interacción hormonas esteroideas/receptor: mecanismo de acción
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“INTERACCIÓN HORMONAS ESTEROIDEAS/RECEPTOR: MECANISMO DE ACCIÓN”
Dr. Sergio Ghersevich
Laboratorio de Estudios Reproductivos
Fac. de Cs. Bioquímicas y Farmacéuticas
Universidad Nacional de Rosario
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GÓNADAS SUPRARRENALES PLACENTA SNC
HORMONAS ESTEROIDES
TEJIDOS PERIFÉRICOS SNC
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COLESTEROL (C27)
C21: PROGESTÁGENOS YCORTICOSTEROIDES(PREGNANOS)
C19: ANDRÓGENOS(ANDROSTANOS)
C18: ESTRÓGENOS(ESTRANOS)
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Testículos
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Ovarios
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Suprarrenales
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ESTEREOISÓMEROS: DIFIEREN EN LA DISPOSICIÓN ESPACIAL DE SU
ESTRUCTURA
DISTINTA ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Testosterona 17ß-hydroxy-androst-4-ene-3-ona
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MECANISMOS DE ACCIÓN SOBRE TEJIDOS BLANCO:
-Directo a través de unión a receptor.-Conversión previa a metabolito activo.-Otros mecanismos.
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Receptores esteroideos
RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDES:
Pertenecen a la superfamilia de proteinas receptoras de esteroides y hormonas tiroideas.
Se localizan a nivel citoplásmico o nuclear.
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Células endometriales con el núcleo marcado con progesterona radioactiva
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Subfamilias de receptores de esteroides según su función:
Clase I: receptores relacionados a hormonas tiroideas (T3R, RAR, VDR y peroxisomeproliferator-activated receptors o PPARs). (HETERODÍMEROS)
Clase II: RXR, HNF-4 y algunos receptores huérfanos.
Clase III: receptores esteroideos clásicos. Incluyen GR, AR, MR, PR y ER. (HOMODÍMEROS)
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Mecanismo de activación receptores esteroides Clase I
Vit D
T3
H libres
mRNA
+
Nuevas proteinas
DNA
Receptores nucleares
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Mecanismo de activación receptores esteroides Clase III
Hormona esteroide unida
H libres
mRNA
Nuevas proteinas DNA
Receptores citoplásmicos
Heat shockproteins
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Dominios funcionales de los receptores esteroideos:Dominio A/B: región N-terminal. Contiene el dominio de transactivación AF-1 independiente del ligando.
Dominio C: región zinc-finger de unión al DNA (reconocimiento de secuencias específicas: HRE).
Dominio D: región eje o bisagra.
Dominio E/F: región C-terminal que contiene el dominio de unión al ligando y la superficie de dimerización. Contiene el dominio de transactivación AF-2 dependiente del ligando.
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Cromatina nuclear
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APERTURA DE LA CROMATINA
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Interacción Zinc-finger protein-DNA
Cisteína
Histidina o cisteína
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Sitios de unión del ER
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Aranda and Pascual. Physiol Rev, Vol. 81, 2001
Pal: palíndromos
DR: repeticiones directas
IP: palíndromos invertidos
A/T: secuencias 5’ricas en A/T
Unión de los receptores a los HRE
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Activación del ER
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Activación de receptores nucleares
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Interacción receptor-cromatina
ATRA
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Coactivación y correpresión: acetilación de histonas
Desacetilación Acetilación
RepresiónActivación
Ligando
Aranda and Pascual. Physiol Rev, Vol. 81, 2001
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Activación de receptores nucleares
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Sobre-expresión del coactivador AIB-1 en cáncer de mamas
Células mamarias normales Células de cáncer de mama
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Mecanismo de acción “no transcripcional” de los
esteroides
• Acciones rápidas no compatibles con síntesis previa de ARN o proteínas.
• Acción en presencia de inhibidores de síntesis de ARN o proteínas.
• Acción de esteroides acoplados a proteínas de membrana.
• Acciones sobre células con cromatina supercompacta.
• Acciones en células con receptores mutados inactivos.
