Interferones Los interferones (IFN) son proteínas de la extensa familia de las citocinas codificadas por el huésped que inhiben la replicación viral; se producen en animales intactos o en células cultivadas en respuesta a la infección viral y otros inductores. Se considera que constituyen la primera línea de defensa del cuerpo contra la infección viral. El interferón fue la primera citocina identificada. Los interferones modulan las inmunidades humoral y celular, y muestran extensa actividad reguladora del crecimiento celular.

Propiedades de los interferones

Existen múltiples especies de interferones que caen en tres grupos generales designados IFNα, IFNβ, e IFN y. La familia del IFNα es amplia, al menos 15 genes del genoma humano, además de varios seudogenes, la codifican; uno solo o unos cuantos genes codifican las familias IFNβ e IFN y. Los multigenes de las tres familias han sufrido divergencias, de modo que en la actualidad las secuencias codificantes no están íntimamente relacionadas.Los diferentes interferones son de tamaño similar, pero las tres clases son antigénicamente distintas. EL IFNα y el IFNβ resisten un pH bajo. El IFNβ y el IFN y son glucosiliados, pero no requieren azúcares para su actividad biológica, así los interferones clonados producidos en bacterias son biológicamente activos.

Síntesis de los interferonesTodas las especies de vertebrados producen interferones. Las células normales, en general, no sintetizan interferón en tanto no sean inducidas para hacerlo. La infección por virus constituye una fuerte agresión que produce tal inducción; los virus de RNA son inductores más fuertes de interferón en comparación con los virus de DNA. Los interferones también pueden inducirse por el RNA de doble cadena, por endotoxina bacteriana y por algunas moléculas pequeñas, como tilorona. La mayor parte de los virus no inducen la producción de IFN y, pero la estimulación mitogena si la induce.

Diferentes clases de interferón se producen en diferentes tipos de células. El IFNα y el IFN β se sintetizan en muchos tipos de células, pero el IFN-y se produce principalmente en los linfocitos.Las cantidades de interferón sintetizadas en las células inducidas son muy pequeñas. Con técnicas de DNA recombinante, los genes de interferón clonados pueden expresarse en grandes cantidades en bacterias, levaduras y otros sistemas de expresión. La disponibilidad de interferón obtenido con manipulaciones de ingeniería genética permitió efectuar estudios clínicos.

Actividad antiviral y otros efectos biológicosLos interferones se identificaron primero por su capacidad para interferir con la infección viral en células cultivadas. Se producen con rapidez en animales íntegros después de la infección viral, y la producción de virus disminuye casi enseguida. No aparecen anticuerpos en la sangre del animal sino hasta varios días después que la producción viral declina. Esta interrelación temporal sugiere que el interferón desempeña una función primaria en la defensa del huésped contra las infecciones virales. La observación de que las personas agammaglobulinemicas generalmente se recuperan de infecciones virales primarias casi tan bien como las personas sanas también apoya esta conclusión.Por lo regular, los diferentes tipos de interferón son equivalentes en cuanto a su actividad antiviral; sin embargo, los interferones también muestran una gran variedad de actividades reguladoras celulares. Existen citocinas implicadas en la regulación del crecimiento y de la diferenciación celular. Las actividades anticelulares observadas de los interferones incluyen inhibición del crecimiento celular, efecto sobre la diferenciación y modulación de la respuesta inmunitaria. La actividad reguladora celular del IFNy es mucho mayor que la del IFN α o del IFN β. El IFN y y el factor activador de macrófagos son idénticos.

La función del interferón casi siempre es específica de especie. Por el contrario, la actividad del interferón es inespecífica para un virus determinado; puede inhibir la replicación de una amplia variedad de virus. Cuando antes de la infección se añade interferón a las células hay una notable inhibición de la replicación viral, pero las funciones celulares son casi normales. Los interferones son sumamente potentes, de modo que se requieren cantidades muy pequeñas para su función. Se estima que son suficientes menos de 50 moléculas de interferón por célula para inducir un estado antiviral.El mecanismo de la acción del interferón todavía es poco comprendido. Sin embargo, es claro que el interferón en sí mismo no es un agente antiviral; más bien induce un estado antiviral al favorecer la síntesis de otras proteínas que realmente inhiben la replicación del virus.Las moléculas de interferón se unen a receptores en la superficie celular. Este enlace desencadena la fosforilacion de tirosina y la activación de las subunidades del factor de transcripción en el citoplasma, que a continuación se translocan al interior del núcleo y median la transcripción. Esto resulta en la síntesis de varias enzimas que se estima son el instrumento para desarrollar el estado antiviral. Subsecuentemente, estas enzimas celulares impiden la reproducción viral al inhibir la traducción del mRNA viral en proteína viral.Cuando menos dos vías enzimáticas parecen implicadas: 1) una proteína cinasa inducible por el interferón y dependiente del RNA cd fosforila e inactiva un factor de inicio celular y evita la formación del complejo de inicio necesario para la síntesis de proteína viral, y 2) una oligonucleótido sintetasa, necesaria para la formación del acido oligoadenilico, activa una endonucleasa celular, que a su vez degrada el mRNA. Sin embargo, estas explicaciones no

revelan la razón por la que el estado antiviral actúa selectivamente contra el mRNA viral y no contra el mRNA celular.

