La eficacia de los antidepresivos y las benzodiazepinas en la depresión menor: revisión sistemática y meta-análisis

CorradoBarbui, Andrea Cipriani, Vikram Patel, Jose L. Ayuso-Mateos and Mark van Ommeren

Antecedentes

La depresión es una condición común que ha sido frecuentemente tratada con psicotrópicos.

Resultados

Seis estudios cumplieron los criterios de inclusión. Tres estudios compararon paroxetina con el placebo; fluoxetina, amitriptilinayisocarboxacidafueron estudiados en un estudio cada uno. No hay estudios que comparen benzodiacepinas con placebos.

En cuanto a las fallas de responder al tratamiento (6 estudios, 234 pacientes tratados con antidepresivos y 234 con placebo) no significativas se encontró diferencia entre los antidepresivos y el placebo (riesgo relativo (RR) 0,94, IC del 95% 0,81 a 1,08). En términos deaceptación, los datos extraídos de dos estudios (93 pacientes tratados con antidepresivos y 93 con placebo) mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los antidepresivos y el placebo (RR = 1,06, IC 95% 0,65-1,73). No hubo estadísticamente significativa heterogeneidad entre los estudios para cualquiera del análisis informado.

Objetivos

Revisar sistemáticamente la evidencia de la eficacia y aceptabilidad de los antidepresivos y las benzodiacepinas tratamientos para los pacientes con depresión menor.

Metodo

Una revisión sistemática y meta-análisis de doble ciego ensayos controlados aleatorios que compararon los antidepresivos o benzodiazepinas v placebo en adultos con depresión menor.Los datos se obtuvieron a partir de MEDLINE, CINAHL, EMBASE, PsycInfo, Cochrane ControlledTrialsRegister y sitios web de las compañías farmacéuticas. Riesgo de sesgo fueevaluado para la generación de la secuencia de asignación, ocultamiento de la asignación, el enmascaramiento, los datos de resultado incompletos, y el sesgo de patrocinio.

Conclusiones

Haya pruebas de que no es probable que sea una clínicaventaja importante de los antidepresivos sobre el placebo enpersonas con depresión menor. Para las benzodiazepinas, si se dispone de evidencia, y por lo tanto no es posible determinar su potencial papel terapéutico en esta condición.

La mayoría de los pacientes con síntomas depresivos no llegan a los criterios mínimos de diagnóstico para la depresión mayor, y están descrito como menor o subsíndrome o subumbral depresión.1 Para la depresión subumbral, diferentes definiciones basado en el número de los síntomas depresivos, la duración de síntomas, los criterios de exclusión y asociados funcional deterioro han sido proposed. Judd y colegas definidas la categoría de depresión sintomática subsíndrome como "cualquiera de los dos o más síntomas simultáneos de la depresión, para presentar más o todo el tiempo, al menos dos semanas de duración, asociado con evidencia de disfunción social, que se producen en los individuos que hacen no cumplen los criterios para el diagnóstico de depresión mayor y / o distimia.

La importancia para la salud pública de la depresión menor ha sido resaltada, con tasas reportadas varían de acuerdo con el definición utilizada: 2.5 a 9.9% en muestras de la comunidad o de 5 a 16% en atención primaria pacientes. La depresión menor se asocia con sufrimiento psicológico, decrementos significativos en la salud, deterioro significativo en las actividades de la vida diaria y con un considerable impacto en la calidad de la depresión vida es menor también es un factor de riesgo importante para la depresión mayor, que se desarrolla en 10-25% de los pacientes con depresión subumbral dentro de 1-3 años. Además, la depresión menor podría aumentar el riesgo de muerte en individuos mayores.

En circunstancias normales, los pacientes con depresión síntomas, pero no la depresión mayor o distimia, han sido con frecuencia se trata con antidepresivos y benzodiazepines. En la provincia de Alberta, Canadá, por ejemplo, más del 67% de una muestra de la comunidad de personas que reciben antidepresivos no tenían ningún diagnóstico psiquiátrico, pero se informó, la principal razones para tomar estas medicinas, síntomas depresivos, el estrés, problemas de sueño, ansiedad o headache. En Europa, una sección transversal estudio de base poblacional realizado en Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Países Bajos y España encontraron que casi el 10% de individuos sin ningún episodio de depresión mayor actualidad utiliza uno o ambos antidepresivos y las benzodiazepinas. En este estudio, la búsqueda de ayuda por problemas emocionales que parecía ser una predictor más importante para el uso de antidepresivos o benzodiazepinas que un diagnóstico formal de depresión mayor.

