ix jornades d’actualitzaciÓ esquema...

IX JORNADES D’ACTUALITZACIÓTERAPÈUTICA 2009

ACTUALITZACIÓEN

TERÀPIA ANTICOAGULANT

Belén Enfedaque, EAP Sagrera

Jordi Altirriba, EAP Poble Sec

Grup Anticoagulació CAMFiC

ESQUEMA

� Característiques dels anticoagulants � Mecanisme d’acció i lloc d’acció en cascada

coagulació� Nous anticoagulants:

� Idraparinux� Ximegalatran� Dabigatran� Rivaroxaban� Apixaban

� Consideracions de futur

Característiques: Conseqüències:

�Inici ràpid d’acció i vida mitjana

curta

�Fàcil maneig en sagnats. No cal associar altres.

�Farmacocinètica predible �Dosificació més senzilla

�Efecte anticoagulant predible �Dosi fixa. No monitorització

�Administració per via oral �Facilitat per obtenir noves indicacions

�Metabolisme no CYP2C9 o VCOR1 �Sense interaccions amb fàrmacs i aliments

�Disponibilitat antídot �Seguretat en cas d’hemorràgia

�Cost adequat �Millor desenvolupament clínic

ANTICOAGULANT IDEAL

Haremberg J, Wehling M. Current and future Prospects for anticoagulant Therapy. Inhibitors of factor Xa and factor IIa. Semen Thromb Haemost. 2008;39:57

LIMITACIONS ANTICOAGULANTS ORALS ACTUALS

WARFARINA, ACENOCUMAROL

Limitacions:� Inici lent d’acció i vida

mitjana llarga (AVK) � Efecte anticoagulant

no previsible� Finestra terapèutica

estreta� Gran quantitat

d’interaccions (fàrmacs i aliments)

Conseqüències:

� Teràpia pont

� Dificultat en dosificació

� Controls periòdics

� Gran dificultat en el

maneig

M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008

LIMITACIONS ANTICOAGULANTS

Limitacions:� Heparina

� Administració parenteral� Efecte anticoagulant

imprevisible (no fraccionada)

� Risc trombocitopènia� Productes biològics

� Fondaparinux� Administració parenteral � Insuficiència renal� Preu

Conseqüències:� Heparina

� Limitació temps us i autoadministració

� Monitorització efecte

� Monitorització plaquetes

� Fondaparinux� Limitació temps us i

autoadministració


NOUS ANTICOAGULANTS

� Inhibidors Factor IIa (Trombina)� Dabigatran

� Inhibidors Factor Xa� Fondaparinux/Idraparinux� Rivaroxaban� Apixaban� Betrixaban� Du-176b� YM150� LY-517717� PD 0348292


Trombina

�Indueix l’activació de les plaquetes

�Actua en la fase l’amplificació de l’anticoagulació,

activant els factors V, VIII i XI

�Inicia el procés de formació del trombus, activant el

fibrinogen a fibrina i el factor XIII a XIIIa per que la

fibrina passi a ser insoluble

�Acció lleu sobre els mecanismes de la proteïna C

�Altres accions no relacionades amb la coagulació, com

ara la inflamació i l’angiogènesi

J.Mateo. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)

Ximegalatran

� Primer inhibidor directe de la trombina

� Via Oral, dosi fixa

� Eliminació renal

� Sense interferència amb aliments i poc amb fàrmacs

� No cal monitorització

� Eficaç en la profilaxi i tractament del

tromboembolisme venós , i en la profilaxi d’embòlies

d’origen cardíacJ.Mateo. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)

Ximegalatran

� Hepatotòxic

� S’aprovà a Europa al 2004 per cirurgia

ortopèdica major

� La FDA demana nous estudis de seguretat

� Al febrer 2006 AstraZeneca el retira del mercat

per nous casos d'hepatitis fulminant


Dabigatran

� Inhibidor competitiu reversible directe de la trombina

lliure i unida al trombe

� Via oral, profàrmac dabigatran etexilat

� Efecte previsible per al seva especificitat i selectivitat

� Inici d’acció ràpid – pic entre la 3ª - 6ª hora

� Vida mitja llarga

� Excreció renal


Dabigatran cronologia del desenvolupament� 1996 : Síntesi de la molècula� 1999: Inici dels assajos clínics en fase I� 2001: Assajos fase II ( BISTRO II, estudi de dosi)� 2004: Assajos fase III, inclou:

