introducción a las bases moleculares del swh
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Introducción a las Bases Moleculares del SWH, de Cesar Cobaleda, investigador CSICTRANSCRIPT
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Introducción a las Bases Moleculares delIntroducción a las Bases Moleculares del
Síndrome de Wolf-Hirschhorn
César Cobaleda
MADRID
1as Jornadas Médicas de la AESWH17-18 de Marzo de 2012
Getafe
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Conjunto de signos y síntomas causados por la pérdida de material genético del brazo
Síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS)Conjunto de signos y síntomas causados por la pérdida de material genético del brazocorto (p) del cromosoma 4, y que se presentan fundamentalmente como alteraciones deldesarrollo y de la fisiología.
Hallazgos Clínicos Frecuenciag(% de pacientes afectados)
Rasgos faciales característicosRetraso en el crecimiento (pre y/o postnatal)Discapacidad intelectualHipotonía (bajo tono muscular)Poca masa muscular
>75%
Poca masa muscularConvulsiones y/o anomalías en el electroencefalogramaMalformaciones en el sistema nervioso centralProblemas de alimentaciónProblemas de sueñoCambios en la piel (hemangiomas, piel seca)Alteraciones del esqueletoAsimetría craneal y/o facialPtosis (párpados caídos)Dentición anormalDeficiencias en anticuerpos
50%‐75%
Defectos de audiciónDefectos de audiciónMalformaciones cardiacasDefectos en los ojos y/o el nervio ópticoLabio leporino / Paladar hendidoMalformaciones genitourinariasMalformaciones en el cerebro
25%‐50%
Movimientos estereotípicos (repetitivos: “lavado demanos”, rodar de cabeza)Anomalías en:‐ Hígado‐ VejigaI t ti
<25%‐ Intestino‐ Diafragma‐ Esófago‐ Pulmones‐ Aorta
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El WHS es una enfermedad genética
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Los cromosomas se identifican por su patrón de bandas
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Cariotipo de un individuo sano: 46 cromosomas completos22 autosomas (por 2 copias de cada uno)= 44 autosomas +22 autosomas (por 2 copias de cada uno) 44 autosomas +2 cromosomas sexuales (XX en mujeres, XY en varones)= 2
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El ADN contiene toda la información genética necesaria para construir y hacer funcionar el organismo
Los genes son secuencias de ADN que permiten sintetizar proteínas que realizan funciones específicas
-por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxx-volveran-las-oscuras-golondrinas-xxxxxxx-por banda viento en popa a toda vela xxxxx volveran las oscuras golondrinas xxxxxxx
xxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañonesxxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañones
Los genes son secuencias de ADN que permiten sintetizar proteínas que realizan funciones específicas
-por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxx-volveran-las-oscuras-golondrinas-xxxxxxx--recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx-recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx
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La hibridación fluorescente in situ (FISH) permite identificar
las distintas porciones de los cromosomaslas distintas porciones de los cromosomas
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La hibridación fluorescente in situ (FISH) permite identificar
las distintas porciones de los cromosomaslas distintas porciones de los cromosomas
xxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañonesxxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañones
-volveran-las-oscuras-golondrinas--por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxx-volveran-las-oscuras-golondrinas-xxxxxxx-
-por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxx-volveran-las-oscuras-golondrinas-xxxxxxx-
-recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx
p p p g
y p g-recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx
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FISH de todo el cariotipo: “spectral karyotype” (SKY)
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La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de
i l é i
-por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxx-volveran-las-oscuras-golondrinas-xxxxxxx-
xxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañonesxxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañones
material genético
por banda viento en popa a toda vela xxxxx volveran las oscuras golondrinas xxxxxxx-por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxx-volveran-las-oscuras-golondrinas-xxxxxxx--recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx-recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx
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La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de
i l é i
-por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxxxxxxxxx-
xxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañonesxxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañones
material genético
por banda viento en popa a toda vela xxxxxxxxxxxx-por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxxxxxxxxx--recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx-recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx
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La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de
i l é imaterial genético
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La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de
i l é imaterial genético
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La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de
i l é imaterial genético
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La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de
i l é imaterial genético
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La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de
i l é imaterial genético
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La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de
i l é imaterial genético
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En el WHS hay una pérdida de material genético, de tamaño variable, del brazo corto del cromosoma 4
Vista por bandeado….
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En el WHS hay una pérdida de material genético, de tamaño variable, del brazo corto del cromosoma 4
… y vista por FISH
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La mitad de los casos de WHS se deben a translocaciones cromosómicas
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La mitad de los casos de WHS se deben a translocaciones cromosómicas
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La mitad de los casos de WHS se deben a translocaciones cromosómicas
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La mitad de los casos de WHS se deben a translocaciones cromosómicas: TRISOMÍAS
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Las translocaciones cromosómicas en el WHS son mucho más frecuentes de lo que se pensaba
Hasta la llegada de los estudios de array-CGH, los estudiosrealizados con FISH no permitían discriminar con precisión laextensión de las lesiones génicas, en muchos casos.