El uso de antidepresivos y benzodiacepinas en menor la depresión ha sido explorado por las revisiones narrativas que concluyeron que los antidepresivos pueden tener un pequeño beneficio a moderada los pacientes con esta condición, 19,20 y que las benzodiacepinas parecen a tener algún efecto sobre la ansiedad en lugar de depresivo. Las búsquedas bibliográficas de estos comentarios, sin embargo, fueron los últimos actualizada en 2001, y por lo tanto no incluyó estudios publicados a partir de entonces. En esta revisión sistemática se buscó determinar la eficacia y la aceptabilidad del tratamiento farmacológico tratamientos para los pacientes con depresión menor.

METODO

Los criterios para la inclusión en esta revisión

Esta revisión sistemática incluyó sólo aleatorizado, doble ciego ensayos controlados comparando las siguientes opciones de tratamiento para la depresión menor: (a) los antidepresivos con placebo v, y (b) benzodiazepinas v placebo. Los ensayos cuasialeatorios, como los que realizaron la asignación por días alternos de la semana, fueron excluidos. Para los ensayos con un diseño cruzado, sólo los resultados se considera el primer período de asignación al azar.

Participantes

Se incluyeron pacientes mayores de 18 años o mayores, hombres y mujeres, de reuniones criterios para la depresión menor / subthreshold según el DSM, ICD, Criterios diagnósticos de investigación o cualquier otra estandarizada criterios. Los estudios que no excluyen la presencia de las principales no se considera la depresión al inicio del estudio. Se incluyeron estudios en los que las personas con depresión mayor y menor fueron reclutados o estudios en los que las personas con distimia y depresión menor fueron reclutados, si los resultados fueron informó específicamente para las personas con depresión menor. Estudios incluyendo a las personas con depresión menor y una grave no se considera una enfermedad médica concomitante. Con ningún lenguaje se aplicaron restricciones.

Intervenciones

Tratamientos farmacológicos activos en estudio incluyen la siguiente.

(a) Antidepresivos: tricíclico / heterocíclico, serotonina inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, paroxetina, escitalopram, sertralina), noradrenalina selectiva inhibidores de la recaptación de serotonina (venlafaxina, duloxetina, milnacipran, desvenlafaxina), inhibidores de la monoaminooxidasa o más reciente agentes (mirtazapina, bupropión, reboxetina, nefazodona, trazodona).

(b) Las benzodiazepinas: ansiolíticos, hipnóticos y sedantes. Las medidas de resultado Las medidas de resultado fueron los siguientes. Grupo puntuaciones medias al final del ensayo, o grupo significan cambiar desde el inicio

hasta el punto final, en la Hamilton Rating Escala para Depresión (HRSD), Montgomery-A ˚ sberg Depresión Scale (MADRS) o Impresión Clínica Global (CGI) escala de calificación. Cuando los ensayos informaron los resultados de más de una escala de calificación, se utilizaron los resultados HRSD o, en su defecto, el MADRS resultados. . La falta de respuesta al tratamiento: proporción de pacientes que no han demostrado una reducción de al menos el 50% en el HRSD o MADRS, o que no anotaron "mucho mejor" o "muy mucho mejor "en el CGI, o la proporción de pacientes que fallado en responder utilizando cualquier otro criterio previamente especificado. Proporción de pacientes aún con trastorno depresivo mayor en estudiar el punto final, según lo establecido con la ayuda de un sistema normalizado entrevista de diagnóstico. Proporción de pacientes que abandonaron el estudio temprano por cualquier razón - tasa de abandono total.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Literaturas Búsquedas (Última actualización: mayo de 2009) se realizaron en las siguientes bases de datos e índices de artículos: MEDLINE, CINAHL, EMBASE, PsycINFO y Cochrane Controlled Trials Register.

Vocabulario controlado se utilizó dónde estaban las condiciones apropiadas disponible, se complementaron con búsquedas de palabras clave para garantizar la exactitud de y los resultados exhaustivos. Resultados de la búsqueda se limitan a al azar ensayos controlados o ensayos clínicos (fase III). Lengua o año de publicación límites no se aplican a ninguna búsqueda (online Apéndice DS1).

