intoxicación por antidepresivos tricíclicos pontificia universidad católica de chile facultad de...

Intoxicación porIntoxicación porAntidepresivos Antidepresivos

TricíclicosTricíclicos

Pontificia Universidad Católica de ChilePontificia Universidad Católica de ChileFacultad de QuímicaFacultad de Química

Departamento de FarmaciaDepartamento de Farmacia

15 de Noviembre 2005

Hyun Sun Lee

Fernando López

Son un grupo de fármacos utilizados Son un grupo de fármacos utilizados para el tratamiento de la depresión y otras para el tratamiento de la depresión y otras patologías del sistema nervioso central.patologías del sistema nervioso central.

Entre ellos encontramos: Entre ellos encontramos:

-- Amitriptilina Amitriptilina - - NortriptilinaNortriptilina

-- Clomipramina Clomipramina - Protriptilina- Protriptilina

- - DesimipraminaDesimipramina - Trimipramina- Trimipramina

- Doxepina- Doxepina - Amoxapina- Amoxapina

- - ImipraminaImipramina - Maprotilina - Maprotilina ((*)*)

Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos Tricíclicos

((*) Tetraciclico*) Tetraciclico


NCH3

CH3

Amitriptilina

Nortriptilina

N

N

CH3

CH3

Imipramina

Desipramina Clomipramina Maprotilina

NH

CH3

N

NH

CH3

NCl

NCH3

CH3

NH

CH3


Lofepramina

O

N

CH3

CH3

Doxepina

N

NCH3

CH3 CH3

Trimipramina Protriptilina

N

O

Cl

N

HN

Amoxapina

N

N

CH3 O

Cl

NH

CH3

Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos TricíclicosSon utilizados en la clínica para el tratamiento de:Son utilizados en la clínica para el tratamiento de:• DepresiónDepresión• Neuropatías periféricasNeuropatías periféricas• Síndromes de dolor crónicosSíndromes de dolor crónicos• Enuresis nocturna Enuresis nocturna • Desorden de déficit atencionalDesorden de déficit atencional• Narcolepsias Narcolepsias • Trastorno de pánicoTrastorno de pánico• Trastorno obsesivo compulsivoTrastorno obsesivo compulsivo• BulimiaBulimia• Fobias socialesFobias sociales

Nyanda AM, Nunes MG, & Ramesh A: A simple high-performance liquid chromatography method for the quantitation of tricyclic antidepressant drugs in human plasma or serum. Clin Toxicol 2000; 38(6):631-636

Epidemiología de las Exposiciones a SustanciasEpidemiología de las Exposiciones a SustanciasTóxicas en Chile durante el año 2004 (CITUC)Tóxicas en Chile durante el año 2004 (CITUC)

•Intoxicaciones por medicamentos 53,6%Intoxicaciones por medicamentos 53,6%•Los medicamentos que afectan el Sistema Nervioso Los medicamentos que afectan el Sistema Nervioso

Central (SNC), constituyen la causa principal con el Central (SNC), constituyen la causa principal con el 39% de los casos39% de los casos

Intoxicaciones por Intoxicaciones por Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos Tricíclicos

Las causas que contribuyen a este gran número de Las causas que contribuyen a este gran número de intoxicaciones son:intoxicaciones son:

La amplia disponibilidad de estos medicamentos La amplia disponibilidad de estos medicamentos por pacientes depresivos con un alto riesgo de por pacientes depresivos con un alto riesgo de suicidio. suicidio.

La gravedad de los efectos cardiovasculares y del La gravedad de los efectos cardiovasculares y del sistema nervioso central asociado con este tipo de sistema nervioso central asociado con este tipo de intoxicación. intoxicación.

La limitada eficacia de los tratamientos La limitada eficacia de los tratamientos disponibles. disponibles.


