Introducción a la Introducción a la Fisiopatología.Fisiopatología.Lesión y Muerte Lesión y Muerte

CelularCelularFisiopatologíaFisiopatología

Prof. MD. Fernando Moya-Méndez EguiluzProf. MD. Fernando Moya-Méndez Eguiluz

TradicionalmenteTradicionalmente las Ciencias Médicas han las Ciencias Médicas han concebido la transición del estado de Salud concebido la transición del estado de Salud al de Enfermedad como un fenómeno al de Enfermedad como un fenómeno continuo, progresivo y lineal. continuo, progresivo y lineal.

Lo mismo se ha pensado para la recuperación Lo mismo se ha pensado para la recuperación de la Salud, de modo que:de la Salud, de modo que:

SALUD SALUD ENFERMEDAD ENFERMEDAD MUERTEMUERTE

la muerte, desenlace fatal, sería el único la muerte, desenlace fatal, sería el único proceso irreversibleproceso irreversible..

La transición entre Salud y Enfermedad puede La transición entre Salud y Enfermedad puede ser ser continua y progresivacontinua y progresiva o equivalentes a o equivalentes a una revolución, que corresponden a un una revolución, que corresponden a un cambio brusco de fase (de lo fisiológico a lo cambio brusco de fase (de lo fisiológico a lo patológico). patológico).

En la mayoría de las enfermedades la En la mayoría de las enfermedades la evolución se realiza en evolución se realiza en semanas, meses o semanas, meses o añosaños (tuberculosis, SIDA, diabetes, (tuberculosis, SIDA, diabetes, hipertensión), habiendo patologías que hipertensión), habiendo patologías que requieren el requieren el curso de toda una vidacurso de toda una vida (ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer, (ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedades congénitas, entre otras). Hay enfermedades congénitas, entre otras). Hay otras enfermedades en las cuales toda su otras enfermedades en las cuales toda su evolución transcurre en evolución transcurre en milisegundos, milisegundos, segundos, minutos u horassegundos, minutos u horas..

LaLa PatologíaPatología puede dividirse en puede dividirse en EtiologíaEtiología, , SemiologíaSemiología, , Patología formalPatología formal (anatómica) y (anatómica) y Patología funcionalPatología funcional (Fisiopatología). (Fisiopatología).

De este modo, la De este modo, la FisiopatologíaFisiopatología es la rama de es la rama de la Patología que se ocupa de los trastornos de la Patología que se ocupa de los trastornos de la Fisiología (condición normal), de los la Fisiología (condición normal), de los mecanismos que las producen y las formas en mecanismos que las producen y las formas en que se manifiestan como síntomas y signos.que se manifiestan como síntomas y signos.

Los Los trastornos fisiopatológicostrastornos fisiopatológicos representan los representan los mecanismosmecanismos por los cuales los agentes por los cuales los agentes causales provocan disfunción. causales provocan disfunción.

CélulaTejidoÓrganoSistema

Organismo

Factor Respuesta

FisiológicaNormal

Armónica

FisiopatológicaAnormal

Inarmónica

Estímulo

Agente injuriante

TIPOS PROGRESIVOS DE INJURIA CELULAR Y SUS RESPUESTAS

TIPO RESPUESTAS

Adaptación Atrofia, hipertrofia, hiperplasia, metaplasia

Injuria celular activa Respuesta inmediata de toda la célula

Reversible Pérdida de ATP, hinchazón celular, liberación de ribosomas del retículo endoplásmico rugoso,

autofagia por lisosomas

Irreversible “Punto de no retorno” estructural con vacuolización severa de las mitocondrias y

aumento del calcio intracelular

Necrosis Muerte celular con hinchazón severa y destrucción de organelos

Apoptosis(muerte celular programada)

Autodestrucción celular con eliminación de poblaciones celulares no deseadas

Injuria celular crónica(alteraciones subcelulares)

La respuesta al estímulo persistente puede comprometer sólo algunos organelos

(mitocondrias) o estructuras (citoesqueleto)

Acumulaciones o infiltraciones

Agua, pigmentos, glicógeno, lípidos, proteínas

Calcificación patológica Calcificación distrófica y metastática

• Energía radiante (daño directo o por generación de radicales libres)

• Calor (daño directo o aumento de la actividad metabólica de la célula)

• Energía eléctrica (daño directo o por calor)

• Trauma (agudo o crónico)• Frío (formación de cristales o

disminución de la actividad metabólica)