Como complemento de las búsquedas de investigaciones publicadas, Internet También se utilizó para localizar los ensayos clínicos adicionales, no publicado la investigación y / o de la literatura gris. Webs de productos farmacéuticos empresas, ensayos clínicos, y los organismos de control médicos eran buscado con un enfoque específico en los registros de ensayos clínicos. Resultados de la búsqueda sitios web incluyen: ClinicalTrials.gov, Eli Lilly, Lundbeck, Organon, Solvay, Pfizer, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers Squibb, Pierre Fabre, Wyeth, EE.UU. Food and Drug Administration, de Europa Agencia Europea de Medicamentos, productos farmacéuticos y la Agencia de Dispositivos Médicos (Japón), y la Administración de Productos Terapéuticos (Australia).

Recopilación y análisis de datos

Se recogieron los estudios incluidos y excluidos después de la selección de los ensayos Los productos preferidos de Información para la revisión sistemática y meta-análisis (PRISMA, en línea apéndice DS2). Se examinaron todos títulos y resúmenes y textos completos obtenidos de potencialmente relevantes documentos. Trabajando de forma independiente y por duplicado, dos revisores leer los periódicos y se determinó si cumplían con inclusión criterios. Atención considerable fue llevado a excluir duplicados publicaciones.

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos Se utilizó la herramienta de riesgo de sesgo Cochrane (Cochrane Collaboration, Oxford, Inglaterra). Este instrumento consta de seis artículos. Dos artículos a evaluar la solidez del proceso de asignación al azar en prevenir el sesgo de selección en la asignación de los participantes a intervenciones: adecuación de la generación de la secuencia y asignación ocultamiento. El tercer elemento (enmascaramiento) evalúa la influencia de sesgo de realización en los resultados del estudio. El cuarto punto evalúa la probabilidad de los datos de resultado incompletos, lo que plantea la posibilidad de sesgo en las estimaciones del efecto. El quinto punto evalúa informe selectivo, la tendencia a informar preferentemente resultados estadísticamente significativos. Este artículo exige una comparación de los datos publicados con protocolos de ensayos, cuando tal están disponibles.

El último punto se refiere a otras fuentes de sesgo que son relevantes en determinadas circunstancias, como el sesgo de patrocinio. Extracción de los datos Dos revisores (CB y CA) extrajeron de forma independiente los datos sobre características de los participantes, los detalles de la intervención y Las medidas de resultado. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión y el consenso con un tercer miembro del equipo.

Para los resultados continuos, el cambio medio desde el inicio de punto final, las puntuaciones medias en el punto final, la desviación estándar o el error estándar de estos valores, y el número de pacientes incluido en estos análisis se extrajeron datos prefiriendo el HRSD de 17 ítems (sobre cualquier otra versión de la EHD) y más de la MADRS y CGI.

Para los resultados dicotómicos, el número de pacientes sometidos al procedimiento de asignación al azar, el número de pacientes calificaron como respondedores y el número de pacientes que abandonaron el estudio temprano se registraron.

Análisis de los datos

Se empleó un procedimiento de doble entrada. Los datos fueron inicialmente entró y se analizaron mediante la Colaboración de Cochrane Revisión versión del software Manager 5 para Windows (Cochrane Collaboration, Oxford, Inglaterra), y posteriormente entró en una hoja de cálculo y volver a analizar con el comando 'metan' de STATA 9.0 para Windows (Stata Corporation, College Station, Texas, EE.UU.). Las salidas se cotejaron su coherencia interna.

Los datos continuos se analizaron mediante diferencias de medias o las diferencias de medias estandarizadas (cuando los resultados de diferentes escalas de resultado se resumieron) mediante el modelo de efectos aleatorios

(Con intervalos de confianza del 95%, IC), ya que tiene en cuenta cualquier diferencias entre los estudios, aunque no hay estadísticamente hetorgeneidad. significativas a falta de respuesta al tratamiento se calculó sobre una por intención de tratar: las personas que abandonaron fueron siempre incluido en este análisis. Cuando hubo datos sobre los participantes llevado adelante y se incluye en la evaluación de la eficacia (el último observación realizada), fueron analizados de acuerdo con los estudios primarios, cuando fueron excluidos de cualquier evaluación en los estudios primarios, se les considera como drogas fracasos. Para los resultados dicotómicos, el riesgo relativo (RR) fue calculado con base en el modelo de efectos aleatorios (con IC del 95%).