FármacoFármacoDosis terapéutica Dosis terapéutica

diaria (mg)diaria (mg)

Amitriptilina Amitriptilina 50 - 30050 - 300

AmoxapinaAmoxapina 50 - 30050 - 300

ClomipraminaClomipramina 50 - 30050 - 300

DesipraminaDesipramina 50 - 30050 - 300

DoxepinaDoxepina 50 - 30050 - 300

ImipraminaImipramina 50 - 30050 - 300

LofepraminaLofepramina 140 – 210140 – 210

MaprotilinaMaprotilina 50 – 30050 – 300

NortriptilinaNortriptilina 30 – 10030 – 100

ProtriptilinaProtriptilina 15 – 6015 – 60

TrimipraminaTrimipramina 50 – 30050 – 300

* 10 – 20 mg / Kg, por via oral, de cualquier antidepresivo tricíclico se considera una intoxicación moderada a severa

Toxicocinética de los Toxicocinética de los Antidepresivos TricíclicosAntidepresivos Tricíclicos

FármacoFármaco F (%)F (%) UPP (%)UPP (%) Vd (L/Kg)Vd (L/Kg) t 1/2 t 1/2 (hrs)(hrs)

Amitriptilina Amitriptilina 30 – 6030 – 60 96,496,4 5 – 225 – 22 3 – 403 – 40

AmoxapinaAmoxapina 60 – 6660 – 66 88

ClomipraminaClomipramina 33 – 7033 – 70 9797 7 – 227 – 22 19 – 8419 – 84

DesipraminaDesipramina 33 – 51 33 – 51 73 – 9273 – 92 20 – 4220 – 42 14 – 7614 – 76

DoxepinaDoxepina 13 – 4513 – 45 80 – 8580 – 85 9 – 339 – 33 8 – 248 – 24

ImipraminaImipramina 22 – 7722 – 77 76 – 9676 – 96 14 – 2114 – 21 9 – 299 – 29

LofepraminaLofepramina 1,5 – 2,51,5 – 2,5

MaprotilinaMaprotilina 8888 15 – 2815 – 28 4747

NortriptilinaNortriptilina 46 – 7046 – 70 88 – 9588 – 95 21 – 5721 – 57 18 – 9318 – 93

ProtriptilinaProtriptilina 77 – 9377 – 93 9292 15 – 3115 – 31 53 – 9053 – 90

TrimipraminaTrimipramina 9595 26 - 35 26 - 35 9 – 269 – 26


ABSORCIÓN:ABSORCIÓN:

La mayoría de los antidepresivos tricíclicos se La mayoría de los antidepresivos tricíclicos se absorben rápidamente en el intestino delgado, absorben rápidamente en el intestino delgado, pero puede ser retardada o prolongada debido a pero puede ser retardada o prolongada debido a los efectos anticolinérgicos.los efectos anticolinérgicos.

La concentración máxima plasmática se produce La concentración máxima plasmática se produce aproximadamente 1 a 2 horas después de la aproximadamente 1 a 2 horas después de la ingestión. ingestión.

Dale O & Hole A: Biphasic time-course of serum concentrations of clomipramine and desmethylclomipramine after a near-fatal overdose: report. Vet Hum Toxicol 1994; 36:309-310.


DISTRIBUCIÓN:DISTRIBUCIÓN:

Las concentraciones tisulares de este tipo de Las concentraciones tisulares de este tipo de fármacos pueden ser mucho mayores que en el fármacos pueden ser mucho mayores que en el plasma. plasma.

Hurst HE & Jarboe CH: Clinical findings, elimination pharmacokinetics, and tissue drug concentrations following a fatal amitriptyline intoxication. Clin Toxicol 1981; 18:119-125.

Bailey DN & Shaw RF: Interpretation of blood and tissue concentrations in fatal self-ingested overdose involving amitriptyline: An update (1978-1979). J Anal Toxicol 1980; 4:232-236.

