuboide-metatarsiana y otras.


asintomática y la inflamación ha desapa-recido totalmente, así como la rigidez matutina.

Los parámetros de inflamación se han normalizado, la VSG y la PCR son normales

(Fig. 3); destaca un aumento de las pla-quetas (420.000 x 10E9/l) y un aumen-to discreto de la IgA (402,00 mg/dl [va-lor normal: 69,00-383,00 mg/dl]), y el factor reumatoide está mínimamente ele-vado: 22 UI/ml (valor normal: < 20 UI/ml).

Buscando un tratamiento de fondo, eficaz, de fácil cumplimiento y con pocos efectos adversos, se decide iniciar un tratamiento con hidroxicloroquina (HCQ), a la dosis de 400 mg día, a la vez que se reduce de forma lenta y progresiva la prednisona, hasta mantenerla en la mí-nima dosis eficaz, la denominada dosis confort.

Se realiza un control oftalmológico ini-cial que no contraindica el tratamiento y se realizan controles semestrales durante el primer año, seguidos de controles anuales al disminuir la dosis de HCQ a 200 mg diarios, después de alcanzar la remisión, que se obtiene a los cuatro me-ses de iniciado el tratamiento (DAS: 2,3) y asociada a una dosis diaria de predni-sona de 2,5 mg.

En el último control de julio del 2015, después de siete años de evolución de la enfermedad, la paciente permanece asintomática y realizando vida normal, con remisión clínica y biológica: DAS: 1,18; CDAI: 2,5; SDAI: 2,58; HAQ: 0,6.

Tabla 1. Criterios ACR/EULAR para la clasificación de la AR

Criterio

Alteración articular– 1 articulación grande-mediana– 2-10 articulaciones grandes-medianas– 1-3 articulaciones pequeñas– 4-10 articulaciones pequeñas– > 10 articulaciones (al menos una pequeña)

(0-5)(0)(1)(2)(3)(5)

Serología– Factor reumatoide y anticitrulina negativos– Factor reumatoide y anticitrulina a títulos bajos– Factor reumatoide y anticitrulina a títulos altos

(0-3)(0)(2)(3)

Reactantes de fase aguda– VSG y PCR normales– VSG y/o PCR elevadas

(0-1)(0)(1)

Duración de los síntomas– < 6 semanas– > 6 semanas

(0-1)(0)(1)

Valoración

Se considera diagnóstico de AR:> 6 puntos, en presencia de erosiones

181614

1012

86420

25/9/

2009

7/12/2

009

16/3/

2010

30/6/

2010

27/10

/2010

10/2/

2011

17/6/

2011

19/9/

2011

23/12

/2011

31/5/

2012

3/12/2

012

11/6/

2013

8/10/2

013

5/3/20

142/1

0/201

410

/4/20

157/9

/2015

Figura 3. Curva de evolución de la PCR desde el diagnóstico, en septiembre del 2009, hasta julio del 2015.

Caso clínico. EORA seronegativa 19

Durante su evolución (Fig. 3), se pue-den observar tres episodios de aumento de la PCR, generalmente coincidiendo con episodios interactivos, como procesos gripales, que generalmente se acompa-ñan de exacerbaciones discretas del pro-ceso articular.

COMENTARIOS

El tratamiento de la AR de inicio tem-prano, como en el caso presentado, con solo tres meses de evolución, y especial-mente en los pacientes de edad avanza-da (AR de inicio tardío, EORA), no está resuelto de forma uniforme, ni existen suficientes evidencias para tomar una vía común. Además de las característi-cas individuales de los pacientes, tam-bién difiere la presentación, según se trate de una artritis seropositiva o sero-negativa, o haya un mayor componente de polimialgia.

Una de las características principales –que a menudo no se tiene en cuenta– es que, precisamente por la edad de los pacientes, las expectativas de mejoría están condicionadas por las expectativas de vida, mucho menores en estos pa-cientes: su futuro es la semana siguiente, y, por lo tanto, la valoración de un trata-miento de eficacia lenta, aunque seguro, hace dudar del cumplimiento y fijación del paciente al mismo. No obstante, de forma paralela, por su edad avanzada, este grupo de pacientes presenta una labilidad mayor y con frecuencia nume-rosas comorbilidades, por lo que resulta especialmente difícil decidir el tratamien-to, en especial el inicial.

Así como es fácil –y se consigue– sa-car al paciente del «marasmo» inicial al que lo puede tener condicionado su artri-tis, como bien ejemplariza el caso de esta paciente, con dosis relativamente peque-ñas de corticoides, su empleo a largo plazo obliga a determinar rápidamente un tratamiento de fondo alternativo.

En el estudio de Cardiel, et al.1 sobre el tratamiento de la AR temprana (menos de tres meses), en la visita de inicio o en la segunda visita, prácticamente el 90% de los pacientes ya recibían tratamiento de fondo, y el segundo más utilizado, después del metotrexato (MTX), con una frecuencia del 31%, fue la HCQ.

En un estudio previo realizado en Es-paña por Blanco, et al.2, la instauración del primer tratamiento fue algo posterior, y la monoterapia, especialmente con MTX, tendía a homogeneizarse, utilizan-do la HCQ también en monoterapia o en combinación con MTX.

Está claro que la rapidez con que se inicie el tratamiento de fondo de la artri-tis será esencial para su evolución. Un estudio de Puolakka, et al.3 aporta como dato interesante que la respuesta inicial también repercute en la evolución poste-rior; por lo tanto, conseguir la remisión completa con el primer fármaco elegido es importante para la evolución de los pacientes ancianos doblemente por la menor expectativa de vida.