Prevenció en cirurgia ortopèdica (RE-NOVATE, RE-MODEL, RE-MOBILIZE)

Tractament del TEV (RE-COVER)Prevenció secundària (RE-MEDY, RESONATE)Prevenció en Fibril�lació Auricular (RE-LY)Prevenció en Síndromes Coronaris Aguts

(RE-DEEM)

� 2008: APROVAT PER L’AGÈNCIA EUROPEA DEL MEDICAMENT

M. R. Lassen, V. Laux; Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vascular Health and Risk Management 2008:4(6)

RE-NOVATE:Disseny de l’estudi

3.494pacients aleatoritzats

Dabigatran 220mg880 evaluables


Enoxaparina 40mg897 evaluables

Inici 1-4 h

Flebografia i durada del tractament:dia 28-35

Inici tarda abans

Artroplàstia Electiva Maluc

Seguiment 12-14 setmanes

“Dabigatran etexilate vs enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement;a randomised, double blid, non inferiority trial”. The Lancet, Volume 370, sept 2007

RE-NOVATE: Estudi de no inferioritat dabigatran vs enoxaparina en artroplàstia de maluc

Dabigatran 150 mg

Dabigatran 220 mg

Enoxaparina 40 mg

Valor de P per a no inferioritat

< 0,001 < 0,001

TVP assimptomàtica 4,6% 7,2% 6,3%

TVP simptomàtica 0,5% 0,8% 0,1%

EP 0,4% 0,1% 0,3%

Mortalitat 0,3% 0,3% 0


RE-NOVATE: estudi de no inferioritat Dabigatran vs enoxaparina. Criteris d’avaluació de seguretat

SAGNATDabigatran220 mg(n=1.146)

Dabigatran 150 mg(n=1.163)

Enoxaparina40 mg(n=1.154)

Sagnat major 23 (2,0%) 15(1,3%) 18(1,6%)

Clínicament manifesta amb>20g/L de reducció de l’hemoglobina

18 12 12

Clínicament manifesta i transfussió>2u

21 8 16

Sagnat mortal 1 1 0

SENSE DIFERÈNCIES SIGNIFICATIVES


RE-MODEL: Disseny de l’estudi

2.101pacients aleatoritzats



Enoxaparina 40mg512 aevaluables

Inici 1-4 h

Flebografia i durada del tractament:dia 6-10

Inici 12h abans

ArtroplàstiaElectiva Genoll

Seguiment 12-14 setmanes

“Dabigatran etexilate vs enoxaparine for prevention of venous thromboembolism after total knee replacement;a randomised, double blid, non inferiority trial”. Journal of Trombosis and Haemostasia

RE-MODEL: Estudi de no inferioritat Dabigatran vs enoxaparina en artroplàstia de genoll

Dabigatran 150 mg

Dabigatran 220 mg

Enoxaparina 40 mg

Valor de P per a no inferioritat

=0,003 =0,017

TVP asimptomàtica 36,0% 39,7% 36,0%

TVP simptomàtica 0,1% 0,4% 1,2%

EP 0% 0,1% 0,1%

Mortalitat 0,1% 0,1% 0,1%


RE-MODEL: Estudi de no inferioritat Dabigatran vs Enoxaparina. Criteris d’avaluació de seguretat

SAGNATDabigatran220 mg(n=679)

Dabigatran 150 mg(n=703)

Enoxaparina40 mg(n=694)

Sagnat major 10(1,5%) 9(1,3%) 9(1,3%)

Clínicament manifesta amb>20g/L de reducció de l’hemoglobina

7 7 7

Clínicament manifesta i transfusió>2u

8 6 5

Sagnat mortal 0 0 0

SENSE DIFERÈNCIES SIGNIFICATIVES


RE-MOBILIZE: Estudi de no inferioritat Dabigatran vs Enoxaparina en artroplàstia de genoll

2.596 pacients aleatoritzats

Dabigatran 220 mg Dabigatran

150 mg Enoxaparina 30 mg

Durada 12 – 15 dies

•TEV assimptomàtica•TEV simptomàtica•EP •Mortalitat

•SAGNAT MAJOR

NOINFERIORITAT

NO DEMOSTRADA


CONCLUSIONS

� En els estudis RE-NOVATE i RE-MODEL es va demostrar que dabigatran 150 mg i 220 mg no va ser inferior que enoxaparina 40 mg/dia per prevenir el TEV total i la mortalitat per qualsevol causa.

