SEGURIDAD DEL PLASMA DESTINADO A FRACCIONAMIENTO PROTEICO Y

DEL MEDICAMENTO HEMODERIVADO

Isabel Rodrigo Castro

División de Productos Biológicos, Terapias Avanzadas y BiotecnologíaDepartamento de Medicamentos de Uso HumanoAgencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios

Segunda Reunión Latinoamericana de Plasma y HemoderivadosLaboratorio de Hemoderivados, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina18 a 20 de octubre de 2017

SEGURIDAD DEL PLASMA DESTINADO A FRACCIONAMIENTO PROTEICO Y DEL

MEDICAMENTO HEMODERIVADO

- La seguridad de un hemoderivado.- Seguridad del material de partida: plasma

A. Selección y exclusión de donantesB. Cribado de donacionesC. TrazabilidadD. Medidas post-colecta

- El pool de plasma- Fraccionamiento y purificación: la inactivación viral - Otros agentes adventicios

Sangre total: transfusión

PLASMA para fraccionamiento

~1.000 donaciones (5.000-30.000 l)

Riesgo:

1 donación:

1-3 receptores

Riesgo:

1 donación/varios productos/

miles de receptores

procesos de fraccionamiento/fabricación

Eliminación/inactivación viral

Screening

Donantes de sangre

Potencialtransmisibilidad

Fraccionamiento 1ªLeucoreducciónFiltración

Aspectos de fabricación y control de hemoderivados, desde la recogida del material de partida (plasma), con particular atención a la seguridad viral

Donaciones individuales: Plasma

Fraccionamiento / purificación

Producto final: medicamento HD

Proceso COMPLETO de fabricación de hemoderivados

Transporte

Pool plasma

A. Selección y exclusión de donantes

B. Cribado de donaciones

C. Trazabilidad

D. Medidas post-colecta que incluyan procedimientos de examen retrospectivo

Aspectos de seguridad

MATERIAL DE PARTIDA: ORIGEN Y CONTROL DEL PLASMA

• Seguridad del donante

Descartar a los donantes a los que la extracción de sangre o plasma puede provocar complicaciones

• Seguridad del receptor

Evitar la donación de aquellas personas con enfermedades o portadoras de patógenos que pueden transmitirse por la transfusión.

Criterios:

- Edad, peso, niveles de hemoglobina, plaquetas, etc

- Sin historia de coagulopatías, no enfermedades graves del SNC, no enfermedades infecciosas, etc

A. Selección y exclusión de donantes

- Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components (Council of Europe, ed. 19, 2017)

- Recomendaciones del Consejo de Europa de: a) preparación, utilización y garantía de calidad de componentes sanguíneos: criterios de aceptación de donantes, recogida y preparación de sangre y derivados; b) idoneidad de donantes

- Compendio de medidas destinadas a garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los componentes sanguíneos

- Especialmente dirigida a los centros de transfusión de sangre

A. SELECCIÓN DE DONANTES

- Informe de la OMS de requerimientos de recogida, procesamiento y control de calidad desangre y derivados plasmáticos: mínimos requerimientos de calidad.

- Directiva 2004/33/CE: requisitos técnicos de la sangre, criterios de selección de donantes.

- Guideline on the scientific data requirements for a plasma master file (PMF)(EMEA/CHMP/BWP/3794/03 Rev.1).

HBsAg

anti-HIV 1/2

anti-HCV

Cada unidad se analiza:

B. Cribado de donaciones

Limitaciones de la selección y cribado de donaciones

Limitada sensibilidad de los métodos disponiblesLimitada sensibilidad de los métodos disponibles*

Periodo ventana durante la incubaciónPeriodo ventana durante la incubación*

Error “intrínseco” en los análisis de detección demarcadoresError “intrínseco” en los análisis de detección de

marcadores*

Imposibilidad de analizar todos los virus posiblesImposibilidad de analizar todos los virus posibles*

C. Trazabilidad

Los centros y servicios de transfusión;los fabricantes de (titulares de PMF / titulares de medicamentos hemoderivados);las autoridades reguladoras (de plasma y de medicamentos)

durante un periodo mínimo de 30 años tras la donación

deben garantizar la trazabilidad: seguimiento del donante de plasma al receptor (entendido como lote de producto terminado) y viceversa

HospitalesCada vez que se administre un producto a un paciente, se debería registrar: paciente, nombre del producto y número de lote del producto.