No se sabe con exactitud qué fárma-co es el ideal para cada paciente, pero sí se sabe es que existen variaciones in-dividuales en la respuesta a los diferen-tes fármacos, y, en el caso de la HCQ, parece que hay características relaciona-das con variables farmacocinéticas que se pueden valorar o que explican estas variaciones4, como es el caso del PK de la HCQ.

Así mismo, parece claro que existe una relación entre los niveles en sangre de HCQ y la eficacia del tratamiento. Aunque hay una mayor prevalencia de efectos gastroin-testinales a dosis más elevadas5, parece claro que una dosis de 400 mg/día de HCQ, si se tolera, debe ser la inicial, y ha de mantenerse hasta alcanzar una efica-cia adecuada (remisión).

Así mismo, hay evidencias en la litera-tura que confirman –como en nuestro caso– la eficacia a largo plazo de la HCQ6.


ConclusionesEn los pacientes con EORA, seronegativos y sin erosiones, el inicio temprano

del tratamiento con una dosis de 400 mg/día de HCQ hasta alcanzar la remisión parece una alternativa eficaz, bien tolerada y de fácil cumplimiento (en el presen-te caso durante siete años), sin efectos indeseables y manteniendo la eficacia (remisión clínica y biológica).

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Caso clínico. EORA seropositiva 21

Caso clínicoEORA seropositivaA. Rodríguez de la Serna

MOTIVO DE CONSULTA

Paciente mujer de 83 años, que con-sultó por primera vez en junio del 2006, cuando tenía 74 años; se le había diag-nosticado una artritis reumatoide (AR) cuatro años antes. Presentaba una po-liartritis bilateral y simétrica, de grandes y pequeñas articulaciones, con una rigi-dez matutina mayor de 2 h y una marca-da impotencia funcional. Además, pre-sentó reactantes de fase aguda elevados y factor reumatoide y anticuerpos antici-trulina positivos, a títulos elevados. Con estos datos, resultó claro establecer el diagnóstico de AR seropositiva. No se dis-ponía de estudios de imagen de ese mo-mento. Con los datos referidos cumplía ampliamente los criterios de clasificación del American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) del 2010.

La paciente inició entonces un trata-miento con leflunomida (dosis de 20 mg/día), que solo pudo mantener durante dos meses, pues presentó intolerancia digestiva y además perdió 5 kg de peso. Le cambiaron el tratamiento, según refi-rió la paciente, y se le indicó metotrexato (MTX), a dosis de 10 mg/semana, que fue aumentando progresivamente y en el plazo de cuatro meses alcanzó una dosis de 15 mg/semana, en asociación desde el principio con corticosteroides (deflaza-cort) en dosis bajas (6 mg/día).

La paciente, según refirió, presentó una mejoría importante, pero sin llegar a estar bien del todo, y se mantuvo con este régimen terapéutico durante un año, cuando presentó anemia y altera-ción de las pruebas hepáticas (aumento de dos y tres veces las cifras de transa-minasas), por lo que se suspendió defi-nitivamente el MTX y se instauró un tratamiento con azatioprina (dosis de 100 mg/día), manteniendo estable la do-sis de corticoides.

Con este tratamiento la paciente se mantuvo bien durante tres años, con una mejoría importante, pero sin estar nunca libre de inflamación, rigidez y limitación funcional en algunas articulaciones de las manos.

Como comorbilidad la paciente pre-sentaba hipertensión arterial, bien con-trolada con lozartán, y recibía suple-mentos de calcio y vitamina D en dosis adecuadas.

La exploración física mostró a una pa-ciente delgada, con un IMC de 22 y TA de 135/85; el resto de la exploración ge-neral no presentó datos de interés.

En la exploración articular la pa-ciente presentó una disminución global de la masa muscular y una afectación de las manos, con la presencia de nódu-los de Heberden, asociados con sino-vitis de tres interfalángicas proximales, cuatro metacarpofalángicas, desviación cubital en la mano derecha, pulgar de la


mano izquierda en Z, atrofia de los mús-culos interóseos y derrame leve en las dos rodillas, donde presentaba crepitación en la movilidad pasiva, especialmente pate-lofemoral, conservando completos los ar-cos de movimiento.

Se realizaron entonces estudios de imagen, que mostraron cambios avanza-dos de AR en las manos y los pies y en las rodillas (Fig. 1).

La valoración mediante escala analó-gica visual (EVA) del estado general de salud de la paciente, fue de 33/100 y el índice de actividad de la enfermedad (DAS 28), medido por VSG, fue de 3,6 (actividad moderada).

Se realizó un estudio de densitometría ósea que mostró un valor de T muy altera-do (T = –5,12 en la columna y T = –3,5 en el fémur), indicativo de una osteoporosis grave.

Se inició un tratamiento con ranelato de estroncio, pero el segundo día de

tratamiento la paciente presentó una ur-ticaria generalizada que obligó a sus-penderlo.

Las características de la paciente, por la afectación de las manos y su negativa a pincharse, desaconsejaban el uso de tratamiento con parathormona, y se de-cidió iniciar un tratamiento con ácido zoledrónico, en una dosis única anual de 5 mg por vía endovenosa.

Durante dos años la paciente se man-tuvo con el mismo régimen terapéutico (azatioprina + deflazacort) y presentó unos índices de actividad valorados por el DAS de entre 3 y 3,4.

