la bomba cardiaca: contractilidad y … · insuficiencia cardiaca crÓnica. fernando de la serna....

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2009

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CAPITULO 8

LA BOMBA CARDIACA: CONTRACTILIDAD Y FACTORES METABOLICOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA.

La función de la bomba cardíaca depende de[1] : 1) La Precarga; 2) La Poscarga, 3) El

estado contráctil que representa las características del desempeño del músculo independiente de

las distintas condiciones de cargas. 4) La frecuencia

cardíaca (FC).

En la determinación del volumen sistólico (VS)

intervienen la pre- y poscarga, y la contractilidad. El

volumen sistólico es directamente proporcional a la

precarga e inversamente proporcional a la poscarga.

Figuras 8-1 y 8-2

Precarga

Es la fuerza por unidad de superficie que va a

elongar en diástole al músculo cardíaco.

Para calcular su valor se han propuesto a distintas

variables que podrían ser consideradas como

representativas de precarga, tales como la presión de

fin de diástole (PFD); presión de llenado ventricular;

estrés de fin de diástole (EFD); diámetro de fin de

diástole (DFD); o volumen de fin de diástole (VFD).

Cada uno de estas estimaciones presenta importantes

limitaciones. Para algunos la precarga es el grado de

estiramiento del sarcómero existente al final de la

diástole (interviene la dimensión o el volumen), mientras que para otros es la fuerza que determina tal

estiramiento (concepto de fuerza, tensión o stress). Por ejemplo, en el caso de hipertrofia ventricular

con disminución de la complianza de cámara la precarga estaría reducida –dado a que hay menor

dimensión - aunque la presión de llenado esté aumentada. De allí que la PFD y el EFD pueden

usarse como indicadores de precarga sólo si se conoce que la complianza no ha cambiado[2]. Nota1

1 .- Tensión es la fuerza ejercida a lo largo de una línea (dinas/cm); Estrés (σ) es la fuerza ejercida sobre un área (dinas/cm²); Presión se estima tal como el estrés (dinas/cm²), pero es una fuerza de distensión ejercida en ángulos

VOLUMEN SISTÓLICO

contractilidad

PRECARGA----

STARLINGPOSCARGA

Figura 8-1. Factores que determinan el VS

Figura 8-2. Efecto de poscarga sobre acortamiento[43].


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Por ejemplo si la PFD aumenta de 15 a 20 mms de Hg es probable que la precarga haya

aumentado salvo que haya habido reducción de la complianza.

El VFD y el DFD dependen en parte del estiramiento del sarcómero: a medida que aumenta el

estiramiento también aumentará el VFD y el DFD. Pero en el caso de hipertrofia ventricular

excéntrica, un número mayor de sarcómeros estirados en un menor grado producen la misma

dimensión diastólica que un número inferior de sarcómeros estirados en mayor grado. O sea que el

VFD no es una medida exacta de la precarga, aunque puede ser usado como indicador. Si el DFD se

aumenta agudamente es seguro que la precarga ha aumentado. Si ha habido una sobrecarga de

volumen y se observa el DFD 3 meses después de la sobrecarga de volumen, la dimensión

aumentada puede deberse a precarga aumentada, hipertrofia excéntrica o a ambas.

Para Carabello[2] el estiramiento del sarcómero es probablemente la mejor definición de precarga

porque es un determinante clave de la función sistólica. De acuerdo con la Ley de Laplace, cuanto

mayor sea el radio de la cavidad mayor será la precarga. El volumen puede aumentar al doble de su

valor, pero eso implica sólo un aumento del 26% del radio y de la tensión de pared.

Kass[3] también considera que la dimensión de fin de diástole indica el grado de precarga (es decir

que influye mas el largo del sarcómero que la tensión requerida para obtener tal longitud) y por ello

señala que el VFD y no la PFD es la mejor medida de precarga. Es el estiramiento de la cámara o su

volumen el que determina primariamente el desempeño cardiaco.

Opie[4] estima que la precarga puede definirse como el estrés de pared al final de la diástole (y

entonces al máximo largo en reposo del sarcómero). Medidas estimativas de precarga serían la PFD

o DFD.

Para Katz[5] la precarga está determinada por el retorno venoso que llena el ventriculo al final de la

diástole y por las propiedades lusitropicas del ventrículo, coincidiendo entonces con Carabello y Kass.

En definitiva, el VFD es la más adecuada estimación de la precarga.

Poscarga

Es la carga que el músculo enfrenta en la sístole, que genera un estrés sobre la unidad de

superficie; la poscarga generalmente es medida al final de la sístole. Puede definirse poscarga como

la presión intraventricular suficiente para abrir la válvula aórtica permitiendo la eyección del contenido

ventricular; o la carga contra la que el ventrículo se contrae o dicho de otra forma el estrés de pared

durante la eyección ventricular[4]. Cuanto mayor la presión aórtica mayor la poscarga del VI.

El cálculo del estrés de pared se hace por la Ecuación de Laplace que establece:

σ = P.r / 2 h

donde σ es estrés de pared, P es presión intraventricular, r radio de la cavidad ventricular y h el

espesor de la pared ventricular. Puede calcularse el estrés en cualquier instante de la eyección, pero

habitualmente se lo mide en el fín de sístole.

Como puede verse, al considerar poscarga equivalente a estrés sistólico, se pone de manifiesto

una interrelación e interdependencia entre precarga y poscarga. rectos a las paredes ventriculares, mientras que estrés describe la fuerza dirigida alrededor de la circunferencia del vantrículo


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En la Figura 8-2 y 8-3 se muestra gráficamente como el aumento de poscarga disminuye la

velocidad de acortamiento, en el corazón normal y en el insuficiente. A la inversa, la disminución de

la poscarga aumenta el VS a cualquier precarga dada.

Los cambios en la poscarga se trasladan a la precarga: el aumento de la poscarga obliga a

generación aumentada de presión por parte del ventrículo, y la velocidad de eyección se verá

disminuida (disminución de velocidad de

acortamiento) con lo cual menos cantidad de

sangre es eyectada, incrementándose el

volumen de fin de sístole (VFS). Este último,

unido al retorno venoso, ocasiona aumento del

VFD. Después de varios latidos se ve que el

aumento del VFS es mayor que el incremento del

VFD, de tal forma que la diferencia entre ambos,

o sea el VS, disminuye. El aumento de precarga

secundario al incremento de la poscarga pone en

marcha al mecanismo de Frank-Starling, y el

aumento de inotropismo tiende a compensar la

reducción del VS consecutivo a aumento de la poscarga.

La impedancia aórtica podría ser considerada como

expresión de la poscarga. Pero consta de dos

componentes que son la resistencia periférica y la

impedancia sistólica que es la relación instantánea entre la

presión y el flujo o caudal durante la eyección. En la

impedancia intervienen la elasticidad arterial, la inercia de

la sangre y la reflexión de ondas, que se calculan a partir

de un análisis de Fourier de sus componentes, separados

como armónicas. De los dos componentes mucho más

importante es la resistencia periférica, aunque el otro no

debe ser olvidado. La resistencia periférica es una

aproximación poco exacta de evaluación de la poscarga

del ventrículo izquierdo[6] .

El estado contráctil. Regulación de la contractilidad Tres mecanismos intervienen para regular la fuerza contráctil cardíaca[1,2,6]: 1) Ley de Frank-

Starling, que establece que cuando más se estira el músculo mayor será la fuerza contráctil; 2) la

fuerza contráctil dependiente de la FC (fenómeno de la escalera o treppe, o de Bowditch) y 3) las

propiedades intrínsecas del músculo cardíaco, que además está bajo control neurohumoral

(incluyendo SNS, Ang II y endotelína).

Figura 8-4. Ley de Starling (Relación entre Tensión y Longitud) en el sarcómero

Figura 8-3. A la izquierda IC moderada y a la derecha severa, efectos de estrés presor. Cuando hay reserva de precarga (izquierda) ante un estrés pasa de A a B sin disminuir acortamiento, y solo disminuye este con mayor aumento de estrés. En disfunción severa cualquier estrés presor disminuye el acortamiento. (Tomado de Dell’Italia[43])


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1) Ley de Starling. Starling en 1918, basándose en estudios propios y de investigadores que le

precedieron, estableció que cuando mas grande es el volumen del corazón, mayor es la energía de

su contracción y la cantidad de cambios químicos de cada contracción. Dadas las dificultades para

determinar el volumen cardíaco - aún usando ecocardiografía o cardiometría de impedancia – para

obtener la presión de llenado ventricular izquierdo se calcula la diferencia entre la presión auricular

izquierda y la presión diastólica de ventrículo izquierdo: cuando aumenta la presión de llenado

también lo hace la precarga y el desempeño del ventrículo. Otto Frank había establecido en 1895 un

principio parecido: cuando el corazón se llena con distintos volúmenes siendo cada uno mayor que el

anterior, la estimulación en cada caso generará

contracciones (isométricas contra válvulas cerradas

experimentalmente) que producen sendas curvas de

presión intraventricular creciente con un porción inicial

ascendente y luego una descendente. Figura 8-4. Nota 2

2) La fuerza contráctil dependiente de la FC (fenómeno de la escalera o treppe, o de Bowditch) . Un aumento de

la FC incrementa progresivamente la fuerza de la

contracción, mientras que la disminución produce efecto

inverso. Es el llamado Fenómeno de la Escalera (treppe,

en alemán) o de Bowditch. Probablemente se deba a una

mayor entrada de Na+ y Ca++ en las células que al rebasar

la capacidad de la bomba Na+-K+ATPasa, incentivan el

intercambio reverso Na+/Ca++ provocando mayor cantidad

de Ca++ intracelular y mayor contractilidad. Figuras 8-5 y 8-6.

3) El estado contráctil. Depende de las condiciones del

músculo en sí, sin la influencia de precarga o poscarga. Si se aumenta la contractilidad manteniendo

constante la precarga, la contracción isométrica se altera. Con las catecolaminas hay aumento muy

importante de la derivada de la fuerza desarrollada en función del tiempo (df/dt) y de la fuerza pico.

Pasa lo mismo agregando Ca++

al líquido de perfusión[1].

ACTUALIZACIÓN 2009 El estiramiento va a provocar una reacción de dos fases: En el músculo aislado primero induce un aumento inmediato de la fuerza y velocidad contráctil, por intervención del mecanismo de Frank-Starling, seguida luego un fase de desarrollo lento de aumento de la fuerza de respuesta. La primera fase es consecuencia de un aumento de la sensibilidad al Ca2+ de los miofilamentos, que se supone estaría vinculada a un incremento de la superposición entre

2 .- Las observaciones de Frank se publicaron en 1895 en un trabajo titulado Zur Dynamik des Herzmuskels. Frank evaluó las curvas isométricas del ventículo graficando las presiones auricular y ventricular versus distintos niveles de llenado ventricular, que le permitió concluir que “la máxima tensión de la contracción isométrica en un principio se incrementa con el aumento de la longitud inicial o tensión inicial. Mas allá de cierto nivel de llenado, el pico de contracción decae”. En el año 1914, Ernest Starling concluyó que la energía mecánica liberada en el paso de un estado de reposo a uno activo es una función de la longitud de la fibra.

Figura 8-6. El aumento súbito de la frecuencia cardiaca produce un latido de menor amplitud (fuerza) y luego un aumento en escalera de la misma (Tomado de Cingolani H, Fisiología Humana, 7ª.Edición, con permiso)

Figura 8-5. Aumento de la fuerza contráctil tras el aumento de la frecuencia, en nomal (círculos abiertos) y en IC. (Tomado de Cingolani H, Fisiología Humana, 7ª.Edición, con permiso)


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actina y miosina asi como a una reducción de la distancia entre ellas (donde podría jugar un papel importante la titina). A continuación se presenta una segunda fase de aumento lento de la fuerza que está vinculada al aumento del tráfico de Ca2+ (Ca2+ transient) y de carga de Ca2+ del Retículo Sarcoplásmico. La primera fase (Frank-Starling) es independiente del intercambio de Na+, mientras que la segunda es dependiente de ese ión, tanto en corazones con insuficiencia como en corazones sin insuficiencia.. Los autores demuestran que ambas fases existen en el miocardio humano con y sin insuficiencia y además que la primera fase no se altera mientras que la segunda se ve reducida en el corazón insuficiente. Estos efectos son independientes del NO o de la Pl3K mientras que el intercambio Na+/Ca2+ (reverso) contribuye a la segunda fase, éste último estimulado por el intercambio Na+/H+ (NHE). La concentración intracelular de Na+ [Na+]i asi como un aumento de la misma en respuesta al estiramiento es significativamente mayor en el corazón insuficiente, pero el aumento de [Na+]i no implica aumento de la contractilidad. von Lewinski D, Kockskämper J, Zhu D, Post H, Elgner A, Pieske B: Reduced Stretch-Induced Force Response in Failing Human Myocardium Caused by Impaired Na+-Contraction Coupling. Circulation:Heart Fail 2009;2:47-55

Consumo miocárdico de oxígeno

Los cambios en el VS alteran el consumo de oxígeno miocárdico (MVO2). Cualquier cambio en la

actividad miocárdica que afecte la generación de fuerza por los miocitos o la frecuencia de

contracción altera el MVO2. Por otra parte, en el metabolismo energético se requiere oxígeno, p.ej:

resíntesis de ATP.