Cuando no se informaron los datos de los resultados, los autores del ensayo fueron pidió a suministrar los datos. Para los resultados continuos, cuando sólo se informó del error estándar, que se convirtió en estándar desviación según Altman. Cuando la desviación estándar y los errores no se informaron en el punto final, el valor medio de la conocida desviaciones estándar se calcularon a partir del grupo de incluido estudios de acuerdo a Furukawa et al. Para los resultados dicotómicos, en caso de no respuesta de los autores del estudio, se estimó el número de pacientes que respondieron al tratamiento utilizando una validado imputación.

La inspección visual de los gráficos se utilizó para investigar la posibilidad de heterogeneidad estadística. Esto se complementó utilizando I2. Esto proporciona una estimación del porcentaje de variabilidad debido a la heterogeneidad en lugar del azar solamente. Cuando el I2 estimación es mayor que o igual a 50%, se interpretó como una indicando la presencia de altos niveles de heterogeneity. Los resultados se resumen en una tabla según la metodología descrita por el grado de trabajo.

RESULTADOS

Características de los estudios incluidos

Las búsquedas originales produjeron 719 artículos potencialmente relevantes para la esta revisión (Fig. 1). De estos, 686 fueron excluidos debido a que ni títulos ni resúmenes indicaron que los pacientes con depresión menor fueron capturados. Los 33 estudios restantes se recuperaron para más evaluación detallada y 6 cumplen la revisión inclusión criteria (online apéndice 3 se enumeran los 27 estudios excluidos). La principal características de los seis estudios se presentan en la Tabla línea DS1. Tres estudios compararon la paroxetina

con placebo, mientras que fluoxetina, amitriptilina y isocarboxacida fueron estudiados en una estudiar cada uno. No se encontraron estudios que compararan las benzodiazepinas con el placebo. Sólo un estudio reclutó a más de 100 pacientes, y la duración del seguimiento varió entre 6 y 12 semanas. Dos estudios se realizaron en personas de 60 y más años, y tres estudios reclutaron pacientes en entornos de atención primaria. Los seis estudios excluyeron a los pacientes con depresión mayor. Tres estudios no contaron con el apoyo financiero de las empresas farmacéuticas.

La calidad general de los estudios incluidos se calificó como baja (Fig. 2 y Apéndice línea 4). En particular, los datos de resultado incompletos no se abordaron en la mayoría de los estudios.

La eficacia y la aceptabilidad de los antidepresivos versus placebo en cuanto a los síntomas depresivos, los datos extraídos de tres estudios (106 pacientes tratados con antidepresivos y 108 con placebo) no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los antidepresivos y el placebo (diferencia de medias 70,93; IC del 95% 72,27 a 0,41) (fig. 3). No hubo estadísticamente significativa heterogeneidad entre los estudios.

En cuanto a la falta de respuesta al tratamiento, se extrajeron los datos a partir de cuatro estudios (137 pacientes tratados con antidepresivos y 137 con placebo) mostró una diferencia estadísticamente significativa.

entre los antidepresivos y el placebo (RR = 1,01, IC 95% 0.83- 1,25) (fig. 4). Esto corresponde a un aumento del riesgo relativo de 1,0% (de una reducción del riesgo relativo del 17% a favor de los antidepresivos a un aumento del riesgo relativo del 25%). El riesgo absoluto aumento es 0,6%, con un IC del 95% que van desde un riesgo absoluto reducción del 9,6% a un aumento del riesgo absoluto del 14,1% (ver en línea Apéndice 4 para más detalles). No hubo estadísticamente significativa heterogeneidad entre los estudios. Incluir en el análisis de la respuesta los dos estudios con datos dicotómicos imputados de continua resultados, los datos extraídos de seis estudios (234 pacientes tratados con antidepresivos y 234 con placebo) mostraron estadísticamente diferencia significativa entre los antidepresivos y el placebo (RR = 0,94, IC del 95% 0,81 a 1,08) (Fig. 5). Esto corresponde a una reducción del riesgo relativo del 5,9% (de una reducción del riesgo relativo de 19% en favor de antidepresivos a un aumento del riesgo relativo de 8%). La reducción del riesgo absoluto es de 3,7%, con un IC que van del 95% de una reducción del riesgo absoluto de 11,9% a un riesgo absoluto aumento del 5,0% (véase el Apéndice línea DS3 para más detalles).