En noviembre del 2008 presentó una disminución de los leucocitos en sangre (2,6 x 10E9/l [valor normal: 3,8-11]) y de los neutrófilos (1,3 x 10E9/l [valor nor-mal: 1,8-7]), cuando llevaba cuatro años de tratamiento continuado con azatiopri-na. Ante la sospecha de un efecto tóxico de la azatioprina, esta se suspendió, y se

A B C D

Figura 1. A: Radiografía anteroposterior de la mano izquierda, donde se observa lo siguiente: osteoporosis gene-ralizada; cambios erosivos, con acortamiento de la muñeca; afectación de la articulación radiocarpiana, pinzamien-to y erosiones en las articulaciones metacarpofalángicas, especialmente la segunda (dedo anular), y pinzamiento en las interfalángicas proximales, así como pulgar en Z. De forma sobreañadida se observa una afectación en forma de pinzamiento asimétrico en las interfalángicas distales, característica de artrosis. B: Radiografía anteroposterior de la mano derecha, donde se observa lo siguiente: osteoporosis generalizada; afectación del carpo, las metacar-pofalángicas y las interfalángicas proximales con pinzamiento y erosiones; en esta mano destaca la desviación cubital. Existe así mismo una afectación asimétrica en las interfalángicas distales, propia de artrosis. C: Radiogra-fía anteroposterior de los dos pies, donde se observan cambios avanzados de AR, con pinzamiento y erosiones y la presencia de hallux valgus, de predominio en el lado derecho, y subluxaciones en las articulaciones metatarsofa-lángicas del pie derecho. D: Radiografía anteroposterior de las dos rodillas, donde se observa un pinzamiento arti-cular del espacio femorotibial, de carácter simétrico, en ambas rodillas, característico de un proceso inflamatorio articular, de tipo AR, con carácter moderado.


mantuvo solo el tratamiento con corticoi-des; a los dos meses se recuperaron las cifras de leucocitos y neutrófilos.

Se decidió entonces suspender de-finitivamente la azatioprina e iniciar el tratamiento de fondo con hidroxicloro-quina (HCQ), en una dosis de 400 mg/día; se consiguió una mejoría casi total de las manifestaciones clínicas de la pa-ciente, con la desaparición del dolor y de la inflamación, aunque permanecie-ron la inflamación residual en dos me-tacarpofalángicas y molestias relaciona-das con los cambios estructurales y artrósicos.

A los seis meses de iniciado el trata-miento, la paciente presentó remisión clínica y biológica, con un DAS de 2,2, por lo que se disminuyó la dosis de HCQ a 200 mg/día; desde entonces (seis años) se ha mantenido esta remisión con el tratamiento. Así mismo, se ha observado una lenta pero continuada caída de los niveles de factor reumatoide (Fig. 2). Los niveles de anticitrulina permanecen variables, con aumentos y disminuciones no relacionados con la actividad.

JUICIO DIAGNÓSTICO

Se trata de una paciente que inicia la enfermedad a los 74 años de edad y en la actualidad lleva nueve años de evolución.

Desde el inicio se trata de una AR clara, poliarticular de grandes y peque-ñas articulaciones, bilateral y simétrica, con factor reumatoide positivo y marca-dores de actividad (PCR y VSG) elevados, que cumple ampliamente los criterios de clasificación para el diagnóstico de AR; a la luz de los resultados de las pruebas de imagen realizadas cuando llevaba va-rios años de evolución, con cambios avanzados de AR, especialmente en las manos, la paciente debía de presentar cambios erosivos iniciales, y la enferme-dad se ha comportado como una artritis seropositiva agresiva, aunque de inicio tar-dío, por lo que puede ser catalogada como artritis reumatoide de inicio tardío (EORA), aunque por su comportamiento y evolu-ción podría ser considerada como una AR clásica.

Esto nos obliga a tener en cuenta, al valorar la actitud a tomar ante el paciente,

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Figura 2. Evolución de los niveles de factor reumatoide; se observa una caída lenta y progresiva que coincide con la instauración del tratamiento con HCQ.


especialmente en una enfermedad tan pro-teiforme como la AR, el carácter de «indi-vidualización diagnóstica y terapéutica», y manejar las estadísticas como probabili-dades, pero atendiendo a la respuesta individual.

TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD

En un plazo de apenas dos años la paciente ya había recibido tres tratamien-tos modificadores de la AR (DMAR) dife-rentes. El primero, la leflunomida, hubo que retirarlo casi de inmediato por sus efectos secundarios, como intolerancia gástrica y pérdida de peso (5 kg en apenas dos me-ses). De hecho, tanto las molestias gas-trointestinales, en forma de dolor abdo-minal, náuseas, diarreas y otras, como la pérdida de peso son reacciones adversas conocidas y frecuentes de la leflunomida1.

El segundo DMAR, el MTX es el me-dicamento de fondo más frecuentemente usado en cualquier AR, como tratamien-to inicial, y, si la respuesta es adecuada, se alcanzan tasas de remisión altas y similares a las de cualquier fármaco, in-cluidos los biológicos. Sin embargo, no hay que olvidar que el MTX es un impor-tante inmunosupresor que no está exen-to de efectos indeseables graves, que se presentan con mayor frecuencia a me-dida que aumenta el tiempo de exposi-ción al fármaco. Es especialmente valo-rable el hecho de que los pacientes mayores de 65 años tienen una capaci-dad mayor de presentar efectos adver-sos a todos los fármacos. La paciente de este caso presentó en apariencia una buena respuesta al tratamiento, con do-sis aceptables (15 mg/semana); no obs-tante, al cabo de apenas un año aproxi-madamente desarrolló toxicidad hepática y especialmente anemia, lo que obligó a suspender el tratamiento, ya que la toxi-cidad hematológica y el peligro de aplasia son mayores en los pacientes de edad2.