Agentes Físicos que Agentes Físicos que producen daño producen daño

celularcelular

Agentes biológicos que producen daño celular

•Priones•Virus•Bacterias•Hongos•Rickettsias•Protozoos•Hemintos

Causas de injuria y muerte celular

• Isquemia (disminución del aporte sanguíneo a los tejidos)

• Hipoxia y anoxia (disminución o carencia de oxígeno)• Agentes físicos (distintos mecanismos)• Agentes químicos (distintos mecanismos)• Agentes biológicos (distintos mecanismos)• Inmunidad (reacciones de hipersensibilidad,

auntoinmunidad)• Desórdenes genéticos (productos alterados,

acumulación) • Carga de trabajo incrementada (aumento de la

temperatura, agotamiento de reservas)• Envejecimiento (abiotrofia, disminución de la

capacidad de adaptación)

Célula

normal

Injuria

IntensidadDuración

Cambios reversibles

(degeneración)

Cambios adaptativos

(adaptaciones)

Cambios irreversibles

(necrosis)

CAMBIOS QUE SIGUEN A LA CAMBIOS QUE SIGUEN A LA INJURIA CELULARINJURIA CELULAR

Muertecelular

Distintos tipos de muerte Distintos tipos de muerte celularcelular

Término Definición

Necrosis Muerte celular patológica antemortem

Autolisis Muerte celularpost-mortem

Apoptosis Muerte celular programada antemortem

Autofagia Muerte celular programada antemortem

Cell Death and Differentiation (2005) 12, 1463–1467Cell Death and Differentiation (2005) 12, 1463–1467

•Apoptosis•Autofagía•‘Necrosis’ y ‘oncosis’•Catástrofe mitótica•Anoikis•Excitotoxicidad•Degeneración Walleriana•Cornificación

Clasificación de la muerte celular: Clasificación de la muerte celular: recomendaciones del Comité de recomendaciones del Comité de Nomenclatura de Muerte CelularNomenclatura de Muerte Celular

ApoptosisApoptosis

La apoptosis se considera un proceso “activo” de autodestrucción celular, que ocurre tanto en procesos normales como patológicos.

Susan L. Fink and Brad T. Cookson*. Susan L. Fink and Brad T. Cookson*. Apoptosis, Pyroptosis, and Necrosis: Apoptosis, Pyroptosis, and Necrosis: Mechanistic Description of Dead and Mechanistic Description of Dead and Dying Eukaryotic Cells.Dying Eukaryotic Cells. INFECTION AND INFECTION AND

IMMUNITY, Apr. 2005, IMMUNITY, Apr. 2005, p. 1907–1916 Vol. 73, No. 4p. 1907–1916 Vol. 73, No. 4

Términos Términos relevantes relevantes

para para describir la describir la

células células muertas y muertas y muriendomuriendo

Diferentes tipos de muerte celular programada

Existen diferentes tipos morfológicos de muerte celular. Se conocen por lo menos 11, de los cuales 10 se ejecutan de acuerdo a mecanismos genéticamente programados.

Ej: Oncosis es una forma de necrosis, anoikis es una apoptosis gatillada por desprendimiento.

How many ways to die? How many different models of cell death?Cell Death and Differentiation (2005) 12, 1457–1462.

El inicio:1972 cuando Kerr, Wyllie y Currie El inicio:1972 cuando Kerr, Wyllie y Currie describieron el detalle de los cambios describieron el detalle de los cambios ultraestructurales de células “muriendo ultraestructurales de células “muriendo normalmente”.normalmente”.

A pesar de la importancia de sus observaciones, A pesar de la importancia de sus observaciones, pasaron más de 10 años para que otros investigadores pasaron más de 10 años para que otros investigadores comenzarán a confirmarlas. comenzarán a confirmarlas.

Actualmente miles de expertos están empeñados en Actualmente miles de expertos están empeñados en descifrar ¿cómo? y ¿cuándo? las células se descifrar ¿cómo? y ¿cuándo? las células se autodestruyen. autodestruyen.

Las aplicaciones de este conocimiento están creando Las aplicaciones de este conocimiento están creando una revolución científica en las ciencias biológicas.una revolución científica en las ciencias biológicas.

APOPTOSISAPOPTOSIS

Muerte Celular: Necrosis vs. ApoptosisMuerte Celular: Necrosis vs. Apoptosis ¿?¿?NecrosisNecrosisNecrosisNecrosis ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis

Muerte “no fisiológica”.Muerte “no fisiológica”.

Proceso “pasivo” que no requiereProceso “pasivo” que no requierela síntesis de proteínas.la síntesis de proteínas.