No se dispone de datos en términos de proporción de pacientes con trastorno depresivo mayor en el seguimiento, como se estableció con la ayuda de los una entrevista de diagnóstico estandarizada. En cuanto a la proporción de los pacientes que abandonaron el estudio temprano, los datos extraídos de dos estudios (93 pacientes tratados con antidepresivos y 93 con placebo)

No mostró diferencias estadísticamente significativas entre los antidepresivos y el placebo (RR = 1,06, IC del 95%: 0,65 a 1,73) (online Apéndice DS4). No hubo heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios.

DISCUSION

La presente revisión sistemática encontró evidencia que sugiere que es poco probable que haya una diferencia clínicamente importante entre antidepresivos y el placebo en pacientes con depresión menor.

Aunque sólo seis estudios y menos de 500 pacientes fueron incluido, observamos que los intervalos de confianza de las estimaciones del tratamiento no eran muy amplia. Para las puntuaciones continuas, sin evidencia de la investigación o el consenso está disponible sobre lo que constituye un cuadro clínico diferencia significativa en las puntuaciones HRSD; sin embargo, el Nacional Instituto para la Salud y la Excelencia Clínica requiere una diferencia de al menos tres puntos como el criterio clínico para importance.

Aunque reconocemos que este criterio es más bien arbitraria, la intervalo de confianza inferior calculado en la presente revisión, una media diferencia de -2,27 puntos en las puntuaciones HRSD, no cruza la umbral. Del mismo modo, para los resultados dicotómicos, el grado grupo de trabajo sugirió una reducción del riesgo relativo del 25% en el umbral de significación clínica, y en nuestro análisis de la menor intervalo de confianza de la reducción del riesgo relativo fue del 19%. Nosotros por lo tanto, la conclusión de que hay pruebas que demuestran que no hay poco probable que sea una ventaja clínicamente importante para los antidepresivos en las personas con depresión menor.

Los síntomas depresivos clínicamente relevantes en menor la depresión puede ser considerado como un continuo entre la no síntomas en un extremo y la depresión mayor severa en el other.

Esta conceptualización implicaría que no hay cualitativa diferencias entre la depresión mayor y la depresión menor, pero esto ha sido questioned.49 Nuestros resultados pueden reforzar el concepto de un continuo que en los individuos con depresión mayor re-análisis de los datos de los ensayos clínicos mostraron que la diferencia de drogas placebo aumenta como una función de la gravedad inicial, pasando de prácticamente ningún diferencia en la depresión leve a una diferencia relativamente pequeña para adultos con depresión moderada y una diferencia media en severa depresion.

Limitaciones

Las limitaciones de este análisis son los de la incluido estudios primarios. Tres ensayos incluyeron menos de 50 pacientes, y los seis estudios presentaron a corto plazo de seguimiento. datos incompletos el informe fue un tema importante: la proporción de pacientes que depresión mayor desarrollo durante el seguimiento no se informó, se registraron valores medios de estudio de punto final sin la desviaciones estándar en dos estudios y dos estudios no informaron la proporción de pacientes mejoradas. Aún más importante, de la cuatro estudios que incluían pacientes con depresión menor y depresión mayor o distimia (Tabla línea DS1), sólo en dos fue la asignación al azar se estratificó por subtipo de diagnóstico.

Implicaciones clínicas

A pesar de estas limitaciones, implicaciones clínicas y de política pueden ser dibujado. En la actualidad existe una clara indicación de que psicológica tratamientos para la depresión leve tienen un efecto significativo en síntomas depresivos, al menos en el corto term. Esta indicación, junto con los resultados de la presente revisión sistemática, puede sugieren que los antidepresivos no deben ser considerados para la tratamiento inicial de las personas con depresión menor. Para benzodiacepinas, a pesar de informes anteriores arrojaron contraste resultados, no se incluyeron estudios en esta revisión y por lo que es no es posible determinar su potencial papel terapéutico en menor la depresión. Tomamos nota de que en la práctica clínica son las benzodiacepinas frecuentemente prescritos para el tratamiento de pacientes con depresión síntomas; sin embargo, el riesgo de uso indebido de drogas, la drogodependencia y síntomas de abstinencia podrían superar los beneficios potenciales relacionada con su rápido efecto ansiolítico.

