ITRACONAZOLQumica

Antimictico, triazole sinttico. El itraconazol es estructuralmente relacionado al fluconazol y al terconazol. El itraconazol presenta un peso molecular de 706 y un pka de 3.7.Fundamento Los hongos patognicos que afectan a humanos y animales son eucariotes, generalmente existiendo ya sea como moho filamentoso (hifa o micelos [plural]), o como levaduras u hongos ascomicetos intracelulares. Los hongos di-mrficos crecen en el husped en forma similar a levaduras, pero in vitro, a temperatura ambiente, como moho. Algunos hongos (p.e., Coccidioides immitis, Histoplasma y especies Rhinosporidium) crecen dentro de las clulas del husped, dividindose en esporas hasta ser liberadas posterior a la ruptura de estas. Las infecciones fngicas difieren de las bacterianas en diversos aspectos. Adems los hongos patognicos presentan desarrollo de diversas caractersticas que complican la terapia anti-microbiana. Por ejemplo, Cryptococcus y ocasionalmente Sporithrix schenkii, producen una cubierta externa que encapsula a las clulas y propicia la adherencia de estas y su conglomeracin. La pared celular fngica es rgida y contiene chitina y polisacridos, los cuales generalmente evitan la tincin de Gram y sirven como una barrera a la penetracin del frmaco. La membrana celular es compleja y a diferencia de la bacteriana, y al igual que la de los eucariotes superiores, contiene esteroles. En contraste a las bacterias, diversos organismos fngicos no producen exotoxinas (in vivo) y no existe evidencia concluyente que los hongos produzcan endotoxinas. Los organismos fngicos son caracterizados por una baja invasividad y virulencia. De hecho la mayora de los animales resuelven per se las infecciones fngicas. Al parecer, la inmunidad hacia organismos fngicos es mediada por clulas, no obstante, todos los dermatofitos asimismo estimulan la produccin de anticuerpos. Los factores que predisponen al husped a infeccin tejido necrtico, medio-ambiente hmedo e inmuno-depresin. Las infecciones fngicas pueden ser primariamente superficiales e irritantes (p.e., dematofitosis) o sistmicas y ser una amenaza para la vida (p.e. infecciones di-mrficas fngicas incluyendo blastomicosis, criptococcosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis). Los organismos fngicos pueden exhibir afinidad por determinados tejidos, tal como los dermatofitos hacia la queratina e Histoplasma capsulatum hacia los macrfagos. A diferencia de la terapia antibacteriana, las pruebas de cultivo y susceptibilidad anti-microbiana no han sido adecuadamente desarrolladas como una herramienta para el tratamiento de enfermedades fngicas. Las pruebas de susceptibilidad in vitro para agentes antifngicos, son altamente dependientes sobre las condiciones de la prueba, y los resultados inter-laboratorio resultan marcadamente variables. La interpretacin de los datos de cultivo y susceptibilidad son limitados por una carencia de unificacin en los mtodos de prueba.

A igual que con las bacterias, la concentracin mnima inhibidora (MIC) para un organismo fngico, es la concentracin de frmaco antifngico que inhibe el crecimiento de hongos bajo condiciones convencionales. La concentracin letal mnima, es la concentracin que destruye a los organismos. La correlacin ente MIC y la respuesta clnica es pobre, y la evaluacin de los agentes anti-fngicos, al parecer, es mejor realizada a travs de estudios eficaces en modelos animales. Afortunadamente, la necesidad de pruebas de cultivo y susceptibilidad fngica puede no ser crtica para dichos organismos, al igual que para organismos bacterianos, dado que con excepcin de la 5-flucitosina, el desarrollo de resistencia fngica a la terapia anti-microbiana no es comn. La resistencia es ms probable con un organismo en rpido crecimiento expuesto a altas concentraciones de antifngico durante un largo periodo de tiempo. Los mecanismos de resistencia de los organismos fngicos son similares a aquellos de los organismos bacterianos.

El desarrollo de medicamentos orales para ser empleados en el tratamiento de infecciones micticas invasivas ha representado un inmenso parte-aguas medico. Con un tratamiento oral disponible, los pacientes humanos no requieren una extensa hospitalizacin de varios das a semanas para el tratamiento endovenoso de su padecimiento. Adems, los perfiles de toxicidad de los recientes frmacos orales representan una amplia mejora sobre aquellos inyectables.

El ketoconazol fue el primero de tales frmacos antimicticos orales, pero este fue desplazado dados sus potenciales efectos colaterales. Este presentaba problemas de nausea, toxicidad heptica y feminizacin en pacientes masculinos. El itraconazol fue desarrollado en respuesta a estos aspectos, siendo sus potenciales efectos adversos sumamente bajos.

