isomeria optica

1

1

Universidades de Alcalá, Complutense y S. Pablo-CEUDoctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA

Metodologías químicas en el descubrimiento de nuevos fármacos

FARMACOS QUIRALES

Juan José Vaquero

2

QUIRALIDADQUIRALIDAD

QuiralidadQuiralidadQuiralQuiral:: objeto que no es superponible con su imagen

especularun objeto quiral no posee planos de simetría

AquiralAquiral:: objeto superponible con su imagen especularun objeto un objeto aquiralaquiral posee un plano de simetrposee un plano de simetrííaa

2

3

QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICA

“El universo es disimétrico; si todo el conjunto de cuerpos celestes que componen el sistema solar se emplazase delante de un espejo manteniendo sus movimientos individuales, la imagen especular no podría ser superpuesta con la realidad...”

Louis Pasteur (1858)

4

QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICA

LUZ POLARIZADAα = rotación optica

BiotBiot (1815)(1815)

ROTACION OPTICA ESPECIFICA

(α) = α/cxl

l = longitud tubo muestra (dm)c = concentración g/mL

3

5

QUIRALIDADQUIRALIDAD--ESTEREOISOMERIAESTEREOISOMERIA

Vant´t Hoft/le Bel (1874)

Vant´t Hoft

“Propuesta espacial para las formulas estructurales utilizadas en química y nota adicional relacionandola actividad ópticay la constitución química de los compuestos orgánicos”

6

QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA

•Se asigna la prioridad de cada atomo unido al carbono•La prioridad se establece por el numero atomico•Se orienta la molecula con el atomo menos prioritario hacia atrás del plano de proyeccion•Se visualiza la molecula desde delante del plano de proyeccion•Se va del mas al menos prioritario obviando el que presenta la menor prioridad•Si el movimiento que se describe sigue el movimiento de las agujas del reloj el enantiomero se

denomina R; el movimiento contrario denomina al enantiomero como S

Cahn/Ingold/Prelog(Nobel 1956)

4

7


Los enantiomeros tienen todas sus propiedades químicas y físicas iguales. Solo difieren en su comportamiento frente a la luz polarizada. Los enantiomeros son ópticamente activos y uno de ellos desvía el plano de polarización hacia la derecha (+)

y el otro la misma magnitud hacia la izquierda (-)

Un racémico o racemato es una mezcla al 50% de cada enantiomero.Un racémico es ópticamente inactivo

Separación de los enantiomeros

+( )

Mide la pureza de un enantiomero frente a otro

8


Si una molécula tiene más de un carbono asimétrico el número de combinaciones distintas es de 2n donde n

es el número de carbonos asimétricos o centros estereogenicos

Enantiomeros DiastereoisomerosFormas MESO Estereisomeros que

no son enantiomerosMoléculas con carbonos asimétricosque tienen un plano de simetría.Son ópticamente inactivos

5

9


Z

X

OHH

HOH

R

SFischer(2R,3S)

X Z

OH

OH

Chemical Abstracts(2R*, 3S*)

Aldolica(eritro)

Seebach y Prelog(unlike, u)

Sub. eclipsados (treo)

Masamune (syn)

Carey y Kuehne (2,3-SYNCAT) (parf)

10


Terminología incorrecta•Centro quiral (para centro estereogénico, carbono asimétrico)•Homoquiral (para compuesto enantiomericamente puro)•Escalemico (para mezcla no racémica de enantinmeros)

J. Org. Chem., Vol. 71, No. 6, 2006, 2416

6

11

QUIRALIDADQUIRALIDAD--REPRESENTACIONESREPRESENTACIONES

OHH

CH2OH

CHO

OHH

CH2OH

CHO

CH2OHOH

HCHO

D-gliceraldehidoR-gliceraldehido(+)-gileraldehido

*

PROYECCION DE FISCHER

12

FARMACOS QUIRALESFARMACOS QUIRALES

N O

N

N

N

ON

N

OMeMe

MeO

OMe

S

N

O

NO

O

Me

NH

O ON

H

Me

H

OMeMe Me

H Me

O

N

N

Me

ON

OH H

Me

Me

N

N

HO

OH

OH

O

OH

OH

Cl

Cl OHMe

Me

MeO

Son compuestos orgánicos

Son compuestos quirales

*

* *

*

*

***

* *

**

*

** **

Son medicamentos Echinomycin

PropanololOxacepam

ChloramphenicolMestranol

AntihipertensiveAnsiolytic

AntibacterialContraceptive

Antibiotic anticancer

7

13

QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA

Aquirales48% Quirales

52%Enantiomeros

51%

Aquirales32% Racematos

17%

1982(900 compuestos)

1999(1200 compuestos)