Teniendo en cuenta el amplio uso de las drogas para emocional quejas en ausencia de un diagnóstico de depresión mayor, 14 pasando de las drogas a las intervenciones psicológicas requeriría la inversión en recursos humanos, capacitación y supervisión, así como tiempo adicional para que los proveedores de salud para ofrecer las intervenciones.

En los sistemas sin o bajos recursos médicos todavía debe alejarse de la intervención de la droga ya que los recursos pueden ser mejor gastado en el sistema de salud en otros lugares. Existe una clara necesidad de desarrollar enfoques alternativos para ampliar y mejorar la atención a las personas con este condicion.

Desactivación de las benzodiacepinas del prosencéfalo basal y la amígdala en los seres humanos normales durante el sueño: Controlado con placebo [15O] H2O Estudio PET

Objetivo:

El objetivo de los autores fue identificar las diferencias regionales en la actividad cerebral entre fisiológica y benzodiazepina- sueño inducido por aclarar las estructuras cerebrales implicadas en efecto hipnótico de la droga.

Resultados:

El flujo sanguíneo en el cerebro anterior basal y la amígdala complejos fue menor durante el sueño no-REM, cuando los sujetos fueron triazolam dado que cuando se les dio placebo.

Método:

El uso de la tomografía por emisión de positrones, compararon el flujo sanguíneo cerebral regional durante el sueño no-REM en nueve voluntarios tratados con placebo o triazolam, una benzodiacepina de acción corta, en un diseño cruzado de doble ciego.

Conclusiones:

El efecto hipnótico de las benzodiazepinas pueden estar mediada principalmente por la desactivación del control del cerebro anterior sistema para la vigilia y también por el efecto ansiolítico inducida por la desactivación del centro emocional.

Hipnóticos de benzodiazepina, que se han utilizado ampliamente desde la década de 1960, se sabe que actúan por agonística modulación de ácido γ-aminobutírico Un receptor (GABA) subtipos. Sin embargo, las acciones farmacológicas mediadas por los subtipos de receptores GABAA son todavía una cuestión de disputa (1). Por lo tanto, muchas preguntas con respecto a la específica acciones de drogas de los hipnóticos benzodiacepínicos permanecen sin respuesta, incluida la cuestión de que neuroanatomical sitios se ven afectados por estos fármacos.

Tomografía por emisión de positrones (PET) se ha utilizado eficazmente para visualizar la neuroanatomía funcional de humanos sueño, y el oxígeno-15 agua ([15O] H2O) PET, que es muy adecuado para la investigación de los estados de sueño de los relativamente corta duración, se ha puesto de manifiesto los cambios en la cerebral regional flujo sanguíneo (rCBF) asociado con humanos no-REM y Sueño REM (2). Los efectos sobre el sueño humano de hipnóticos que actúa sobre el receptor GABAA, incluyendo el recientemente desarrollado nonbenzodiazepines, también se han explorado mediante el uso PET (3). Desafortunadamente, los estudios anteriores no pudieron detectar sitios neuroanatómicos específicos para las acciones de estos hipnóticos durante el sueño, posiblemente debido metodológica problemas. Por lo tanto, se realizó un estudio doble ciego, estudio cruzado de [15O] H2O PET con estadística paramétrica mapeo de comparar rCBF durante no-REM humana dormir después de la administración de triazolam o placebo.

METODO

Quince años, estudiantes universitarios varones diestros sanos (media edad media = 21,3 años, SD = 1.0, rango = 20-23) sirvió como sujetos de estudio. Todo dieron su consentimiento informado por escrito antes de participar en el estudio, que fue aprobado por el Consejo de Investigación Intramural del Nacional Centro de Neurología y Psiquiatría.

Un máximo de ocho inyecciones intravenosas de [15O] H2O fueron dado a cada sujeto durante los períodos de vigilia y de la luz y el sueño no-REM bajo monitorización poligráfica continua en cada noche experimental de la administración triazolam o placebo.Los experimentos fueron separados por un intervalo de 1 semana y no incluían la privación del sueño. En la noche de la prueba, electrodos se unen para la poligrafía, y cada objeto sentar boca arriba en un sofá escáner, con la cabeza estabilizada por un individualmente mascarilla termoplástico moldeado fijado a un plástico headholder. El headholder se fijó en el extremo del escáner sofá de modo que la cabeza sobresalía plenamente en el campo del escáner de vista, la cabeza inclinada para que cantomeatal de cada sujeto línea era paralelo a los planos axiales del escáner PET.

