interacciones de la microbiota y el sistema inmunolÓgico

MÓNICA DE LA FUENTE Departamento de Genética, Fisiología y Microbiología.

Universidad Complutense de MadridInstituto de Investigación Hospital 12 de Octubre de Madrid

INTERACCIONES DE LA MICROBIOTA

Y EL SISTEMA INMUNOLÓGICO

APLICACIONES CLÍNICAS DEL EMPLEO DE PROBIOTICOS Y PREBIOTICOS

¿POR QUÉ ES IMPORTANTE CONOCER LA INTERACCIÓN DE LA MICROBIOTA CON EL SISTEMA INMUNOLÓGICO?

1: POR EL PAPEL DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN EL ORGANISMO

2: POR SER UNA DE LAS FUNCIONES MÁS RELEVANTES DE LA MICROBIOTA

3: POR LA IMPORTANCIA DE LA INTERACCIÓN MICROBIOTA-INMUNIDAD EN LA SALUD

4: PARA ENTENDER EL PAPEL DE LOS PROBIÓTICOS EN LA INMUNIDAD Y EN LA SALUD

5. CONCLUSIONES


1. PAPEL DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN EL ORGANISMO

ANTÍGENO

ROTURA DE BARRERAS

(genes en línea germinal)Evalúa patrones

INMUNIDAD ADQUIRIDA

INMUNIDAD INNATA

(reagrupamiento de genes)(TCR, BCR)Evalúa la estructura

ReconocimientoNo específico

Reconocimiento Específico

El sistema inmunológico se encarga,fundamentalmente, de defendernos de losmicroorganismos patógenos (bacterias, hongos,virus, etc.) que intentan invadirnos, de lascélulas del organismo que se malignizan, y de lostejidos dañados.Tras la entrada al organismo de los patógenos(antígenos)=> Respuesta inmunológica1. Reconoce el antígeno2. Activación (regulada)3. Acción efectoraPrimero la innata (inmediata) y luego laadquirida (más tardía).

Está constituido por:Células (que se organizan en tejidos y que recirculan) yMoléculas que actúan de forma coordinada, para una mejor defensa del individuo.


1. Papel del sistema inmunológico en el organismo

CÉLULAS MIELOIDES

CÉLULAS LINFOIDES

Productora de Ac

RESPUESTA INMUNE CELULAR



MOLÉCULAS

Moléculas (Inmunidad Innata)

– Solubles

• Secretadas: IFN tipo I, PCR, complemento, defensinas, MBL, lisozima, citoquinas.

• Intracelulares: PKR, RNAseL

– Membrana

• Plasmática: TLR (Toll-like Receptor), CLR (C-type lectin Receptor)

• Intracelular: NLR (Nod-like Receptor), RLR (RIG-1 like Receptor)

Moléculas

(Inmunidad Adquirida)

– Solubles

• Secretadas: anticuerpos, citoquinas

-Membrana

TCR

BCR

ANTICUERPOS= INMUNOGLOBULINAS

RESPUESTA INMUNE HUMORAL

Isotipos


1. Papel del sistema inmunológico en el organismo RESPUESTA INMUNOLÓGICA

De la Fuente M (2019)Funcionamiento del sistema inmunitario.Pp:5-24 En Inmunonutrición. Panamericana.

CPA: Célula presentadora de antígenoCPH: Complejo principal de histocompatibilidad(en humano: HLA)

CD4BCR

PRR

PAMP



RESPUESTA INMUNOLÓGICA: FASES

De la Fuente M (2019)Funcionamiento del sistemainmunitario. En Inmunonutrición. Panamericana.

El SISTEMA INMUNOLÓGICO APRENDE A:*RECONOCER LO PROPIO Y TOLERARLO*RECONOCER LO EXTRAÑO (Y POTENCIALMENTE DAÑINO)Y ELIMINARLO (se incluyen patógenos, células malignizadasy tejidos lesionados)

ACCIONES LIMITADAS EN EL ESPACIO Y TIEMPOMUY BIEN REGULADAS

CD8


1. Papel del sistema inmunológico en el organismo ENFERMEDADESDEL SISTEMAINMUNOLÓGICO

El sistema inmunitario puede presentar disfunciones en sus respuestas y, así, mostrar defectos (inmunodeficiencias), errores (autoinmunidad) y excesos (alergias).

