Insulina, glucagón y diabetes mellitus

Anatomía fisiológica del páncreas

El páncreas se compone de dos tipos de tejidos: los ácinos, que secretan jugos digestivos al duodeno, y los islotes de Langerhans, que secretan insulina y glucagón en forma directa a la sangre.

El páncreas humano cuenta con 1 a 2 millones de islotes de Langerhans, cada uno de 0,3 mm de diámetro, los islotes se organizan en torno a pequeños capilares, hacia los que vierten sus hormonas y contienen tres tipos de células: alfa, beta, y gamma.

Células beta: Constituyen casi el 60% de la totalidad de los islotes y se encuentran sobre todo en el centro de cada uno. Secreción: Amilina e INSULINA

Células alfa: Componen el 25% del total, secretan GLUCAGÓN

Células delta: Representan el 10%, secretan SOMATOSTATINA.

Además, existe por lo menos otro tipo de células, la célula PP, en menor cantidad y que produce una hormona de función incierta denominada polipéptido pancreático.

Las relaciones intimas entre estos tipos de células facilitan la comunicación intercelular y control directo de la secreción de hormonas.

Insulina

Inhibe glucagón

Amilina

Inhibe insulina

Somatostatina

Inhibe insulina y glucagón

La insulina y sus efectos metabólicos:La insulina ejerce efectos profundos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono.

Sin embargo… Las causas habituales de muerte de los diabéticos se deben a aleraciones del metabolismo lipídico, por ejemplo acidosis y arterioesclerosis. Además, la menor capacidad de síntesis de proteínas de los pacientes con diabetes crónica atrofia los tejidos y causa múltiples alteraciones funcionales.

La insulina es una hormona asociada a la abundancia de energía.

Cuando el régimen de alimentación dispone de alimentos energéticos suficientes (especialmente alimentos energéticos en la dieta y sobre todo, hidratos de carbono) AUMENTA LA SECRECION DE INSULINA.

Si se consumen hidratos de carbono en exceso, estos se depositarán como glucógeno en e hígado y en los músculos

El exceso de carbohidratos se convierte en grasa y se almacena en el tejido adiposo

La insulina ejerce un efecto directo para que las células absorban más aminoácidos y los transformen en proteínas.

Química y síntesis de la insulina

Proteína pequeña Peso molecular de 5808 Se compone de DOS cadenas de aminoácidos, unidas entre sí por enlaces disulfuro Si se separan las cadenas, desaparece la actividad funcional de la insulina

Síntesis:

La insulina se sintetiza en las células beta con la maquinaria celular habitual para la síntesis de proteínas: primero, los ribosomas acoplados al retículo endoplásmico traducen el ARN de la insulina y forman una preproinsulina. Esta preproinsulina luego se desdobla en el retícula endoplásmico para formar la proinsulina, consistente en tres cadenas de péptidos A, B y C. La mayor parte de la proinsuina sigue escindiéndose en el aparato de Golgi para formar insulina, compuesta por la cadena A y B conectada a uniones disulfuro, y la cadena C, y péptidos denominados péptidos de conexión (péptidos C).

La insulina y el péptido C se empaqueta e los gránulos secretores y son secretados en cantidades EQUIMOLARES, Aproximadamente el 5 al 10% del producto final secretado persiste en forma de proinsulina.

El péptido C se une a una estrcutura membrana, muy proabablemente un receptor asociado a proteína G y desencadena la activación de al mes dos sistemas enzimáticos, la sodio potasio APasa y la oxido nitrio sintasa endotelial.

La medida de los niveles de eptido C por radio inmunoensayo puede usarse en px diabéticos tratados con insulina, para determinar que cantidad de su insulina se sigue produciendo.

La mayor parte de la insulina liberada hacia la sangre circula de manera no lgada, su semivida plasmática es de unos 6 min por termino medio y deaparece de a circulación en unos 10 a 15 minutos. El reto se degrada por acción de la insulinasa, sobre todo en el hígado, y en menor medida en los riñones y en los músculos y de forma muy ligera en el resto de los tejidos.

Activación de los receptores de la células efectras por la insulina y efectos celulares resultantes

Primero, se activa una proteína receptora de la membrana, o un peso melocular de 300 000. El receptor es el que desencadena los efectos posteriores.

El receptor de la insulina es una combinación de cuatro subunidades enlazada a través de puentes disulfuro: dos subunidades alfa, fuer de la membrana, y dos subunidades beta, que atraviesan la membrana y sobresalen en el interior del citoplasma.

La insulina se une a las subunidades alfa del exterior y hace que las unidades beta se autofosforilen. El receptor entonces es un receptor unido a enzima.