La azatioprina, el tercer DMAR recibi-do por la paciente, es un fármaco que cada vez se utiliza menos en el trata-miento de la AR. No se conoce el motivo exacto por el que se utilizó en esta pa-ciente, después del fracaso de los dos DMAR anteriores, antes de utilizar la HCQ o incluso un biológico. En principio, la presencia de toxicidades anteriores y la edad de la paciente no la hacían candi-data para un tratamiento combinado. Como con la azatioprina la paciente man-tenía un índice de moderada o en oca-siones baja actividad sostenida, ya había recibido varios fármacos, con una mala experiencia por los efectos adversos, y, por lo tanto, era reacia a los cambios terapéuticos, decidimos mantenerla con este tratamiento, hasta que la presencia de leucopenia obligó a suspenderlo, con una recuperación rápida del nivel de leu-cocitos, que permitió establecer una causa-efecto bastante clara. Siguiendo los principios de farmacología, se debía reintroducir el fármaco y ver si se repetía la leucopenia, para poder afirmar con rotundidad que se trataba de una rela-ción causa-efecto de azatioprina-leuco-penia, pero ni la paciente lo permitió ni estaba en nuestro ánimo realizar este tipo de experimentos en una paciente con procesos crónicos y de edad avan-zada, máxime cuando existían recursos terapéuticos que considerábamos más adecuados.

Por este motivo, iniciamos HCQ, con una dosis de carga de 400 mg durante seis meses; al existir respuesta terapéu-tica, se disminuyó a una dosis de man-tenimiento de 200 g/día. Aparte, se con-siguió con ello un índice de actividad, valorado por el DAS 28, como de remi-sión (< 2,6), que en el caso de nuestra paciente se mantiene en 2,2 o cifras si-milares, y se acompaña además de una caída de los niveles del factor reumatoi-de, aunque estos niveles no se relacio-nan con la actividad de la enfermedad3.


ConclusionesAunque se tiende a simplificar, y existe la tendencia a agrupar a los pacientes

con AR por características de edad, sexo u otros, en la EORA las características biológico-genéticas, la presentación, la evolución y la respuesta terapéutica tienden a ser particulares y obliga a valorar la evolución y respuesta de forma individual. Muchos pacientes con una enfermedad grave, agresiva, erosiva y poliarticular, con marcadores de actividad inflamatoria elevados y marcadores de enfermedad posi-tivos (factor reumatoide y anticuerpos anticitrulina), que en principio les confieren peor pronóstico, responden con frecuencia a tratamientos no complicados y de bajo coste, como la HCQ. Tenemos el ejemplo de esta paciente que, por diferentes circunstancias fracasó con tres DMAR pero respondió de forma completa a la HCQ.

BIBLIOGRAFÍA 1. Alcorn N, Saunders S, Madhok R. Benefit-risk assessment of

leflunomide: an appraisal of leflunomide in rheumatoid arthri-tis 10 years after licensing. Drug Saf. 2009;32(12):1123-34.

2. de Thurah A, Nørgaard M, Stengaard-Pedersen K. Methotrexate utilization in Rheumatoid arthritis. A register-based cohort-study

of treatment re-starts after gabs of at least 90 days. Springer-plus. 2015;4:227.

3. Acosta A, Magallares B, Moga E, Rodríguez de la Serna A. Rheumatoid factor and anticitrulinated peptide. Relation with remission and progression in rheumatoid arthritis with bio-logic agent therapy, during a one year follow-up. Open Journal of Rheumatoid and Autoimmune Diseases. 2014;4:34-8.

Puntos claveLos pacientes con EORA son un grupo de riesgo con mayor tasa de comorbi-

lidades, y especialmente trastornos lipídicos aislados y síndrome metabólico, y como consecuencia un aumento del riesgo cardiovascular.

– La HCQ suele preferirse en el anciano, por su mejor espectro de toxicidad y tolerabili-dad.

– La HCQ es un fármaco hidrosoluble y muy bien absorbido por el tracto gastrointestinal. – La HCQ tiene la capacidad de disminuir los valores de lípidos en sangre, disminuye los

valores de colesterol y ácidos biliares en suero entre un 10 y un 20%. – La HCQ disminuye los valores de glicemia, lo que indirectamente supondrá una prevención

sobre el riesgo cardiovascular al evitar la hiperglicemia.