Las inmunodeficiencias aparecen por defectos de los elementos que intervienen en la respuesta inmunitaria (moléculas, células o tejidos), pueden afectar a un componente único del sistema inmunitario o bien producir un deterioro global de la respuesta inmunitaria. Las inmunodeficiencias se clasifican en congénitas (la alteración se debe a un defecto genético) o adquiridas (por ejemplo, tras una infección).

La autominmunidad se define como una respuesta inmunitaria (de linfocitos B, que producen autoanticuerpos, o de linfocitos T) contra antígenos propios. Las enfermedades autoinmunes se clasifican, en función de la distribución del antígeno que sirve de diana a la respuesta autoinmune, en órgano-específicas (cuando el antígeno está confinado a un órgano o tejido concreto, como las tiroiditis autoinmunes) o en no órgano-específicas (cuando el antígeno está ampliamente diseminado, como los anticuerpos antinucleares en el lupus eritematoso sistémico)

Las alergias (reacciones de hipersensibilidad) son respuestas inmunitarias excesivas frente a antígenos normalmente inocuos (alérgenos). En función del mecanismo subyacente, se clasifican en reacciones tipo I (mediadas por IgE), II (mediadas por IgM o IgG), III (mediadas por inmunocomplejos) y IV (mediadas por linfocitos T).



❑ Exposición permanente a antígenos ❑ Sólo una capa de células epiteliales separa las células del S.I. del exterior❑ Contacto de las células del S.I. con el antígeno es diferente del que ocurre

en otros órganos linfoides (células M=microfold (translocación), células dendríticas (PRRs), enterocitos (PRRs), células B.

❑ Presencia de estructuras linfoepiteliales especiales (placas de Peyer, amígdalas)

❑ Producción y secreción de sIgA (gran cantidad de anticuerpos) (homeostasis de microbiota y presentan antígenos a células dendríticas)

❑ Localización de mayor presencia de Treg❑ Tolerancia oral: antígenos alimentos y microbiota (en parte, por

productos de la microbiota)

MUCOSA DEL TRACTO RESPIRATORIOMUCOSA DEL TRACTO UROGENITALMUCOSA DEL TRACTO DIGESTIVO

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A LAS MUCOSAS (MALT).

Mucosas: superficie del organismo expuesta al medio ambiente

Reconoce antígenos extraños, potencialmente perjudiciales, y los destruye, y antígenos propios y extraños no perjudiciales y los tolera.

EL SISTEMA INMUNOLÓGICO DE LAS MUCOSAS

GALT (= Gut Associated Lymphoid Tissue)


1. Papel del sistema inmunológico en el organismoSISTEMA INMUNOLÓGICO DE LA MUCOSA INTESTINAL

❑ MOCO (con productos microbicidas y sIgA).❑ CÉLULAS EPITELIALES (Receptores TLR y

NLR)=> citoquinas (IL1beta, IL18,..)❑ Debajo y entre las epiteliales: células

dendríticas, macrófagos, T y B.❑ TEJIDO LINFOIDE ORGANIZADO (fase de

inducción de la respuesta inmunitaria) GALT ORGANIZADO: PLACA DE PEYER,

APÉNDICE, SILT (Solitary Isolated Lymphoid Tissues: Cryptopatches y ILF: foliculoslinfoides aislados)

NLM (mesenteric lymph nodes= nóduloslinfáticos mesentéricos)

❑ TEJIDO LINFOIDE DIFUSO (fase efectora de la respuesta inmunitaria)

LINFOCITOS INTRAEPITELIALES (LIE) CÉLULAS DE LÁMINA PROPIA (dendríticas,

macrófagos, linfocitos T y B,..)