El itraconazol puede ser empleado en medicina veterinaria en el tratamiento de micosis sistmicas, incluyendo aspergillosis, meningitis por criptococos, blastomicosis e histoplasmosis. Este puede ser asimismo til en candidiasis (vaginal y sistmica), dermatofitosis (Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton) y queratitis mictica. El itraconazol no presenta apreciables efectos sobre la sntesis de hormonas, a diferencia del ketoconazol, y en pequeas especies puede presentar menos efectos colaterales que este ltimo.Dosis

PERROSEn micosis sistmicas5 mg/kg PO una o dos veces al da; considerar adicionar amfotericina en infecciones de progresin rpida que pongan en peligro la vida del paciente. (Sherding & Johnson 1994b)5 mg/kg PO una o dos veces al da; generalmente se recomienda altas tasas de dosificacin y reducir s toxicidad se desarrolla. (Legendre 1995)En blastomicosis: 5 mg/kg dosis de ataque dos veces al da, o 10 mg dosis de ataque 1 vez al da durante 3 a 4 das, entonces 5 mg/kg una vez al da. (Martin 1999)

En criptococosis, histoplasmosis, aspergilosis, sporotricosis: 5 mg/kg dos veces al da. (Martin 1999)

En dermatitis por Malassezia: 5-10 mg/kg una o dos veces al da. (Martin 1999)GATOSEn micosis sistmicas susceptibles: 5 mg/kg PO una o dos veces al da; generalmente se recomienda altas tasas de dosificacin y reducir s toxicidad se desarrolla (Legendre 1995)En dermatofitosis generalizada: 10 mg/kg PO una vez al da (Medleau & Moriello 1992)En micosis sistmicas: 5 mg/kg PO una o dos veces al da; considerar adicionar amfotericina en infecciones de progresin rpida que pongan en peligro la vida del paciente. (Sherding & Johnson 1994b);En micosis sistmica y dermatofitosis generalizada: 5 - 10 mg/kg PO q12-24h (Wolf 1994)En blastomicosis, histoplasmosis: 5 mg/kg dos veces al da. (Martin 1999)En criptococosis: 50 mg/da para gatos pesando 3.2 kg. (Martin 1999)Interacciones Medicamentosas

El itraconazol requiere un medio ambiente cido para su mxima absorcin, en consecuencia, los anticidos, bloqueadores-2 a la histamina (cimetidina, ranitidina, etc.) o didanosina causaran marcada reduccin en la absorcin del itraconazol. El itraconazol puede causar incremento en el tiempo de protrombina en pacientes recibiendo warfarina u otro anticoagulante coumarinico. La rifampicina puede incrementar la tasa de metabolismo del itraconazol, ajuste en la dosificacin del itraconazol puede ser requerida. El itraconazol puede disminuir el metabolismo de la fenitoina o la ciclosporina, el significado de esto en medicina veterinaria an es incierto. El itraconazol puede incrementar el riesgo de ocurrencia de efectos cardiovasculares s es empleado concurrentemente con terfenadina, o astemizol, s itraconazol es requerido, lo mejor es cambiar a otro antihistamnico. El criterio anterior es asimismo aplicable a la cisaprida. El itraconazol puede incrementar las concentraciones sricas de digoxina; monitoree los niveles sricos de digoxina. El itraconazol puede incrementar los niveles sricos de los agentes antidiabticos orales (p.e., clorpropramida, glipzida, etc.), lo cual puede resultar en hipoglicemia. Elevadas concentraciones de cisaprida con la resultante arritmia ventricular, puede resultar en la co-administracin de con ketoconazol, itraconazol, miconazol IV o troleandomicina. El itraconazol causara elevacin en los niveles plasmticos de calcio-antagonistas (p.e., amlodipine, nifedipino), midazolam y quinidina.Parmetros a Monitorear

Eficacia clnica

En terapia a largo plazo, pruebas de funcin heptica rutinarias son recomendadas (ALT mensualmente)

Apetito

En perros, evaluacin fsica en busca de lesiones cutneas ulcerativas

Farmacologa

El itraconazol es un compuesto triazole fungisttico. Los agentes triazole derivados (itraconazol, fluconazol & terconazol, al igual que los imidazoles (clotrimazol, ketoconazol, etc.), presumiblemente actan a travs de la alteracin en la membrana celular de hongos susceptibles, en consecuencia, incrementando la permeabilidad de la membrana celular permitiendo el escape de contenido celular, adems de alterar la captacin de precursores purina y pirimidina. Otro mecanismo propuesto para la accin del Itraconazol, y los otros triazoles, es por medio del incremento en la permeabilidad de la membrana celular mictica a travs de la inhibicin en el sistema enzimatico del citocromo P-450 del microorganismo, en consecuencia alterando la produccin de ergosterol, el cual es un elemento formador de la pared celular de los hongos. El itraconazol es lipofilico, y concentraciones del frmaco en tejido graso, omento, hgado, riones y tejido cutneo son de 2 a 20 veces la correspondiente a la concentracin plasmtica. Asimismo cantidades cuantificables pueden ser encontradas en pelo, sebo y uas; solo cantidades insignificantes son encontradas en fluido cerebroespinal. El itraconazol presenta efectividad contra una variedad de hongos patognicos, incluyendo levaduras y dermatofitos. Estudios in vivo empleando modelos de laboratorio han mostrado que el itraconazol presenta actividad en contra de Candida albican, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Histoplasma capsulatum var. duboisii, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Parcoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii y Trypanosoma cruzi.Farmacocintica

La absorcin del itraconazol es altamente dependiente del pH gstrico y la presencia de alimento. Cuando es administrado en un estomago vaci la biodisponibilidad puede ser nicamente del 50% o menos, con alimento esto puede aproximarse al 100%.

