Intoxicaciones por Antidepresivos

Dr. Javier. C. WaksmanUniversidad de Colorado

Centro de Ciencias de la SaludEE UU

Objetivos

• Aprender sobre los aspectos clínicos relevantes de una sobredosis con antidepresivos– Inhibidores selectivos de la recaptación de

serotonina (ISRS)

– Inhibidores selectivos de la recaptación de Serotonina y Noradrenalina (ISRSN)

– Antidepresivos Tricíclicos

Farmacología de la Serotonina

• 5- hidroxitriptamina

(5-HT)

• Neurotransmisor

• Modula control motórico, nervios simpáticos y percepción de dolor

• Receptores están subdivididos en 5-HT1 a 5HT-7

Tryptophan

5-HT

5HTSerotoninReuptake

5HT5HT

5HT5HT5HT

MAO

5HT1A &2A

Mecanismo

ISRS

5, 10, 20 LexaproEscitalopram

10, 20, 40CelexaCitalopram

25, 50, 100ZoloftSertralina

10, 20, 30, 40PaxilParoxetina

10, 20ProzacFluoxetina

25, 50, 100LuvoxFluvoxamina

Dosis (mg)ComercialGenerico

Parametro Fluvox Fluox Parox SertBiodisp 53% 100% 64% 100%

tmax (hrs) 5 6-8 5 6-8

Proteina 77% 95% 95% 99%

VD (L/kg) 25 15–40 8–28 20

t1/2 15 h 1.9 d 10-16 h 26 h

Metab Act + +

(hrs)

Farmacocinética

Cital80%

2-4

80%

12-15

35 h

+

Escital80%

2-4

56%

19

22-32 h

+

ISRS: manifestaciones clínicas en una sobredosis

• Comunes– Nausea

– Vómitos

– Mareos

– Visión borrosa

– Depresión SNC

– Taquicardia sinusoidal

• Raramente– Síndrome de la

Serotonina (SS)

– Convulsiones

– ECG anormal• Prolongación QRS

• Prolongación QTc

ISRS: tratamiento

• Sintomático y de soporte

• Dosis x10 de la dosis terapéutica pueden ser bien tolerados

• Niveles de ISRS- no son clínicamente útiles

• Monitorear desarrollo de complicaciones:– SS

– Rabdomiolisis

Síndrome de la Serotonina

• Por lo menos 3:– Alteración del estado

mental– Agitación– Mioclono– Rigidez muscular– Hiperreflexia– Diaforesis– Temblor– Diarrea– Incoordinación– Fiebre– Hipertensión s/c taquicardia

Extremidades inferiores > extremidades superioresSternbach, 1991Insel and Dursen, 1982

Cognitivo• Confusión/desorientación (54%)

• Agitación (35%)

• Coma/apatía (28%)

Disfunción autonómica• Hipertermia (46%)

• Diaforesis (46%)

• taquicardia (41%)

Disfunción neuromuscular• Mioclono (57%)

• Hiperreflexia (55%)

• Rigidez muscular (49%)

Mills K Critical Care Med 1997; 13:763-783

SS

Síndrome de la Serotonina

• Edad: 9-82

• Género: no predilección

• Dosis terapéuticas

• Usualmente combinaciones

Triptófano

5-HT

5HTRecaptacionSerotonina

5HT5HT

5HT5HT5HT

MAO

5HT1A &2A

Mecanismo

Triptófano

5-HT

5HTRecaptaciónSerotonina

5HT5HT

5HT5HT5HT

MAO

5HT1A &2A

1.) ↑ Triptófano

2.) ↑ Descargade Serotonina(anfetaminas, cocaine)

3) Inhibición del Metabolismo de Serotonina

4) Recaptacion deteriorada

5) Agonista Directo(buspirona)

6) Respuesta aumentadaReceptor(litio)

Causas potenciales de SS

SS: tratamiento

• Remover el agente causante– Síntomas resuelven en 24 horas pero a veces tardan días

• Reducir rigidez muscular– Responsable de hipertermia y muerte

• Enfriamiento rápido• Uso de benzodiacepinas• Bloqueante neuromuscular (uso de paralíticos) para conseguir

máximo relajamiento muscular

• Ciproheptadina (antihistamínico bloqueante no especifico de serotonina)

Inhibidores Recaptacion de Serotonina (IRS): triazolopiridina

• Nefazodona (Serzone) y Trazadona (Desyrel)• Bloquea receptores 5HT2 postsinapticos e inhibe

recaptacion de serotonina• Dosis terapéuticas pueden causar bradicardias y

prolongar QTc• Manifestaciones clínicas en sobredosis:

– Nausea y vómitos– Somnolencia/estupor/coma– Hipotensión (rara)

Mirtazipina (Remeron)

• Aumenta 5-HT y NA vía antagonismo de receptores α2

• Antagonista potencial de receptores 5HT2, 5HT3 y H1

• Antagonista de receptores α1 y muscarínicos• Sobredosis

– Efectos sedantes– Taquicardia– Leve hipotensión

Venlafaxina (Effexor)

• Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (también dopamina)

• Metabolismo por CYP450 2D6 (cimetidina reduce su metabolismo)

• Sobredosis– Efectos sedantes

– Convulsiones y prolongación de QRS (similar a ATC)

– Bloqueante de canales de sodio

Sobredosis con Venlafaxina

Bupropion (Wellbutrin)