El MVO2 es igual al flujo coronario multiplicado por la cantidad de O2 extraído de la sangre o sea la

diferencia arterio-venosa de O2. El contenido de O2 de la sangre arterial es de 20 ml/100 ml de

sangre, o lo que es lo mismo, pero en unidades correctas, 0,2 ml.O2/ml sangre. Por ejemplo si el flujo

coronario es de 80 ml/min, y la concentración arterial (AO2) 0,2 ml/min y la concentración venosa

(VO2) 0,1 ml/min, MVO2 en el flujo coronario será = 8 ml O2/min/100 g de tejido. Durante ejercicio el

MVO2 puede llegar a 70 ml O2/min por 100 g de tejido. Si se detiene la actividad (paro cardiaco) el

MVO2 disminuye a aproximadamente 2 ml O2/min/100 g tejido, que es gasto de células no vinculadas

con la contracción.

El MVO2 se incrementa a consecuencia de aumento de la FC, de la precarga, de la poscarga y de

la contractilidad. Los aumentos en la generación de presión tienen mucha mayor influencia sobre el

consumo de O2 que el aumento de la precarga.

El proceso de la contracción

Recordemos el papel de las catecolaminas y del mecanismo de transducción en el proceso

contráctil, que hemos analizado en el Capítulo 3: El neurotransmisor se liga al receptor adrenérgico y

luego se acopla a la adenilciclasa por medio de la proteína G estimulante (Gs), actuando sobre el

ATP y llevándolo a AMPc, quien a su vez activa a la proteínquinasa A (PKA), quien va a fosforilar: a)

canales de calcio; b) receptores ryanodínicos (RyR2) y proteínas que intervienen en el metabolismo

normal (PP1-PPA2, FKBP) ; c) proteínas contráctiles (troponina); d) fosfolamban; y e) enzimas

metabólicas. Figuras 8-7 y 8-8

Intervención de los receptores beta-adrenérgicos (GPCR)


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En la IC se produce hiperactividad simpática como mecanismo compensador. Pero el exceso de

producción de catecolaminas implica daño miocárdico por toxicidad. El organismo adopta medidas

para evitar tal toxicidad, pero ellas producen alteraciones de las vías de señalamiento que van a

perturbar la capacidad contráctil. Aún no se sabe si las anormalidades del señalamiento adrenérgico

son un mecanismo de adaptación para prevenir el exceso de estimulación o son cambios que

implican una desadaptación que deprime la reserva contráctil e inician la descompensación y

contribuyen a la progresión[7].

La disfunción miocárdica se debe a alterado comportamiento de por lo menos uno de tres

sistemas: excitación-acoplamiento, mecanismos de reserva contráctil, y maquinaria contráctil

contenida en el sarcómero[8]. Dentro de las anormalidades de excitación-acoplamiento están cambios

en la duración del potencial de acción, alteración de la SERCA2a por reducción de niveles de

proteinas y de fosfolamban, regulación variable del intercambiador Na+/Ca++, y alteraciones de los

RyR2 y proteínas asociadas. Hay disminución de reserva contráctil por alteración del señalamiento

adrenérgico y apagamiento de la relación fuerza/frecuencia.

Uno de los mecanismos usados en el intento de adaptación de los pacientes con IC es la

desensibilización de los receptores adrenérgicos, en el intento de evitar la toxicidad de los excesos de

catecolaminas. Recordemos que la estimulación del β1AR es proapoptótica, mientras que el β2AR

protege de la apoptosis. La desensibilización sea por disminución de la densidad de receptores o por

la internalización de los mismos limita el desgaste energético, la remodelación ventricular y la muerte

celular que se asocia a la hiperactividad catecolaminérgica. Intervienen para ello las kinasas de los

receptores acoplados a las proteínas G (GPCR) denominadas GRKs, de las cuales la más importante

es la βARK1, quien actuando concertadamente con la β-arrestina, fosforila a los receptores beta-

adrenérgicos (βAR), inactivándolos. El corazón insuficiente regula hacia arriba a la βARK1, con lo cual

se logra desensibilización de los receptores y reducción de la contractilidad. Como contrapartida la

expresión del inhibidor de la βARK1, el péptido βARKct (ct = carboxy-terminal), aumenta la

contractilidad al permitir la estimulación del βAR[9]. Otros mecanismos puestos en juego son la regulación hacia arriba de la proteína Gαi, y el aumento de la relación β2/β1, que llevan a un menor acoplamiento con la adenilciclasa y por ende menor formación de AMPc. Aparte de las diferencias funcionales entre los receptores β1 y β2 (Capítulo 3) cuando se usan técnicas de transferencia de genes de cada subtipo y se provoca su sobreexpresión en el corazón de rata se producen fenotipos diferentes. Con una sobreexpresión del receptor β2 de 60 veces más de lo normal se observa aumento de la contractilidad sin consecuencias perjudiciales, necesitando llegar a 350 veces mas para producir modificaciones patológicas, mientras que una sobrexpresión del β1 de 5-30 veces mas produce patología significativa[10-12]. Estos datos marcan las importantes diferencias funcionales entre los dos subtipos. Mas aún podría decirse que aumentando la contractilidad por moderada sobreexpresión del β2 puede mejorarse alguna forma experimental de miocardiopatía en el ratón – con disfunción e hipertrofia - vinculada a una sobreexpresión de Gαq

[12]. Una de las formas de aumentar la contractilidad previniendo la disfunción es precisamente administrar el ya mencionado βARKct en dos formas de miocardiopatías experimentales: en la por disrupción de la proteína lim (MLP), o en la por sobreexpresion de calsecuestrín., lográndose en ambos casos mejoría estructural y funcional[12-14]. Los agonistas simpáticos se ligan a los receptores b y llevan finalmente a la activación de la Protein

kinasa A quien va a fosforilar específicas proteínas, provocando así un aumento de la contractilidad y

aceleración de la relajación. Las proteínas involucradas son los canales L de Ca2+, la fosfolamban y

la troponina.. La fosforilación de los canales L aumenta la probabilidad de que se presenten abiertos

con lo cual es mayor la entrada de Ca2+, que a su vez gatilla la liberación del ión del Retículo


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Sarcoplásmico (RS) quien se vuelca al citosol por medio de los canales manejados por receptores

ryanodínicos (RyR2) y de alli va activar a las proteinas contráctiles. La fosforuilación del fosfolamban

aumenta la acaptación del Ca2´por la SERCA2a, causando aceleración de la relajación y aumento de

la carga de Ca2+ del RS, con lo cual se incrementa la magnitud del “transient” de Ca2+ y acorta su

duración. La fosforilación de la troponina acelera la relajación. Los tres complejos proteicos

mencionados; canales L, fosfolamban y troponina son los responsables principales que intervienen en

la regulación simpática de la contractilidad[15].

Papel de los bloqueantes beta-adrenérgicos

Los bloqueantes beta-adrenérgicos (metoprolol, bisoprolol, carvedilol, nebivolol) reducen la

conducción simpática y de allí la contractilidad, pero el efecto inotrópico negativo es en el corto plazo

mientras que a la larga mejoran la función ventricular y la remodelación. Se supone que estas drogas

revierten parcialmente la desensibilización y mejoran la contractilidad al aumentar la respuesta de los

βAR dentro de ciertos definidos parámetros. Pero también puede suponerse que el tratamiento en sus

momentos iniciales descarga al

miocardio por un cierto tiempo,

promoviendo la reversión de la

remodelación y mejorando el

desempeño sistólico, tal como se ve con

los implementos de asistencia ventricular

mecánica o con los IECA[12].

Ciclo y canales de calcio.

Los canales de Ca++ fosforilados se

abren una vez que la corriente

despolarizante alcanza el voltaje umbral

debido, penetrando Ca++ en la célula en función de un gradiente de concentración. Las

concentraciones respectivas de Ca++ son :10-3 mol/lt extracelular; 10-6 mol/lt en la sístole; 10-7 mol/lt en

diástole; 10-3 mol/lt en el Retículo Sarcoplásmico.

Según Opie y Bers[16] cada canal de Ca++ tiene un muy breve período de apertura que dura ~ 0,2

milisegundos, y entre la apertura de esos canales y el inicio del incremento del Ca++ cistosólico

transcurren ~ 4 milisegundos; la concentración pico de Ca++ citosólico se alcanza ~ a los 40-100

mseg con una FC de 60 latidos por minuto, y la contracción pico se produce 200 mseg después; 200

mseg más tarde la relajación es casi completa, y la recuperación del Ca++ citosólico y del ciclo

contráctil toma ~ 300 mseg. En total, la mitad del intervalo entre latidos es ocupado por el ciclo

contracción-relajación.

Los canales de Ca++

tipo L o canales dihidropiridínicos dependientes del voltaje se abren en la

despolarización permitiendo la entrada de una pequeña cantidad de Ca++(corriente de entrada de

calcio, ICa), que es insuficiente como para iniciar una contracción, pero que provoca la descarga

masiva del Ca++ contenido en el Retículo Sarcoplásmico (RS). Esta descarga del Ca++ es posibilitada

αγβ

AdenilAdenil--ciclasaciclasa

ATP AMPc

β1

βARK

Proteina G

extracelular intracelular

βAR

Figura 8-6. Estímulo β-1, proteína G y adenilciclasa. AMPc y PKA


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por la apertura de los receptores ryanodínicos (RyRs), que son miembros de una familia de canales

de liberación de Ca++ que se encuentran en el RS, que tienen 3 isoformas, siendo la cardiaca la

RyR2. El proceso de liberación del Ca++ del RS por el estímulo producido por el mismo ión al penetrar

a través de los canales L ha sido denominado Calcium Induced Calcium Release (CICR). El calcio

que penetra en la célula por los canales L de los túbulos T lo hace en forma de “sparks” (chispazos)

que van a ser sensadas por los RyR2, que se encuentran en una formación especial del RS. (que

establece una relación estrecha con el túbulo T y canales L), llamada pie. Dos genes distintos codifican a los receptores ryanodínicos específicos cardíacos (RyR2) y del músculo esquelético (RyR1)[17]. Estos canales son aproximadamente 10 veces más grandes que los canales de Na+ y de Ca++, y su apertura aumenta el contenido de Ca++ del citosol de aproximadamente 100 nmol/lt a 1µmol/lt[18]. El RyR es un complejo macromolecular que incluye a la PKA, a las fosfatasas PP1 y PP2A, la sorcina, el calmodulín y la proteína FKBP12[17-21] , también conocida como castalbín-2. Las FKBPs son miembros de una familia que ligan a las drogas inmunosupresoras FK506 y

rapamicina, y que consta de más de 20 miembros (8 de ellos en los mamíferos). FKBP12 es

importante para sincronizar la coordinada apertura de los canales ryanodínicos, que son múltiples y

poseen portones o puertas que deben abrirse simultáneamente (apertura acoplada de portones),

debiendo ser fosforilada por la PP1/PPA2. Los RyR2 son fosforilados por la ProteínKinasa A para

su apertura. La hiperfosforilación - como puede suceder en la IC por la hiperactividad simpática con

exceso de PKA - disocia a la FKBP12, reduce la ganancia de la excitación/contracción y promueve

filtraciones diastólicas de Ca++ y puede ser la causa de pospotenciales tardíos y arritmias fatales[19].