Dado que la HCQ puede estar asociada con un menor riesgo de hiperlipemia en los pacientes con AR en comparación con el MTX, debe tenerse en cuenta como tratamien-to único o combinado con otros DMAR o tratamientos biológicos en los pacientes con alteraciones del perfil lipídico o con un RCV aumentado, lo que ocurre con mayor fre-cuencia en los pacientes de mayor edad, justamente en los pacientes con EORA.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Dolquine 200 mg comprimidos recubiertos. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Sulfato de hidroxicloroquina, 200 mg (equivalentes a 155 mg de hidroxicloroquina base) por comprimido recubierto. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimidos recubiertos. Comprimidos ovalados, de color blanco, ranurados. La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución, pero no para dividir en dosis iguales. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas. Adultos: Tratamiento de artritis reumatoide aguda o crónica. Tratamiento de lupus eritematoso sistémico y discoide crónico. Profilaxis y tratamiento de malaria no complicada causada por especies de plasmodio sensibles, como alternativa a cloroquina (cuando no resulten adecuados o no estén disponibles los tratamientos de primera elección). Población pediátrica: (niños de 9 a 11 años de peso corporal superior a 31 kg y adolescentes)- Profilaxis y tratamiento de malaria no complicada causada por especies de plasmodio sensibles, como alternativa a cloroquina (cuando no resulten adecuados o no estén disponibles los tratamientos de primera elección). Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales referentes al tratamiento y prevención de la malaria (ver secciones 4.2 y 5.1). 4.2. Posología y forma de administración. Cada comprimido recubierto contiene 200 mg de sulfato de hidroxicloroquina equivalentes a 155 mg de hidroxicloroquina base. Cada 6,5 mg/kg de sulfato de hidroxicloroquina equivalen a 5 mg/kg de hidroxicloroquina base. Las dosis que a continuación se recomiendan hacen referencia a sulfato de hidroxicloroquina. Posología. Artritis reumatoide: Adultos: Dosis inicial: 400 a 600 mg (2 a 3 comprimidos recubiertos) al día durante un tiempo que dependerá de la respuesta del paciente. Si se produjeran efectos adversos se debe disminuir temporalmente la dosis inicial; posteriormente (normalmente a los 5-10 días) la dosis puede aumentarse de forma gradual. Dosis de mantenimiento: una vez se ha obtenido una respuesta adecuada (generalmente 4-12 semanas), la dosis inicial podrá reducirse y se continuará con una dosis de mantenimiento de 200-400 mg (1 o 2 comprimidos recubiertos) al día. Si no se produce una mejoría objetiva en 6 meses se debería considerar suspender el tratamiento. Si se produce una recaída al suspender el tratamiento, éste se reanudará o continuará según el esquema descrito anteriormente. La dosis máxima diaria para tratamiento de larga duración es de 6,5 mg/kg de peso corporal ideal (ver sección 4.4 y 5.2). Lupus eritematoso. Adultos: Dosis inicial 400 mg (2 comprimidos recubiertos) al día o 200 mg cada 12 horas, durante un tiempo que dependerá de la respuesta del paciente. Dosis de mantenimiento: 200 a 400 mg (1 o 2 comprimidos recubiertos) al día. Si no se produce una mejoría objetiva en 6 meses se debería considerar suspender el tratamiento. Si se produce una recaída al suspender el tratamiento, este se reanudará o continuará según el esquema descrito anteriormente. La dosis máxima diaria para tratamiento de larga duración es de 6,5 mg/kg de peso corporal ideal (ver sección 4.4 y 5.2). Malaria no complicada. Debe contarse con el asesoramiento de un experto con información reciente sobre la prevalencia de la resistencia a antipalúdicos en el lugar de origen para establecer el tratamiento de elección y su posología. Antes de iniciar el tratamiento, se debe haber identificado la especie de plasmodio mediante pruebas fiables y conocer su sensibilidad. Profilaxis. Adultos: 400 mg (2 comprimidos recubiertos) una vez por semana, exactamente el mismo día de cada semana. Población pediátrica: (niños de 9 a 11 años de peso corporal superior a 31 kg y adolescentes): 6,5 mg /kg de peso corporal ideal