Después de obtener dos exploraciones de PET para la vigilia en el eyeclosed condición, el sujeto tomó una cápsula que contiene ya sea 0,25 mg de triazolam o placebo a las 10:00 pm Las luces se a cabo a las 10:30 horas, y tres exploraciones de sueño no-REM luz (etapa 2 del sueño) y tres para el sueño no-REM (fases 3 y 4 del sueño, se llevaron a cabo el sueño de onda lenta) 23:00-2:00 am, cuando los polygrams mostraron patrones típicos para estos sueño etapas.

EEG se registraron a partir de electrodos de disco colocados en F3, F4, C3, C4, Fz y Cz; además A1 A2 se utilizaron como referencia. Monopolar electro-oculograms se registraron tanto de cantos y bipolar electromyograms se registraron a partir de la barbilla. Los detalles de la metodología poligráfico son los mismos que en nuestro estudio anterior (4). Etapa de puntuación del sueño se llevó a cabo de acuerdo con el estandarizada Manual de Rechtschaffen y Kales (5) dormir. Evaluación final de la puntuación etapa de sueño para cada período de 90 segundos durante el PET exploración se confirmó posteriormente mediante grabación en C3.

Datos de PET fueron adquiridas con el uso de un Siemens ECAT EXACT HR 961 en el modo de escáner tridimensional. La cámara, habiendo un campo axial de vista de 150 mm, los datos adquiridos simultáneamente de 47 planos axiales consecutivos, que cubren la totalidad cerebro, incluyendo el cerebro, el cerebelo, tronco cerebral y. A espacial resolución de 3,8 × 3,8 × 4,7 mm de ancho completo en la mitad del máximo se obtuvo después de retroproyección y el filtrado. La reconstruida la imagen se muestra en una matriz × 128 × 47-voxel 128 (Voxel tamaño = 1,732 × 1,732 × 3,125 mm). Exploración de transmisión fue llevado a cabo antes de la adquisición de los datos de emisión mediante el uso de un retráctil, giratoria fuente 68Ga/68Ge con tres varillas.

Para cada estudio de PET, un bolo intravenoso de 7-mCi de [15O] H2O se vacía automáticamente en 15 segundos. Se inició de escaneado manualmente 1 segundo después del aumento inicial en el recuento de cabeza y fue continuó durante 90 segundos. Se tomaron muestras de sangre arterial de forma automática durante todo el período de exploración con un flujo a través de la radiactividad detector. Absoluto CBF se cuantificó mediante el uso de la autorradiografía técnica (6, 7). Los detalles del análisis de datos de PET son el mismo que en nuestro estudio anterior (8).

Después de que se especifica la matriz de diseño adecuado, las estimaciones de el sujeto y las condiciones se determinaron de acuerdo a un general modelo lineal en todas y cada voxel. Estimaciones de los parámetros fueron en comparación con contrastes lineales. El contraste de interés en este artículo fue el principal efecto del fármaco durante el sueño no REM.

Estos análisis generaron mapas estadísticos paramétricos que eran posteriormente transformado a la distribución normal de la unidad. La nivel exacto de la importancia de los volúmenes de la diferencia entre las condiciones se caracterizó por la amplitud de pico. Las agrupaciones de voxels que tenían una puntuación pico z mayor que 3,09 (umbral de p <0,001) eran considerado para mostrar diferencias significativas. Un valor de p corregida 0.05 se utilizó como umbral de clúster estadística.

RESULTADOS

Se analizaron los datos de PET de nueve de los 15 sujetos, que nos proporcionó con juegos completos de datos durante períodos de vigilia y la luz y el sueño no-REM en el noches de administración triazolam y placebo. El análisis de varianza mostró ninguna diferencia significativa en los valores absolutos para el mundial CBF durante ligera o profunda sueño no REM entre el placebo y condiciones triazolam.

La media absoluta mundial CBF durante la luz no REM dormir con placebo fue 30,4 ml/100 g por minuto (SD = 5,1), y que con el triazolam fue 28,8 ml/100 g por minuto (SD = 4,6) (F = 0,51, p = 0,49). La media absoluta mundial CBF durante el sueño no-REM con el placebo fue de 30,6 g ml/100 por minuto (SD = 3,2), y que con el triazolam fue de 29,4 ml / 100 g por minuto (SD = 3,1) (F = 0,64, p = 0,44).