Figura 8-7 El receptor ryanodínico es una proteína de 565 kDa con 4.967 aa, codificada por el gen RyR2 del

cromosma l(lq42-q43)[22]. Es un tetrámero o sea

compuesto por 4 monómeros, compuesto cada

uno por la terminal carboxilo, que es la porción

más importante, dado que controla la

localización del RyR2 y forma un canal

funcional de liberación de Ca++. La segunda

porción constituye 9/10 de la proteina total, y

tiene funciones regulatorias.

Yano y col.[23] han determinado que los

bloqueantes beta-adrenérgicos y un nuevo

agente antioxidante llamado edaravone

corrigen el defectuoso control de los RyR2 realizado por la FKBP12.6, mejorando la función cardiaca

durante el desarrollo de la insuficiencia cardiaca. Se ha determinado que la actividad de canal del

RyR está regulada por oxidación o nitrosilación. La fosforilación de las proteínas regulatorias de los filamentos delgados se hace por medio de las protein-kinasas A (PKA) y C (PKC), para modular el desempeño contráctil miocárdico: la PKA fosforila a la troponina I (TnI), disminuyendo su sensibilidad tensional para el calcio, mientras que la PKC deprime la ATPasa y la fuerza de la fibra muscular en la activación máxima del calcio a través de la fosforilación de la TnI y troponina T (TnT). La reducción de la ATPasa miofibrilar en el miocardio insuficiente está mediada por la fosforilación dependiente de la PKC de la TnI y la TnT. La función del filamento delgado se restituye a casi lo normal después de asistencia ventricular mecánica.[24] El Ca++ que ha penetrado en el citosol proveniente del RS, va a activar a la troponina C que a su

vez desactiva la inhibición de la TnI, con lo cual la TnT se desacopla de la tropomiosina ubicada en la

Ca++

Ca++RyR2

FKBP12.6

CANALES DHP

PKA

AMPcAMPc

Ca++

troponina

β1

ACTINAACTINAMIOSINAMIOSINA

Gs AC ATPATP

Fosfolamb.

SERCASERCA

RSRS

CITOSOLCITOSOL

Ca++

ext int

CICR

PP1-PPA2

S100A1

Figura 8-7. PKA. “Ciclo” de Ca++. CICR. Receptores ryanodínicos. FKBP12.6 SERCA2. Fosfolamban. Flechas que salen de PKA indican fosforilación. S100A1, modula SERCA2a. PP1-PPA2 modula FKBP


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actina, y la tropomiosina se desplaza dejando libres los puntos de enganche de las cabezas de

miosina. La fosforilación de la troponina por la PKA disminuye su sensibilidad al Ca++. El

comportamiento de la cabeza de miosina es regulado por una enzima que ha sido activada por el

complejo Ca++-calmodulina (CaM). La mayor disponibilidad de Ca++ para las proteínas contráctiles

aumenta la fuerza contráctil del miocito y también se facilita la relajación por fosforilación de la TnI y

del fosfolamban.

La CaM es una proteína activada de 16.700 dalton, que produce la inactivación de la corriente de

entrada de Ca++. También, a través de la proteín kinasa dependiente de la calmodulina llamada

calmodulina-kinasa II (CaMK II) fosforila al fosfolambán, aumentando la recaptación de Ca++ por el

RS. O sea que contribuye a la regulación del flujo del Ca++[15].

Después de 15 segundos de oclusión de una arteria coronaria aparece acidosis, que es un

determinante mayor de pérdida de la contractilidad, y una de las causas de arritmias. La acidosis está

causada por la acumulación de ácido láctico (consecuencia de glucolisis anaeróbica) y de CO2

(aumenta hasta 4 veces después de 30 min de isquemia)[25]. El metabolismo del H+ está ligado a la

actividad de los intercambiadores Na+-H+ (NHE) y Na+-Ca++ (NCX), que intervienen en el control de la

contractilidad. El aumento de Ca++ intracelular disminuye el pH intracelular, y una disminución del pH

puede elevar el Ca++. En la acidosis hay precozmente disminución de la capacidad de respuesta de

los miofilamentos al Ca++, que es seguida de una recuperación progresiva (aun en persistencia de la

acidosis). La recuperación se debe a mecanismos que aumentan los niveles diastólicos de Ca++ y a la

amplitud del “transient” de Ca++. Parece ser que la activación de la CaMK II juega un rol predominante

en la recuperación. La kinasa induce fosforilación de la proteína fosfolamban, con lo que aumenta la

recaptación de Ca++ por la SERCA2a.

La Proteín Kinasa II δ C dependiente del calcio/calmodulin (CaMKIIδc) y la sorcina regulan el

proceso excitación/contracción , mostrando interacción entre ambos.. Aparentemente la sorcina

interactúa con el CaMKIIδc en una forma dependiente de la concentración, en presencia de Ca++ y

en presencia o ausencia de calmodulina[26]. La interacción sería recíproca. La sorcina –cuando

desfosforilada - inhibe la actividad de CaMKIIδc La fosforilación de sorcina por CaMKIIδC hace

desaparecer el efecto inhibitorio de esta sobre la probabilidad abierta del receptor ryanodínico

(RyR2).

Durante el proceso de liberación de Ca++ aumenta el ión en el citosol mientras disminuye en el RS.

Hay dos tipos de mecanismos ligados a la terminación de la liberación del ión: 1) La ligadura del Ca++

a sitios de inhibición en los RyR reduce la activación de los canales a través de procesos referidos

como “inactivación dependiente del calcio” y 2) disociación del ión de sitios de activación luminal que

disminuye la probabilidad de RyR2 abiertos por un proceso que puede ser denominado

“desactivación luminal dependente del calcio”. O sea que la terminación del “spark” de Ca++ está

gobernada por el Ca++ luminal, más que por la pérdida del ión por el RS[20].

Otro mecanismo fisiológico es la aceleración de la relajación dependiente de la frecuencia (ARDF,

en inglés FDAR), por el cual el llenado diastólico es más rápido a frecuencias más altas. DeSantiago,

Maier y Bers han comprobado que el mecanismo es dependiente de la CaMK II, sin intervención del


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FLN[27].

Luego de la contracción el Ca++ es recaptado por el RS, pero también una fracción significativa es

enviada al exterior celular por acción del intercambio Na+/Ca++. La cantidad de Ca++ que sale por

acción del intercambiador es igual a la cantidad del catión que penetra por los canales de Ca++[23].

Cuatro transportadores sacan al calcio del citosol[27]: (1) SERCA2-ATPasa, (2) NCX del sarcolema, (3)

Ca++-ATPasa, y (4) Uniportador de Ca++mitocondrial. La SERCA2 y el NCX son cuantitativamente los

más importantes.

Bomba de Ca++ (SERCA2a) del RS. Fosfolamban (FLN)

La bomba de Ca++ del RS, es la Ca++-ATPasa, denominada SERCA (Sarco Endoplasmic

Reticulum Calcium) de la cual existen los genes 1, 2 y 3 quienes dan lugar a diversas isoformas. La

isoforma SERCA2a es la que se expresa en el

tejido cardiaco. El RS forma las cisternas, que

son dilataciones en relación de estrecha

vecindad con los túbulos T. El Ca++ se

almacena en la cisterna, interviniendo las

proteínas calreticulín, calsecuestrin, la proteína

ligadora rica en histidina y una proteína

denominada “junctate”, para retenerlo[28]. En

las células cardiacas hay exclusivamente

RyR2, mientras que en las musculares lisas

vasculares existen además los receptores de

los canales de inositol-3-fosfato.

La SERCA2a desempeña un rol central en

el control de la contractilidad regulando la

cantidad de Ca2+ en el RS y en citosol, y de esta forma la contracción y la relajación miocárdicas. Dos

pequeñas proteínas regulan la actividad de bomba de la SERCA2a, el fosfolamban y el sarcolipin.

Alteraciones en la expresión de esas proteínas se observa en muchos procesos cardiacos; sus

niveles están significativamente descendidos en el corazón del anciano[29]. Se ha visto que la T4

(hormona tiroidea) es potente regulador de la expresión de SERCA2a y de la contractilidad

miocárdica. El hipotiroidismo causa disminución de SERCA2a y aumento del FL.

El Ca2+ sale del RS y entra en el citosol para iniciar la contracción, pero luego debe ser retirado

para que se produzca la relajación[30]. El 70-80% del Ca2+ es retirado por la SERCA2a, mientras que

el resto es enviado al espacio extracelular principalmente por el intercambiador Na+/Ca2+ y

accesoriamente por sistemas lentos de transporte de Ca2+. La SERCA2a es modulada por la FLN o

por fosforilación directa por medio de la PK II, dependiente de CaMK II[20,26-30]. El fosfolamban cuando

está desfosforilado inhibe a la SERCA2a; cuando la PKA lo fosforila cesa la inhibición. Según Koss[31],

la proporción entre las cantidades de fosfolamban y SERCA2a es crítica para la regulación de la

Figura 8-8 Entrada/salida de calcio en la célula, por distintas vías: 1)En la membrana celular, con la bomba de sodio, el intercambiador Na+/Ca++ y la Ca++ ATPasa.. 2) Los canales de calcio de la membrana; 3) los canales del RS. También intercambio Na+/Ca++ en la mitocondria. Como el Ca++ libre proveniente del RS va a actuar sobre la troponina y por su intermedio con la actina/miosina. (Esquema tomado de Opie LH, The Heart. Lippincott-Raven.1998, modificado


185

contractilidad miocárdica, y alteraciones de esa relación pueden contribuir al deterioro funcional

observable en la IC. Figura 8-8

El FLN es una fosfoproteína de 52 aminoácidos que cuando está desfosforilada disminuye la

aparente afinidad por el Ca2+ de la SERCA2a. La ablación de FLN produce aumento de la

contractilidad y de la relajación. La expresión en exceso del FLN produce disminución de la afinidad

aparente de la SERCA2a por el Ca2+ y depresión del desempeño contráctil cardiaco[32].

Para Netticadan y col.[33,34], dado que el RS regula la concentración intracelular del Ca++, se

pueden explicar los cambios en la contractilidad por cambios en la función del RS. La CaMK y la PKA

(dependiente del AMPc) están involucradas en la regulación de la función contráctil a través de la

fosforilación de distintas proteínas, explicándose así que un defecto en estos mecanismos

regulatorios sea de importancia en el desarrollo de disfunción del RS. La fosforilación y

desfosforilación juegan un papel crítico en la regulación de variados procesos celulares. Un defecto

en la fosforilación de proteínas del SR por la CaMKII del RS puede ser parcialmente responsable de

la disfunción del RS en el caso de isquemia/reperfusión. Estos investigadores examinaron el estado

de la fosforilación - por medio de la CaMKII - de las proteínas del ciclado de Ca2+ del RS, asi como del

RyR2, SERCA2a, y el FLN en corazones de un grupo control y de pacientes en IC. Los resultados

indicaron que la fosforilacion de la proteínas del ciclado por medio del CaMK endógeno está

deprimida en la IC debida a IAM. La actividad de SERCA2a en relación a la de CaM se encontró

deprimida en casos de IC consecutiva a IAM.

Koss y col.[31] han intentado cambiar la cantidad relativa de FLN en relación a SERCA2a en IC

experimental en ratas, con la hipótesis que cambios en su cantidad - en proporción a la de SERCA2a

- puedan ser responsables de las anormalidades de manejo del Ca2+ observables en el miocardio

insuficiente: administraron por medio de adenovirus gen de FLN, buscando crear una sobreexpresión

del mismo[30]. Obtuvieron resultados que sugieren que las alteraciones de la relación entre FLN y

SERCA2a pueden considerarse responsables de las anormalidades del manejo del Ca++ observable

en la IC, y que la sobreexpresión de SERCA2a puede corregir ampliamente esas anormalidades. La

recaptación de Ca++

por el RS está reducida en la IC. Esto se ha visto en distintos modelos

experimentales y en la miocardiopatía dilatada humana[35]. Hasenfuss y col.[36] encontraron que los

niveles proteicos de la SERCA2a estaban reducidos en un 36% (p = 0,02) en corazones en

insuficiencia comparados con otros sin insuficiencia. Los niveles de SERCA2a se correlacionaron con

la captación de Ca++.

Se ha sugerido que las anormalidades de los segundos mensajeros contribuyen a los cambios

celulares durante IC. Los segundos mensajeros mas importantes son el AMPc, el IP3 y el DAG.