Barrera

TLR: Toll-like Receptors; NLR: Nod-like ReceptorsFDC: células dendríticas foliculares

Ref: Juarez I et al. (2019). Sistema inmunitario de la mucosa intestinal.Pp: 37-46. Inmunonutrición. Panamericana



Las células epiteliales son importantes en la respuesta inmunológica de la mucosa

Okumura R &Takeda K (2016)Proc.Jpn.Acad. Ser 92: 423-435

A) Barreras físicasB) Moléculas solublesC) Células



El sistema inmunológico varia a lo largo del tracto intestinal

Hay ciertas variaciones en la función de la barrera entre el intestino delgado y el grueso

Okumura R &Takeda K (2016)Proc.Jpn.Acad. Ser 92: 423-435



SISTEMA NERVIOSO

SISTEMA INMUNE

SISTEMA ENDOCRINO

COMUNICACIÓNNEUROINMUNO

ENDOCRINA

Marcador de salud

En el que resulta más fácil obtener las células para ver su estado

ES UN SISTEMA HOMEOSTÁTICO

COMUNICACIÓN NEUROINMUNOENDOCRINA

LA PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGÍA=>LA CIENCIA DE LA SALUD


1. Papel del sistema inmunológico en el organismoCOMUNICACIÓN NEUROINMUNOENDOCRINA

CIRCUITOS LARGOSCIRCUITOS CORTOS

De la Fuente M (2019)La psiconeuroinmunologíaInmunonutrición. Pp:47-67

LA PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGÍA=>La ciencia de la salud


2. INTERACCIÓN MICROBIOTA- INMUNIDAD: UNA DE LAS FUNCIONES MÁS RELEVANTES DE LA MICROBIOTA

Funciones de la microbiota intestinal


2. INTERACCIÓN MICROBIOTA- INMUNIDAD

BENEFICIOS DE LA MICROBIOTA PARA NUESTRA DEFENSA

*Esencial para evitar la colonización por parte demicroorganismos patógenos (a través debacteriocinas, ácidos grasos cadena corta,…).*Se requiere para el desarrollo y funcionamientodel SI del individuo

Tamburini et al. Nat Medicine 2016

MAMPs: patrones moleculares asociados a microorganisnos


2. INTERACCIÓN DE LA MICROBIOTA CON EL SI: UNA DE LAS FUNCIONES MÁS RELEVANTES DE LA MICROBIOTA

Interacción Microbiota con SI: Interacción complejaa)Directa de microorganismos con células inmunitarias.b)Indirecta por productos de los microorganismos (ej. AGCC), microvesículas, etc. c) Por productos de la interacción de los microorganismos con los componentes de la barrera epitelial.

Parigi et al. Front Immunol 2015

Folículos

⇒ Conexión con el S.I. sistémico


2. INTERACCIÓN MICROBIOTA- INMUNIDAD

INFLUENCIA DE LA MICROBIOTA EN EL SISTEMA INMUNOLÓGICO INNATO Y ADQUIRIDO

Kabat et al. Trends Immunol 2014ILC: innate lymphoid cellsSCFA: short chain fatty acids

SCFA=> diferencia T a Treg=> IL-10


2. INTERACCIÓN DE LA MICROBIOTA CON EL SI: UNA DE LAS FUNCIONES MÁS RELEVANTES DE LA MICROBIOTA EFECTOS DE LA MICROBIOTA EN LAS CÉLULAS DEL SI

• LA MICROBIOTA AFECTA AL DESARROLLO YPOSTERIORMENTE AL NÚMERO Y CAPACIDAD FUNCIONALDE LOS DIFERENTES COMPONENTES DEL SISTEMAINMUNOLÓGICO.