Así, hasta hace poco se pensaba que sólo un 15%-25% de los casosde WHS eran debidos a translocaciones, pero los estudios másde WHS eran debidos a translocaciones, pero los estudios másrecientes sugieren que ésta proporción puede llegar al 45-50%.
Este descubrimiento puede ayudar a entender mejor algunascaracterísticas del WHS.
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¿Cuál es el mecanismo por el que la deleción en 4p causa los problemas que conforman el WHS?
Estudios de correlaciónEstudios de correlacióngenotipo/fenotipo
La totalidad de la información El conjunto de las características y genética que contiene un organismo.En el caso de los seres humanos, esta información se encuentra en el ADN l i l
rasgos observables de un organismo: forma, desarrollo, fisiología, comportamiento, etc. E l lt d d l i t ió tADN en los cromosomas, y es igual
en todas las células del organismo (excepto los gametos, en los que se reduce a mitad)
Es el resultado de la interacción entre el genotipo y el medio ambiente.
reduce a mitad)
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Ejemplo de correlación genotipo/fenotipo: los rasgos faciales
-Muchos de los genes que regulan el desarrollo del cerebro participan también en la correcta formación detambién en la correcta formación de las estructuras del rostro.
-Esto explica el que, con mucha p q ,frecuencia, las discapacidades intelectuales vayan ligadas a rasgos faciales característicos.
-El estudio de la severidad de los cambios faciales, en relación con el genotipo de los afectados y su grado de discapacidad intelectual, podría permitir en el futuro “predecir” el
d d di id d ú lgrado de discapacidad según el genotipo o según el aspecto.
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Ejemplo de correlación genotipo/fenotipo: los rasgos faciales
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Los estudios de correlación genotipo/fenotipo ayudan a identificar las regiones génicas responsables de las características del WHS
WHSCR: regiones mínimas candidatas del WHS
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El objetivo final es identificar qué partes del genoma (qué genes) son, al perderse, responsables de cada característica del WHS
ulsi
ones
paci
dad
s Fa
cial
es
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o
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Telómero
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Este tipo de estudios han permitido identificar varios genes candidatos a participar en el fenotipo del WHS
WHSCR: regiones mínimas candidatas del WHS
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Los genes: las páginas del libro de instrucciones
-El genoma humano está compuesto por aproximadamente 2,860,000,000 “letras” de un código de 4 letras (A, C, G y T).código de 4 letras (A, C, G y T).
-Los genes son las partes del genoma que contienen las instrucciones para sintetizar pproteínas, que son las que “hacen el trabajo”.
-El genoma contiene “solo” 20-25.000 genes.
-El resto son secuencias reguladoras que controlan cómo y cuando se expresan los genes.
-Este control lo llevan a cabo las proteínas, que son sintetizadas por otros genes:
-Todos los elementos están profundamente interrelacionados
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Los genes están interconectados a muchos niveles
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Las alteraciones en un gen repercuten en cascada en todo el sistema
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El desarrollo del organismo es enormemente complejo y está muy estrictamente regulado
![Page 35: Introducción a las Bases Moleculares del SWH](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022020418/568bd7fb1a28ab2034a1b1d6/html5/thumbnails/35.jpg)
El desarrollo del organismo es enormemente complejo y está muy estrictamente regulado
![Page 36: Introducción a las Bases Moleculares del SWH](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022020418/568bd7fb1a28ab2034a1b1d6/html5/thumbnails/36.jpg)
Desarrollo cardiaco
![Page 37: Introducción a las Bases Moleculares del SWH](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022020418/568bd7fb1a28ab2034a1b1d6/html5/thumbnails/37.jpg)
DESARROLLO CARDIACO: Programación genética
![Page 38: Introducción a las Bases Moleculares del SWH](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022020418/568bd7fb1a28ab2034a1b1d6/html5/thumbnails/38.jpg)
DESARROLLO CARDIACO: Diferentes tipos celulares del corazón
![Page 39: Introducción a las Bases Moleculares del SWH](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022020418/568bd7fb1a28ab2034a1b1d6/html5/thumbnails/39.jpg)
Las alteraciones en el desarrollo son tanto más graves cuanto más tempranas
![Page 40: Introducción a las Bases Moleculares del SWH](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022020418/568bd7fb1a28ab2034a1b1d6/html5/thumbnails/40.jpg)
Las regiones WHSCR están muy conservadas entre diferentes especies, lo que indica su importancia
Caballo
Vaca
Humano
Orangután
Rata
RatónRatón
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Genes en las WHSCRs
-Son, en general, genes que codifican proteínas confunciones muy básicas dentro del organismo y susfunciones muy básicas dentro del organismo y suscélulas.
-Por ello, su falta afecta a numerosos órganos y tejidos.