� En l’estudi RE-MOBILIZE, la no inferioritat del dabigatran vs enoxaparina no va quedar demostrada.

� En el conjunt dels 3 estudis dabigatran 150 i 220 va mostrar una tasa baixa d’hemorràgia , similar a l’enoxaparina.

� No hi van haver diferències en la incidència d’elevació de transaminases ni d’events coronaris aguts en comparació amb l’enoxaparina.


Dabigatran: Pradaxa®

� PRESENTACIOCàpsules de 75 i de 110 mg

� INDICACIONSPrevenció primària d’episodis tromboembòlics venosos en substitució electiva de maluc i de genoll

� POSOLOGIAInici 1-4h després de la cirurgia amb una càpsula i

continuació amb 2 càpsules al dia28-35 dies en artroplàstia de maluc10 dies en artroplàstia de genoll

� CONTRAINDICACIONSInsuficiència renal greuÚs de quinidina

� DOSIS MENORAugment de transaminases ALT>2 vegadesInsuficiència renal moderadaAmiodarona

Pradaxa. Fitxa tècnica. Hematologica/edición española. 2009; 94(Supl.4)

Dabigatran: interaccions

� Administrat amb els àpats es retarda la concentració

màxima 2-4h (no rellevant)

� Amb IBPs redueix la biodisponibilitat un 20-30% (

clínicament no rellevant)

� La quinidina duplica els nivells ( contraindicat)

� Fins ara no s’han observat interaccions rellevants amb

fàrmacs freqüents ( digoxina, AAS, diclofenac,

atorvastatina)

� En tractament conjunt amb amiodarona cal utilitzar la dosi

de 150mg


Dabigatran: tractament de l’hemorràgia

� No té antídot

� Cal retirar el fàrmac

� Garantir la diüresi

� Poden administrar-se complex protrombínic o factor

VII activat recombinant – augmenten la producció o

disponibilitat de trombina

� Dialitzable


Inhibidors factor Xa

X

Thrombin (IIa) Fibrin

IX

XI

XII

VIII

VII

Prothrombin

FibrinogenV

Prothrombinase

Complex

TF

Factor Xa

� Eix de confluència de les dues vies d’activació de la

hemostàsia

� Factor X activat propicia el pas del FII a FIIa

(protrombina a trombina)

� FXa més trombogènic que trombina

� Sembla que cal menys heparina per a inhibir la trombosi

abans que després de la generació de trombina

� Per cada molècula de FXa se’n formaran 1000 de

trombina

Marco P, Tarin F, Lucas J; Nuevos anticoagulantes orales: carqacaterísticas de las moléculas, mecanismos de acción, farmacocinéticas y farmacodinámicas. Med Clin (Barc). 2008;131(sup2):66-69

Rivaroxaban

� Inhibidor selectiu i competitiu FXa tant lliure com unit al coall

� No s’ha observat canvis en l’activitat de l’antitrombina ni efectes significatius en l’agregació plaquetària

� Inici ràpid d’acció

� Farmacocinètica y farmacodinàmica previsible

� No precisa monitorizació rutinària

� Baix potencial d’interacció amb fàrmacs o aliments

� Augment de l’INR i de l’APTT proporcional a la concentració del fàrmac

Rivaroxaban: Perfil farmacodinàmic i farmacocinètic

� Vida mitjana 5-9 hores� Absorció no modificada per canvis en pH gàstric ni per

aliments� Alta biodisponibilitat via oral (>80%)� Valors FXa tornen a la normalitat en 24 h� Eliminació dual: renal (66%)/ biliar (28%), el 36%