No se produce durante el desarrollo.No se produce durante el desarrollo.

Alteración en la permeabilidad celularAlteración en la permeabilidad celulardaño a múltiples organoides, cambiosdaño a múltiples organoides, cambiosnucleares relativos.nucleares relativos.

Se vierte el contenido celular.Se vierte el contenido celular.

Inflamación.Inflamación.

Muerte “fisiológica”.Muerte “fisiológica”.

Proceso “activo” que requiere la Proceso “activo” que requiere la síntesis de proteínas.síntesis de proteínas.

Se produce durante el desarrollo.Se produce durante el desarrollo.

Evidentes cambios nuclearesEvidentes cambios nuclearesdurante el proceso.durante el proceso.

No se vierte el contenido celularNo se vierte el contenido celular(Cuerpos Apoptóticos)(Cuerpos Apoptóticos)

No hay Inflamación.No hay Inflamación.

FRAGMENTACIÓN NUCLEARFRAGMENTACIÓN NUCLEARFRAGMENTACIÓN NUCLEARFRAGMENTACIÓN NUCLEAR

MODULACIÓN DE EFECTORES MODULACIÓN DE EFECTORES DE MUERTE CELULARDE MUERTE CELULAR

MODULACIÓN DE EFECTORES MODULACIÓN DE EFECTORES DE MUERTE CELULARDE MUERTE CELULAR

FRAGMENTACIÓN CELULARFRAGMENTACIÓN CELULAR FRAGMENTACIÓN CELULARFRAGMENTACIÓN CELULAR

DEGRADACIÓNDEGRADACIÓNDEGRADACIÓNDEGRADACIÓN

FAGOCITOSIS SININFLAMACIÓN

FAGOCITOSIS SININFLAMACIÓN

LIBERACIÓN DE SEÑALESLIBERACIÓN DE SEÑALESDE MUERTE CELULARDE MUERTE CELULAR

LIBERACIÓN DE SEÑALESLIBERACIÓN DE SEÑALESDE MUERTE CELULARDE MUERTE CELULAR

MODULACIÓN DE ACTIVADORES DE MODULACIÓN DE ACTIVADORES DE MUERTE CELULARMUERTE CELULAR

MODULACIÓN DE ACTIVADORES DE MODULACIÓN DE ACTIVADORES DE MUERTE CELULARMUERTE CELULAR

EN EN ALGUNAS ALGUNAS

ENFERMEDADESENFERMEDADES

EN EN ALGUNAS ALGUNAS

ENFERMEDADESENFERMEDADES

EN LA CÉLULAEN LA CÉLULAEN LA CÉLULAEN LA CÉLULA EN EL ORGANISMOEN EL ORGANISMOEN EL ORGANISMOEN EL ORGANISMO

EN EL DESARROLLOEN EL DESARROLLOEN EL DESARROLLOEN EL DESARROLLO

EN EL CONTROL DE EN EL CONTROL DE LA HOMEOSTASIS LA HOMEOSTASIS

TISULARTISULAR

EN EL CONTROL DE EN EL CONTROL DE LA HOMEOSTASIS LA HOMEOSTASIS

TISULARTISULAR

Macrófago mostrando las Macrófago mostrando las

características morfológi-características morfológi-

cas de la apoptosis.cas de la apoptosis.

““Burbujamiento” de la Burbujamiento” de la

membrana, vacuolización membrana, vacuolización

citoplasmática, conden-citoplasmática, conden-

sación y marginación de sación y marginación de

la cromatina, y organelas la cromatina, y organelas

intactas, como la mito-intactas, como la mito-

condria señalada por las condria señalada por las

flechas.flechas.

Caracterización Bioquímica y Caracterización Bioquímica y Molecular de la ApoptosisMolecular de la ApoptosisA Nivel Nuclear A Nivel Nuclear Fragmentación del ADN (Tamaño Fragmentación del ADN (Tamaño Múltiplo de 180-200bp).Múltiplo de 180-200bp).

A Nivel de A Nivel de MembranaMembranaInversión de Fosfolípidos.Inversión de Fosfolípidos.Glucoproteínas inmaduras con más Glucoproteínas inmaduras con más N Acetil Glucosamina.N Acetil Glucosamina.

CitoplasmaCitoplasmaCambios Activos (preservación).Cambios Activos (preservación).Preservación de Organoides.Preservación de Organoides.