TejidoTejidoNivel en el tejido Nivel en el tejido

comparado con el plasmacomparado con el plasma

CerebroCerebro 40 veces mayor40 veces mayor

HígadoHígado 30 veces mayor30 veces mayor

Células miocárdicasCélulas miocárdicas 5 veces mayor5 veces mayor


DISTRIBUCIÓN:DISTRIBUCIÓN:

La unión a proteínas en general es mayor al 85% La unión a proteínas en general es mayor al 85% Presentan un volumen de distribución grande de Presentan un volumen de distribución grande de

10 a 20 L / Kg10 a 20 L / Kg Existen evidencias que la unión a proteínas Existen evidencias que la unión a proteínas

plasmáticas es dependiente del pHplasmáticas es dependiente del pH

Dziukas LJ & Vohra J: Tricyclic antidepressant poisoning. Med J Aust 1991; 154:344-350.


METABOLISMO:METABOLISMO: Presentan una vida media de 8 a 30 hrsPresentan una vida media de 8 a 30 hrs La mayoría de estos medicamentos presentan La mayoría de estos medicamentos presentan

metabolitos activos, los cuales presentan una metabolitos activos, los cuales presentan una toxicidad similar al fármaco original.toxicidad similar al fármaco original.

Son metabolizados por el CYP2D6Son metabolizados por el CYP2D6 El metabolismo ocurre por: - DesmetilaciónEl metabolismo ocurre por: - Desmetilación

- Hidroxilación- Hidroxilación

- Glucoronización- Glucoronización

DeVane CL: Cyclic antidepressants. In: Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ et al (eds): Applied Pharmacokinetics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring, 2nd ed, Applied Therapeutics, Inc, Spokane, WA, 1986, pp 852-907.


EXCRECION:EXCRECION:

Tienen una muy baja excreción renal inalterada Tienen una muy baja excreción renal inalterada Los metabolitos son excretados por la orina y bilis Los metabolitos son excretados por la orina y bilis Presentan circulación entero-hepática Presentan circulación entero-hepática La acidificación de la orina hasta pH 4 aumenta la La acidificación de la orina hasta pH 4 aumenta la

excreción de estos compuestos, sin embargo excreción de estos compuestos, sin embargo existe gran variación entre los pacientesexiste gran variación entre los pacientes

Karkkainen S & Neuvonen PJ: Pharmacokinetics of amitriptyline influenced by oral charcoal and urine pH. Int J Clin Pharmacol There Toxicol 1986; 24:326-332.

Mecanismo toxicológico de los Mecanismo toxicológico de los Antidepresivos Tricíclicos (ATC)Antidepresivos Tricíclicos (ATC)

Los ATC ejercen un efecto depresor de la Los ATC ejercen un efecto depresor de la

membrana miocárdica por inhibición de los membrana miocárdica por inhibición de los

canales de sodio dependientes de voltajecanales de sodio dependientes de voltaje Bloquean canales de potasio prolongando Bloquean canales de potasio prolongando

duración de los potenciales de acción en la duración de los potenciales de acción en la

mayoría de las células cardiacas mayoría de las células cardiacas Bloquean la recaptación de Norepinefrina, Bloquean la recaptación de Norepinefrina,

Serotonina y Dopamina en las terminaciones Serotonina y Dopamina en las terminaciones

presinápticas centrales. presinápticas centrales.

Frommer DA, Kulig KW, & Marx JA: Tricyclic antidepressant overdose. JAMA 1987; 257:521-526.

Mecanismo toxicológico de los Mecanismo toxicológico de los Antidepresivos Tricíclicos (ATC)Antidepresivos Tricíclicos (ATC)

Los ATC son antagonistas competitivos de los Los ATC son antagonistas competitivos de los

receptores colinérgicos muscarínicos, alfa receptores colinérgicos muscarínicos, alfa

adrenérgicos y receptores histamínicos. adrenérgicos y receptores histamínicos.

Frommer DA, Kulig KW, & Marx JA: Tricyclic antidepressant overdose. JAMA 1987; 257:521-526.