sense canvis per orina� Insuficiència renal: no emprar si cl. creatinina <15

ml/min� Insuficiència hepàtica: contraindicat en hepatopatia

associada a coagulopatia i a risc rellevant d’hemorràgia

Rivaroxaban: Indicacions i dosificació

� Profilaxi tromboembolisme en cirurgia ortopèdica major d’extgremitat inferior

� Dosi recomenada: 10 Mg/dia

� Primera dosi: 6-10 hores després de la intervenció

� Nom comercial Xarelto®

Rivaroxaban: desenvolupament

Indicació Fase II Fase IIIPrevenció de TEV després cirurgia ortopèdica major

�ODIXa-HIP1 �ODIXa-HIP2�ODIXa-KNEE�ODIXa-OD-HIP

� RECORD1 � RECORD2� RECORD3 � RECORD4

Prevenció de TEV en pacients mèdics hospitalitzats

�MAGALLAN

Tractament de la TEV �ODIXa-DVT�EINSTEIN-DVT

�EINSTEIN-DVT �EINSTEIN-PE�EINSTEIN-EXT

Prevenció de Ictus en fibril�lació auricular �ROCKET AF

Prevenció secundaria de Síndrome coronaria aguda

�ATLAS �ATLAS

Flebografía bilateralobligada

: Disseny estudi

Pacients ≥18 anys, programats per a cirurgia electiva de substituciótotal de genoll

Día 42+5

R

CI

RUGÍ

A Enoxaparina 40 mg od

Rivaroxaban 10 mg od6–8 horas post-cirugía

12 horas post-cirugía

Día 1Día 13±2

Última dosis: Nitprèvia a flebografia

N = 2.531

Rivaroxaban 10 mg od

Enoxaparina 40 mg od

Día 0

Inici Enoxaparina:

Nit previa a cirurgia

segu

imie

nto

RRR = riesgo relativo; NS = no significativo

: ResultatsETEV total

Hemorragia Major

ETEV Major

Enoxaparina 40 mg ODRivaroxaban 10 mg OD

Incidencia (%)

0

5

10

15

20

18.9%

RRR 49%<0.001

9.6%

0.5% 0.6%2.6%1.0%

RRR 62%P<0.0001

P=0.774

RRR* = 66%

p=0.006

ETEV Sintomático

2.7%

1.0%

:Conclusions

� Eficàcia superior de Rivaroxaban sobre Enoxaparina

en la prevenció de ETEV en pacients sotmesos a

cirurgia de recanvi total de genoll o maluc

� Seguretat assemblant a Enoxaparina en referència a

hemorràgies

� Seguretat: no ha va haver evidencies

d’aconteixaments adversos en al parlar de la funció

hepàtica i events cardiovasculars.

Estudi internacional que compara el tractament oral una vegada al dia de rivaroxaban amb el tractament actual estàndard per a la prevenció de ETEV en pacients mèdics ingressats i amb alguna patologia aguda que els manté immobilitzats:

� Insuficiència cardíaca� Càncer� Ictus isquèmic� Infecció aguda

�Insuficiència respiratòria aguda�Trastorns reumàtics aguts�Malaltia inflamatòria intestinal aguda�Altres

Objectiu principal d’eficàcia: Compost de TEV (TVP i/o EP) i mort

Inici: Nov 08 Estatus: Fase de reclutament Fi: Des 2010

:Disseny estudi

� Prospectiu, aleatoritzat, doble cec, doble simulació, grups

paral�lels, multicéntric, estudi basat en events de no

inferioritat en aproximadament 14.000 pacients amb

fibril�lació auricular.

� Tractament

� Rivaroxaban 20 mg una vegada al daa

� Dosis ajustada oral de warfarina

� Variable Principal Composta:

� Ictus o embòlia cerebral

� Embòlia sistèmica.Inici: Dec 2006 Fi: Juny 2010

�Evolució del Razaxaban

� Inhibidor directe del FXa tant lliure com unit a trombina

�Alta biodisponibilitat (~ 58%)

�Vida mitjana ~ 12 hores

�Eliminació tracte GI (70%) i renal (25%)