D. Medidas post-colecta y examen retrospectivo (look-back)

- Debe existir un sistema de información post-colecta , que afecta al centro de sangre, al titular del PMF y al fabricante del medicamento HD.

El centro de donación debe tener descritas las medidas de información al fabricante, si posteriormente a la donación se encontrara algún problema relacionado con la donación (principalmente relacionado con la seguridad viral)

- Deben existir procedimientos de examen retrospectivo (look-back) : trazar donaciones previas y análisis de muestras de retención anteriores (al menos 6 meses anteriores a la última donación negativa).

Muestra representativa de la primera mezcla homogén ea de plasma de fraccionamiento:

HBsAg, anti VIH1 y VIH2, PCR VHC

*Ig antiD adicionalmente PCR B19PV

Pool de plasma

Se guardarán muestras de cada pool de plasma al menos un añodespués de la fecha de caducidad del PT con mayor fecha de

caducidad

MÉTODOS DE FABRICACIÓN

Procesos consistentes, reproducibles, demostrables:especificaciones de pH, Tª, fuerza iónica, concentr ación, tiempo

- Métodos de precipitacióncrioprecipitaciónotros: etanol

- Métodos cromatográficos

Procedimientos de fraccionamiento / purificación

MÉTODOS DE FABRICACIÓN

Procedimientos de fraccionamiento / purificación

Fraccionamiento del plasma:

Método de Cohn-Oncley o similar

Precipitación de distintas proteínas, controlando:

• Concentración de etanol

• pH

• Fuerza iónica

• Temperatura

• Tiempo

Precipitan las proteínas de las menos solubles a las más solubles

Purificación (de cada fracción):

Cromatografía / precipitación / filtración

PROCEDIMIENTOS DE INACTIVACIÓN / ELIMINACIÓN VIRAL

ELIMINACIÓNINACTIVACIÓN

Tratamiento con solvente/detergente

Pasteurización

Calor Seco

Calor Húmedo

Bajo pH

Nanofiltración

Precipitación etanol

• Demostración de la eficacia en la inactivación-eliminación viral en el ”peorcaso” en una mimetización del proceso de fabricación.

• Principios generales: Directriz de estudios de validación viral(CPMP/BWP/268/95)

• Para hemoderivados: Capítulo 8 de Guideline on plasma-derived medicinalproducts (EMA/CHMP/706271/2010)

• Objetivo en HD :Incorporar etapas eficaces para la eliminación / inactivación de una ampliavariedad de virus de diferentes características físico-químicas .Esto permitiría cubrir virus desconocidos o virus nuevos.

Deseable incorporar dos pasos eficaces , que se complementen en su modo de acción. Al menos uno de los pasos ha de ser eficaz frente a virus no-envueltos.

ESTUDIOS DE VALIDACIÓN DE PROCESOS DE INACTIVACIÓN/ELIMINACIÓN VIRAL

• Principios generales :

• Mimetización del proceso en otro laboratorio a pequeña escala, en condicionesde “peor caso”, validando la escala reducida.

• Demostración de la eficacia en la inactivación/eliminación viral:Inóculo (“spiking”) de virus potenciales (relevantes o modelo) en escalareducida.Aplicar la etapa de fabricación a validar. Estudiar:– eliminación el virus: balance de la carga vírica– cinética de la inactivación

Cálculo: Factor de reducción

• Se realiza en un laboratorio separado (GLP).

• No extrapolable datos de otros productos.

ESTUDIOS DE VALIDACIÓN DE PROCESOS DE INACTIVACIÓN/ELIMINACIÓN VIRAL

• Factor de reducción : logaritmo de la relación de la carga viral en el materialinoculado antes y después del proceso estudiado

una etapa es eficaz si su factor de reducción, log10 reducción, es ≥4

ESTUDIOS DE VALIDACIÓN DE PROCESOS DE INACTIVACIÓN/ELIMINACIÓN VIRAL

reducción de 10veces el título devirus inicial

5

= FR 5 log

Título

tiempo tiempo

log107

102

10 h.

7

210 h.

etapa a validar

Estudios de validación de inactivación viral en hemoderivados: elección de virus

VIH-1- No es necesaria validación adicional con VIH-2- No necesaria para métodos establecidos de reducción viral. Sí para métodos nuevos.