Marks[20,37] señala que en la IC terminal se observa regulación hacia abajo de los canales ryanodínicos

del RS asi como regulación hacia arriba de los canales de IP3. Quedaría demostrado entonces que

en el miocardio insuficiente está prolongado el ciclo de Ca++ y disminuida su recaptación por el RS.

La proteína S100A1 es sensora del tipo EF (motivos ligantes al calcio) y reguladora inotrópica

positiva de la función miocárdica, o sea que desempeña un papel clave en la contracción cardiaca.

Está altamente y preferencialmente expresada en el corazón sano, mientras que está regulada hacia


186

abajo en la IC. En el ratón la falta de S100A1 produce incapacidad del corazón para adaptarse al

stress hemodinámico crónico o agudo. El tratamiento génico aportando S100A1 puede ser de utilidad

en la IC humana[38]. Ha ha sido encontrada aumentada en la HVI compensatoria y significativamente

regulada hacia abajo en la IC terminal[39]. Aumenta la contractilidad al aumentar el flujo de Ca++ por

modulación de la SERCA2a. Su regulación hacia abajo contribuye críticamente a la disfunción

contráctil cardiaca. La proteína previene el desarrollo de IC luego de IM, al inhibir remodelación. Tiene

efectos antiapoptóticos. Interviene favorablemente en el ciclo de calcio de la SERCA2a. Parece ser

un regulador indispensable del corazón enfermo para adaptarse al estrés fisiopatológico después de

IM[40]

Excitación-contracción

En la regulación de excitación-contracción y de repolarización-relajación participan

fundamentalmente cuatro sitios o zonas celulares, que producen efectos sobre la disponibilidad del

Ca2+ o la respuesta celular, cuales son : el sarcolema, el RS, el complejo regulador troponina-

tropomiosina y los filamentos de actina y miosina[21]. Los dos procesos que regulan la contracción y la

relajación de los miocitos son: a) los que alteran la disponibilidad del Ca2+ citoplasmático libre y b) los

que alteran la respuesta de los miofilamentos a la activación del Ca2+ .

Se sabe, por ejemplo, que la fosforilación de la TnI por la PKA, el bajo pH, y la reducción de

longitud del sarcómero disminuyen la sensibilidad de los miofilamentos al Ca2+ [41]. La fuerza total desarrollada, la tasa de desarrollo de la fuerza y su declinación durante la relajación

dependen primero de la cantidad de Ca2+ disponible para actuar sobre la troponina y luego de la

forma por la cual el Ca2+ es retirado durante la relajación. Las anormalidades funcionales observables en IC responden a una relación Fuerza/Frecuencia

negativa secundaria a perturbaciones del manejo del Ca2+, y están caracterizadas por aumento de la

concentración intracelular de Ca2+ en diástole, aumento de la duración y disminución de la amplitud

del “ciclo” de Ca2+ y reducción de su contenido en el RS[42,43]. La evidencia disponible indica que la

regulación hacia abajo de SERCA2a subyace en estas anormalidades posiblemente combinadas con

aumento de la actividad del intercambio Na+/Ca2+.

Diversas alteraciones celulares y moleculares se observan en el miocito hipertrofiado: a) reducción

de los almacenes de Ca2+ por una tasa disminuida de reabsorción del mismo por la SERCA2a; b)

reducción de la cantidad de SERCA2a; c) reducción de la fosforilación del FLN y d) aumento de la

filtración o escape de Ca2+ del RS por RyR2 hiperfosforilados[43]. Intercambiador Na+/Ca2+(NCX)

Studer y col.[44] han encontrado en corazones humanos en IC que la expresión del gen del

intercambiador Na+/Ca2+ (NCX) está aumentada, compensando en parte la menor recaptación del

Ca++ del RS. El NCX es un mecanismo muy importante para el transporte transmembrana de los iones sodio y

calcio[21,44-46]. Su modo operacional es alternativo: 1) “hacia adelante” (forward), introduciendo Na+ en


187

el citosol y sacando Ca2+, y 2) “reverso”, o sea el movimiento de iones a la inversa. Se intercambian 3

iones de Na+ por cada ión de Ca2+. El modo “forward” sucede cuando la célula está polarizada.

El aumento de la entrada de Ca2+ por acción reversa del NCX es una fuente de Ca2+ intracellular

colaborando con el aporte del RS para lograr la activación de las miofibrillas. Es un tema de actual

discusión e investigación en desarrollo. (Lectores interesados pueden consultar una amplia revisión

de Blaustein y Lederer[46])

Hasenfuss[36] encuentra función diastólica preservada si está aumentado el NCX, y alterada a la

inversa. En el corazón insuficiente se observa que durante la diástole la relajación está retardada y

permanece eventualmente incompleta y que durante la sístole la relacion fuerza frecuencia está

disminuida.

El aporte de Ca2+ por el RS puede estar disminuido por[46]: a) Menor cantidad de RyR2; b) Menor

sensibilidad del RS al CICR; c) Disminución del contenido de Ca2+ del RS. El menor contenido de

Ca2+ del RS se explica por la disminución de SERCA2a (su expresión y/o su actividad) más el

aumento de actividad del NCX.

En general se piensa que el contenido del Ca2+ del RS está disminuido en la IC. También puede

ser que tal disminución se deba a un déficit de recaptación o del mecanismo de intercambio Na+/Ca2+.

Algunos investigadores sugieren que alteraciones de las proteínas encargadas del transporte de

Ca2+, en especial los RyR2 y su proteína moduladora FKBP12.6 son los principales protagonistas en

la fisiopatología de la IC[47]. Jiang y col.[48] investigaron las concentraciones y propiedades funcionales

de los RyR2, SERCA2a y FLN, en seres humanos con IC y en perros con IC provocada por

marcapaseo. Sus resultados señalaron que el RS interviene en la fisiopatología de la IC, más por

captación anormal del Ca2+ que por liberación del ión, contribuyendo al ciclo de Ca2+ lento y

deprimido.

Se ha dicho que la disminución de la contractilidad en los corazones insuficientes no sería

causada únicamente por una disminución de la concentración pico de Ca2+ intracelular sino también

por una disminución de la sensibilidad del miofilamento. Pero sin embargo la mayoría de los

investigadores encuentran que la sensibilidad de las miofibrillas al Ca2+

y la exacerbación de la misma

ante el estiramiento permanecen sin cambios en la IC. D'Agnolo y col.[49]

señalan que en la

miocardiopatía dilatada no hay alteraciones de las proteínas contráctiles y regulatorias, y que lo que

es anormal es el mecanismo de regulación de apertura de los “portones” de los RyR2 del RS, estando

asi comprometido el acoplamiento éxcito-contráctil.

Se ha discutido acerca del papel de los canales de Ca2+ dependientes del voltaje, con la idea que

cambios de su expresión pueden contribuir a la aparición de IC: Chen y col.[50] estiman que

alteraciones como disminución de la densidad y regulación de los canales L contribuyen a la

contractilidad anormal y a la apagada respuesta adrenérgica en el corazón insuficiente. Sin embargo

Schröder y col.[51]

encuentran que los canales L de Ca2+

encuentran favorecida y aumentada su

apertura y biodisponibilidad en la IC, indicando un nivel mayor en el estado estable de fosforilación,

por alteración de la reacción de desfosforilación. Esta aparente contradicción con Chen y col. podría


188

explicarse porque la investigación se refiere a canales L de Ca2+

superficiales, quienes podrían estar

intentando compensar a deficiencias de los canales de Ca2+

de los túbulos T.

Mecanismos alterados en la IC

La potenciación de la contractilidad por medio del aumento de la frecuencia cardiaca (FC) o sea el

Fenómeno de Bowditch es un mecanismo importante de la función cardíaca, pero está atenuado o

ausente en el corazón insuficiente[52-60]. La estimulación del receptor beta-adrenérgico incrementa la

relación Fuerza/Frecuencia (F/Fr) de la contractilidad. Quiere decir que en condiciones normales al

aumentar la FC se incrementa la contractilidad cardiaca para cada nivel de estimulación adrenérgica

creciente. En la IC experimental se ve alteración de la amplificación adrenérgica de la relación F/Fr

durante estrés o ejercicio. Figuras 8-7 y 8-8 El aumento de la FC durante la distensión ventricular tiene efectos perjudiciales en pacientes con

miocardiopatía dilatada, como lo han observado Petretta y col.[53] en 8 pacientes.

En experimentos con ratones se ha visto que la FC tiene un efecto modesto pero significativo en

los índices de contractilidad obtenidos por medio de las curvas de Presión/Volumen [54].

Una explicación de la relación F/Fr alterada es que se debe al manejo inadecuado del Ca2+, con

disminución en vez de aumento del ciclo de Ca2+ cuando la FC aumenta, debido a disminución de

SERCA2a o a menor captación de Ca++ por el RS . Como consecuencia de la alta FC hay

disminución del tiempo para el ciclo de Ca2+ resultando en menor acumulación del ión en el RS y

disponibilidad de éste para la activación sistólica de las proteínas contráctiles. El deterioro de la

captación de Ca2+ dependiente de la frecuencia causa acumulación diastólica del catión con

perturbación de la función diastólica.

Es importante señalar que la presencia de una relación F/Fr negativa se debe a una alteración

celular, local, y que no es un fenómeno ligado a una perturbación global del corazón [54].

Maier, Bers y Pieske[56] han demostrado que el aumento de carga de Ca++ del RS contribuye a la

relación F/Fr positiva en conejos y a la inversa su disminución da una relación negativa. En ratas la

carga disminuida de Ca++ del RS tiene una importancia menor en la relación F/Fr negativa, pero si la

tiene la refractariedad de los canales de liberación del Ca++ del RS.

La falta del fenómeno de Bowditch en la IC se explica por una disminución de la sensibilidad al

Ca2+ de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de acción o por mal manejo del ión. Se pone de

manifiesto la importancia del manejo del Ca2+ por el RS cuando se ve el efecto de agentes que

incrementan el AMPc y de allí aumentan la fosforilación del FLN, permitiendo la recaptación del catión

por el RS; estos agentes, a bajas dosis, revierten la presencia de un fenómeno de la escalera

negativo y mejoran las anormalidades diastólicas.

La sobre-expresión de calsecuestrín provoca disminución de la contractilidad y de los ciclos de

Ca++ intracelulares, y por ende una disminución de la relación F/Fr, aunque habría una tendencia a

normalización del estrés de pared y de la función ventricular[57].


189

En la relación F/Fr interviene como fundamental la función de la SERCA2a, y ésta depende a su

vez de la fosforilación del fosfolamban[58] (ver más arriba). De acuerdo con ello Bluhm y col.[59] han

comprobado que el fosfolamban es un determinante mayor de la relación F/Fr.

Kaprielian, del Monte y Hajjar[60] consideran que las alteraciones de la contractilidad de la IC,

acompañadas de ausencia o inversión del Fenómeno de Bowditch se deben a disminución de la

carga de Ca2+ del RS por disminución de la función de SERCA2.

Bhargava y col.[52] han encontrado pérdida del control adrenérgico de la relación F/Fr en la IC

provocada por miocardiopatía (isquémica o dilatada). Un aumento de la FC provoca mayor entrada de

Na+ en la célula (parcialmente compensada por la bomba Na

+-K+ATPasa), y a través del intercambio

Na+/Ca

2+ se retiene Ca

2+, incrementándose la contractilidad. Pero también hay una mayor entrada de

Ca2+

por los canales L (modulados por el AMPc-PKA). Es decir que la relación F/Fr tiene dependencia

de la activación del receptor beta-adrenérgico. En el estudio de Bhargava se observó la respuesta a

incrementos progresivos de la FC a 150-160 latidos/m con marcapaseo de aurícula derecha en tres

controles normales y en 5 pacientes con miocardiopatía dilatada severa. Se midieron la presión

intraventricular con el dP/dt (max) y la relajación por tau (τ). Las pendientes de la relación entre

frecuencia y dP/dt (max) en controles fueron positivas en estado basal, pero la pendiente media se

incrementó en forma sustancial y significativa durante la infusión de dobutamina. En los pacientes con

IC la relación mencionada estuvo deprimida y achatada y careció de una rama descendente, y la

infusión de dobutamina desplazó ligeramente la relación hacia arriba pero sin modificar la pendiente.

Es decir que en pacientes con IC no se observó aumento de la contractilidad con la estimulación

beta-adrenérgica. Esto adquiere importancia en la interpretación de la disminución de la capacidad

para ejercicio de los pacientes.