14

QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICAMEDICAMENTOS

1675

NAT + SEMIS475

SINTETICOS1200

QUIRALES469

ENANTIOMERO461RACEMATOS

8

AQUIRALES 6

QUIRALES480

AQUIRALES 720

ENANTIOMERO422

RACEMATOS58519

430

8

15


0

10

20

30

40

50

60

Fuente: C&EN

1980 1990 2000

Enantiomerossintéticos

Enantiomeros defuentes naturales

Aquirales

Racémicos

16


0

5

10

15

20

25

30

Fuente: C&EN

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997

Enantiomeros

Aquirales

Racémicos

9

17

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Racematos "Enantiomeros" Aquirales

1985

1990

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

Fuente: Nature Reviews Drug Discovery, 202, 1 753

Distribucion porcentual de los medicamentos aprobados (1985-2001)


18


1

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

1

Antibioticos

Cardiovascular

Endocrino-hormonal

Cancer

SNC

Hematología

Vacunas

Antivirasicos

Ap. respiratorio

Analgésicos

Dermatología

Optalmicos

otros

Fuente: C&EN

10

19

INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR

• Tratamiento teórico: REGLA DE PFEIFFER (1956): A mayor potencia de uncompuesto, mayores diferencias de potencia entre enantiomeros. En compuestosmoderadamente activos, menores diferencias de potencia entre enantiomeros.

• Enantiomero con mayor afinidad: EUTOMERO• Enantiomero con menor afinidad: DISTOMERO

• RELACION EUDISMICA = EUTOMERO/DISTOMERO

• INDICE EUDISMICO = Log RELACION EUDISMICA

• ANALISIS EUDISMICO cuantificación de datos de diferentes series de compuestos paravalidar le regla de Pfeiffer.

• POTENCIA: La capacidad de un farmaco para provocar una respuesta. Básicamente es unproducto de la AFINIDAD y EFICACIA.

• AGONISTA: farmaco que tiene afinidad por un receptor y tambiém una eficacia oactividad intrinseca en el receptor que da lugar a una respuesta. (p.e. un fármaco puedetener poca afinidad pero gran aficacia y aparecer como muy potente)

• ANTAGONISTA: molécula capaz de competir con el farmaco en su unión al receptor perocarente de eficacia y por tanto previene la respuesta al fármaco.

20


La idea de stereoespecificidad en la interacción farmaco quiral-recptor fuépropuesta por primera vez en 1926 por Cushny. Estudios posteriores sobreesta idea permitieron a Easson y Stedman en 1933 proponer el"MODELO DE CONTACTO EN TRES PUNTOS"

11

21


Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) an inhibitor of capping protein

22

INTERACCION MOLECULAS QUIRALES INTERACCION MOLECULAS QUIRALES RECEPTORES BIOLOGICOSRECEPTORES BIOLOGICOS

Huele a limón Huele a naranja

(S,S)Sabor dulce

(R,R)Sabor amargo

12

23

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. vs.

ENANTIOMEROSENANTIOMEROS

PROPIEDADES INTRINSECAS(FARMACOLOGICAS, TOXICOLOGICAS, METABOLICAS)

•Actividad•Potencia•Toxicidad•Propiedades químico-físicas.....

ASPECTOS DE MERCADO(QUIMICO, I+D, ECONOMICOS)

•Síntesis•Normativas•Comercialización.....

24



NORMATIVAS MAS ESTRICTAS PARA AUTORIZAR RACEMATOS

En un racemato, uno de los enantiomerospuede llegar a ser considerado una impureza.

Autorizar el racemato exige un estudio completo de ambos enantiomeros.

PUREZA ENANTIOMERICA SE EMPLEA COMO ARGUMENTO DE VENTA

LOS GASTOS EN I+D ASOCIADOS A PASAR DE UN RACEMATO A UN SOLO ENANTIOMERO SON MUCHO MENORES QUE DESARROLLAR UN MEDICAMENTO EX-NOVO

TENDENCIAS GENERALIZADAS A COMERCIALIZAR ENANTIOMEROS PUROS

13

25



AVANCES EN METODOLOGIA ESTEREOSELECTIVA

26

COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS

• LA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA SOLO RESIDE EN UNO DE LOSESTEREOISOMEROS

• LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN LA MISMA ACTIVIDAD DESDE UNPUNTO DE VISTA CUALITATIVO PERO NO CUANTITATIVO

14

27

COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS• LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN DIFERENCIAS CUALITATIVAS DE

ACTIVIDAD

NH O

H OMePh

NH O

H OMePh

Ritalin

R,RAnti-ADHD

SSAntidepresivo

ADHD: attention deficit hyperactivity disorder

28

• UNO DE LOS ESTEREOISOMEROS TIENE EFECTOS SECUNDARIOSINDESEABLES (TOXICIDAD)

COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS

15

29

Racemates in Medicinal Chemistry: The Truly History of Jekyll and Mr. Hyde

30

COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS

• LOS ENANTIOMEROS (O ESTEREOISOMEROS) PRESENTAN EL MISMOPERFIL FARMACOLOGICO (actividad, potencia, toxicidad, propiedadesquímico fisicas, etc)

?