• EL SISTEMA INMUNOLÓGICO APRENDE A TOLERAR A LOSCOMPONENTES DE LA MICROBIOTA (VENTANAS CRÍTICAS ENLOS PRIMEROS AÑOS DE VIDA) Y A LA VEZ SE FORTALECE ENSU RESPUESTA FRENTE A PATÓGENOS (VÍA EPIGENÉTICA)

• Linfocitos B: aumenta producción de IgA, iNOS, …

• Macrófagos y células dendríticas: tolerancia. (Si sonpatógenos, activación)

• Linfocitos T: aumento de IL-10, FoxP3+ (Treg). Abundancia deTreg=> tolerancia

• Acción anti-inflamatoria (Bacteroides spp; Lactobacillusspp)=> Permite la tolerancia a los microorganismos de lamicrobiota

EFECTOS DE LA MICROBIOTA EN LAS CÉLULAS EPITELIALES1.Aumentan integridad epitelial. 2. Aumentan secreción moco.3.Aumentan péptidos antimicrobianos: defensinas, REGIII.4.Activación por TLRs

Juarez I et al. (2020). Approach Aging Control 24:48-64



EFECTOS DE LA MICROBIOTA EN LAS CÉLULAS DEL SI

• Alteraciones de linfocitos T y B, ycélulas de respuesta inmunológicainnata en mucosa

• Menor síntesis de IgA e IgG (bajascantidades de Igs séricas)

• Menor número de células TCD4+ enperiferia

• Disminución población Th17respuesta

• Reducida citotoxicidad de Tc y defagocitos

• Reducida capacidad de establecertolerancia

ANOMALÍAS DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN RATONES LIBRES DE GÉRMENES (GERM-FREE)

Animales libres de gérmenes

(Inadecuado desarrollo general, inadecuado tracto digestivo)Inadecuada inmunidad.



EL SISTEMA INMUNOLÓGICO ESTÁ EN CONEXIÓN CON EL SISTEMA NERVIOSO.LA MICROBIOTA INTERACCIONA CON EL SISTEMA NERVIOSO INTESTINAL YDESDE EL INTESTINO LA INFORMACIÓN LLEGA AL CEREBRO

EJE MICROBIOTA-INTESTINO-CEREBROEJE CEREBRO-INTESTINO-MICROBIOTA

De la Fuente M. (2020)An Microbiota Probioticos Prebioticos1:47-53.De la Fuente M. (2020)Approach Aging Control. 24: 65-81.

De la Fuente & Martin Villa (2021)

Collins, S. M et al., 2012



Desarrollo del SI y del SN (”ventanas críticas”)

Funcionamiento del SI y del SN =>Relación con la EDAD BIOLÓGICA

(velocidad a la que cada individuo envejece)

LA MICROBIOTA CAMBIA A LO LARGO DE LA VIDA


2. INTERACCIÓN DE LA MICROBIOTA CON EL SI

*DISMINUYEN LOS MICROORGANISMOS BENEFICIOSOS Y AUMENTAN LOS POTENCIALMENTE PATÓGENOS.*MENOS SACAROLÍTICOS Y MÁS PROTEOLÍTICOS.*DISMINUYEN LOS MICROORGANISMOS PRODUCTORES DE AGCC.

CONTROVERSIAS SOBRE LOS CAMBIOS EN LA MICROBIOTA AL ENVEJECER => HAY QUE CONSIDERAR EL ESTILO DE VIDA,.. =>LA EDAD BIOLÓGICA

Nature, 2012

De la Fuente M. et al. “Microbiota and probiotics in aging”. Approaches to Aging Control. 24: 127-142.2020.

La microbiota de los centenarios es más diversa que la de los septuagenarios y más parecida a la de adultos.LONGEVOS: Abundancia de Firmicutes ; Disminución de Bacteroidetes; Aumenta Akkermansia. Diferencias en los hospitalizados y los que están en casa.