En voluntarios normales se ve que con bajo nivel de ejercicio hay un incremento linear del VM por

aumento de la FC y el volumen sistólico (VS). Hay además mejor desempeño diastólico. O sea que

en las fases precoces el aumento del VS se produce fundamentalmente por un mayor VFD mientras

que el VFS no cambia mayormente, o sea que el mecanismo Frank-Starling contribuye

significativamente al aumento del VM. Cuando se llega a altos niveles de ejercicio el VM continúa

incrementándose linearmente a expensas de un aumento también linear de la FC, dado que ya a

esos niveles no hay aumento del VFD. En grados muy altos de ejercicio puede observarse

disminución del VFD mientras que crece la presión pulmonar de wedge (PW). Probablemente esto se

debe a dificultad de llenado ventricular por la menor duración de la diástole vinculada a la taquicardia.

En la relación F/Fr también tiene mucho que ver el intercambio de Na+ a través del NCX. Cuando

la concentración de Na+ intracelular está aumentada, el NCX funciona en “modo reverso”

introduciendo Ca2+ en la célula y sacando Na+. Ese Ca2+ contribuirá al llenado del RS y también,

juntamente con la entrada del ión por los canales L, modulará la liberación de Ca++ del RS. Según

Pieske y col.[61] en la IC aparecen trastornos de la bomba Na+/K+ ATPasa, consistentes en

disminución de expresión, cambios a isoformas, o función alterada, que producirán acumulación de

Na+ intracellular. En sus investigaciones concluyeron con que en la IC el Na+ intracelular está

significativamente elevado contribuyendo a mantener adecuadamente la función contráctil cuando la


190

frecuencia de estimulación es baja, pero cuando la frecuencia es alta se altera el comportamiento de

la relación F/Fr y la función diastólica.

Hay disminución de la complacencia indicando que son necesarios mayores estímulos y mayores

presiones de fin de diástole (PFD) para alcanzar la fuerza contráctil adecuada. Los estudios en

corazones intactos muestran que las presiones de fin de sístole (PFS) y PFD aumentan cuando los

volúmenes aumentan. Pero ambas PFS y PFD relacionadas a volumen se desplazan a muchos mas

valores en corazones miocardiopáticos que en normales, mostrando el alto grado de remodelación

existente, siendo el efecto del volumen mayor sobre la PFS, como lo revela el hecho de que la

presión desarrollada (Pd = PFS - PFD), también varía directamente con el volumen ventricular. Estas

son evidencias de que la precarga influencia el funcionamiento cardíaco.

Se ha discutido si la Ley de Frank-Starling se sigue cumpliendo en caso de IC severa. Para

Holubarsch y col.[62]

el mecanismo Frank-Starling está preservado en esas condiciones. Esto implica

que en el manejo de esos pacientes debe mantenerse la presión de llenado lo suficiente como para

aumentar contractilidad, pero evitando la congestión circulatoria; probablemente el VI trabaja en el

límite de su reserva diastólica.

Estos resultados son manifiestamente opuestos a los de Schwinger y Böhm[63], quienes sostienen

que el corazón insuficiente es incapaz de usar la Ley de Starling; Holubarsch[62] indica que hay

diferencias metodológicas que explican la discrepancia. Este último autor señala que la fuerza

contráctil en la IC es dependiente de la longitud de la fibra principalmente a través de cambios de la

sensibilidad de las miofibrillas al Ca++, probablemente como resultado de una afinidad alterada de éste

a la troponina. También considera razonable asumir que el VI opera cerca o aún más allá de las

longitudes óptimas del sarcómero, indicando una reserva de precarga reducida o inexistente. Además

se encuentra que la complacencia diastólica ventricular está reducida en preparados aislados de

ventrículos humanos en insuficiencia, indicando que la elevación del estrés y de la PFD son

necesarios para alcanzar una fuerza contráctil óptima en corazones desfallecientes .

Las observaciones de van der Velden y col.[64], muestran que el mecanismo de Starling está

preservado en la IC terminal.

Vahl y col.[65] analizaron el mecanismo Frank-Starling en miocardio ventricular de corazones con

miocardiopatía dilatada explantados y corazones de donantes en ocasión de trasplantes y

encontraron que el mecanismo aún está presente en los ventrículos con enfermedad miocárdica.

Contracción y relajación

No forma parte de los objetivos de este libro ofrecer una descripción detallada de la contractilidad,

que puede consultarse en textos de fisiología cardiaca. Hay una excelente revisión del tema de A.

Mattiazzi, en Fisiología Humana de Houssay[66].

Interacción ventricular. Papel del pericardio. interacción VI-Aorta.

Los ventrículos comparten el septum interventricular (Siv), y cambios de volumen, presión o

complianza en un ventrículo generan cambios en la complianza del otro ventrículo. Este fenómeno se

denomina interacción ventricular diastólica (IVD), en el cual juega un importante papel la restricción


191

pericárdica[67]. También existe interacción ventricular durante la sístole. El pericardio aumenta

marcadamente la IVD. La IVD se manifiesta como un aumento de la presión diastólica de un

ventrículo a medida que el volumen del otro ventrículo sea aumentado. La posición del Siv al final de

la diástole está determinada por el gradiente de presión transeptal de fin de diástole, siendo convexo

cuando es visto desde el ventrículo izquierdo. Este gradiente se revierte cuando se produce

sobrecarga de volumen de ventrículo derecho pero sobre todo con sobrecarga de presión de

ventrículo derecho. Cuando se revierte el gradiente el Siv se achata o se hace cóncavo (en la cavidad

derecha). En los estadios iniciales de ejercicio el aumento del VM se debe a un aumento de la

frecuencia cardiaca y del VS, causado principalmente por un aumento del VFD, con ligero aumento

de la Fr.Ey.. Pero en aproximadamente 50% del VO2 máximo el aumento del VM se debe incremento

de la frecuencia cardiaca. En el estadio pico de ejercicio no se usa el mecanismo de Starling por le

existencia de una restricción externa del llenado.

En pacientes en IC con PFD crónicamente elevada la oclusión con balón de la vena cava inferior

retira la constricción que se opone al llenado, resultando en un aumento inicial del VFD pese a caída

de la PFD[65].

En la interacción ventrículo izquierdo-aorta tiene fundamental importancia la distensibilidad (o su

recíproca, la rigidez) aórtica. Puede ser medida regionalmente o en la circulación sistémica a través

del estudio de las ondas de presión trasmitidas hacia delante o reflejadas, por tonometría,

transductores, ultrasonido o Resonancia Magnética Nuclear (RMN). Una medida simple de la rigidez

arterial es la Presión de Pulso (PP = presión arterial sistólica menos Presión arterial diastólica)

medida en la arteria braquial. La PP depende del VS y de la rigidez de las grandes arterias. La

medición de la onda de presión y volumen del pulso permite cuantificar la PP central y la cantidad de

reflexión de ondas el sistema arterial. La reflexión de ondas es consecuencia de que la onda de pulso

creada por la eyección ventricular va a chocar con estructuras vinculadas con las bifurcaciones

arteriales, con lo cual se produce cierto rebote de ondas reflejadas que retornan a su punto de origen,

o sea la raíz de la aorta. Cuanto mayor la velocidad de transmisión de la onda de pulso, mayor la

velocidad del retorno de ondas. La velocidad depende de la elasticidad arterial, siendo mayor cuanto

mayor sea la rigidez.. De allí que la medición de la velocidad de la onda de pulso sea el patrón áureo

de determinación de existencia de rigidez arterial. Generalmente se usa la relación entre pulso

carotídeo y femoral, para determinar la velocidad de pulso. La rigidez arterial depende en primer

término de la presión arterial media (cuando la presión arterial aumenta la arteria se vuelve menos

distensible), y en segundo término de las modificaciones histopatológicas de la arterias , vinculadas a

su tenor de colágeno, elastina, matriz extracelular y de cantidad y tono del músculo liso, a su vez

dependiente de influencias del SNS o de sustancias u hormonas vasoactivas. Pueden haber entonces

modificaciones estructurales progresivas, como puede verse en la arteriosclerosis y en la

aterosclerosis, o alteraciones funcionales vinculados a sistemas de señalamiento (p.ej. óxido nítrico,

ET-1), a estrés oxidativo o a procesos inflamatorios. A medida que aumenta la rigidez aórtica lo hace

la velocidad de las ondas reflejadas que retornan al corazón en sístole aumentando la presión

sistólica y la poscarga, con subsecuente aumento de la demanda de oxígeno. Esto se acompaña de


192

menor perfusión coronaria en diástole. La hipertrofia ventricular contribuye a aumentar la isquemia

subendocárdica, interfiriéndose la relajación miocárdica (disfunción diastólica)[68].

Estudios de Función ventricular (FV) La función sistólica adecuada implica producir la presión suficiente intraventricular para eyectar la

sangre en la circulación sistémica, debiendo vencer una serie de impedimentos englobados en el

concepto de "impedancia" aórtica. La FV es cuantificada habitualmente a través de índices de

contractilidad, que Dell'Italia, Freeman y Gaasch[69] dividen en isovolúmicos y de la fase de eyección.

Indices isovolúmicos de contractilidad

Son el dP/dt o tasa máxima de incremento de presión en función del tiempo, la velocidad de

acortamiento del elemento contráctil (VEC) y la velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax). Los

cálculos de la VEC son de dificil realización e interpretación.

Para calcular dP/dt se requiere un catéter con un micromanómetro de alta fidelidad. La dP/dtmax es

sensible a la FC, a la precarga y a la masa ventricular izquierda y también a la presión arterial. Los

cambios que se producen en la dP/dt opuestos a los de la FC, la presión arterial y la precarga son

indicadores de cambios en el estado contráctil.

Pero hay circunstancias especiales - tales como cuando la FC, la PFD y la presión aórtica se

mantienen estables o aún disminuyen - en las que el aumento del dP/dtmax indica claramente un

aumento del estado contráctil del ventrículo[6].

El dP/dtmax está influenciado por el tamaño ventricular y el espesor de su pared, por

anormalidades de la FV, por insuficiencia mitral funcional, por asincronía de la contracción y por la

precarga[70]. El índice dP/dt dividido por la presión ventricular instantánea (dP/dt/P) es menos influido

por la precarga pero no es muy sensible a cambios de la contractilidad. La velocidad de acortamiento

durante la contracción isovolúmica (VEC) es estimada por mediciones de presión y requiere una

constante de rigidez K. Tiene las mismas limitaciones que el dP/dtmax .

Los estudios en músculo aislado sugirieron que la máxima velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax) era un índice útil del desempeño contráctil cardiaco, probablemente relativamente independiente de la precarga, que cambiaba de forma adecuada cuando se modificaba la contractilidad. Cuando se mide la velocidad de acortamiento y el Vmax en el músculo aislado, se necesita además obtener velocidades de acortamiento con muy bajas cargas, complicándose la determinación. Para el cálculo se requieren modelos mecánicos que toman en cuenta el período isométrico sistólico para calcular la velocidad de acortamiento del elemento contráctil[6]. Luego de las primeras investigaciones se demostró que el Vmax es influenciado por la longitud del sarcómero y por fuerzas viscosas internas[3]. Es indicador de cambios del estado contráctil, pero tiene cierta dependencia de la precarga, y además para su cálculo es necesario recurrir a la extrapolación de datos, razones por las cuales no es mayormente utilizado[2].

Indices de la fase eyectiva

La extensión de los movimientos de la pared ventricular son estudiados por los índices de la fase

eyectiva y comprenden la Fracción de Eyección (Fr.Ey.) y la velocidad de acortamiento circunferencial

(VAC), fácilmente determinables por ecocardiografía o por estudios con radionúclidos.

La Fr.Ey. o fracción expulsada es igual al volumen sistólico (VS) dividido por el volumen de fin

de diástole (VFD). El VFD es de 120-140 cm³, y el VS es igual a 70-70 cm³ por lo cual la Fr.Ey. es

aproximadamente igual a 0,60 (60%). Es uno de los índices más usados y uno de los de menor


193

sensibilidad, siendo influenciable por la poscarga. Al estar inversamente relacionado con el VFD este

índice está reducido en corazones dilatados. Por esta razón tiene mala correlación con los síntomas

porque la mayor causa de su disminución no es una merma del VS, sino un aumento del VFD.

