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INSTITUTO UNIVERSITARIO DE

ONCOLOGIA DEL PRINCIPADO DE

ASTURIAS

OBRA SOCIAL FUNDACIÓN BANCARIA

CAJA DE AHORROS DE ASTURIAS

MEMORIA ACTIVIDADES 2014

2

INDICE Página I Unidad Administrativa:

I.i. Ubicación de la Unidad Técnica de Apoyo. 3 I.ii. Órganos de Gobierno. 4

II Estructura: Grupos y Unidades. 6

III Indicadores de Actividad. III.i. Factor Impacto. 7 III.ii. Proyectos Financiados. 17 III.iii. Personal Contratado por el IUOPA con cargo a la Subvención

de la Obra Social Cajastur. 23 III.iv. Personal No Contratado por el IUOPA. 26 III.v. Financiación Proyectos y Personal IUOPA.(Anexo A) 31 II.vi. Donaciones. 37

IV Programa de Doctorado. 38

V Máster en Investigación en Cáncer. 44

VI Seminarios IUOPA. 49

VII Premios y Distinciones. 51

VIII Memorias Grupos y Unidades IUOPA. 52

IX Anexos. IX.i. Resumen Actividades Científicas (Anexo A) 150 IX.ii. Artículos de los Grupos: PUBMED (Anexo B) 179

2

3

I. UNIDAD ADMINISTRATIVA

Datos Identificativos Nombre: Secretaría. Ubicación Física: Bloque Polivalente A, 4º planta del Hospital Universitario Central de Asturias. C/Julián Clavería s/n 33006 Oviedo. Responsable: Silvia Salas Alperi Horario de Localización: Lunes a Viernes de 8.00 – 15.00 h. Teléfono: 985 10 62 71 Fax: 985 10 62 76 Correo Electrónico: [email protected] Fecha Inicio Servicios IUOPA: Mayo 2002

I. UNIDAD DE APOYO AL ANIMALARIO

Datos Identificativos Nombre: Técnico del Animalario. Ubicación Física: Animalario Universitario. Facultad de Medicina. Campus de El Cristo. Responsable: Mª Concepción Rodríguez Rodríguez. Horario de Localización: Lunes a Viernes de 08.00 a 15.00h Teléfono: 985 10 27 31 Correo Electrónico: [email protected] Fecha Inicio Servicios IUOPA: Junio 2013

Datos Identificativos Nombre: Veterinario del Animalario. Ubicación Física: Animalario Universitario. Facultad de Medicina. Campus del Cristo. Responsable: Agustín Brea Pastor. Horario de Localización: Lunes a Viernes de 9.00 –12:00h Teléfono: 985 10 27 31 Correo Electrónico: [email protected] Fecha Inicio Servicios IUOPA: Enero 2006

4

I.ii. ORGANOS DE GOBIERNO.

Directora

Subdirector

Secretaria

Comisión Permanente

DIRECTORA

Nombre: Aurora Astudillo González

Ubicación Física: Hospital Central de Asturias (HUCA) Edificio Central Planta Baja ala Este junto a Mortuorios.

Horario de Localización: 10.00 – 18.30 h

Teléfono: 985 10 80 00 Ext. 38620 / 985 10 79 17

Fax: 985 10 94 95

Correo Electrónico: [email protected]

SUBDIRECTOR

Nombre: José Luis Llorente Pendás

Ubicación Física: Servicio ORL, 6º planta del Hospital Covadonga. HUCA. C/Julián Clavería s/n 33006 Oviedo.

Horario de Localización: 8.00 h – 18.00 h.

Teléfono: 985 10 80 00 Ext. 39 140

Fax: 985 10 94 95


SECRETARIA

Nombre y Apellidos: Adonina Tardón García

Ubicación Física: Segunda Planta Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo.

Unidad Administrativa del IUOPA.

Horario de Localización: 8.00 – 17.00 Martes hasta las 18:30

Teléfono: 985 10 94 39 / 985 10 35 56 / 985 10 27 58 / 985 10 62 65 / 985 10 62 66

Fax: 985 10 35 45


5

COMISIÓN PERMANENTE

Nombre y Apellidos: Carlos López Otín.

Ubicación Física: Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Edificio Santiago Gascón. Campus del Cristo.