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Sitios de unión en membranas para testosterona:
• Osteoblastos• Macrófagos• Linfocitos T• Células próstata• Células vasculares
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Sitios de unión en membranas para progesterona:
• Espermatozoides• Osteoblastos• Células granulosas• Ovocitos
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Sitios de unión en membranas para estrógenos:
• Células endometriales.• Osteoblastos• Neuronas• Células musculares vasculares.• Adipocitos.
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Mecanismo de acción no genómico de las hormonas esteroideas
• Regulación de receptores acoplados a proteína G.
• Regulación de canales iónicos.• Regulación de quinasas:-MAPK, ERK ½, p38, etc-Tirosinas quinasas.
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Eur J Endocrinol (2003), 148
Mecanismo de acción no genómico de las hormonas esteroideas
Activación de MAPK por E2
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Mecanismo de acción no genómico de las hormonas esteroideas
Activación de la NOS por E2
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Mecanismo de acción no genómico de las hormonas esteroideas
Acción sobre los vasos sanguíneos
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Mecanismo de acción no genómico de las hormonas esteroideas
Acción sobre las neuronas
Acción anestésica y ansiolítica por modulación receptor GABA Tipo A
Neuroprotección
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Mecanismo de acción genómico
•Activación/represión de proteínas celulares pre-existentes.•Mecanismo de comienzo rápido.•Adaptación rápida a los cambio en los niveles hormonales.•Modificaciones dinámicas del programa celular de largo plazo.
Mecanismo de acción no-genómico
•Expresión de genes y síntesis de nuevas proteínas.•Mecanismo de comienzo relativamente lento.•Programa celular de medio y largo plazo.•Organización de redes celulares para funciones complejas.
Mecanismo de acción de las hormonas esteroideas
Célula blanco
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Mutaciones hereditarias en receptores nucleares
Resistencia a E2 (recesiva)
Resistencia a T (crom X)(Reifenstein, feminización testic, Síndrome Kennedy)
Resistencia a Glucoc.Resistencia a h. Tiroidea (dominante)
VDDR II (recesiva)
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RECEPTOR DE ANDRÓGENOS
Gelmann J, Clin. Oncol., 2002; 20
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1 2 3 4 5 6 7 8
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Defectos moleculares del receptor de andrógenos
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Feminización testicular
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Clínica:
-Comienzo retrasado (30-50 A) de atrofia progresiva músculos espinales y bulbares
-Resistencia leve a los andrógenos.
Etiología:
-AR con función alterada.
-Acumulación de una proteína tóxica ? (solo en hombres)
Expansión de reticiones de Gln en la región N-terminaldel dominio de transactivación
Atrofia muscular espino-bulbar
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Polimorfismos del ER en humanos
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BLANCOS MOLECULARES PARA FARMACOTERAPIA
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RECEPTORES NUCLEARES COMO BLANCOS PARA FARMACOTERAPIA
AGONISTAS:T3, Prednisona, E2, Progesterona, Testosterona,Vitamina D,Raloxifeno,tamoxifeno,Glitazonas, etc.
ANTAGONISTAS:Flutamida, ciproteronaacetato,RU486, raloxifeno, tamoxifeno
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Las progestinas son modificaciones sintéticas de la progesterona. Se utilizan para:
•Pastillas anticonceptivas.
•Terapia de reemplazo hormonal (HRT) para reducir síntomas de la menopausia.
•Tratamiento de mujeres jóvenes con ciclosmenstruales alterados.
•Prevención de nacimientos prematuros.
Ej:•Norgestrel •Levonorgestrel• Norethindrone
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TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.24, September 2003
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MODULADORES SELECTIVOS DE LA RESPUESTA A ESTRÓGENOS(SERMs)
AGONISTA ANTAGONISTA
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Mecanismo de los SERMs
Endometrio, mamas
Hígado, hueso
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Tóxico A Tóxico B
Señal ambiental
Acción hormonal + Acción hormonal bloqueada
Otras clases de SERMs: disruptores endocrinos
HORMONA
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Mecanismos posibles para la acción de los SERM
• Diferencia en afinidad U al receptor.• Acción diferencial de los dominios de
activación del receptor.• Interacción del receptor con ERE
diferentes.• Interacción con diferentes co-activadores
y co-represores.• Efectos no genómicos.• Patrones de expresión tejido específica de
los receptores.
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Muchas gracias por su atención !!!