�Acció anticoagulant depenent de la concentració

�No interacció amb aliments

�No toxicitat en estudis de seguretat

Apixaban

Apixaban: estudis fase III

ClinicalTrials.gov Acceso 25 mayo 2009

Població Nom Descripció Variable principal

Cirurgia recanvi total genoll

Cirurgia recanvitotal maluc

ADVANCE-1CV185-034

Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5 mg BID vs enoxaparina 30 mg BID n=3202. Finalizado. Se presentó en ASH Dic-08

Compuesta por TVP asintomática y sintomática, TEP no mortal y muerte por cualquier causa

ADVANCE-2CV185-047

Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5 mg BID vs enoxaparina 40mg QD n=3058. Finalizado. Se presentará en ISTH Jul-09


ADVANCE-3CV185-035

Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5 mg BID vs enoxaparina 40 mg QD n=5406. En análisis de datos


Patología médica aguda

ADOPTCV185-036

Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5 mg BID vs enoxaparina 40mg QD n=6500. En reclutamiento

Compuesta de ETV total y muerte relacionada con ETV sintomática

Apixaban: estudis fase III (2)

ClinicalTrials.gov Acceso 25 mayo 2009

Població Nom Descripció Variable principal

Fibril�lació auricular

ARISTOTLECV185-030

Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5-5 mg BID vs warfarina n=15000. En reclutamiento

Tiempo hasta primer ictus o embolismo sistémico

AVERROESCV185-048

Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5-5 mg BID vs 81-324 mg AAS QD n=5600. En reclutamiento

Tiempo hasta variable compuesta de ictus o embolismo sistémico

CV185-056

Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 5-10 mg BID vs enoxaparina/warfarina n=2900. En reclutamiento

Recurrencia de TEV o muerte

Tractament TEV

CV185-057

Evaluar eficacia y seguridad de apixaban 2,5-5 mg BID vs placebo n=1950. En reclutamiento

Recurrencia de TEV o muerte

APPRAISE- Evaluar eficacia y seguridad de apixaban Tiempo hasta muerte CV, ictus o IM

Sd. Coronària aguda CV185-068 5 mg BID vs placebo n=10800. En reclutamiento

Apixaban: Fase III Aristotle

Pacients:

N= 15000

Variable de valoració: Ictus confirmat o embolisme sistèmic

ClinicalTrials.gov Acceso 15 noviembre 2008

• Edat ≥18 anys • FA• Un factor addicional:

• AIT o ictus• embolisme sistèmic• ≥ 75 anys• ICC o FEVI ≤ 40%• Diabetis mellitus• HTA en tractament

Apixaban 5 mg BID

Warfarina 2 mg INR 2,0-3,0

Apixaban: Fase III Adopt

Pacients:

N= 6524

Variable de valoració: Composada de TEV i mort relacionada

ClinicalTrials.gov Acceso 15 noviembre 2008

• Edat ≥40 anys• Hospitalització por:

• ICC• Insuficiència respiratòria• Infecciones (no shock sèptic)• Procés reumàtic agut• Malaltia inflamatòria intestinal

Apixaban 2,5 mg BID 30 dies

Placebo QD 6-14 días

Enoxaparina 40 mg QD 6-14 dies

Placebo BID 30 dies

Resum nous anticoagulants

Gross PL et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28:380-386

Rivaroxaban Apixaban Dabigatran

Objectiu Factor Xa Factor Xa Trombina

Administració Oral Oral Oral

Profàrmac No No Si

Biodisponibilitat % >80 >50 6

Temps a concentraciómàxima h

3 3 2

Vida mitja h 9 9-14 14-17

Freqüència administració

Un cop al dia Dos cops al diaUn-dos cops al

dia

Interacció fàrmacsInhibidor potentde CYP3A4 iGlicoproteina P

Inhibidor potentde CYP3A4 iglicoproteina P

Inhibidor bomba protons

Excreció renal % 66 25 80

Seguretat en embaraç No No No

Antídot No No No

Nous anticoagulants orals: Qüestions

� Hi han indicacions per estudiar, com ara, les pròtesis

valvulars cardíaques

� Monitorització del seu efecte – proves adients, rangs de

normalitat i alarma

� No té antídot

� Com es pot garantir el compliment

� Transició als nous anticoagulants orals

� Efectes a llarg termini?

� Preu elevat del tractament perllongat


ix jornades d’actualitzaciÓ esquema...

Documents