Horario de Localización: 9.00 a 19.00 h.

Teléfono: 985 10 42 01


Nombre y Apellidos: Agustín Hidalgo Balsera.

Ubicación Física: Laboratorio de Farmacología. Facultad de Medicina, 5ª Planta.

Horario de Localización: 8,30 a 14,30 h y 16-20 h.

Teléfono: 985 10 35 48


Nombre y Apellidos: Milagros Balbín Felechosa

Ubicación Física: Laboratorio de Oncología Molecular. Hospital Universitario Central de Asturias. Edificio H. Covadonga, 1ª planta centro. C/Celestino Villamil s/n 33006

Horario de Localización: 8.30-15 y 16.30-19

Teléfono: 985 10 80 00 Ext. 38 672; Ext. 38 828


Nombre y Apellidos: Carlos Suárez Nieto

Ubicación Física: Servicio ORL, 6º planta del Hospital Covadonga. HUCA. C/Julián Clavería s/n 33006 Oviedo.

Horario de Localización: 8.00 h – 18.00 h.

Teléfono: Ext. 985 10 80 00 Ext. 39 140

Correo Electrónico: [email protected] ; [email protected]

Nombre y Apellidos: Marta I Sierra Zapico

Ubicación Física: Lab. Oncología Médica-IUOPA-3, Hospital Universitario Central de Asturias, 1ª planta centro, c/Celestino Villamil s/n, 33006 Oviedo

Horario de Localización: de 8.30 a 17

Teléfono: 985108000 ext 38859


6

II ESTRUCTURA: GRUPOS Y UNIDADES.

BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER

INMUNOLOGÍA TUMORAL

REGULACIÓN CELULAR

ESTRÉS OXIDATIVO

EPIGENÉTICA DEL CÁNCER

BIOSÍNTESIS DE MOLÉCULAS ANTITUMORALES

BIOTECNOLOGÍA Y TERAPIA EXPERIMENTAL BASADA EN NUTR ACÉUTICOS

BÚSQUEDA DE NUEVOS ANTITUMORALES A PARTIR DE ACTINO MICETOS

ONCOLOGÍA MOLECULAR

RECEPTORES Y MEDIADORES CELULARES

RECEPTORES Y MEDIADORES CELULARES

ONCOLOGÍA DE CABEZA Y CUELLO

ONCOLOGÍA QUIRÚRGICA HEPATOBILIOPANCREÁTICA

ONCOLOGÍA CLÍNICA

EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA

EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER

BANCO DE TUMORES

PROTEÓMICA

HISTOPATOLOGÍA MOLECULAR EN MODELOS ANIMALES DE CÁN CER

MODELOS ANIMALES TRASGÉNICOS

GENOTOXICIDAD Y MUTAGÉNESIS

CRECIMIENTO Y CÁNCER

PROTEOGLICANOS Y CÁNCER

PACIENTE ONCOLÓGICO CRÍTICO

PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN BÁSICA

PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN TRANSLACIONAL

PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

UNIDADES DE APOYO A LA INVESTIGACIÓN

GRUPOS ASOCIADOS

7

III INDICADORES DE ACTIVIDAD:

III.i. FACTOR IMPACTO.