El itraconazol presenta sumamente alto aglutinamiento proteico y es ampliamente distribuido a travs del organismo, particularmente a tejidos altos en lpidos (el frmaco es altamente lipofilico). La piel, el tracto genital femenino y el material purulento presentan concentraciones superiores a las encontradas en el suero. Sin embargo, solamente concentraciones mnimas son encontradas en sistema nervioso central, humor acuoso y saliva.

El itraconazol es metabolizado por el hgado a mltiples metabolitos diversos, incluyendo hydroxyitra-conazole el cual es activo. En humanos, la vida media srica del itraconazol vara de 21-64 horas. La eliminacin puede ser un proceso saturable.

Efectos Adversos & Advertencias Aunque generalmente bien tolerado, algunos de los ms comunes efectos adversos asociados con el empleo de itraconazol en humanos son nausea, vomito, sarpullido, y elevacin en las enzimas hepticas. Los efectos adversos son usualmente dosis-relativos y generalmente se desarrollan posteriores a 30 das de terapia. De ser necesario dada reaccin adversa o toxicidad, el tratamiento puede ser descontinuado y entonces restablecido a la mitad de la dosis original posterior a que la problemtica haya resuelto. Las enzimas hepticas debern ser evaluadas mensualmente cuando el paciente sea tratado con itraconazol. Aquellos con alteracin heptica debern ser cuidadosamente monitoreados s itraconazol es administrado. Insuficiencia renal no afecta los niveles plasmticos de itraconazol. En perros, al parecer, la toxicidad heptica es el efecto adverso ms significativo. Aproximadamente 10% de los perros recibiendo 10 mg/kg/da y 5% de los perros recibiendo 5 mg/kg/da desarrollan toxicidad heptica, lo suficiente severa para descontinuar (al menos temporalmente) el tratamiento. El dao heptico es determinado a travs de un incremento en la actividad de ALT. La anorexia es frecuentemente el signo que merca la toxicidad y generalmente ocurre durante el segundo mes de tratamiento. Algunos perros prescritos con itraconazol a una tasa de dosificacin alta (10 mg/kg/da) pueden desarrollar lesiones ulcerativas cutneas/vasculitis y edema de las extremidades que puede requerir disminucin en la dosificacin.

En gatos, al parecer, los efectos adversos son relacionados a la dosis. Efectos gastrointestinales (anorexia, perdida de peso, vmito), hepatotoxicidad (ALT incrementada, ictericia) y depresin han sido notados. S efectos adversos ocurren y ALT se encuentra elevada, el frmaco deber ser descontinuado. Una vez que los niveles de ALT retornen a la normalidad y otros efectos adversos hallan disminuido, y de ser necesario, el frmaco podra ser restablecido a una dosificacin lo ms bajo posible o alargar el intervalo de dosificacin, esto con intenso monitoreo.

Contraindicaciones - Precauciones & Seguridad Reproductiva

El itraconazol solo deber ser empleado cuando los beneficios potenciales sobrepasen a los riesgos en: pacientes hipersensibles a este u otros agentes antimicticos azoles, pacientes con alteracin heptica o pacientes en estado de aclorhidria o hipoclorhidria. En animales de laboratorio, el itraconazol ha causado materno-toxicidad, fototoxicidad y teratogenicidad, siendo esto dosis-relacionado a altas dosificaciones (5-20 veces las recomendadas). El itraconazol no penetra a la leche materna, el significado de este hecho es desconocido. El empleo de itraconazol deber ser evitado en hembras gestantes.Sobredosificacin & Toxicidad Aguda

Existe sumamente limitada informacin acerca de la toxicidad aguda del itraconazol. La administracin oral de anticidos puede auxiliar reduciendo su absorcin. S amplia sobre-dosificacin ocurre, considerar vaciado intestinal y proporcionar terapia de sostn conforme sea necesario. El itraconazol no es eliminado a travs de dilisis. En estudios de toxicidad crnica, perros recibiendo 40 mg/kg PO diariamente durante 3 meses, no demostraron sobre-toxicidad. Incremento en las concentraciones de ALT y anorexia frmaco-inducida son signos de toxicidad por itraconazol. El tratamiento con itraconazol deber ser descontinuado en perros con concentraciones sricas superiores a 250 UI/L o si el paciente se torna anorxico. Consideraciones de Laboratorio

El itraconazol puede causar hipokalemia o incremento en las pruebas de funcin heptica en un pequeo porcentaje de pacientes.

Referencias & Lectura Consultada

Elaboracin

Horacio Mario Mungua MVZ

Egresado Universidad Autnoma Metropolitana Xochimilco