Modelo de VHC

- Togavirus (Sindbis )- Flavivirus (YFV)- Pestivirus (BVDV)

Virus DNA envuelto

- Herpesvirus (pseudorabia)

Virus noenvueltos

• Factores de coagulación

• Ig:

• Albúmina:

- VHA- modelo de Parvovirus B19

Virus no envuelto que no hay Ab: EMC, CPV, SV40

Cualquier virus no envuelto: EMC, polio, VHA

Evaluación de riesgo de transmisión de virus(antigua CPMP/BWP/5180/03, ahora capítulo 9 de Dire ctriz de medicamentos HDs)

Destaca las líneas generales a tener en cuenta respecto a la transmisión potencial de virus por HD:

ANÁLISIS DE RIESGOS: Estimación cuantitativa de la probabilidad de que haya un virus contaminante en una dosis del producto final

Evaluar:• la cantidad teórica que puede haber en el material de partida• frente a la capacidad del proceso de fabricación de I/E viral

Considerar:• Virus iniciales potenciales: nº de donaciones, datos epidemiológicos, periodo virémico,

ensayos, periodo de cuarentena, estrategia de mini-pools, análisis de pools, etc• Capacidad del proceso de producción de eliminación/inactivación viral• Contribución de anticuerpos específicos a la seguridad viral• Estimación del número de partículas virales en el PT (“worst case”)• Experiencia clínica y vigilancia

Cuando:- En nuevas solicitudes: evaluación de riesgo de: HIV, HBV, HCV, B19, HAV- Excepto en albúmina (si cumple Ph. Eur. y por métodos establecidos de fraccionamiento

de Cohn o Kistler/Nitschmann)

Agentes potencialmente transmisibles por derivados plasmáticos

VHG VTTWNV

SARS

VIHVHBVHCVHA

Parvovirus B19

Prión

ECJ y hemoderivados

• Exclusión donantes con antecedentes familiares que suponen riesgo de contraer EET, personas con transplante de córnea o duramadre, recibido tto con mdtos derivados de glándula pituitaria humana.

ECJe

• Exclusión donantes RU• Exclusión donantes permanencia RU (1980-1996)• Retirada de lotes de medicamentos si un donante desarrollara vCJD.

ECJv

Hasta la fecha no hay ningún caso clínico referenciado de transmis ión de vECJ por tratamiento con medicamentos hemoderivados

Medidas de seguridad respecto al plasma:

CHMP position statement on Creutzfeldt-Jakob disease and plasma-derived and urine-derived medicinal products (EMA/CHMP/BWP/303353/2010)

• analizar la capacidad del proceso de fabricación para reducir la infectividad• validación de etapas críticas de eliminación como: fraccionamiento,

precipitación, nanofiltración, de forma similar a validación de inactivación viral• ensayos de infectividad en modelos de animales susceptibles

- CHMP Position statement on Creutfeldt-Jakob disease and plasma-derived and urine-derived medicinal products (EMEA/CHMP/BWP/303353/2010)

- Guideline on the investigation of manufacturing processes for plasma-derived medicinal products with regards to VCJD risk (CPMP/BWP/CPMP7/5136/03)

ECJ y hemoderivados

Agentes potencialmente transmisibles por derivados plasmáticos

VHG VTTWNV

SARS

VIHVHBVHCVHA

Parvovirus B19

Prión VHE

Virus Zika

The multiple pathogen reduction steps used in the manufacturing processof plasma-derived medicinal products have been shown to be robust in theremoval of enveloped viruses. Data from model viruses were confirmed withthe inactivation of West Nile virus and chikungunya virus [78,79]. For this reason,and in line with the regulations for West Nile virus deferral in EU Directive2004/33/EC [80], it is not essential to exclude blood donors who havereturned from affected areas from donating plasma for fractionation. It is also notessential to screen plasma for fractionation which was donated in areasaffected by Zika fever.

Virus Zika y hemoderivados

Agentes potencialmente transmisibles por derivados plasmáticos

xxx?

Otros

virus??

Fuente: www.elmundo.es (25-11-2016); estudio original en Nature

Recogida de plasma Mezcla de plasma

Producto Final

Análisis de confirmación en

mezclas de plasma

virus (HIV, HCV, HBV)

Liberación de loteSelección de donantes

Cribado de donaciones

Medidas post-colecta

Eliminación e inactivación viral

60°

Seguridad de hemoderivados

� Autorización de un hemoderivado �� Autorización de un hemoderivado �

trazabilidad

Fraccionamiento y purificación

Actualización continuaFarmacovigilancia

MUCHAS GRACIAS POR SU

ATENCIÓN