Biología Molecular del Cáncer

JCR 2014

REVISTA F.IMP. TOTAL IGUAL

Ranking categ. Decil Tercil Cuartil

Am J Physiol Renal Physiol 3,300 1 3,300 15/77 2 1 1

Blood 9,755 2 19,510 2/68 1 1 1

BMC Med Genet 2,450 1 2,450 93/165 5 2 2

Cell 33,116 1 33,116 2/185 1 1 1

Cell Rep 7,207 1 7,207 32/185 2 1 1

Genes Dev 12,639 1 12,639 7/165 1 1 1

Genome Res 13,852 1 13,852 8/291 1 1 1

Haematologica 5,868 1 5,868 5/68 1 1 1

Mol Cell 14,464 1 14,464 9/185 1 1 1

Nature Cell Biol 20,058 1 20,058 7/185 1 1 1

Nature Genet 29,648 2 59,296 2/165 1 1 1

Oncogene 8,559 2 17,118 12/202 1 1 1

Science Signaling 6,337 1 6,337 36/291 2 1 1

FACTOR IMPACTO BMC 2014 215,215

Publicaciones: Total 16

Inmunología Tumoral

JCR 2014



Blood 9,755 1 19,510 2/68 1 1 1

Chem Biol Interact 2,982 1 2,982 28/87 3 1 2

Haematologica 5,868 1 5,868 5/68 1 1 1

PlosOne 3,534 1 3,534 8/55 2 1 1

FACTOR IMPACTO 2014 31,894

Publicaciones: Total 4 NOTA: (*) No Accesible

8

Regulación Celular

JCR 2014

REVISTA F.IMP. TOTAL IGUAL Ranking categ. Decil Tercil Cuartil

Cellular Signalling 4,471 1 4,471 63/185 3 2 2

Oncotarget 6,627 1 6,627 17/202 1 1 1



Estrés Oxidativo

JCR 2014


J PINEAL RES 7,812 1 7,812 8/123 1 1 1



Epigenética del Cáncer

JCR 2014


Cell Rep 7,207 1 7,207 32/185 2 1 1

Clin Exp Immunol 3,278 1 3,278 60/144 5 2 2

Endocr Relat Cancer 4,907 1 4,907 22/123 2 1 1

Epigenetics 5,108 1 5,108 25/164 2 1 1

Nat Commun 10,742 1 10,742 3/55 1 1 1

Neuron 15,982 1 15,982 4/251 1 1 1

Regen Med 3,500 1 3,500 9/77 2 1 1

Science 31,477 1 31,477 2/55 1 1 1



FACTOR IMPACTO PROGRAMA INVEST. BASIC.2014 348,220

Publicaciones 2014 31

9


Biosíntesis de Moléculas Antitumorales

JCR 2014



Microbial Biotechnology 3,023 1 3,023 47/165 2 1 2

Microbiology-SGM 2,835 1 2,835 46/119 3 2 2



Biotecnología y Terapia Experimental basada en Nutr acéuticos

JCR 2014



JACS 11,444 1 11,444 10/148 1 1 1

Mar Drugs 3,512 1 3,512 10/58 2 1 1

Metallomics 3,978 1 3,978 86/291 3 1 2



Búsqueda de Nuevos Antitumorales a Partir de Actino micetos

JCR 2014



Bioresour Technol 5,039 1 5,039 1/12 1 1 1

Future Microbiol 3,819 1 3,819 27/119 3 1 1

International Microbiology 1,341 1 1,341 93/119 8 1 3

ISME J 9,267 1 9,267 4/140 1 1 1

PlosOne 3,534 1 3,534 8/55 2 1 1



10

Oncología Molecular

JCR 2014



Acta Neuropathol 9,777 1 9,777 2/76 1 1 1

Nature Genet 29,648 1 59,296 2/165 1 1 1



Receptores y Mediadores Celulares

JCR 2014



Cell Mol Neurobiol 2,201 1 2,201 169/252 6 3 3

Int J Clin Pharmacol Ther 1,044 1 1,044 205/256 8 3 3

Neuroscience 3,327 1 3,327 104/252 4 2 2



FACTOR IMPACTO TOTAL PROGR. TRANSLACIONAL 2014 123,437


11

PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN CLINICA

Oncología de Cabeza y Cuello

JCR 2014



Cancer Treatment Reviews 6,466 1 6,466 19/202 1 1 1

Cell Death and Disease 5,177 1 5,177 49/185 3 1 2

Eur Arch Otorhinolaryngol 1,608 7 11,256 13/43 3 1 2

Head Neck 3,006 7 21,042 1/43 1 1 1

Hum Pathol 2,806 1 2,806 21/76 3 1 2

Int J Cancer 5,007 1 5,007 34/202 2 1 1

Int J Radiat Oncol Biol Phys 4,176 1 4,176 14/121 1 1 1

Laboratory Investigation 3,828 1 3,828 26/122 3 1 1

Laryngoscope 2,032 1 2,032 9/43 3 1 1

Nat Commun 10,742 1 10,742 3/55 1 1 1