LA VELOCIDAD DE ENVEJECIMIENTO DE CADA PERSONA VIENE DETERMINADA POR LOS CAMBIOS CON LA EDAD EN LOS SISTEMAS

HOMEOSTÁTICOS Y POR LA COMUNICACIÓN DE TALES SISTEMAS CON LA MICROBIOTA

EL SISTEMA INMUNITARIO => EL MEJOR MARCADOR DE SALUDEL SISTEMA INMUNITARIO EN EL ENVEJECIMIENTO => INMUNOSENESCENCIA

LA MICROBIOTA EN EL ENVEJECIMIENTO

Relación con el estado inmunológico


3. IMPORTANCIA DE LA INTERACCIÓN MICROBIOTA-INMUNIDAD EN LA SALUD¿DE QUÉ DEPENDE LA SALUD?

LA PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGÍA => LA CIENCIA DE LA SALUD

PARA TENER SALUD=> MANTENER LA HOMEOSTASIS


3. IMPORTANCIA DE LA INTERACCIÓN MICROBIOTA-INMUNIDAD EN LA SALUD

Dependiendocomo lleguemosa la edad adulta

así se hará el envejecimiento

MICROBIOTA


3. IMPORTANCIA DE LA INTERACCIÓN MICROBIOTA-S. INMUNOLÓGICO (Y LOS OTROS SISTEMAS HOMEOSTÁTICOS) EN LA SALUD

Disbiosis microbianas se han relacionado al menos con 105 enfermedades


3. IMPORTANCIA DE LA INTERACCIÓN MICROBIOTA-SISTEMAS HOMEOSTÁTICOS EN LA SALUD

Disbiosis

Normobiosis

Desequilibrio de la microbiota(alteración en composición, estructura y función)

ALTERACIÓN DEL ECOSISTEMA INTESTINAL

INFLAMACIÓNInflamación=Oxidación

(la base de todas las patologías)

A) MÁS ALTERADO EL S. NERVIOSO:Depresión, Ansiedad, Esquizofrenia,Autismo, Alzheimer, Parkinson, etc.B) MÁS ALTERADO EL S. ENDOCRINO:Diabetes, Obesidad, Anorexia, Bulimia, etc.C) MÁS ALTERADO EL S. INMUNOLÓGICO:Infecciones, Alergias, Autoinmunes, Cáncer, etc.

BARRERA EPITELIAL

ENFERMEDADES



• Diferentes factores (antibióticos, dieta, tipo de parto, factoresgenéticos) afectan la composición de la microbiota y la susceptibilidad a desarrollar enfermedades de base inmunológica

• Enfermedades autoinmunesórgano específicas y no-órganoespecíficas.

• Aparecen por la activación delsistema inmunológico frente a lasestructuras propias sanas=>destrucción.

• Microbiota esencial en el correctodesarrollo y funcionamiento delsistema inmunológico.

• Disbiosis observada en muchaspatologías.

• Aumento permeabilidad de lasmucosas=> inflamación.

• Abre la posibilidad detratamientos manipulando lamicrobiota: probióticos,trasplante fecal.

MICROBIOTA Y AUTOINMUNIDAD

La respuesta inmunitaria ha de respetar lo propio¿Qué es lo propio? ¿NUESTRA MICROBIOTA INTESTINAL?


3. IMPORTANCIA DE LA INTERACCIÓN MICROBIOTA-INMUNIDAD EN LA SALUD CÁNCER



TRANSPLANTE DE MICROBIOTA

ENFERMEDAD DE CROHN

MICROBIOTA Y NEURODEGENERACIÓN

En un modelo de ratón con Parkinson, la producción de SCFAs por la microbiota pareceresponsable, al menos parcialmente, de los síntomas. Si quitamos la microbiota con antibióticos, desaparacen los síntomas. Si ponemos microbiota de personas con PD, los sintómas aparecen (pero no con personas sanas). Sampson et al. 2016. Cell 167:1469.

LONGEVIDAD

¿Qué sucede?: A)Tenemos disbiosis y eso produce patologíasB) Tenemos la patología y se produce la disbiosis


4. ENTENDER EL PAPEL DE LOS PROBIÓTICOS EN LA INMUNIDAD Y EN LA SALUD¿QUÉ SE SABE HACEN LOS PROBIÓTICOS?

1º Efectos sobre la composición de la microbiotaBifidobacterium, Lactobacillus, entre otras =>Podrían restituir la Microbiota saludable.Smith et al., 2014

2º Efectos en los síntomas de enfermedadesDiarrea, diarrea por antibióticos, síndrome del intestino irritable (dolor intestinal, hábitos intestinales,..), enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa), estreñimiento, Intolerancia a la lactosa, enfermedad celiaca,..