• Formas de liberación inmediata y controlada o sostenida• Inhibidor débil de la recaptación de NA, DA y 5-HT• Dosis: 300-400 mg/día• Convulsiones pueden desarrollarse cuando la dosis es de

450-500 mg– En un caso convulsiones se desarrollaron 7 horas del momento de

presentación (9 g fueron ingeridos)

• Convulsiones: – Quizás metabolito hidroxibupropion– Pueden aparecer mas tarde con las formas de liberación sostenida

Duloxetina (Cymbalta)

• Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina

• Aprobado en los EE UU para el tratamiento de depresión y neuropatías periféricas (diabetes)

• Dosis terapéuticas: pesadillas, disfunción sexual, elevación de transaminasas

• Sobredosis: convulsiones

Tratamiento

• Tratamiento de soporte

• Monitorear desarrollo de complicaciones– SS

Antidepresivos Triciclicos

• Introducidos alrededor del año 1950 como tratamiento para la depresión– Desde los años 60 hasta fines de los 80: agentes

farmacológicos principales para el tratamiento de la depresión

• Toxicidad reconocida por primera vez en los años 60

• Reemplazados por los ISRS a finales de los 80• Siguen siendo utilizados para tratar depresión pero

también se usan para tratar otras condiciones: neuropatías, enuresis, migrenas, sedantes

Sobredosis con ATC:Historia y epidemiología

• En 2003– 12,708 exposiciones

– 100 muertes

• A veces puede ser difícil de tratar– No hay antídoto especifico

– Pacientes en estado crítico

– Intervención temprana y apropiada puede salvar la vida del paciente

– Reconocer los síntomas y signos de la sobredosis

Los ATC

• Imipipramina

• Desipramina

• Amitriptilina

• Nortriptilina

• Doxepina

• Amoxapina

• Maprotilina

• Trimipramina

• Protriptilina

Farmacocinética

• Absorción: rápida

• Vd: amplio

• Bd: 30-70%

• Unión a proteínas: alta

• T1/2: 24-48 horas

• Eliminación por metabolismo hepático

• Algunos tienen metabolitos activos (amitriptilina nortriptilina, imipramina desipramina)

Mecanismo de acción

• Los ATC inhiben la recaptación de neurotransmisores en las terminales presinápticas del SNC– Serotonina– Noradrenalina

• Antagonista de receptores de serotonina 5-HT2• Antihistamínico• Bloquea canales de sodio (efecto depresor sobre las

membranas cardiacas)• Antagonista de receptores postsinapticos de tipo α (α1)• Efectos anticolinérgicos (muscarínicos) centrales y

periféricos• Antagonista de receptores GABAA

Toxicidad

• Disrritmias– ATC bloquean canal rápido de sodio– Prolongación del complejo QRS y desarrollo de

disrritmias de tipo ventricular– Este efecto se agrava con acidosis– Causa de muerte

• Tratamiento– Bicarbonato de sodio– Hiperventilación (si el paciente esta intubado)– Niveles de ATC no aportan absolutamente nada en

diagnosis y manejo del paciente

ECG y toxicidad con ATC

• El ECG es el mejor indicador de toxicidad por los ATC– Boehnert y Lovejoy NEJM 1985

• QRS>100 msec 33% de los pacientes desarrollaron convulsiones

• QRS>160 msec 50% de los pacientes desarrollaron disrritmias de tipo ventricular

• QRS<160 msec ningún paciente desarrollo disrritmias ventriculares

Bloqueo de los canales de sodio

ATC

ATC

Tratamiento con NaHCO3

• Disrritmias ventriculares• QRS > 100-120 msec• Desviación del eje a la derecha (R en aVR >

3 mm)• 1-2 meq/kg EV en bolo

– Repetir hasta que el intervalo QRS se estrecha– pH 7.50-7.55

• Alternativa: solución salina hipertónica

Toxicidad

• Hipotensión– Bloqueo de receptores de tipo α1

vasodilatación

• Tratamiento:– Fluidos EV

– Vasopresores: norepinefrína pero también dopamina

Toxicidad

• Depresión del SNC– Efectos anticolinérgicos muscarínicos

– Bloqueo de receptores α1

– Desarrolla rápidamente

– Antihistamínico

• Tratamiento– Intubación

Toxicidad

• Convulsiones– Generalmente ocurren 2 horas después de la sobredosis– Efectos anticolinérgicos– Inhibición de la recaptación de NE– Bloqueo de canales de sodio en el SNC– Inhibición de GABA

• Tratamiento– Benzodiacepinas– Barbitúricos– Propofol

Manejo de un paciente con sobredosis de ATC

• Sobredosis con una dosis potencialmente importante:

• Intubación (protección vías aéreas)• Hiperventilación (pH ~ 7.5)• Descontaminación:

– Lavado gástrico si el paciente presenta dentro de 1-2 horas de la sobredosis

– Carbón activado

• Monitoreo de ECG– Si el QRS prolonga tratar con bicarbonato de sodio

Ingestión potencial de ATC

• ECG– Onda R positiva en aVR

– Prolongación del QRS

– Taquicardia

• SNC

• Asintomático por 6-8 horas liberarlo de la sala de emergencia

Toxicidad con ATC

SNCSCV

HipotensiónDisrritmias Convulsiones SNC

Tratamiento Tratamiento

NaHCO3 Fluidos,Presores Benzodiacepinas Intubacion

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