Nature Rev Clin Oncol 15,696 1 15,696 7/202 1 1 1

Oral Oncol 3,029 2 6,058 5/82 1 1 1

Sci Rep 5,078 1 5,078 5/55 1 1 1

Stem Cells 7,133 1 7,133 16/202 1 1 1



Oncología Quirúrgica Hepatobiliopancreática

JCR 2014



Br j Surg 5,210 3 5,210 5/204 1 1 1



12

Investigación en Oncologia Clínica

JCR 2014



Clin Transl Oncol 1,600 3 4,800 159/202 7 3 3

Expert Opin Drug Saf 2,735 1 2,735 93/254 4 2 2

Expert Rev Anticancer Ther 2,279 1 2,279 126/202 6 2 3

J Clin Oncol 17,879 1 17,879 5/202 1 1 1

Lancet Oncol 24,725 1 24,725 3/202 1 1 1



Epidemiología Clínica

JCR 2014



Anales del Sistema Sanitario de Navarra 0,557 1 0,557 151/160 9 3 4

J Adv Nurs 1,685 1 1,685 19/106 2 1 1

J Nutrition 4,227 1 4,227 11/78 2 1 1

Preventive Medicine 2,932 1 2,932 27/160 2 1 1



13

Epidemiología Molecular del Cáncer

JCR 2014



Am J Epidemiol 4,975 1 4,975 11/160 1 1 1

Anales de pediatría 0,722 2 1,444 102/117 9 3 4

BJOG 3,862 1 3,862 6/78 5 2 3

Br J Cancer 4,817 1 4,817 42/202 3 1 1

Cancer Res 9,284 1 9,284 10/202 1 1 1

Environ Health Perspect 7,029 2 14,058 5/215 1 1 1

Environ Int 5,664 2 11,328 7/215 1 1 1

Epidemiology 6,178 2 12,356 5/160 1 1 1

Genet Epidemiol 2,951 1 2,951 25/160 2 1 1

Hum Mol Genet 6,677 1 6,677 32/291 2 1 1 J Epidemiol Community Health 3,294 1 3,294 18/160 2 1 1

Med Clin (Barc) 1,252 1 2,504 81/150 5 2 3

Occup Environ Med 3,234 1 3,234 20/160 2 1 1

PlosOne 3,534 1 3,534 8/55 2 1 1

Sci Total Environ 3,163 2 6,326 40/160 2 1 1



FACTOR IMPACTO PROGR. CLÍNICA 2014 273,338


UNIDAD DE APOYO A LA INVESTIGACIÓN

Banco de Tumores

JCR 2014



CONNECT TISSUE RES 1,982 1 1,982 24/67 4 2 2

NEUROSCI LETT 2,055 1 2,055 178/252 8 3 3



14

Histopatología Molecular en Modelos Animales de Cán cer

JCR 2014



Br J Surgery 5,210 3 15,630 5/204 1 1 1



Modelos Animales Trasgénicos

JCR 2014



Cell Rep 7,207 1 7,207 32/185 2 1 1



FACTOR IMPACTO APOYO INVEST. 2014 26,874


GRUPO ASOCIADO

Genotoxicidad y Mutagénesis

JCR 2014



Anal Chem 5,825 1 5,825 4/76 1 1 1



15

Crecimiento y Cáncer

JCR 2014



J Hum Genet 2,526 1 2,526 87/165 5 2 3



Paciente Oncológico Crítico

JCR 2014



Expert review of neurotherapeutics 2,834 1 2,834 65/194 4 2 2

J Mol Med 4,739 1 4,739 17/122 2 1 1

MED INTENSIVA 1,240 1 1,240 24/27 9 3 4

MINERVA ANESTESIOL 2,272 2 4,544 13/29 4 2 2



FACTOR IMPACTO ASOCIADOS 2014 21,708


FACTOR IMPACTO GENERAL IUOPA 2014 788,577

Publicaciones 2014: Total 115

17

III.ii. PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN FINANCIADOS.


Biología Molecular del Cáncer Responsable: López Otín, Carlos

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO MICINN-12-SAF2011-23089

70.857,60 € Análisis genómico y funcional de los sistemas proteolíticos en condiciones normales y patológicas: Aplicaciones al estudio del cáncer y del envejecimiento

MICINN-10-CSD2009-00080

64.444,43 € An Integrated Approach to Post-transcriptional Regulation of Gene Expression and its Role in Human Disease

SAF2013-45836-R 74.263,75 € Análisis genómico del cáncer hereditario

SV-09-CLINIC-1 272.000,00 € Estudio de la genómica de la leucemia linfocítica crónica

RD12/0036/0067 66.000,00 € Mecanismos moleculares: caracterización molecular de tumores, genómica del cáncer y biomarcadores.