En el casos de disfunción sistólica la Fr.Ey. es ≤40%. Como se verá en el capítulo sobre disfunción

diastólica, también llamada IC con función sistólica preservada, los valores de Fr.Ey están dentro de

límites normales, o muy cercanos a ellos.

Según Carabello[2] tiene las siguientes ventajas: 1) Es un excelente indicador pronóstico y 2) Es

fácil su determinación. La desventaja (aparte de no determinar la generación de fuerza) es que es

dependiente de la contractilidad pero también de la pre y poscarga, asi como del espesor de la pared

ventricular y la FC.

De allí su poco valor como índice de contractilidad, aunque es muy útil para apreciar el

funcionamiento global de la bomba, y para valorar – aunque sea algo groseramente - la gravedad de

la IC según el grado de descenso que muestre. Pese a sus limitaciones, es de uso constante en

clínica.

La Fr.Ey. sobreestima la FV cuando la poscarga está disminuida (insuficiencia mitral aguda,

hipotensión arterial) o cuando el espesor de la pared está aumentado como sucede en la hipertrofia

concéntrica; y subestima la FV cuando la poscarga está aumentada (estenosis aórtica), o cuando ha

disminuido la precarga (pericarditis constrictiva, pérdida de volumen[71]. En caso de hipertrofia

concéntrica los sarcómeros estan colocados en forma paralela aumentando asi el espesor de la

pared. Si la pared del VI fuera de una sola capa de sarcómeros la Fr.Ey. sería de ~>10%, pero si hay

varias capas en caso de pared engrosada, debería esperarse una mayor Fr.Ey. que en condiciones

normales; de esta forma una Fr.Ey del 55% en presencia de HVI concéntrica indicaría disfunción

ventricular (si la poscarga es normal). En conclusión una Fr.Ey. de 55% en una insuficiencia mitral o

en un paciente con un espesor de pared de 15 mms, casi siempres significa FV deprimida. Por el otro

lado una Fr. Ey. de 35% en un paciente con estenosis aórtica y un gradientes transvalvular de 80

mms de Hg indica en general una adecuada FV.

La Velocidad de acortamiento circunferencial (VAC) es la fracción de acortamiento

(determinada por ecocardiografía) dividida por el tiempo de eyección, y depende menos de la

precarga que la Fr.Ey. pero es dependiente de la poscarga (el estrés sistólico la modifica[3]). En

pacientes con IC la VAC puede ser un índice adecuado de la contractilidad[72].

Kass[3] considera que un método apropiado y más sencillo para estimar función ventricular, es

calcular la Potencia Ventricular Máxima (PWRmax) ajustada a la precarga. La potencia de cámara

surge de multiplicar la Presión por el flujo, mientras que la potencia muscular es el producto de fuerza

y velocidad de acortamiento. Potencia máxima ventricular es el producto pico instantáneo de Presión

y flujo y es altamente dependíente de la precarga de la cámara. Dividiendo PWRmax por el volumen de

fin de sístole (VFS) al cuadrado, o sea PWRmax/VFS² , se obtiene un parámetro mínimamente

influenciable por las cargas, que ha sido demostrado útil en IC, sobre todo para evaluar medicación

inotrópica.

Indices de contractilidad de fin de sístole


194

El volumen o dimensión de fin de sístole (VFS) depende del estado contráctil, de la

poscarga y de la masa ventricular izquierda pero no de la precarga, asi que examinando la dimensión

de fin de sístole o el volumen de fin de sístole en vez de toda la fase de eyección, se elimina a la

precarga como factor confundidor en la determinación del estado contráctil. El VFS es un conocido

índice usado en casos de insuficiencia mitral, como indicador del momento oportuno de indicación

quirúrgica de la valvulopatía. Carabello[2] ha propuesto una relación entre presión sistólica pico y VFS

como índice de contractilidad (PSP/VFS), resaltando su mayor valor pronóstico con respecto al VFS

considerado aisladamente.

En la Figura 8-10 tomada de Cingolani[1] se

exponen 4 paneles con distintas circunstancias

que afectan la relación presión-volumen. En el

panel A se esquematizan tres bucles con

distintas precargas, y no hay diferencias en la

PFS.. Tomando las PFS de los distintos bucles,

y uniéndo esos puntos se dibuja la recta

isométrica sistólica (Relación Presión Volumen

Fin de Sistóle = RPVFS) cuya pendiente (Ees ó

Emax) es considerada medida de contractilidad.

En el panel B hay tres bucles ,cada uno con presión aórtica distinta; al incrementar la presión aórtica

se produce mayor poscarga por lo que el ventrículo expulsará menor volumen (la precarga se

mantiene constante).. El panel D muestra latidos con estado inotrópico aumentado y la unión de los

PFS de cada bucle dibuja una recta de mayor pendiente, característica de una intervención inotrópica

positiva. En el panel C hay un desplazamiento hacia arriba y a la izquierda de la recta, pero sin

cambiar mayormente la pendiente indicando también mayor contractilidad. .

Con el estudio de la relación presión-volumen se pueden derivar índices de contractilidad de fin de

sístole. Se obtienen múltiples coordenadas de presión de fin de sístole cambiando el volumen

ventricular o la presión arterial, procedimiento en el que se usa la cardiometría de impedancia. Las

coordenadas tienen una relación casi linear, siendo llamada la pendiente de ésta Emax (elastancia

máxima), que ha sido propuesta como índice de contractilidad. La relación se desplaza hacia arriba y

a la izquierda cuando se estimula la contractilidad y hacia abajo y a la derecha cuando la misma está

deprimida.

El Emax ha sido considerado como una efectiva medida de contractilidad. Además, en la curva P-

V puede usarse la impedancia arterial para tener un índice de la poscarga, midiendo la Elastancia

arterial efectiva (EA) , que es la diagonal que conecta la Presión de fin de sístole al punto mas alto

del Volumen de Fin de diástole. Figura 8-11

También con las curvas de presión-volumen se usa la relación entre trabajo sistólico y VFD,

observando la pendiente de la misma (relación TS-VFD o SW-EDV)[3].

Figura 8-10. Ver texto


195

También se ha estudiado la Rigidez de Fin de Sístole. Se define rigidez como la relación entre las

variaciones de estrés (σ) con las variaciones de strain

(ε) o deformación: ∆σ/∆ε. Se obtiene una constante k

que relaciona ambas variables. Cuando hay aumento

de rigidez implica aumento de contractilidad.

Pareciera ser de utilidad y no influenciable por otras

variables confundidoras[2].

Nuevos métodos de Ecocardiografía Doppler para

evaluación de contractilidad

Nuevos procedimientos con ecocardiografía

Doppler tales como el Doppler Tisular (dentro de esa

familia de procedimientos están el Tissue Tracking y

el Strain Rate) tratan de cuantificar la función ventricular midiendo velocidades diastólicas y sistólicas

y desplazamientos del miocardio. Si bien aportan importante información sobre comportamientos

segmentarios de pared ventricular, aún están en desarrollo investigacional para poder ser empleados

en el diagnóstico de función ventricular global.

Factores metabólicos en la IC El corazón puede ser considerado como un transductor, dada su habilidad de convertir la energía

química que recibe en energía mecánica. Además provee sustratos y oxígeno para el mismo y para el

resto del organismo. Necesita del aporte continuo de oxígeno y de nutrientes, sobre todo los

empleados para transformación en productos energéticos, como son los ácidos grasos (AG) y los

hidratos de carbono (HdC), considerados como combustibles por analogía con las máquinas. Los

combustibles experimentan ruptura cuando llegan al miocito, dando lugar a la acetil-CoA que va luego

a entrar en el ciclo del citrato en la mitocondria, siendo esa ruptura la que en condiciones normales,

aporta la anergía requerida por el corazón.

La mayoría de la energía producida por el corazón se deriva de la oxidación de los AG, pero hay

una significativa contribución del metabolismo de los HdC, mientras que el metabolismo de los

aminoácidos (aa) contribuye escasamente. Los AG sólo pueden ser metabolizadas en el corazón

adecuadamente oxigenado, mientras que los HdC se metabolizan por glucolisis en condiciones

aeróbicas y anaeróbicas. La glucolisis anaeróbica tiene una reducida capacidad regenerativa del

ATP, por lo cual no puede atender las necesidades energéticas del corazón en actividad, hecho que

explica el porqué la interrupción del aporte de oxígeno lleva la cese de la contracción en menos de un

minuto. La glucolisis aeróbica produce igualmente sólo una fracción de la energía usada por el

corazón normal pero juega un papel clave en el aporte de sustratos para el metabolismo oxidativo[67].

El metabolismo de la glucosa y la glucólisis protegen al corazón cuando este está amenazado,

B

Elastancia ventrícularsistólica

Elastanciaarterial

Volumen telediastólicode ventrículo izq

V:Ey.

P

V

A

e

PA-1 d

c

PA-2 Emax----Ea

Figura 8-11. Para un volumen eyectado nulo la presión aórtica es nula y la presión aórtica se eleva proporcionalmente al volumen de eyección ventricular. A: es la elastancia ventricular sistólic; B: es la elastancia arterial. Si el VFS es igual al VFD, la >Fr.Ey. es nula y la P.A también es nula (punto c). Para un VFS bajo (punto d) la PA será baja (PA-1). Para un VFS más elevado (punto e) la PA (PA-2) será la más elevada. La pendiente de la Ea es mas empinada que la de la Emax (aunque no dibujada expresamente así en la figura)


196

mientras que el metabolismo de los AG es dañoso para el órgano en condiciones de isquemia.

El adenosíntrifosfato (ATP) aporta la energía química disponible para la conversión en energía

mecánica; cada día el corazón usa entre 3,5 y 5 kg del mismo para mantenerse funcionando. El ATP

se desdobla por medio de ATPasas en adenosina-5-difosfato (ADP) y fosfato inorgánico (Pi),

liberando así energía química que interviene en el trabajo de la contracción, en los movimientos

iónicos y en la síntesis macromolecular[1,4,73-81].

ATP → ADP + Pi + energía mecánica

La hidrólisis del ATP a ADP y Pi libera 7,3 kcal/mol o sea que la célula puede disponer de esa

energía del ATP acoplando la hidrólisis de éste a

reacciones químicas que necesiten energía[1]. En

condiciones normales 2/3 del ATP hidrolizado es

usado para el trabajo contráctil, y 1/3 para el

movimiento iónico[73]. La energía química que

puede ser usada para realizar trabajo se denomina

energía libre.

El balance de ATP (producción y empleo) en el

corazón es mucho mayor que en otros órganos de

la economía. El corazón, entre producción y gasto,

muestra un balance de 37 kg diarios de ATP, cifra que hace valorar la enorme importancia de este

mecanismo energético[74]. El miocardio tiene 30-35 µmol/g de ATP, cantidad que permite mantener la

función de bomba sólo durante 50 latidos. Por esa razón la célula miocárdica sintetiza ATP

continuamente, sin interrupción[73].

El corazón en la IC es ineficiente desde el punto de vista energético. El trabajo externo realizado

por el ventrículo izquierdo (VI) está disminuido, mientras que el consumo de energía es normal[75].

Son frecuentes las alteraciones en el metabolismo cardiaco, y en la HVI se observa isquemia

relativa del subendocardio. Hay disminución de fosfocreatina y reducción de la actividad de la creatina

kinasa[76].

En la HVI la cinética del balance de ATP a través de la creatinakinasa es lo que distingue al

corazón que se hace insuficiente con respecto al que no lo hace. La deficiencia cinética no se

relaciona con la severidad de la HV pero si con la presencia de IC. De estas conclusiones surge la

hipótesis de que en la fisiopatología de la IC en caso de HV hay un déficit en el aporte de energía a

las miofibrillas[77].

La reducción de energía aportada por el ATP afecta el comportamiento de SERCA2a e impide el

correcto ciclo de formación de puentes cruzados en los miofilamentos, básico para la contracción.