• LOS DOS ENANTIOMEROS PRESENTAN DIFERENTE ACCIONFARMACOLOGICA POTENCIANDO UNA ACCION DETERMINADA PORDIFERENTES MECANISMOS

(R)-Indacrinona(Diuretico)

(S)-Indacrinona(Uricosurico)

16

31


• ENANTIOMEROS CON ELEMENTOS DE QUIRALIDAD INESTABLES QUERACEMICEN A UNA VELOCIDAD CONSIDERABLEMENTE MAS ELEVADAQUE SU VIDA MEDIA DE ACCION BIOLOGICA (p.e. ibutilide, dietilpropion)

32


• EL RACEMATO ES LA PRIMERA ENTIDAD QUIMICA EN SER EFICAZFRENTE A UNA DETERMINADA PATOLOGIA O REPRESENTA UN AVANCENOTABLE EN SU TRATAMIENTO( p.e. tratamiento del SIDA)

• UNO DE LOS ENANTIOMEROS DEL RACEMATO SE "SACRIFICA" A NIVELENZIMATICO, PERMITIENDO AL OTRO DESARROLLAR SU ACCION(hipotesis).

•

17

33

Perhexiline

En algunos casos se han descrito diferencias de comportamiento no solo en la actividad sino tambien en la farmacocinética de los enantiomeros, P.e. Perhexilina (antiarrítmico)

NH

H



34



No siempre el paso de un racemato a un sólo enantiomerose ha saldado con éxito desde el punto de vista comercial....

F3C NH

Me

Et

F3C NH

Me

Et

R-Fenfluoramine S-Fenfluoramine

Phentermine

+

Inhibidor delapetito

Antiobesidad

18

35

The Emergence of Chiral DrugsJennifer V. Schaus

Metcalf Center for Science and Engineering, 590 Commonwealth Avenue, Boston,

Bacteriostatic agent indicated for thetreatment of hospital-acquired infections

Bacteriostatic agent indicated for thetreatment of hospital-acquired infections

Protease inhibitor for the treatmentof HIV infection.Protease inhibitor for the treatmentof HIV infection.

The most potent of statins, reduce levels of total cholesterol and LDL.The most potent of statins, reduce levels of total cholesterol and LDL.

TENDENCIASTENDENCIAS

36

TENDENCIASTENDENCIAS

(En miles de millones de $)

Fuente: C&EN

02468

10121416

2004200019931990 2010

19

37

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

•Tendencias generalizadas a la comercialización de enantiomeros

•Comercialización de racematos solo en casos excepcionales

•Desarrollo de síntesis estereoselectivas más eficaces

•Producción industrial de intermedios quirales

•Introducción de nuevas tecnologías quirales

•Control de quiralidad en otros productos de consumo

"Any new drug that's chiral is likelyto be developed and marketed as a single enantiomer. You win more thanyou lose with single enantiomers."

38

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

CEP

FermentaciónFermentación

Aislamiento de fuentes naturales Aislamiento de

fuentes naturales

SemisíntesisSemisíntesis

Síntesis asimétricaSíntesis

asimétrica

QUIRALES AQUIRALES

20

39

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSíntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP) a partir de moléculas aquirales: Síntesis asimétrica

“Síntesis asimétrica es aquella en la que se producen moléculas quirales en forma enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o medios quirales pero con la exclusión de cualquier proceso analítico”

BX

X A

X

B

A

B Y

X

A

Moléculas aquiralesGrupos

enantiotópicos Carasenantiotópicas

Molécula quiral

40

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSíntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP) a partir de moléculas aquirales: Síntesis asimétrica

“Síntesis asimétrica es aquella en la que se producen moléculas quirales en forma enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o medios quirales pero con la exclusión de cualquier proceso analítico”

SïNTESIS ASIMETRICA IDEAL

1) Alta inducción asimétrica.

2) Elevados rendimientos químicos.

3) Configuración absoluta de cada centro seleccionable de manera independiente.

4) Número ilimitado de centros estereogénicos.

5) Compatibilidad con grupos funcionales.

6) Aplicable a un amplio rango de problemas sintéticos.

7) Productos de partida asequibles.

b) Procedimientos de laboratorio sencillos, reproducibles y seguros.

9) Auxiliares quirales reciclables sin pérdida de pureza enantiomérica.

10) Bajo coste.