Fundación Marcelino Botin

187.000,00 € Análisis genómico y funcional de sistemas proteolíticos asociados al cáncer y a otras enfermedades.

TOTAL BMC 734.565,78 €

Inmunología Tumoral Responsable: González Rodríguez, Segundo

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO GEM2014MAIN 525,00 € Estudio fase III nacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado, de tratamiento de

inducción con bortezomib/Lenalidomida/dexametasona (VRD-GEM), seguido de altas dosis de quimioterapia con melfalán-200 (MEL-200) vs. busulfan-melfalán (BUMEL) y consolidación con VRD-GEM para pacientes con Mieloma múltiple sintomático de nuevo diagnóstico menores de 65 años. Fase de desarrollo: III

PI12/01280 32.065,00 € Inducción de la actividad antitumoral de las células NK y NKT-like.

FUO-EM-037-14 7.115,92 € Inducción de la muerte inmunogénica y activación del sistema inmune por el compuesto EC-70124 (Entrechem SL).

TOTAL IT 39.705,92 €

Estrés Oxidativo Responsable: Rodríguez Sánchez, Carmen

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO FICYT (GRUPIN14-081) 25.000,00 € Ayuda para el apoyo de actividades de grupos de investigación que

desarrollen su actividad en el Principado de Asturias

TOTAL EO 25.000,00 €

18

Epigenética del Cáncer Responsable: Fernández Fraga, Mario

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO PI12/01080 73.205,00 € Interrelación entre metilomas de DNA y acetilomas de H4K16 en leucemia

mieloide aguda CP11/00131 34.000,00 € The histone acetylomes of infant leukemia and their role in the response to

epigenetic drugs SV-12-ARECES-1 14.958,00 € Los acetilomas de la diferenciación neural

PI11/01728 16.045,81 € Perfiles de metilación del ADN del espermatozoide asociados a la fecundidad biológica

MUTUA 02 12.500,00 € Perfil epigenético de la obesidad mórbida en tejidos asociados al desarrollo de la diabetes tipo 2

Sociedad Española de Diabetes

6.333,00 € Identificación de alteraciones epigenéticas relacionadas con la resistencia periférica a la acción de la insulina en diabetes tipo 2

TOTAL EC 157.041,81 €

TOTAL PROGR.

BÁSICA 956.313,51 €


Biosíntesis de Moléculas Antitumorales Responsable: Salas Fernández, José Antonio

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO BIO2011-25398 60.016,00 € Secuenciación del genoma de Streptomyces argillaceus, productor del

antitumoral mitramicina, e identificación de genes reguladores de biosíntesis. MICINN-11-IPT-2011-0752-900000

79.202,94 € Policétidos marinos en oncología: desarrollo de bioprocesos para suministro de compuestos antitumorales de origen marino.

BIO2012-33596 49.747,17 € Caracterización de las rutas de biosíntesis de nataxazol y paulomicina y generación de nuevos derivados en Streptomyces

TOTAL BMA 188.966,11 €

Biotecnología y Terapia Experimental basada en Nutr acéuticos Responsable: Lombó Brugos, Felipe

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO FUO-EM-156-13 13.574,40 € Investigación y desarrollo de nuevos productos cárnicos aptos en dietas

terapéuticas (COSFER S.A.) FUO-EM-157-13 23.636,40 € Investigación y desarrollo de nuevos productos cárnicos aptos en dietas

terapéuticas (METRACEUTICAL) BFU2012-38779 33.333,33 € Regulación redox de la señalización del receptor de andrógenos en la próstata

FUO-EM-108-12 1.440,99 € Determinación de DHA y EPA en muestras de sangre.

MICINN-10-AGL2010-20622

33.150,00 € Nutracéuticos: Producción en bacterias de derivados de flavonoides para su uso en alimentos funcionales y como suplementos alimentarios

MINECO-14-RTC-2014-1525-2

11.860,00 € Nuevos alimentos cárnicos funcionales para una población saludable.