La autofosforilacion de las unidades beta activa a una tirosina cinasa local, que a su vez fosforila a muchas otras, entre ellas a los sustratos del receptor de insulina (IRS) El efecto neto es la activación de algunas de estas enzimas y la inactivación de otras. Por este mecanismo, la insulina dirige la maquinaria metabólica intracelular ara provocar los efectos deseados sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, lípidos y proteínas.

Efectos de la estimulación insulínica:

1. Notable incremento de la captación de glucosa por las membranas de casi el 80% de las células, sobre todo las musculares y adiposas, pero no de la mayora de las neuronas encefálicas. La glucosa se fosforila para servir de sustrato para todas a funciones metabólicas habituales de los hidratos de carbono. Se cree que el transporte rápido de glucosa se debe a la presencia de vesículas en la membrana celular que contienen proteínas transportadoras de glucosa. Cuando cesa la secreción de insulina, estas vesículas regresan al interior de la célula.

2. La membrana se hace muy permeable para muchos aminoácidos, sodio y potasio.3. En los 10 a 15 min siguientes se observan efectos más lentos que cambian la actividad de

muchas más enzimas metabólicas intracelulares4. Durante algunas horas e incluso días tienen lugar otros efectos mucho más lentos que se

deben a cambios de la velocidad de traducción de los ARN mensajeros dentro de los

ribosomas para dar lugar a nuevas proteínas e incluso variaciones de la velocidad de transcripción del ADN.

Efectos de la insulina sobre el metabolismo de los hidratos de carbono

La glucosa absorbida hacia la sangre induce una secreción rápida de insulina La insulina provoca la captación rápida, almacenamiento y aprovechamiento de la glucosa

por casi todos los tejidos d organismo, pero sobre todo por los músculos, el tejido adiposo y el hígado.

La insulina favorece la captación y el metabolismo musculares de la glucosa.

Durante gran parte del dia empleamos acidos grasos como fuente de energía, porque la membrana muscular en reposos es poco permeable a la glucosa; la cantidad de insulina secretada entre las comidas es demasiado escasa para propiciar una entrada importante de glucosa dentro de las células musculares.

Sin embargo, existen dos situaciones en las que el musculo consume MUCHA GLUCOSA.

1. Ejercicio moderado e intenso, no requiere grandes cantidades de insulina porque las fibras musculares que se ejercitan son permeables a la glucosa por la simple contracción.

2. Las horas siguientes a las comidas, la concentración sanguínea de glucosa se eeva y el páncreas secreta mucha insulina.

Depósito de glucógeno en el músculo.

Si el musculo no se ejercita después de una comida, pero la glucosa se transporta en abundancia a su interior, la mayor parte de ella se depositará como glucógeno muscular.

Es un mecanismo muy útil para los periodod cortos d actividad intensa de energía por el musculo o incluso para los instantes de máxima energía anaerobia o degradación glucoítica a acido láctico.

Efecto facilitador cuantitativo de la insulina en el trasporte de glucosa por la membrana celular muscular

La insulina puede acelerar el transporte de glucosa al interior de la célula muscular en reposo, multiplicándolo al menos 15 veces.

La insulina faclita la captación, almacenamiento y la utilización de glucosa por el hígado.

Uno de los efectos más importantes de la insulina es el deposito casi inmediato de glucógeno en el HIGADO. Más tarde entre las comidas, cuando desciende la glucemia, la secreción insulínica desciende con rapidez y el glucógeno hepático se transforma en glucosa que se libera a la sangre para evitar que la glucemia descienda demasiado.

Mecanismo de facilitación y captación de glucosa por el hígado:

1. La insulina inactiva a la fosforilasa hepática, la cual degrada el glucógeno a glucosa. Con ello impide la degradación del glucógeno ya almacenado en los hepatocitos.

2. La insulina aumenta la actividad de la enzima glucocinasa, que fosforila a a glucosa y a transforma en glucosa seis fosfato, para que no pueda salir.

3. Fomenta la síntesis de glucógeno mediante la actividad de la glucógeno sintetasa, que polimeriza los monosacáridos.

Efecto neto de todo el mecanismo: Incremento del glucógeno hepático.

El hígado libera glucosa entre las comidas.

Dada la baja de la glucemia después de una comida, la secreción de insulina se reduce y su fala activa a la fosforilasa; lo cual hace que el glucógeno hepático se degrade a glucosa fosfato. La enzima glucosa fosfatasa separa a la glucosa de su radical fosfato y esta sale libre a la sangre.

De ordinario, casi el 605 de la glucosa de la dieta se deposita en el hígado y luego se libera.

La insulina favorece la conversión del exceso de glucosa en acidos grasos e inhibe la gluconeogenia hepática.