Manifestaciones de la Manifestaciones de la intoxicación por ATCintoxicación por ATC

Hantson PH, Benaissa ML, & Clemessy JL: Hyperthermia complicating tricyclic antidepressant (TCA) overdose, EAPCCT XVI Int Congress, Vienna, Austria, 1994.

CardiovascularesCardiovasculares Sistema nervioso Sistema nervioso central central

AnticolinérgicasAnticolinérgicas

- Taquicardia Sinusal - Taquicardia Sinusal

- Hipotensión- Hipotensión

- Arritmias graves- Arritmias graves

- Agitación - Agitación

- Delirio - Delirio

- Convulsiones- Convulsiones

- Coma- Coma

- Hipertermia - Hipertermia

- Midriasis - Midriasis

- Retención urinaria- Retención urinaria

- Disminución del - Disminución del

peristaltismoperistaltismo

Diagnóstico DiferencialDiagnóstico Diferencial

MidriasisMidriasis Disminución del peristaltismo intestinalDisminución del peristaltismo intestinal ConfusiónConfusión ConvulsionesConvulsiones Prolongación QRSProlongación QRS Trastornos en la condición cardiacaTrastornos en la condición cardiaca Inhibición en la recaptación de aminas biológicasInhibición en la recaptación de aminas biológicas Bloqueo atrioventricularBloqueo atrioventricular ArritmiasArritmias

Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.

Diagnóstico clínicoDiagnóstico clínico

ElectrocardiogramaElectrocardiograma Gases arterialesGases arteriales ElectrolitosElectrolitos GlicemiaGlicemia Creatinina séricaCreatinina sérica Nivel sérico del ATCNivel sérico del ATC Determinación cuantitativa del ATC en orinaDeterminación cuantitativa del ATC en orina


Diagnóstico clínicoDiagnóstico clínico

ElectrocardiogramaElectrocardiograma

Tiempo QRS a 100 mseg intoxicacionesTiempo QRS a 100 mseg intoxicaciones

levesleves

Niveles séricos de ATC Niveles séricos de ATC

1ug/ml mínima intoxicación1ug/ml mínima intoxicación

3-5ug/ml a menudo letales3-5ug/ml a menudo letales


Duración del monotireoDuración del monotireo

Pacientes Asintomáticos con ECG normalPacientes Asintomáticos con ECG normal

6 horas6 horas

Pacientes sintomáticos con alteraciones mentales Pacientes sintomáticos con alteraciones mentales y cardíacasy cardíacas

12 horas12 horas


TratamientoTratamiento Ventilación con OVentilación con O22 100% 100%

Descontaminación gástrica por lavado gástricoDescontaminación gástrica por lavado gástrico

Carbón activado 1g/Kg peso, luego 0.5 g/Kg peso Carbón activado 1g/Kg peso, luego 0.5 g/Kg peso c/4horasc/4horas

Compromiso de Conciencia 25-50g Glucosa, 2 Compromiso de Conciencia 25-50g Glucosa, 2 g de Naloxona, 100 mg Tiamina (IV)g de Naloxona, 100 mg Tiamina (IV)

Convulsiones Diazepam 30-50 mgConvulsiones Diazepam 30-50 mg Fenobarbital 15-20 mgFenobarbital 15-20 mg Fenitoína 13 mgFenitoína 13 mg