CN-14-054 8.916,75 € Antibacterial assays with 100 different nanomaterial samples. (Nanomedpharma Ltd.)

TOTAL BTEBN 125.911,87 €

Búsqueda de Nuevos Antitumorales a Partir de Actino micetos Responsable: Manteca Fernández, Ángel

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO ERC-2011- 126.213,00 € Biomolecular characterization of Streptomyces differentiation and its

19

StG_20101109 relationship with secondary metabolite production.

TOTAL NAA 126.213,00 €

Oncología Molecular Responsable: Balbín Felechosa, Milagros

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO Fundación Caja Rural de Asturias

110.225,00 € Acuerdo de colaboración entre el Hospital Universitario Central de Asturias y la Caja Rural de Asturias para el impulso de la investigación en Oncología Molecular

SAF2013-45836-R Análisis genómico del cáncer hereditario

TOTAL OM 110.225,00 €

Receptores y Mediadores Celulares Responsable: Hidalgo Balsera, Agustín

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO PI11-01807 907,50 € Estudio piloto para la implantación de un programa de notificación de

problemas asociados al uso de medicamentos por parte de los pacientes SAF2012-36271 7.995,08 € Valoración de los nuevos agonistas de receptores opioides de tipo disease-

specific como inhibidores periféricos del dolor neoplásico experimental

TOTAL RMC 8.902,58 €

TOTAL PROGR.

TRANSLACIONAL 560.218,56 €

20

PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN CLINICA

Oncología de Cabeza y Cuello Responsable: Suárez Nieto, Carlos

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO PI13/00259 25.410,00 € Marcadores de riesgo de cáncer y marcadores de progresión y metástasis en

pacientes con carcinomas de cabeza y cuello y su potencial aplicación como nuevas dianas terapéuticas

COF13-007 24.000,00 € Células madre tumorales en sarcomas: búsqueda de nuevas dianas terapéuticas

PI13/00646 20.328,00 € Estudio traslacional con secuenciación de nueva generación para el tratamiento personalizado de los Adenocarcinomas Nasosinusales

RD06/0020/0034 12.037,12 € Genómica del Cáncer

PI11/00929 122.210,00 € Alteraciones genético-moleculares implicadas en el inicio y progresión de los tumores de cabeza y cuello y sus implicaciones clínicas.

CP11/00024 39.000,00 € Células iniciadoras de tumores (TICs) y células madre tumorales (CSCs) en sarcomas: desarrollo de modelos de sarcoma basados en MSCs humanas para encontrar nuevas dianas terapéuticas

6ª Beca José Mª Buesa del Grupo GEIS

5.250,00 € Células madre tumorales en osteosarcomas: búsqueda de nuevas dianas terapéuticas

RD12/0036/0015 27.000,00 € CÁNCER DE VÍAS RESPIRATORIAS (RTICC)

SAF2013-42946-R 71.293,20 € Células madre tumorales en sarcomas: búsqueda de nuevas dianas terapéuticas

TOTAL OCC 346.528,32 €

Epidemiología Molecular del Cáncer Responsable: Tardón García, Adonina

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO PI13/02429 114.345,00 € Contaminación ambiental por exposición a compuestos tóxicos persistentes y

efectos en el desarrollo PI12/00265 16.000,00 € Asociación entre exposición laboral y cáncer en el estudio MultiCaso-Control

sobre Cáncer MCC-Spain PI12/01270 11.600,00 € Actividad física y adherencia a dieta mediterránea en cáncer de mama y

próstata y su interacción con variantes genéticas y pathways relacionados con el metabolismo: Estudio MCC-Spain.

CIBERESP 33.941,05 € Consorcio de Investigación Biomédica en Red (CIBER) del Área de Epidemiología y Salud Pública

PI 11/01007 12.221,00 € Factores asociados a sobrepeso y obesidad en niños desde los 4 a 7 años de edad, participantes en un estudio prospectivo de cohortes madres-hijos (Estudio INMA)

TOTAL EMC 188.107,05 €

TOTAL PROGR.