11) Compatible con los principios de Química Verde

21

41


Síntesis asimétrica

BX

X A

X

B

AB Y

X

A

(-) ó (+)

X

X

ABAB

Enantiodiferenciación: discriminación entre grupos o caras enantiotópicas

Forma MESO

42


Síntesis asimétrica

BX

X A

Diastereodiferenciación

BX

X A

BX

Y A

BX

Y A

+

Auxiliarquiral

R

Auxiliar quiral: molécula enantioméricamente pura

22

43

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSíntesis EPC a partir de moléculas quirales. 1. Productos Naturales

PRODUCTOS

NATURALES

PRODUCTOS

NATURALES

CEP

RACÉMICOS

FORMAS MESO

Manipulación química

CEPCEPResolución

Estereodiferenciación

CEP: compuesto enantioméricamente puro

44


B

X

AY

(-) ó (+)

B

X

Az

(-) ó (+)

B

X

Dz

(-) ó (+)

Producto NaturalEnantiomericamente puro

InfraestructuraQuiral

(Chiral Template)(Chiral Building Block)

Compuesto quiralEnantiomericamente puro

23

45


Moléculas quiralesen el medio natural

Hidratosde carbonoHidratos

de carbonoAminoácidosAminoácidos HidroxiácidosHidroxiácidos TerpenosTerpenos AlcaloidesAlcaloides

CH2OH

OHHHOHOHHOHH

CHOOHNH2

HHHH

CO2H

CO2H

OHHHOH

CO2H

CO2H O

N

N HOH

D-Glucosa L-Glutámico L-Tartárico (+)-Alcanfor Quínina

46

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSíntesis EPC a partir de moléculas quirales. 2. A partir de otras moléculas quirales

B Y

X

A

(-)

B

X

Az

(-) ó (+)

B

X

AY W

D

z

(-) ó (+)

Inducción asimétrica

24

47

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSíntesis EPC a partir de moléculas quirales. 3. A partir de racémicos (RESOLUCIÓN)

B Y

X

ABY

X

A

(-) (+)

B Y

X

A

(-)

BY

X

A

(+)

48

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESRESOLUCIÓN

B Y

X

ABY

X

A

(-) (+)

B Y

X

A

(-)

BY

X

A

(+)

Directa: Reacciones enantiodiferenciadoras

Vía formación de diastereomeros:Reaccionesdiasterereodiferenciadoras

25

49

RESOLUCION

RACEMICOS

RESOLUCIÓN DIRECTA

RESOLUCIÓN VIA FORMACIÓN DEDIASTEREOMEROS

RESOLUCIÓN CINETICA

RESOLUCIONCROMATOGRAFICA CRISTALIZACION

Quimica Enzimatica

Cristalizacionsimultanea

Resolucionreciproca

Cristalizacion-transformacion asimétrica inducida

Purificacion de enantiomeros parcialmente resueltos

CROMATOGRAFICA CRISTALIZACIÓN

Recíproca

Clásica

Transformacióninducida

50

RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1. RESOLUCIÓN POR CRISTALIZACION

Racémico(+)/(-)

+

= CEP

+

Mezcla diastereomeros

Separación Diastereomeros(CRISTALIZACIÓN)

R1

R2

R

26

51

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSíntesis EPC por FERMENTACION

Microorganismo +

Substrato

Más microorganismos•Enzimas•Biomasa.....

Productos•Metabolitos•Productos de biotransformación

+

Nutrientes

O

OH

OH

OH

OHOH

SNH2

HCO2H O

H H

OCO2H

OAc

Cephalosporiumacremonium

Cefalosporina C

52

MOLECULAS QUIRALES: EJEMPLOSTotal Synthesis of (+)-Mupirocin H from D-Glucose¶Sandip P. Udawant† and Tushar Kanti Chakraborty*‡

†CSIR-Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad 500607,‡CSIR-Central Drug Research Institute, Lucknow 226001, India.

J. Org. Chem

Total Synthesis of Isofregenedadiol#Suresh E. Kurhade, Abbas I. Sanchawala,‡ Velayutham Ravikumar,

Debnath Bhuniya, and D. Srinivasa Reddy*,†Discovery Chemistry, Advinus Therapeutics Ltd., Quantum Towers,

Plot No. 9,Rajiv Gandhi Infotech Park, Phase-I, Hinjewadi, Pune, 411057, India. National Chemical Laboratory (CSIR), Dr. Homi

Bhabha Road, Pune, 411008, India.Org. Let.

Concise Total Synthesis of (-)-8-Epigrosheimin

Haishen Yang, Yuzhe, Xiaoxiao Qiao, Longguan Xie, Xiaohua Xu*State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry, Nankai

University,Tianjin 300071, China

Org. Let.

A Concise Route to Dihydrobenzo[b]furans: Formal Total Synthesis of (+)-Lithospermic Acid

Joshua Fischer, G. Paul Savage, and Mark J. Coster

Org. Lett., 2011, 13 (13), pp 3376–3379

isomeria optica

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