TratamientoTratamiento

Reposición de VolumenReposición de Volumen

Solución glucosada 5-10%Solución glucosada 5-10%

Solución Lactato Ringer 10-30ml/Kg pesoSolución Lactato Ringer 10-30ml/Kg peso

Alcalinización sanguíneaAlcalinización sanguínea

NaHCONaHCO33 pH: 7.45-7.55 pH: 7.45-7.55

Vasopresores Norepinefrina Vasopresores Norepinefrina

Dopamina Dopamina


TratamientoTratamiento

Arritmias ventriculares LidocaínaArritmias ventriculares Lidocaína

FenitoínaFenitoína

HipertermiaHipertermia

Aplicación externa de hieloAplicación externa de hielo

Lavado gástrico con agua heladaLavado gástrico con agua helada

Evaluación psiquiátricaEvaluación psiquiátrica


PronósticoPronóstico

Superada las 24 horas sin aparición de Superada las 24 horas sin aparición de complicaciones (hipoxia, acidosis, hipertermias, complicaciones (hipoxia, acidosis, hipertermias,

alteraciones del complejo QRS) la evaluación alteraciones del complejo QRS) la evaluación suele ser favorable.suele ser favorable.

Caso clínicoCaso clínico

Adolescente 15 años, intoxicación voluntaria con Adolescente 15 años, intoxicación voluntaria con AmitriptilinaAmitriptilina

Signos vitales iniciales: Signos vitales iniciales:

Presión: 60-40 mmHgPresión: 60-40 mmHg Pulso 160 latidos/minPulso 160 latidos/min Frec. Respiratoria: 4/minFrec. Respiratoria: 4/min Compromiso de concienciaCompromiso de conciencia

Toxiligic Emergencies, Goldsan K., 6º Edition


Intervenciones prehospitalariasIntervenciones prehospitalarias

Ventilación 100% OVentilación 100% O22

Infusión Solución Lactato Ringer, 50 g Dextrosa, Infusión Solución Lactato Ringer, 50 g Dextrosa, 100 mg Tiamina100 mg Tiamina

Signos vitales al ingresar al HospitalSignos vitales al ingresar al Hospital

Presión: 84-52 mmHgPresión: 84-52 mmHg Pulso 150 latidos/minPulso 150 latidos/min Frec. Respiratoria: 20/minFrec. Respiratoria: 20/min Tº 37.1ºCTº 37.1ºC



Exámenes de LaboratorioExámenes de Laboratorio

[Na[Na++] 139 meq/L] 139 meq/L [K[K++] 3.6 meq/L] 3.6 meq/L [NaHCO[NaHCO33] 18 meq/L] 18 meq/L BUN 18 mg/dLBUN 18 mg/dL Creatinina 1.0 mg/dLCreatinina 1.0 mg/dL Glucosa 120 mg/LGlucosa 120 mg/L



A los pocos minutos del ingreso hospitalario A los pocos minutos del ingreso hospitalario presenta convulsiones e hipotensiónpresenta convulsiones e hipotensión

IntervencionesIntervenciones

HiperventilaciónHiperventilación 2 Litros de solución Lactato Ringer2 Litros de solución Lactato Ringer Norepinefrina 2ug/minNorepinefrina 2ug/min NaHCONaHCO33 88 meq IV 88 meq IV Lavado gástrico y 60g carbón activadoLavado gástrico y 60g carbón activado



EvoluciónEvolución

2 horas normalización de la presión2 horas normalización de la presión 6 horas respiración espontánea6 horas respiración espontánea 18 horas sin síntomas18 horas sin síntomas


ConclusionesConclusiones

Los ATC se encuentran en la segunda causa de Los ATC se encuentran en la segunda causa de intoxicaciones por medicamentos que afectan el intoxicaciones por medicamentos que afectan el SNCSNC

Altas cifras de intoxicaciones por ATC debido a la Altas cifras de intoxicaciones por ATC debido a la amplia disponibilidad a ellos e intentos de suicidioamplia disponibilidad a ellos e intentos de suicidio

Para prevenir el número de intoxicaciones por Para prevenir el número de intoxicaciones por ATC es necesario tener un mayor control en la ATC es necesario tener un mayor control en la adquisición a estas sustancias y evitar el uso adquisición a estas sustancias y evitar el uso combinado con otros depresores del SNC para combinado con otros depresores del SNC para evitar exacerbar la toxicidad.evitar exacerbar la toxicidad.

¡¡Gracias !!¡¡Gracias !!

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