La insulina favorece, ante un exceso de glucosa en el hígado, su conversión en ácidos grasos, que se emaquetan como triglicéridos dentro de lioproteinas de muy baja densidad (quilomicrones) que las transportan por sangre al tejido adiposo para depositarse como grasa.

Además inhibe la gluconeogenia, reduciendo las enzimas necesarias, reduciendo la liberación de aminoácidos del musculo y otros tejidos, y a su vez a disponibilidad para otros precursores de la gluconeogenia.

Falta de efecto de la insulina sobre la captación y utilización de glucosa por el encéfalo.

En su mayoría, las células encefálicas son permeables a la glucosa y pueden aprovecharla sin intermediación de la insulina.

El uso de otros sustratos con fines energéticos es posible, pero muy complicado. Si la glucemia desciende en exceso, por debajo de los 20 mg/100 ml, el px entrará en un shock hipoglucémico con irritabilidad, crisis convulsiva, lipotimia e incluso el coma.

Efecto de la insulina sobre el metabolismo de los hidratos de carbono en otras células.

Sigue el mismo mecanismo que con las células musculares. El transporte de la glucosa a las células adiposas aporta sobre todo la fracción glicerol de la molécula grasa.

Efecto de la insulina sobre el metabolismo de las grasas

La insulina favorece la síntesis y el depósito de lípidos.

En primer lugar aumenta a utilización de glucosa por casi todos los tejidos orgánicos y reduce automáticamente la utilización de la grasa, es decir ahorra lípidos. La insulina, asimismo, tambipen fomenta la síntesis de los acidos grasos aportando la fracción glicerol. Gran parte de esta síntesis se lleva a cabo en el hepatocito,

Factores que incrementan la síntesis de acidos grasos en e hígado:

1. La insulina acelera el transporte de glucosa a los hepatocitos. Cuando la concentración hepática de glucógeno es del 5 al 6%, esta misma concentración inhibe la nueva síntesis de glucógeno. La glucosa adicional que entra al hepatocito está disponible para la síntesis de grasas. La glucosa se degrada a piruvato, que se convierte luego en acetil coA.

2. Con el ciclo de Krebs, habrá un exceso de iones citrato isocitrato, lo cual fomenta la activación de la enzima acetil coA carboxilasa, la cual carboxila a la acetil coA y la convierte en malonil coA.

3. Los ácidos grasos son sintetizados en el hígado y se emplean para formar triglicéridos, son liberados a la sangre junto a lipoproteínas y luego activa a la lipoproteína lipasa de las paredes capilares del tejido adiposo para que desdoble a los triglicéridos en acidos grasos y puedan difundir al interior de las células adiposas.

Almacenamiento de grasa en células adiposas.

1. La insulina inhibe la acción de la lipasa sensible a la insulina, que hidroliza a los triglicérido en ácidos grasos, de esta manera inhibe la liberación de ácidos grasos de tejido adiposo hacia la sangre circulante.

2. La insulina fomenta el transporte de glucosa a través de la membrana celular del adipocito. La glucosa luego se transforma en fuertes cantidades de alfa glicerol fosfato, que suministra glicerol para la formación de triglicéridos.

La deficiencia de insulina provoca la lipólisis de la grasa almacenada, con liberación de ácidos grasos libres.

La falta de insulina activa principalmente a la lipasa sensible a la insulina, la cual hidroliza a os triglicéridos almacenados y libera enormes cantidades de ácidos grasos y glicerol a la sangre.

El déficit de insulina aumenta las concentraciones plasmáticas de colesterol y de fosfolípidos.

El exceso de acidos grasos circulantes en el plasma favorece su conversión hepática en colesterol y fosfolípidos. También, la concentración de lipoproteínas se triplica. Este incremento de lípidos acelera el desarrollo de aterosclerosis en los enfermos con diabetes grave.

El consumo exagerado de grasa durante la falta de insulina provoca cetosis y acidosis.

En ausencia de insulina pero en presencia de un exceso de ácidos grasos en los hepatocitos, se activa mucho el mecanismo de la carnitina para el transporte de ácidos grasos a las mitocondrias. Dentro de estas, la beta oxidación tiene lugar con rapidez y se liberan enormes cantidades de acetil coA, gran parte de este producto se condensa después para formar ácido acetoacético, que pasa a la sangre circulante. Con ayuda de la insulina, este ácido acetoacético es aprovechado por los tejidos periféricos, que lo convierten en acetil CoA nuevamente, y lo emplean con fines energéticos. Sin insulina, los tejidos no llegarían a metabolizarlo. Parte de este ácido se convierte en Beta hidroxibutirato y acetona, que son llamados cuerpos cetónicos y su exceso en líquidos corporales se conoce como cetosis.