Cuando no hay diferencias en los valores absolutos de mundial CBF, la comparación de los valores normalizados para regional CBF es a menudo más sensibles para la detección de diferencias que la comparación de los valores absolutos y refleja reales cambios en FSCr . Por lo tanto, los valores normalizados rCBF obtenido para el sueño no-REM con placebo se compararon con los obtenidos con triazolam por análisis de covarianza para los nueve temas que proporcionaron juegos completos de datos.

El flujo de sangre fue menor en el cerebro anterior basal, amigdalino complejos, anterior (área de Brodmann 32, 24) y posterior (Área de Brodmann 23) cingulada circunvoluciones y el neocortical izquierda regiones, incluyendo la circunvolución temporal superior (Área de Brodmann 38, 22), la circunvolución precentral (de Brodmann Área 44), la circunvolución frontal superior (corteza prefrontal) (Brodmann de Área 10), la circunvolución parietal superior (área de Brodmann 7), y el aislamiento, durante la no-REM dormir cuando triazolam se le dio placebo que cuando era dado. No hubo un aumento significativo en rCBF de todas las regiones durante el sueño no-REM bajo administración triazolam en comparación con el placebo que bajo administración.

DISCUSIÓN

Uso de PET neuroanatómico funcional, se encontró que el prosencéfalo basal y los complejos de amigdalino humana sujetos mostraron desactivación durante el sueño no-REM después del tratamiento triazolam. Vigilia es conocido por ser mantenido por múltiples poblaciones neuronales hacia fuera desde el metencéfalo para el diencéfalo, el mesencefálico formación reticular, posterior y posterolateral hipotálamo, y el ciclo de cerebro anterior basal. nuestros datos demostrar que triazolam tiene su principal impacto en el plano basal cerebro más que en las otras estructuras promotor del despertar.

Por lo tanto, el efecto hipnótico de las benzodiazepinas puede principalmente como resultado de la inhibición del sistema de control del cerebro anterior para la vigilia. Esto es apoyado por el hallazgo en nuestro estudio anterior que el prosencéfalo basal se desactiva durante el sueño no-REM en humanos normales, lo que sugiere que la desactivación del cerebro anterior basal está involucrado en las redes del sueño no-REM. Además, nuestra presente hallazgo que triazolam desactiva la amígdala complejos, que están implicados en la respuesta emocional, incluyendo la ansiedad y el miedo, durante el sueño no-REM, sugiere que el efecto ansiolítico de las benzodiazepinas también se asocia con su efecto hipnótico.

La mayoría de las benzodiazepinas, como triazolam, inducen particular, cambios en la actividad EEG y etapas del sueño. Disminuyen la latencia del sueño y despertares nocturnos, pero, en términos de la arquitectura del sueño, reducen el sueño de ondas lentas y REM del sueño. Por lo tanto, las benzodiazepinas han sido misteriosa agentes con un efecto paradójico, y el mecanismo explicar este efecto ha permanecido poco claro. La presente hallazgo de que el triazolam desactiva el cerebro anterior basal puede cuenta para el efecto paradójico. El cerebro anterior basal es estructuralmente y funcionalmente heterogéneo. Puesto que el prosencéfalo basal contiene el tipo de neuronas que son tónicas activa específicamente en la vigilia y el tipo que están activos específicamente en el sueño, y desde este último tipo de neuronas están particularmente relacionados con la inducción de la lenta sueño de ondas, la desactivación relativamente difusa de esta región podría facilitar el inicio del sueño, pero inhibir la lenta sueño de ondas.

Las regiones neocorticales izquierda, incluyendo la temporal superior giro, giro precentral, la circunvolución frontal superior (prefrontal corteza), y la circunvolución parietal superior, se desactivaron después de la administración triazolam. Cambios asimétricos en rCBF durante el estado inducido por sedantes midazolam, un benzodiacepina de acción corta, se han reportado: midazolam demostró que disminuye rCBF en el prefrontal izquierda corteza de una manera dependiente de la dosis. La desactivación de los las regiones neocorticales izquierda de triazolam en el presente estudio es básicamente consistente con el hallazgo del midazolam estudio, lo que sugiere que las áreas corticales de la izquierda son más sensibles a la modulación de las benzodiazepinas.