-Dada su complejidad, la única manera de estudiarlos enDada su complejidad, la única manera de estudiarlos endetalle es utilizar modelos animales en los que seeliminan dichos genes.
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Los ratones en los que se elimina gran parte de las WHSCRs presentan similitudes con el síndrome humano
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Los ratones en los que se elimina gran parte de las WHSCRs presentan similitudes con el síndrome humano
![Page 44: Introducción a las Bases Moleculares del SWH](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022020418/568bd7fb1a28ab2034a1b1d6/html5/thumbnails/44.jpg)
PERO….
Al eliminar mucha información, esta aproximación no nos d t ll l h d d l t ( )detalla lo que hace cada uno de los componentes (genes):
HAY QUE ELIMINARLOS UNO POR UNO
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WHSC1
-Se expresa en casi todos los tejidos, y durante el desarrollo.
E l l-Es un gen que regula la expresión de muchos otros genes.
-Además está implicado en los procesos de reparación del DNA: existen mecanismos en laDNA: existen mecanismos en la
célula que reparan los muchos daños que el DNA sufre cada día, y WHSC1 q p q , yes uno de los genes que participan en este proceso.
-Además de su potencial implicación en el WHS, este gen también está gasociado con un tipo de cáncer de células sanguíneas: el mieloma múltiple. En estos tumores, WHSC1 se encuentra sobreexpresado.
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Los genes de la familia de WHSC1 son reguladores de otros genes y están implicados en muchas enfermedades
![Page 47: Introducción a las Bases Moleculares del SWH](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022020418/568bd7fb1a28ab2034a1b1d6/html5/thumbnails/47.jpg)
WHSC1 participa en la reparación del daño al DNA
![Page 48: Introducción a las Bases Moleculares del SWH](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022020418/568bd7fb1a28ab2034a1b1d6/html5/thumbnails/48.jpg)
Los ratones que carecen de una copia de Whsc1 tienen retraso en el crecimiento y anomalías cardiacas
![Page 49: Introducción a las Bases Moleculares del SWH](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022020418/568bd7fb1a28ab2034a1b1d6/html5/thumbnails/49.jpg)
LETM1
Se expresa en todas las células y la proteína que codifica parece ser-Se expresa en todas las células, y la proteína que codifica parece ser esencial para el funcionamiento de las mitocondrias, el orgánulo celular que controla el metabolismo energético de la célula.
-No existe modelo de ratón sin LETM1, pero en moscas en las que se disminuye mucho la cantidad de esta proteína se observan numerosas alteraciones del desarrollo: se piensa que la falta de LETM1 puede ser la principal responsable de las convulsiones y la falta de tono muscular en pacientes con WHS.pac e tes co S
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MSX1
-Se expresa en una gran cantidad de tejidos durante el d ll b i idesarrollo embrionario.
- Participa en el desarrollo de muchos órganos y- Participa en el desarrollo de muchos órganos y estructuras.
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Los ratones que carecen del gen Msx1 carecen de dientes, tienen paladar hendido y alteraciones en los huesos del oído
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FGFRL1
-Fundamentalmente expresado en los tejidos esqueléticos.
-Es un receptor de señales reguladoras del crecimiento
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Los ratones que carecen del gen Fgfrl1 tienen múltiples anomalías esqueléticas y nerviosas
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FGFR3
-Es un receptor celular de factores de crecimiento.
Se expresa durante el desarrollo en muchas zonas de-Se expresa durante el desarrollo en muchas zonas de crecimiento del sistema nerviosos y de los huesos.
-Su falta es la responsable de la acondroplasia (enanismo) y otras alteraciones del desarrollo óseo y cartilaginoso.
-Su exceso está implicado en tumores humanos
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Los ratones que carecen del gen Fgfr3 tienen múltiples anomalías esqueléticas y en el oído interno
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¿Cómo puede la investigación biomédica ayudar a los pacientes con WHS?
-Los pacientes con WHS tienen sólo una copia de varios genes clave para el desarrollo y la fisiología del organismo.
-Se intentan buscar métodos que permitan aumentar la función de la copia del gen que todavía tienen:
+Aumentar la síntesis de las proteínas a partir del DNA.+Aumentar la estabilidad de las proteínas para interferir con su degradación.+Aumentar la actividad de las proteínas con fármacos específicos+Suplir su función con compuestos diseñados para ello+Suplir su función con compuestos diseñados para ello.
-Desafortunadamente, la mayor parte de los problemas asociados al WHS son ya irreversibles en el momento del diagnóstico.
-Pero no todos son incorregibles: convulsiones, deficiencias inmunes, etc… serán susceptibles en el futuro, no sólo de ser controlados sino potencialmente corregibles, aunque probablemente se precisarán tratamientos sostenidosaunque probablemente se precisarán tratamientos sostenidos.
-Para esto, antes tenemos que entender con precisión cómo los diferentes genes contribuyen a la enfermedad, de uno en uno y también de forma sinérgica.