Efecto de la insulina sobre el metabolismo de las proteínas y el crecimiento.

La insulina facilita la síntesis y el depósito de proteínas.

En las horas siguientes a una comida, esto puede ocurrir con respecto al metabolismo proteico:

1. La insulina fomenta el transporte de muchos aminoácidos a las células, especialmente de fenilalanina, valina, leucina, isoleucina y tirosina.

2. La insulina aumenta la traducción del ARNm: Síntesis de proteínas.3. La insulina acelera la transcripción de determinadas secuencias genéticas del ADN de los

núcleos celulares.4. La insulina inhibe el catabolismo proteico, lo que amortigua la velocidad de liberación de

los aminoácidos de las células. Esto parece ser efecto de la capacidad de la insulina para reducir la degradación habitual de las proteínas por los lisosomas celulares.

5. Dentro del hígado, la insulina deprime el ritmo de la gluconeogenia, salvando aminoácidos.

La deficiencia de insulina provoca el descenso de las proteínas y el incremento de los aminoácidos en el plasma.

Aumenta e catabolismo proteico, la síntesis de proteínas cesa y se vierten enormes cantidades de aminoácidos al plasma. El exceso se puede emplear con fines energéticos, y esta degradación de los aminoácidos provoca en última instancia una mayor eliminación de urea en la orina.

La insulina y la hormona de crecimiento actúan de manera sinérgica para promover el crecimiento.

El subtítulo lo dice todo.

Mecanismos de la secreción de la insulina.

Las células beta poseen un gran número de transportadores de glucosa (GLUT-2), gracias a los cuales la entrada de glucosa en ellas es proporcional a su concentración en sangre dentro de límites fisiológicos.

Una vez en el interior celular, la glucocinasa fosforila a la glucosa y la convierte en glucosa-6-fosfato (PASO LIMITANTE) La glucosa-6-fosfato se oxida a ATP, que inhibe a los canales de potasio, despolarizando a la membrana celular, y abriendo a los canales de calcio controlados pr voltaje, permitiendo la entrada de calcio; el calcio estimula fusión de vesículas que contienen insulina con la membrana celular y se secreta al exterior mediante exocitosis.

Otras sustancias que fomentan el aumento del calcio intracelular:

Glucagón, péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (péptido inhibidor gástrico) y la acetilcolina.

Hormonas que inhiben la exocitosis de insulina

Somatostatina y noradrenalina.

Los fármacos de la clase sulfonilurea (gliburida, tolbutamida) estimulan la secreción de insulina mediante su unión a los canales de potasio sensibles al ATP y su bloqueo.

Control de la secreción de insulina

El aumento de la glucemia estimula la secreción de insulina.

Si la glucemia sube de manera repentina:

1. La concentración plasmática de insulina se eleva casi 10 veces en los 3-5 min siguientes al incremento brusco de la glucemia. En un plazo de 5-10 min después, la concentración de insulina baja hasta valores intermedios.

2. Después de 15 min del estímulo, la secreción de insulina aumenta por segunda vez y alcanza una meseta en la 2-3 horas siguientes, con un ritmo de secreción mayor al inicial.

Retroallmentación entre la concentración sanguínea de glucosa y la tasa de secreción de la insulina.

Todo aumento de glucemia elevara la secreción de insulina, y esta a su vez fomentará el transporte de glucosa a las células del hígado, músculo y otros tejido, reduciendo y normalizando la concentración sanguínea de glucosa.

Otros factores que estimulan la secreción de insulina.

Aminoácidos: Además de la estimulación de la insulina por a hiperglucemia, algunos aminoácidos, los más potentes la arginina y la lisina, poseen un efecto análogo. Sin embargo, apenas elevan la secreción de insulina. Pero, si se administran en conjunto con la glucosa, potencia y duplica la secreción de insulina.

Hormonas gastrointestinales: La gastrina, la secretina, la colescistocinina y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (el más potente de todos) aumentan la secreción de insulina de forma moderada. Estas hormonas son liberadas en el tubo digestivo cuando la person ingiere una comida. Incrementan la sensibilidad de la respuesta insulínica a la hipergluceia.

Otras hormonas y el S.N.A: Glucagón, hormona del crecimiento, cortisol y progesterona y estrógenos.

Función de la insulina en el cambio entre el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos:

Esta controlado exclusivamente por la glucemia. Si esta desciende, se emplearán mas grasas que glucosa; si esta asciende, se empleará más glucosa que grasa.

La adrenalina ejerce u efecto glucogenolítico muy potente en el hígado y un efecto lipolítico en las células adiposas porque activa a la lipasa sensible a la insulina. Todo esto se da en situaciones de alto estrés, shock circulatorio o ansiedad.