una vez por semana, sin exceder la dosis recomendada para adultos. Dolquine no debe administrarse a niños con un peso inferior a 31 kg dado que no es posible fraccionar el comprimido recubierto en dos dosis iguales. La profilaxis deberá iniciarse dos semanas antes de la exposición siempre que sea posible, y continuarse hasta 4 semanas después de dejar la zona endémica. Si no se comenzó la profilaxis antes de la exposición, puede administrarse una dosis inicial doble en dos tomas separadas 6 horas y continuar según lo indicado anteriormente hasta 8 semanas después de dejar la zona endémica. En zonas endémicas de Plasmodium ovale y/o Plasmodium vivax se recomienda profilaxis concomitante con fosfato de primaquina durante las 2 últimas semanas, o inmediatamente después de la profilaxis con hidroxicloroquina. Tratamiento del ataque agudo de malaria no complicada. Adultos: Se administra una dosis máxima total de 2.000 mg durante dos días siguiendo la siguiente pauta: Primera dosis: 800 mg. Segunda dosis: 400 mg; 6 horas después de la primera dosis. Tercera dosis: 400 mg 24 horas después de la primera dosis. Cuarta dosis: 400 mg 48 horas después de la primera dosis. Tratamiento del ataque agudo de malaria no complicada. Población pediátrica: (niños de 9 a 11 años de peso corporal superior a 31 kg y adolescentes): Se administra una dosis máxima total de 30 mg/kg de peso corporal ideal, durante dos días siguiendo la siguiente pauta: Primera dosis: 13 mg/kg, sin exceder 800 mg. Segunda dosis: 6,5 mg/kg sin exceder 400 mg, 6 horas después de la primera dosis. Tercera dosis: 6,5 mg/kg sin exceder 400 mg, 24 horas después de la primera dosis. Cuarta dosis: 6,5 mg/kg sin exceder 400 mg, 48 horas después de la primera dosis. En caso de malaria causada por Plasmodium vivax y/o Plasmodium ovale se debe hacer cura radical con primaquina (ver sección 5.1). Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática: puede ser necesario ajustar la dosis en pacientes con la función renal o hepática alteradas (ver sección 4.4). Forma de administración. Dolquine se administra por vía oral. Se recomienda tragar los comprimidos, sin masticar, con comida o un vaso de leche. 4.3. Contraindicaciones. Dolquine comprimidos recubiertos está contraindicado en caso de: Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de 4-aminoquinolinas (p.ej. cloroquina) o a alguno de los excipientes. Presencia de alteraciones de la agudeza o del campo visual. Tratamientos prolongados en niños. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. La hidroxicloroquina puede causar hipoglucemia severa incluyendo pérdida de consciencia que puede amenazar la vida en pacientes tratados con y sin medicamentos antidiabéticos. Los pacientes tratados con hidroxicloroquina deben ser advertidos acerca del riesgo de hipoglucemia y sobre los signos y síntomas clínicos asociados. En los pacientes que presentan síntomas clínicos sugerentes de hipoglucemia durante el tratamiento con hidroxicloroquina se deben controlar su glucosa sanguínea y revisar el tratamiento según sea necesario. Trastornos oculares: El tratamiento con hidroxicloroquina puede causar trastornos oculares de tres tipos: queratopatía, afectación del iris/cuerpo ciliar y retinopatía. La queratopatía obedece a la unión de hidroxicloroquina a las nucleoproteínas del estroma corneal y posterior depósito. Los cambios cornéales no suelen afectar a la agudeza visual pero producen con frecuencia fotofobia y disminución de la sensibilidad. Generalmente desaparecen tras 6-8 semanas de la interrupción del tratamiento. Los trastornos del cuerpo ciliar se manifiestan habitualmente como dificultad para la acomodación. Suele ser reversible y mejorar con una reducción temporal de la dosis. Se desconoce el mecanismo exacto por el que hidroxicloroquina causa retinopatía. Factores que se han relacionado con su aparición son la administración de dosis superiores a 6,5 mg/kg peso corporal ideal y/o el tratamiento prolongado. Síntomas que pueden ser indicativos de retinopatía son fotofobia, visión borrosa de lejos, escotomas en el campo visual central y destellos luminosos. Cuando se considere necesario un tratamiento prolongado con hidroxicloroquina,