Células TUNEL positivas (terminal deoxynucleotidyl transferase mediated Dutp nick end labelling)

Las tres principales vías de activación de caspasas en apoptosis

FasL=Fas ligand; FADD=Fas-associated death domain protein; DD=death domain; DED=deatheffector domain; Apaf-1 =apoptosis activating factor-1.

A: death receptor-mediated pathway;

B: mitochondrial-mediated apoptotic pathway;

C: endoplasmic reticulum mediated death.

Es un proceso programado por el cual ciertas células consumen su propio material.

Este proceso ocurre cuando hay las células experimentan dificultad en obtener metabolitos desde su entorno o cuando han ingresado componentes extraños (xenofagia)

AutofagiaAutofagia

La muerte celular eventualmente conduce al proceso de disolución celular o necrosis.

La necrosis es la suma de todos los cambios celulares después de la muerte celular local.

Tras la muerte del organismo ocurre el proceso de auto-digestión celular, o autolisis.

Etapas en el desarrollo de la necrosis

Célula normal

Injuria

IntensidadDuración

LesiónMolecular

Lesiónvisible

Lesión Visible

ME

Lesión Visible

MO

MUERTE CELULAR

NECROSIS

EVENTOS COMUNES EN INJURIA Y MUERTE CELULAR

EVENTO COMENTARIOS

Depleción de ATP Disminución o cese de la producción de ATP (mitocondrial, glicolítico o del ciclo de Krebs), con hinchazón celular, síntesis proteica disminuida, transporte activo disminuido, lipogénesis.

Todos estos cambios contribuyen a la alteración de la membrana celular.

Formación de especies reactivas

derivadas del oxígeno

La hipoxia es clave en la progresión de la injuria celular en la isquemia; las especies reactivas de oxígeno (O2

·-, H2O2, OH·) causan destrucción de la membrana y estructura celular.

Incremento del calcio intracelular

y pérdida de la homeostasis del

calcio

La concentración citosólica de calcio es muy baja en condiciones normales. La injuria incrementa dicha

concentración, con desacoplamiento de la respiración-fosforilación mitocondrial y activación de enzimas hidrolíticas.

Alteraciones de la permeabilidad de

la membrana

Pérdida de la permeabilidad selectiva de la membrana en todos los tipos de injuria celular.

Resumen de causas, desarrollo Resumen de causas, desarrollo y resultados de la injuria celulary resultados de la injuria celular

IsquemiaHipoxia y anoxiaAgentes físicos

Agentes químicosAgentes biológicos

Reacciones de hipersensibilidad

Desórdenes genéticosCarga de trabajo

incrementadaEnvejecimiento

Adaptaciones

Injuria celularreversible

Injuria celular irreversible

AGENTESETIOLÓGICOS

VÍASPATOGÉNICAS

INJURIA CELULAR VISIBLE

Radicales libres

Daño a las membranas

Respiración anaeróbica

MANIFESTACIONES SISTÉMICAS DE LA INJURIA CELULAR

MANIFESTACION CAUSA

Fiebre Liberación de pirógenos endógenos (interleuquina-1, factor de necrosis tumoral alfa) por macrófagos; acción de pirógenos

exógenos bacterianos; respuesta inflamatoria aguda.

Aumento de la frecuencia cardíaca

Incremento de los procesos oxidativos provocados por la fiebre.

Leucocitosis (aumento de leucocitos

circulantes)

Incremento del número de leucocitos circulantes en forma proporcional a la severidad de la infección.

Dolor Varios mecanismos, como liberación de bradiquinina, obstrucción, presión.

Presencia de enzimas intracelulares

en el líquido extracelular

Liberación de enzimas desde células, que depende del peso molecular de éstas, de la gradiente de concentración, del

metabolismo y su velocidad de excreción.

Isoenzimas de lactato deshidrogenasa (LDH)

Liberada de eritrocitos, hígado, riñón y músculo esquelético

Isoenzimas de creatina kinasa (CK)

Liberada de músculo esquelético, encéfalo y corazón

Aspartato aminotrasferasa (AST/SGOT)

Liberada de corazón, hígado, riñón, músculo esquelético y páncreas

Alanina aminotranferasa(ALT/SGPT)

Liberada de hígado, riñón y corazón

Fosfatasa alcalina (ALP) Liberada de hígado y hueso

Amilasa Liberada de páncreas

Aldolasa Liberada de músculo esquelético y corazón

Enseñar no es una función Enseñar no es una función vital, porque no tienen el fin vital, porque no tienen el fin

en sí misma; la función vital es en sí misma; la función vital es aprender.aprender.

AristotelesAristoteles