3º Efectos preventivos y manteniendo el estado de salud

inflamación intestinal

SISTEMA NERVIOSODisminuyen el estrésSon ansiolíticosSon antidepresivos


4. ENTENDER EL PAPEL DE LOS PROBIÓTICOS EN LA INMUNIDAD Y EN LA SALUDLOS PROBIÓTICOS EN EL SISTEMA INMUNOLÓGICO

Menos Infecciones, menos enfermedades inflamatorias, menos dermatitis, menos cánceres,..

SISTEMA INMUNITARIO

Mejoran la función Inmunitaria

Kemgang et al., 2014


4. ENTENDER EL PAPEL DE LOS PROBIÓTICOS EN LA INMUNIDAD Y EN LA SALUD

Sobre las células del epitelio intestinal (IEC).

-Reducen NF-kB (inflamación)=>anti-inflamatorios Ej. Li SCH et al. (2019). Nutrients 11:969.L acidophilus and Bifidobacteriumanimalis subsp. lactis)

Sobre células dendríticas y macrófagos

-Activan la maduración, la presentación de antígeno y la respuesta inmunitaria innata (fagocitosis, citotoxicidad,..).Regulan la producción de citoquinas (IL-12 y de IL-10).

Ej. Azad et al. (2018) Biomed Res Int. 2018:8063647. Lactobacillus y Bifidobacterium (revisión)

Sobre linfocitos

- Aumenta inmunoglobulinas (sIgA). Aumenta citoquinas (IL10, IL-12,..)

Ej. Shandilya et al. (2016) J Sci Food Agric.96:3180- L acidophilus and Bifidobacterium bifidum

MECANISMOS INMUNOMODULADORES DE LOS PROBIÓTICOS

Los efectos vienen determinados según:- Tipo de la cepa empleada- Combinación de cepas- Dosis dependiente - Duración del tratamiento

EN LA MUCOSA INTESTINAL: inmunidad innata y adquirida

Azad et al. (2018) Biomed Res Int. 2018:8063647

Van Baarlen et al. (2013)



Grompone G, et al.Anti-Inflammatory Lactobacillus rhamnosusCNCM I-3690 Strain Protects against Oxidative Stress and Increases Lifespan in Caenorhabditis elegans. PLoS ONE 7(12): e52493. 2012.Matsumoto M, et al. Longevity in Mice Is Promoted by Probiotic-Induced Suppression of Colonic Senescence Dependent onUpregulation of Gut Bacterial Polyamine Production. PLoS ONE 6(8): e23652. 2011

LOS PROBIÓTICOS AL MEJORAR LOS SISTEMAS HOMEOSTÁTICOS => MEJORAN LA SALUD Y AUMENTAN LA LONGEVIDAD

¿POR QUÉ PUEDEN LOS PROBIÓTICOS TENER ESOS EFECTOS?:

POR SUS PROPIEDADES ANTIOXIDANTES (ANTI-INFLAMATORIAS) EL ESTRÉS OXIDATIVO-INFLAMATORIO ESTÁ

EN LA BASE DE LA MAYORÍA DE LAS ENFERMEDADES Y EN EL ENVEJECIMIENTO



De la Fuente, M et al. Antioxidants & Redox Signaling 7: 1356-1366. (2005).De la Fuente and Miquel. Curr. Pharm. Design. 15: 3003-3026 (2009)


5.CONCLUSIONES

QUEDA MUCHO POR HACERSe requieren más estudios.(Investigar más y mejor).

Pero merece la pena

MUCHAS GRACIAS

interacciones de la microbiota y el sistema inmunolÓgico

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