deberá realizarse un examen oftálmico inicial y periódico (trimestral) que incluya agudeza visual, funduscopía y prueba del campo visual. Si se observa algún indicio de anormalidad visual se deberá suspender el tratamiento inmediatamente y mantener al paciente en observación por si se produjese progresión. Los cambios en la retina si se detectan en una fase temprana pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento pero si se desarrolla, la retinopatía puede ser irreversible y progresar incluso tras dejar la medicación (ver sección 4.8). Se recomienda a los pacientes disminuir la exposición a la luz como medida preventiva (estudios en ratas mostraron que la hidroxicloroquina se acumula en el ojo). Trastornos musculoesqueléticos .En pacientes en tratamiento prolongado se ha descrito miopatía, neuromiopatía y debilidad muscular (especialmente de los músculos proximales), que puede estar asociada con cambios sensoriales leves, ausencia o hipoactividad del reflejo tendinoso (hiporreflexia) y una conducción nerviosa anormal (ver sección 4.8). La miopatía puede ser reversible tras la interrupción del tratamiento, pero la recuperación puede tardar varios meses. Por tanto, estos pacientes deben someterse a exploraciones periódicas de la fuerza muscular (incluyendo exploración de los reflejos tendinosos). Si se produce debilidad muscular se debe suspender el tratamiento. Trastornos hematológicos .Se han descrito alteraciones hematológicas como agranulocitosis, anemia aplásica y trombocitopenia asociadas con derivados de 4-aminoquinolina (ver sección 4.8). Por tanto, debe realizarse un recuento periódico de células sanguíneas en caso de tratamiento prolongado y si se detecta alguna alteración sanguínea no atribuible a la enfermedad tratada, se debe suspender el tratamiento. En el tratamiento de la malaria se debe tener en cuenta que las formas exo- eritrocíticas de Plasmodium vivax y Plasmodium ovale no son sensibles a hidroxicloroquina y si están presentes producirán recaídas a menos que dicha formas acantonadas en el hígado (hipnozoitos hepáticos) se erradiquen con primaquina (cura radical) (ver sección 5.1). Asimismo, hidroxicloroquina no es efectiva contra cepas de plasmodio resistentes a cloroquina. La elevada prevalencia de resistencia a cloroquina hace que no sea recomendable el uso de hidroxicloroquina para la profilaxis y tratamiento de la malaria causada por Plasmodium falciparum (ver sección 5.1). Además, Dolquine debe administrase con precaución en los siguientes casos: - pacientes con insuficiencia renal o hepática ya que el riesgo de retinopatía y otras reacciones adversas puede verse incrementado. Pacientes con alcoholismo o cuando se administra simultáneamente con fármacos hepatotóxicos (ver sección 4.5). Se han descrito casos aislados de función hepática alterada/fallo hepático por lo que se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento. Pacientes con alteraciones neurológicas (en especial en pacientes con historial de epilepsia). Pacientes de edad avanzada, ya que es difícil distinguir las alteraciones visuales propias de la edad de la retinopatía inducida por este medicamento. Pacientes con historia de dermatitis ya que pueden producirse alteraciones cutáneas y en pacientes con psoriasis ya que puede provocar una reagudización de la misma. Pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, ya que se han descrito casos de hemólisis e insuficiencia renal. Pacientes con porfiria o con miastenia gravis, ya que puede precipitar una exacerbación de las mismas. Población pediátrica: Los niños parecen ser especialmente sensibles a los efectos de los derivados de 4-aminoquinolina. Por tanto, hidroxicloroquina debe utilizarse con precaución en ellos. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Uso concomitante contraindicado: Arteméter/ lumefantrina: el uso simultáneo con hidroxicloroquina debe evitarse. Mefloquina: el uso simultáneo con hidroxicloroquina puede incrementar el riesgo de convulsiones y prolongación del intervalo QTc. Mefloquina puede incrementar la concentración sérica de los derivados de 4-aminoquinolina. Si el uso simultáneo no pudiera evitarse, se recomienda retrasar la administración de mefloquina al menos 12 horas después de la última dosis de hidroxicloroquina. Natalizumab: hidroxicloroquina puede incrementar la toxicidad de natalizumab, en particular el riesgo de infección. Vacunas de virus vivos atenuados: hidroxicloroquina puede disminuir la respuesta inmunológica e incrementar el riesgo de infección por los virus vacunales. Por tanto, se recomienda evitar la vacunación con vacunas de virus vivos hasta al menos 3 meses después de la finalización del tratamiento con hidroxicloroquina. Pimecrolimús y tacrolimús (tópico): pueden potenciar los efectos adversos de hidroxicloroquina. Moxifloxacino: el uso simultáneo puede incrementar el riesgo de arritmia ventricular. Agalsidasa alfa y beta: se debe evitar el uso simultáneo ya que hidroxicloroquina inhibe la actividad intracelular de alfa-galactosidasa alfa y beta. Uso concomitante con ajuste posológico: El caolín y los antiácidos pueden reducir la absorción de hidroxicloroquina por lo que su administración debe hacerse con un intervalo de al menos 4 horas. Insulina y otros antidiabéticos: puede ser necesaria una reducción en sus dosis ya que se puede potenciar su efecto hipoglucemiante. Antihelmínticos: hidroxicloroquina puede disminuir la concentración sérica de los antihelmínticos. Antipsicóticos (fenotiazinas): hidroxicloroquina puede incrementar la concentración sérica de fenotiazinas. Glucósidos cardiotónicos (p.ej. digoxina): hidroxicloroquina puede incrementar la concentración sérica de digoxina, por lo que se recomienda monitorización de sus niveles séricos. Beta-bloqueantes: hidroxicloroquina puede disminuir el metabolismo de algunos beta-bloqueantes, con la excepción entre otros, de atenolol. Uso concomitante con precaución (monitorización de respuesta al tratamiento y posibles reacciones adversas): Dapsona: el uso simultáneo puede incrementar el riesgo de reacciones hemolíticas. Se debe monitorizar estrechamente cualquier signo o síntoma de hemólisis, especialmente en pacientes con deficiencia de Glucosa-6-Fosfato-Deshidrogenasa (G6PD), metahemoglobina reductasa o con hemoglobina M. Vacunas (inactivadas): la acción inmunosupresora de hidroxicloroquina puede disminuir su eficacia terapéutica. Equinácea: puede disminuir la acción inmunosupresora de hidroxicloroquina y, por tanto, su eficacia. Trastuzumab: el uso simultáneo puede incrementar el riesgo de neutropenia. Interacciones descritas para cloroquina que podrían darse con hidroxicloroquina: Antibióticos aminoglucósidos: el uso simultáneo puede incrementar el riesgo de bloqueo neuromuscular. Cimetidina: inhibe el metabolismo de hidroxicloroquina y puede producirse un aumento de concentración sérica. Neostigmina y piridostigmina: hidroxicloroquina puede antagonizar el efecto de neostigmina y piridostigmina. Tacrolimús sistémico: hidroxicloroquina puede potenciar el efecto de prolongación del intervalo QTc. Interacciones menos estudiadas: Existe posibilidad de interacción con fenilbutazona, fármacos con tendencia a provocar dermatitis, fármacos hepatotóxicos, fármacos que pueden provocar lesión ocular y bupropion. Leflunomida: no se ha estudiado el empleo de leflunomida con hidroxicloroquina. Se desconoce el riesgo asociado con una terapia de combinación, sobre todo a largo plazo. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia. Fertilidad: No se han registrado casos de efectos adversos de hidroxicloroquina sobre la fertilidad. Embarazo: Existen algunos datos en mujeres embarazadas (datos entre 300-1.000 embarazos) que indican que hidroxicloroquina no produce malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Hidroxicloroquina atraviesa la barrera placentaria y se acumula en los tejidos con melanina del feto donde permanece por periodos prolongados. Como medida de precaución, es preferible evitar