Se observa reducción de la actividad de la ATPasa de las miofibrillas y en la velocidad de contracción

por cambios en las isoformas de la miosina de cadena pesada. Hay incremento del estrés oxidativo

originado en sistemas citoplasmáticos y mitocondriales generadores de radicales libres; entre ellos se

destaca la xantino-oxidasa (XO) en su producción de anión superóxido. Los radicales libres de

oxígeno afectan a la NOs impidiendo la función regulatoria del NO (atenuación del consumo de

Mononucleótido de flavina (FMN)Mononucleótido de flavina (FMN)y complejos Sy complejos S--FeFe

Citocromo C Citocromo C --reductasareductasa

Citocromo CCitocromo C--oxidasaoxidasa

ADP + PiADP + Pi

ATPATP

ADP + PiADP + Pi

ATPATP

ADP + PiADP + Pi

ATPATP

NADHNADH

Coenzima QCoenzima Q

OO22

FADHFADH22

Figura 8-12. La oxidación de NADH aporta 3 ATP. La de FADH2 aporta 2 ATP


197

oxígeno miocárdico y aumento de la eficiencia mecánica). La falta de eficiencia energética ha sido

denominada “desacoplamiento mecanoenergético”[78]. Estos aspectos son tratados en profundidad por Opie[4], Ingwall[73], Taegtmeyer[74], Stanley[79],

Depre[80], a cuya lectura remitimos para una información más completa..

Mecanismos de producción de ATP

Cuanto mayor sea el trabajo cardiaco

producido, mayor será el balance de ATP. Las

reacciones químicas que usan ATP son manejadas

por relaciones proporcionales de ATP/ADP altas,

mientras que las reacciones para síntesis de ATP

son inhibidas por esas mismas relaciones.

Uno de los mecanismos para regenerar el ATP

es la fosforilación a nivel de sustrato y se realiza

transfiriendo el grupo fosfato de compuestos

fosforilados intermedios al ADP para formar ATP.

Estas fosforilaciones pueden suceder en ausencia

de oxígeno, denominándose este mecanismo

metabolismo anaeróbico[1,74].

El otro mecanismo existente es el de la fosforilación oxidativa: esta se realiza en el interior de las

mitocondrias, organelas que están profusamente distribuidas en los miocitos y que contienen las

enzimas necesarias para el proceso. El 98% de la re-síntesis de ATP se hace por fosforilación

oxidativa, mientras que sólo el 2% proviene de la glucolisis. La fosforilación oxidativa y las reacciones

químicas que llevan a ella es lo que se conoce como metabolismo aeróbico. La síntesis de ATP se

mantiene en estricta proporción con la tasa de utilización de ATP.

La energía originada en el catabolismo de distintas sustancias proviene de una serie de

reacciones de oxidorreducción: cuando una molécula pierde un electrón, se oxida, si otra molécula

gana ese electrón, se reduce. Es muy importante la participación de las coenzimas nicotinamida

adenina dinucleótido (NAD+) y flavina adenina dinucleótido (FAD+), que cuando aceptan electrones,

reduciéndose, se convierten en NADH y FADH2. Estas coenzimas pueden ser re-oxidadas a nivel

mitocondrial por reacciones en cadena que transportan electrones y que en presencia de oxígeno

forman agua. Los electrones necesitan de la intermediación de aceptadores de electrones, que dan

lugar a la liberación gradual de la energía libre, la que es almacenada en forma de ATP[1,82]. Se

denomina Potencial de reducción de un elemento, ión o compuesto a la tendencia de ganar

electrones frente a otro elemento, ión o compuesto[83].

Los aceptadores de electrones forman una cadena que está constituida por tres grandes

complejos enzimáticos: La NADH-Q-reductasa, la citocromo-reductasa y la citocromoxidasa. Estas

enzimas poseen grupos que aceptan electrones y que son flavinas, sulfuro-hierro (S-Fe), iones cobre

(Cu++) y heme. Cuando hay reacciones de transferencia desde el NADH o FADH2 se produce un flujo

Figura 8-13. ATP producidos en el metabolismo de AG


198

de protones hacia fuera de la mitocondria, creándose un gradiente de pH y de potencial eléctrico

transmembrana. Cuando los protones regresan a la mitocondria se sintetiza el ATP, con intervención

fundamental de la ATPasa mitocondrial (ATP-sintetasa).

Como consecuencia de la oxidación de NADH a través de la cadena de electrones, la fosforilación

oxidativa forma 3 ATP. La FADH2 ingresa a la cadena a nivel de la coenzima Q, generando 2 ATP[82].

Fig. 8-12

ATP y sustratos en IC

Los combustibles del corazón, denominados genéricamente sustratos, pueden ser HdC, AG, aa o

cuerpos cetónicos. En condiciones de ayunas el corazón usa esencialmente a los AG para la

producción de energía oxidativa, pero influencias nutricionales, metabólicas u hormonales pueden

inducir una mayor contribución de los HdC. En ayunas el nivel de AG libres es alto, y su captación es

usada para el metabolismo oxidativo, resultando así la mayor fuente de energía[4]. Cuando se oxidan

los AG se inhibe la oxidación de glucosa y la glucosa captada es convertida en glucógeno. Cuando el

organismo ha sido alimentado con HdC los niveles de glucosa circulante y de insulina son altos,

estando suprimida la circulación de AG. En este caso disminuye la captación por el corazón de AG,

se libera la glucolisis y aumenta la oxidación de la glucosa. El metabolismo de la glucosa suprime la

oxidación de los AG.

Luego de comidas con alto contenido graso se produce hipertrigliceridemia posprandial, siendo los

triglicéridos convertidos en AG, quienes van a oxidación de AG. En esas circunstancias los

triglicéridos se convierten en el mayor combustible miocárdico.

En el caso de ejercicio intenso agudo, aumenta la cantidad de lactato sanguíneo, que es el

combustible para el miocardio en esa circunstancia. El lactato inhibe la oxidación de glucosa y la

captación de los AG , y estos aportan solamente el 15-20% de las necesidades orgánicas durante

ejercicio.

Cuando hay isquemia el patrón de captación de sustrato cambia: en vez de ser predominante a

partir de los AG, pasan los HdC a ser los principales sustratos..

Metabolismo de los AG Los AG de la dieta llegan al corazón como triglicéridos o como AG libres. El corazón toma los AG

libres del plasma y luego los oxida (el 80%) o los lleva a almacenes de triglicéridos (el 20%). Los AG

son esterificados formando acil-CoA que es transformada en acilcarnitina la que pasará la membrana

mitocondrial, catalizada por las carnitina-palmitoil-transferasas, para proceder a la β-oxidación; ésta

producirá un acetil-CoA, un NADH y un FADH2. En cada vuelta de espiral, el acetil-CoA es oxidado en

el ciclo citrato de Krebs, donde se produce aproximadamente 10 moléculas de ATP en cada giro del

ciclo. El ciclo de Krebs muestra mayor producción cuando hay aumento de trabajo cardiaco, mientras

que se muestra deprimido cuando hay hipoxia o isquemia[82]. La transferencia de AG a través del

endotelio o de la membrana de las células cardiacas se produce por difusión pasiva que es facilitada

por proteínas ligantes de AG (FABP: Fatty Acids Binding Proteins), que incluyen proteínas de


199

transporte y translocasas, dentro de las cuales están los PPARs (Peroxisome proliferator-activated

receptors)[70].

El Nuclear Receptor Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α (PPARα) media la respuesta de

los AG al gen de la carnitina-palmitoil-transferasa.

La oxidación de los AG de cadena larga (Acido oleico y palmítico) está reducida en corazones

hipertrofiados, por disminución de las FABPs y de la translocasa de AG. También hay reducción de

carnitina, asi como perturbación de la cooperación entre la acil-CoA-sintetasa y la carnitina palmiltoil-

transferasa. Se observa regulación hacia debajo de un contenido de importancia de proteínas

vinculadas con la oxidación de los AG – como las acil-CoA-deshidrogenasas - en aquellos corazones

con signos de descompensación y no en los simplemente hipertrofiados. Figura 8-13

La acetil-CoA es oxidada en la mitocondria a través del ciclo del ácido cítrico (ciclo del ácido

tricarboxílico, ciclo de Krebs). En la reacción ser

rompe cada moléculad de acetil-CoA para liberar

2 moles de CO2, genera 1 mol de ATP, 3 moles

de NADH y 1 mol de FADH2. El NAD+ y el NADH

necesitan del ciclo malato-aspartato para salir de

la mitocondria[70]. Este ciclo se completa cuando

el α-cetoglutarato mitocondrial es intercambiado

por malato por el transportador de membrana

Metabolismo de la glucosa

La captación de glucosa está controlada por

transportadores de glucosa ubicados en la membrana celular que pertenecen a la familia de los

GLUT, quienes constituyen un sistema de transporte y contra-transporte. La isoforma predominante

en los miocitos es el GLUT 4, sensible la insulina; también hay expresión de GLUT 1, pero este sobre

todo en el miocardio fetal.

El GLUT 4 es el transportador sensible a la insulina, mientras que el GLUT 1 es independiente de

la insulina. Cuando la glucosa penetra en el miocito, es utilizada para glucolisis, síntesis de

glucógeno, o el shunt de pentosa. Este último provee cadenas de carbonos para la formación de

nucleótidos de adenina, como AMP y GTP y regenera el cofactor NADP+. En la vía glucolítica la

glucosa es convertida en unidades de 3 carbonos, dando lugar no solamente a ATP sino otros

productos que pueden ser usados para ulterior producción de ATP en la mitocondria[70]. La glucosa

es el sustrato mas digno de confianza para la producción de energía en el corazón. La importancia

del metabolismo de la glucosa via glucolisis se aprecia bien en el músculo hipertrofiado e isquémico.

GlGl--66--PP

GLUTGLUT

HKHK

GlucógenoGlucógeno

PHPHGSGS

FruFru--66--PP FruFru--1,61,6--PP GluGlu--33--PPPKK1PKK1

DHAPDHAP

3 PG3 PG 2 PG2 PG PEPPEPAldolasaAldolasa GAPDAGAPDA

piruvatopiruvatolactatolactato

GlucosaGlucosa Acido lácticoAcido láctico

LPCLPC

PGMPGM enolasaenolasa

TPITPI

LDHLDH

PKPK

Figura 8-14. Glucolisis. Ver texto


200

La glucosa para el corazón proviene de la circulación sanguínea o de almacenes intracelulares de

glucógeno. El transporte de glucosa hacia el interior del miocito es regulado por transportadores

específicos- La glucosa intracelular es

rápidamente fosforilada y se convierte en un

sustrato para la vía glucolítica, y para la

síntesis de glucógeno, y de ribosa. Después

de entrar en el camino glucolítico la glucosa

finalmente es desdoblada hasta piruvato el

cual es a su vez un sustrato para otros

caminos metabólicos más. La captación de

glucosa, definida como transporte y

fosforilación de glucosa, es medida como el

producto de la extracción de glucosa por la

concentración arterial de glucosa

multiplicada por el flujo. La medición de la captación de glucosa neta y la liberación de lactato por la

diferencia arteriovenosa ha sido extensamente usada en el humano para evaluar el metabolismo de

la glucosa pero las mediciones in vivo no son tan precisas como en corazones aislados. La glucosa

penetra en la célula transportada por GLUT 4, y en presencia de hexokinasa (HK) forma glucosa-6-

fosfato (Gl-6-P] la cual puede ir a los almacenes de glucógeno; el glucógeno puede transformarse

nuevamente en Gl-6-P por medio de la Glucógeno fosforilasa. El ciclo de glucolisis sigue así: Gl-6-

P→Fructosa-6-fosfato (Fru-6-P)→Fru-1,6-bifosfato y ésta en fosfato de dihidroacetona y

Gliceraldehido-3-fosfato→ 3-fosfoglicerato (3 PG)→ 2 PG → fosfoenolpiruvato (PEP)→ Piruvato ←→

(en presencia de piruvato-deshidrogenasa): si es reducido va a Lactato (en anaerobismo) y si es

oxidado va a Acetil-CoA (corazón bien oxigenado)[70,82] . Ver figura 8-14 La mayor parte de la glucosa sigue el camino glucolítico descrito, aunque la glucosa-6-fosfato (GL-

6-P) es también sustrato para la síntesis de glucógeno. El glucógeno ocupa el 2% del volumen celular

en el adulto pero el 30% en el corazón fetal y el del recién nacido y se incrementa con el ayuno. El

depósito de glucógeno es aumentado por la insulina. También hay síntesis de glucógeno cuando el

principal combustible es el lactato. Es rápidamente desdoblado cuando la glucógeno fosforilasa es

estimulada por la adrenalina o el glucagon. La glucógeno fosforilasa es la principal enzima reguladora

de la glucógenolisis, siendo activada por la fosforilación (por la PKA o por la fosforilasa kinasa

activada por Ca2+). La ruptura del glucógeno es también rápidamente estimulada en los aumentos

súbitos de trabajo cardiaco. Los componentes glicosilados provenientes de la ruptura de glucógeno

son preferencialmente oxidados en vez de convertirse en lactato. En el caso de concentraciones

fisiológicas de AG, la administración de adrenalina provoca incrementos extras de necesidades

energéticas que son inicialmente atendidas por la glucógenolisis y luego por un aumento sostenido de

la oxidación de glucosa.