Mecanismos del virus para contrarrestar el interferónLos virus poseen diferentes mecanismos para bloquear la actividad inhibidora de los interferones sobre su replicación, procesos necesarios para remontar esta línea de defensa del huésped. Proteínas virales específicas pueden impedir la activación de la proteína cinasa clave, PKR; activar un inhibidor celular de la PKR; bloquear la señal de transducción inducida por el interferón o neutralizar el IFNy al actuar como receptar soluble del interferón.

Estudios clínicosOriginalmente, la expectativa fue que los interferones podían ser la respuesta a la prevencion de infecciones respiratorias en las cuales participan varios virus diferentes. Sin embargo, su uso demostró ser impráctico puesto que para ser eficaz deben administrarse grandes dosis de interferón antes de la exposición al virus o al principio de la infección, antes que aparezcan los signos clínicos de enfermedad. El tratamiento con interferón puede ser útil en ciertas infecciones virales graves y en algunas infecciones virales persistentes. El IFN α recombinante es eficaz para controlar la infección hepática por el virus de la hepatitis C, aunque después de interrumpir el tratamiento es común la recaída. El interferón de uso tópico ocular puede suprimir la queratitis herpética y acelerar la cicatrización. Para experiencias clínicas se requieren grandes cantidades de interferón, puesto que por lo general se administran inyecciones de un millón de unidades diariamente. Los interferones tienen efectos adversos tóxicos, incluso cuando se prueba material purificado. Teóricamente se pueden administrar inductores de interferón como terapia, pero todos los inductores cuidadosamente estudiados también han sido tóxicos.

Vacunas Virales

Su propósito es utilizar la respuesta inmunitaria del huésped para evitar una enfermedad viral. Varias vacunas han demostrado notable eficacia para reducir la incidencia anual de enfermedades virales. La vacunación es el método más adecuado, en relación consto-eficacia, para prevenir infecciones virales graves.

Principios generales

La inmunidad a la infección viral se basa en el desarrollo de una respuesta inmunitaria a los antígenos específicos localizados en las superficies de las partículas virales o de las células infectadas por virus. Para los virus cubiertos, los antígenos importantes son las glucoproteinas de la superficie. Aunque los animales infectados pueden desarrollar anticuerpos contra las proteínas centrales del virion, o contra las proteínas no estructurales implicadas en la replicación del virus, se estima que esta respuesta inmunitaria desempeña una función escasa o nula en el desarrollo de la resistencia a la infección.La patogenia de una infección viral particular influye en los objetivos de la inmunoprofilaxis. La inmunidad de mucosas es importante en la resistencia a la infección por virus que se replican exclusivamente en las mucosas. Los anticuerpos séricos controlan a los virus que se propagan a través de la sangre de manera viremica. La inmunidad mediada por células también participa en la protección contra infecciones sistemáticas. Ni la vacunación, ni el restablecimiento de la infección natural, producen siempre una protección total contra infecciones posteriores con el mismo virus. Esta situación también es cierta para enfermedades en las cuales las medidas de control son satisfactorias, incluso polio, viruela, influenza, rubeola, sarampión, parotiditis e infecciones por adenovirus. El control puede lograrse limitando la multiplicación de virus virulento después de las exposiciones subsecuentes, y evitando su propagación a los órganos blanco donde llevan a cabo el daño patológico. Recientemente se logro controlar la enfermedad de Marek (un tumor linfoproliferativo ampliamente extendido de los pollos domésticos causado por un herpesvirus) con una vacuna de virus vivo atenuado.

La vacuna produce una infección activa que se prolonga durante toda la vida del pollo. No evita la sobreinfección del animal vacunado con virus virulento, pero si la aparición del tumor. Es la primera vacuna práctica anti cáncer que se ha desarrollado. Una segunda vacuna contra el cáncer, la vacuna contra la hepatitis B para prevenir el carcinoma hepatocelular primario en regiones con tasas altas de portadores crónicos, se encuentra ahora en uso.Ciertas características de un virus o de una enfermedad viral pueden complicar la elaboración de una eficaz. La existencia de muchos serotipos o de varios reservorios animales hace difícil producir la vacuna. Otros obstáculos incluyen la integración del DNA viral en el DNA cromosómico del huésped, transmisión de la infección de las células del sistema inmunitario del huésped.