su uso durante el embarazo. Sin embargo, durante el ataque agudo de malaria el balance beneficio-riesgo derivado de su uso puede ser favorable (dado que la malaria es más grave durante el embarazo). Así mismo, en pacientes con lupus eritematoso la retirada de hidroxicloroquina antes o durante el embarazo se ha asociado con un incremento en la actividad de la enfermedad. Lactancia: Hidroxicloroquina se excreta en lecha materna (rango 0,0005 – 2% de la dosis materna diaria), pero a las dosis terapéuticas no se esperan efectos en los niños en periodo de lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Algunos de los trastornos oculares y/o del sistema nervioso (ver secciones 4.4 y 4.8) pueden afectar la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se deberá advertir al paciente que tenga precaución antes de conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes (1-10% pacientes) son los trastornos gastrointestinales que desaparecen al interrumpir el tratamiento. Pueden reducirse disminuyendo la dosis al inicio del tratamiento e incrementándola paulatinamente. Los trastornos oculares, tales como disminución de la agudeza visual, fotofobia, etc. son frecuentes y excepto cuando se deben a retinopatía suelen ser reversibles al interrumpir el tratamiento. La retinopatía es rara pero es una reacción adversa grave ya que puede causar ceguera (ver sección 4.4). Las reacciones se clasifican por frecuencia y Clasificación por Órganos y Sistemas (COS). Las categorías de frecuencia se definen de acuerdo al siguiente criterio: Muy frecuentes (≥1/10), Frecuentes (≥1/100 a <1/10), Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), Raras (≥1/10.000 a <1/1.000), Muy raras (<1/10.000) y Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Raras: Pancitopenia. Frecuencia no conocida: Anemia aplásica, leucopenia, trombocitopenia, hemólosis (en individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) y agranulocitosis. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuencia desconocida: Hipoglucemia (ver sección 4.4). Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: Trastorno emocional, nerviosismo, trastorno psicótico. Frecuencia no conocida: Pesadillas. Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: Cefalea. Poco frecuentes: Convulsión, nistagmus. Frecuencia no conocida: Ataxia. Trastornos oculares: Frecuentes: Alteraciones en la córnea que incluyen edema y opacidad, con o sin síntomas (visión borrosa, halo visual o fotofobia), alteración de la acomodación con síntomas de visión borrosa, agudeza visual disminuida. Raras: Retinopatía como maculopatía, escotoma, ceguera para los colores, pigmentación anormal, pigmentación leve, alteraciones en el fundus como palidez del disco óptico y atrofia, atenuación de las arteriolas de la retina, alteraciones de la pigmentación granular fina en la retina de la periferia y patrón coroide. Frecuencia no conocida: Oftalmoplejia (parálisis de la musculatura extraocular).Trastornos del oído y del laberinto: Poco frecuentes: Sordera, acúfenos y vértigo. Trastornos cardiacos: Raras: Cardiomiopatía. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuencia no conocida: Broncoespasmo e insuficiencia respiratoria (relacionado con miopatía). Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, diarrea, dolor abdominal y vómitos. Trastornos hepatobiliares: Muy raras: Función hepática anormal e insuficiencia hepática. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Poco frecuentes: Exantema (dermatitis exfoliativa, eritema anular, erupción morbiliforme, queratosis liquenoide, erupción maculopapular, púrpura, síndrome de Stevens – Johnson, alopecia, trastorno de la pigmentación (piel y mucosas)), prurito, cambios de color del pelo (encanecimiento), reacción de fotosensibilidad. Muy raras: Psoriaris. Frencuencia no conocida: Urticaria. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo. Poco frecuentes: Miopatía (del músculo esquelético). Raras: Neuromiopatía de músculos proximales con hiporreflexia y posible alteración sensorial asociada. Trastornos congénitos, familiares y genéticos. Frecuencia no conocida: Porfiria. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración. Frecuentes: Pérdida de peso. Frecuencia no conocida: Irritabilidad y fátiga. Exploraciones complementarias. Frecuencia no conocidad: Reflejo macular anormal (pérdida del reflejo foveal). Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. 4.9 .Sobredosis. Los síntomas y signos de sobredosis pueden aparecer a los treinta minutos de la ingestión de hidroxicloroquina y consisten en cefalea, somnolencia, alteraciones visuales, colapso cardiovascular y convulsiones seguidas por paro cardiorrespiratorio. Asimismo se pueden producir trastornos electrolíticos como hipopotasemia que requieren corrección. El tratamiento es sintomático, debe realizarse inmediatamente evacuación estomacal por emesis o por lavado gástrico. Se debe administrar carbón activado tras el lavado, preferiblemente dentro de los 30 minutos de la ingestión de hidroxicloroquina. Puede ser necesario instaurar medidas de soporte cardiorrespiratorio. El paciente que sobrevive a la fase aguda y se encuentra asintomático debe permanecer en observación como mínimo 6 horas. Deberán administrarse líquidos y cloruro amónico durante varios días para acidificar la orina y promover la eliminación urinaria (ver sección 5.2). Sin embargo debe tenerse especial precaución en pacientes con función renal alterada y/o acidosis metabólica. Se puede administrar diazepam por vía intravenosa para disminuir la cardiotoxicidad y la neurotoxicidad. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal son útiles para eliminar la hidroxicloroquina. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Para más información consultar ficha técnica completa. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1. Lista de excipientes. Núcleo: celulosa microcristalina (E460i). Hidrógeno fosfato de calcio. Crospovidona. Estearato de magnesio (E470b). Recubrimiento: Opadry Y-1-7000 White, cuyos componentes son: hipromelosa (E464), macrogol, y dióxido de titanio (E171). 6.2. Incompatibilidades. No procede. 6.3. Período de validez. 36 meses. 6.4. Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 30 °C. 6.5. Naturaleza y contenido del envase. Envase de 30 comprimidos recubiertos en blíster Al/Al. Envase de 60 comprimidos recubiertos en blíster Al/Al. 6.6. Precauciones especiales de eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo a la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. PRODUCTS AND TECHNOLOGY S.L., C/ Industria, 29, Polígono Industrial Comte de Sert. 08755 – Castellbisbal, Barcelona-España. 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 74904. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Octubre 2011. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Septiembre de 2011. (CN: 685173; PVP: 11€ - PVP IVA: 11,44€).Con receta médica. Aportación del beneficiario especial. Financiado por la seguridad social.

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EVIDENCIA VS. EXPERIENCIA

ARTURO RODRÍGUEZ DE LA SERNA

El futuro presente



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