La diferencia entre la glucolisis aeróbica y anaeróbica consiste en que en caso de anerobiosis el

piruvato es convertido en lactato en presencia de la deshidrogenasa láctica, mientras que en

aerobiosis entra en el ciclo del ácido tricarboxílico. En el primer caso hay restitución del cofactor NAD+

Figura 8-15. La formación de piruvato abre la vía para otros mecanismos metabólicos. (Esquema tomado de Depre[50])


201

necesario para mantener la reacción de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa, que pernite

continuar con la glucolisis aun en ausencia de oxígeno. En el segundo caso el piruvato entra en el

ciclo del ácido tricarboxílico como acetil-coenzima A (CoA) y es oxidado (Fig. 8-10). Algún lactato es

producido, y la LDH permite que sea rápidamente oxidado siguiéndole reconversión a piruvato.

Entoces glucolisis no es solamente la ruptura aneróbica de glucosa sino que es la condición normal

en el corazón. Bajo condiciones aeróbicas los productos de la glucolisis, o sea piruvato y NADH son

utlizados para apoyar y sostener la producción oxidativa de ATP en la mitocondria[67]. Figura 8-15

La glucolisis se desarrolla en el citosol, mientras que el metabolismo oxidativo tiene lugar en la

mitocondria. La reducción de los sustratos de compuestos de carbono es llevada a cabo por los

cofactores FAD+ y NAD+. Los AG inhiben más la glucolisis que la captación de glucosa

Es claro entonces que para obtener el aporte de energía necesario el corazón recurre al

metabolismo de los AG y de la glucosa. En el caso de isquemia es predominante la oxidación de AG,

desacoplándose de la glucolisis y oxidación de la

glucosa. El alto nivel de oxidación de AG va a

generar aumento de producción de protones

perjudiciales, o sea que contribuye al daño

isquémico al inhibir la oxidación de glucosa.

La oxidación de los AG está controlada por un

grupo de enzimas de las que las más importantes

son la AMP-activated protein kinase (AMPK), la

acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la malonil-CoA-

descarboxilasa (MCD). La AMPK fosforila e inhibe a

la ACC la que reduce la producción de MCD. Además se supone que la AMPK fosforila y activa a la

MCD, con disminución de los niveles de malonil-CoA. Cuando hay isquemia se activa rápidamente la

AMPK y ésta inhibe a la ACC, provocando descenso de malonil-CoA y aumentando la tasa de

oxidación de AG, y como consecuencia disminución de las tasas de glucolisis. El AMPK disminuye

los niveles de malonil-CoA, y también incrementa las tasas de glucolisis, con desacople de ésta de la

oxidación de la glucosa y aumento de producción de protones y lactato. Esto disminuye la eficiencia

cardiaca y contribuye a la severidad del daño isquémico[81-83]. Figura 8-16

Tian y col.[81] han observado en ratas con HVI inducida por sobrecarga cardiaca de presión, una

estrecha relación entre captación de glucosa y disminución de fosfocreatina, que es un regulador

clave de la AMPK. O sea que hay la posibilidad que la utilización de glucosa en la HV sea regulada

por el metabolismo energético miocárdico, siendo AMPK un intermediario clave de señalamiento. Las

evidencias actuales sugieren que la AMPK regula la oxidación de los AG y la captación de glucosa en

el corazón y músculo esquelético en respuesta a alteraciones en el aporte y la demanda.

En la HV y en la IC se ha observado aumento de la captación y utilización de glucosa. La

captación aumentada de glucosa es independiente de la insulina y está asociada a un aumento del

transportador GLUT 1 y a una disminución de la expresión del GLUT 4 (sensible a la insulina). No se

conoce el mecanismo involucrado en el incremento de la captación de glucosa..

Energía: > demanda, < aporteEnergía: > demanda, < aporte

↓↓ P alta energíaP alta energía↑ AMP/ATP y/o ↓ PCr/Cr↑ AMP/ATP y/o ↓ PCr/Cr

AMPKAMPK

↑↑ GLUTGLUT↑ CAPTACION↑ CAPTACION

GLUCOSAGLUCOSA

Inactivación ACCInactivación ACCββ

↓↓ Malonil.Malonil.--CoACoA

↓↓ Inhibición CPT 1Inhibición CPT 1↑ oxidación AG↑ oxidación AG

rellenadorellenado

Figura 8-16. Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase (AMPK)


202

Hay en pacientes con IC experiencias clínicas

con medicamentos que disminuyen la oxidación de

los AG y promueven la utilización de glucosa,

mejoran la función cardiaca, y aumentan la

capacidad para ejercicio en pacientes con

enfermedad isquémica crónica[84-87]. De ahí que se

piensa que el aumento de utilización de la glucosa

representa un mecanismo adaptativo que hace que

los corazones hipertrofiados soporten mejor la

sobrecarga hemodinámica. Efectivamente se

comprueba protección contra la progression de la IC

y mejoría de la sobrevida en ratones con sobrecarga

de presión crónica..

Las alteraciones del metabolismo de la glucosa

tienen un impacto significativo sobre la función

contráctil, especialmente durante isquemia y

reperfusión[87].

Liao y col.[88] demostraron, en corazones

hipertrofiados por sobrecarga crónica de presión, que

aumentando la utilización de glucosa se protege de la

disfunción contráctil y de la dilatación de cámara. .

Anormalidades del metabolismo energético

Han habido opiniones discordantes sobre si la concentración de ATP se encuentra disminuida en

la IC, pero hay consenso sobre la presencia de disminución de la capacidad cardiaca de trasformar la

energía química en mecánica. Se supone que los miocitos del corazón insuficiente son incapaces de

sintetizar suficiente adenina o de prevenir la degradación del ATP

(ATP→ADP→AMP→adenosina→inosina→hipoxantina) y la pérdida de purinas[73].

La disminución de la actividad de la ATPasa de actomiosina corre paralela a la disminución de la

velocidad de acortamiento, mecanismo que puede ser protector. Con respecto a la fibrosis, hemos

visto en el Capítulo sobre Hipertrofia ventricular y Remodelado su muy importante intervención en la

fisiopatología del proceso, contituyendo una de las modificaciones que gobiernan el remodelado y la

disfunción diastólica.

En la IC hay además anormalidades del metabolismo energético, observándose una anormal

distribución de compuestos de fosfato de alta energía sugiriendo un discordancia entre demanda y

aporte de oxígeno (isquemia subendocárdica relativa).

Scheuer[89] ha estudiado una serie de factores metabólicos que probablemente intervienen en la

fisiopatología de la IC, o que pueden contribuir a la progresión de la enfermedad, proponiendo el

cuadro que acompañamos. Señala que hay muchas preguntas aún no contestadas acerca de

transporte, liberacíón y almacenamiento de energía en la IC. En modelos experimentales de

Cuadro 8-1. Factores metabólicos probables en la IC, según Scheuer[72]

Transporte de energía, su liberación y almacenamiento 1. Perfusión miocárdica limitada y respuesta a aumento de demanda Disminución de la capacidad vasodilatadora Crecimiento capilar inadecuado Sector capiular sobredistendido 2. Insuficiente generación y transferencia de energía Alteraciones mitocondriales Disminución de almacenes de creatina y fosfocreatina Alteración de la creatin-fosfo-kinasa Deficiencias de ATP Disminución de producción de ATP por glucolisis Factores de control de contracción y relajación

1. Factores que afectan a la concentración intracelular de calcio. Alteraciones de receptores de membrana, canales iónicos y bombas, proteínas G, nucleótidos cíclicos.

Función SERCA2, fosfolamban 2. Factores que afectan la respuesta al Ca++ Isoenzimas de miosina Actividad ATPasa miofibrilar Troponina y tropomiosina

Fosforilación TnI o miosina cadena liviana.


203

hipertrofia cardíaca se han señalado alteraciones de las mitocondrias cardíacas aunque su función

aparentemente permanece normal. Scheuer propone probables alteraciones metabólicas. Ver

Cuadro 8-1. Según Stanley y Chandler[79] el corazón con insuficiencia crónica es metabólicamente anormal,

tanto en pacientes como en animales de experimentación. Consideran que no es posible sacar

conclusiones definitivas acerca de las preferencias por uno u otro sustrato en los varios estadios de

la enfermedad. Hay alguna indicación de que los pacientes de clase III de la NYHA, compensados,

tienen alterada la oxidación de los hidratos de carbono.

En estudios de IC experimental en perros provocada por marcapaseo, Shen y col[90] señalan que

hay disminución del contenido miocárdico de ATP, que no es fácilmente detectable salvo que la

disfunción sea severa. La disminución es del 20% aproximadamente, cantidad similar a la observada

en humanos. Destacaron además que la disminución del ATP se acompaña de disminución del “pool”

total de adenina.

Nascimben y col.[76] encontraron en sus pacientes que los niveles de creatina estuvieron reducidos

en un 51%, , mientras que Starling y col.[91] encontraron una reducción del ATP del 39%.

Beer y col.[92] midieron las concentraciones de fosfocreatina y de ATP en corazones normales,

hipertróficos y en insuficiencia. Los pacientes con hipertrofia padecían hipertensión arterial o

estenosis aórtica, mientras los con IC padecían miocardiopatía dilatada. En los casos con

miocardiopatía dilatada con IC, las concentraciones de tanto el ATP como la fosfocreatina estuvieron

significativamente reducidas.

O'Donnell y col.[93] consideran que una fuerte disminución de fosfocreatina y de la creatina total

indican la transición de hipertrofia compensadora a descompensación e IC en la miocardiopatía

hipertrófica en la rata.

El ADP aumentado contribuye a la disfunción diastólica en la HVI posiblemente por un

enlentecimieto del ciclaje de los puentes de actina miosina. La disminuida capacidad de la reacción

de la creatina quinasa para re-fosforilar el ADP es un posible mecanismo contribuyente a la falla de

mantener un bajo ADP en la HVI[94]. La reacción de la creatina quinasa juega un importante papel en

el mantenimiento de la alta relación de ATP:ADP por la rápida transferencia de un grupo fosforilo

entre fosfocreatina y ATP. Los corazones hipertróficos tienen relajación prolongada y mayor

disfunción diastólica[94,95] que corazones normales con deprivación energética y se ha sugerido que la

relajación alterada se debe a sobrecarga de calcio.

Durante largo tiempo se ha discutido si existen anormalidades en el metabolismo energético

miocárdico que contribuyan a la disfunción cardíaca. Con respecto al sistema creatina-quinasa el

sistema creatina/fosfocreatina está directamente ligado a la fosforilación oxidativa a través de la

creatina quinasa mitocondrial. La reserva de energía está marcadamente reducida en la IC, aunque

en condiciones estables no contribuye a la misma; pero en condiciones de estrés el mecanismo se

pone de manifiesto por una reducción de la reserva contráctil, sin conocerse cual es la razón de

ello[96]. La reducida reserva energética en la IC puede ser que contribuya a la progresión de la

enfermedad, pero también puede ser un mecanismo que proteja al miocardio de la sobrecarga.

Ingwall[73] ha demostrado que la disminución de la relación fuerza-velocidad de acortamiento


204

(Vmax) y la disminución de contenido de fosfocreatina, separadamente o en combinación llevan a una

disminución de la actividad mitocondrial de la creatina-quinasa, por lo cual piensa que la disminución

de la reserva energética contribuye a la disminución de la reserva contráctil del corazón insuficiente.

La capacidad de resíntesis del ATP a través del sistema creatina quinasa está comprometido en el

miocardio insuficiente. La fosfocreatina está disminuida en la IC pero el ATP no está alterado. Los

almacenes de fosfatos de alta energía no parecen estar afectados en condiciones basales, pero

puede ser que existan limitaciones en la generación de energía necesarias para el mantenimiento de

la función y la estructura en el caso de hipertrofia y disfunción. Hay disminución entonces de la

reserva energética que limita la reserva contráctil del corazón.

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