CLÍNICA 534.635,37 €

21

UNIDAD DE APOYO A LA INVESTIGACIÓN

Banco de Tumores Responsable: Astudillo González, Aurora

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO PT13/0010/0046 66.521,74 € Plataforma Nacional de Biobancos

TOTAL BANCO DE TUMORES 66.521,74 €

TOTAL APOYO

INVEST. 66.521,74 €

GRUPO ASOCIADO

Genotoxicidad y Mutagénesis Responsable: Sierra Zapico, Luisa María

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO CTQ2013-49032-C2-1-R

99.666,67 € Nueva instrumentación y estrategias de amplificación bio/nanotecnologícas para la determinación de biomarcadores de diagnostico precoz en cáncer.

TOTAL GM 99.666,67 €

Crecimiento y Cáncer Responsable: Santos Rodríguez, Fernando

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO PI11/01672 9.762,28 € Mantenimiento, ampliación y mejora de Renaltube, un sistema de estudio

clínico-molecular de tubulopatías primarias PI 12/00987 38.720,00 € Crecimiento longitudinal, morfología y dinámica del cartílago de crecimiento,

estructura ósea y metabolismo del fósforo en el ratón Hyp. Efecto de diversas estrategias terapéuticas

TOTAL CC 48.482,28 €

Proteoglicanos y Cáncer Responsable: Quirós Fernández, Luis Manuel

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO

Plan Nacional I+D+I 18.000,00 € La interacción microorganismos probiótico-mucosa: identificación de adhesinas bacterianas y evaluación de los proteoglicanos como receptores epiteliales.

INNPACTO 12.000,00 €

Desarrollo y optimización de córneas por medio de terapias avanzadas y nuevos materiales derivados de la seda para su empleo en la reconstrucción de la superficie ocular y queratoplastias (SILCOR)

SEPAR 5.000,00 € Determinación del papel de los proteoglicanos en la interacción entre microorganismos y el tejido respiratorio

TOTAL PC 35.000,00 €

22

Paciente Oncológico Crítico Responsable: Muñiz Albaiceta, Guillermo

REFERENCIA ANUALIDAD TÍTULO PI13/02189 38.115,00 € Investigación traslacional en el paciente frágil sometido a ventilación mecánica:

De modelos experimentales a oportunidades terapéuticas

TOTAL POC 38.115,00 €

TOTAL ASOCIADOS 221.263,95 €

TOTAL PROYECTOS IUOPA: 2.338.953,13 €

23

III.iii. PERSONAL CONTRATADO POR EL IUOPA CON CARGO A LA

SUBVENCIÓN DE LA OBRA SOCIAL CAJASTUR.

AÑO 2014

Programa Investigación Básica


Responsable: López Otín, Carlos CU

Fontanil López, Tania Beca Predoc. IUOPA

Estrés Oxidativo

Responsable: Rodríguez Sánchez, Carmen TU

Naves Cabal, Virginia Técnico Lab. IUOPA

Programa Investigación Translacional


Responsables: Lombó Brugos, Felipe TU Mayo Barrallo, Juan Carlos Investigador Contratado IUOPA

Hevia Sánchez, David Contrato Postdoctoral IUOPA


Responsable: Balbín Felechosa, Milagros Jefe Servicio

González Alvarado, Mª Marta Técnico Lab. IUOPA Sánchez Pitiot, Ana G. Técnico Lab. IUOPA

Receptores y Mediadores Intracelulares

Responsable: Hidalgo Balsera, Agustín CU

Pevida López, Marta Beca Predoc. IUOPA��

Jimeno Demunth, Francisco Técnico Lab. IUOPA Lastra Queipo, Ana Mª Técnico Lab. IUOPA Suárez García, Lorena Técnico Lab. IUOPA

��Parte del año

24

Programa Investigación Clínica


Responsable: Suárez Nieto, Carlos CUV

Tirados Menéndez, Mª Sofía Contrato Postdoctoral IUOPA��

López Hernández, Alejandro Beca Predoc. IUOPA Martínez Cruzado, Lucía Beca Predoc.Extraord. IUOPA�� Sáenz de Santa María Fdez, Inés Beca Predoc. IUOPA��

Allonca Campa, Eva Técnico Lab. IUOPA�

Alonso Durán, Laura Técnico Lab. IUOPA ��

Unidad: Investigación en Oncología Clínica

Responsable: Esteban González, Emilio Prof. Asoc. V.

Losa Riera, Raquel Técnico Lab. IUOPA Zambrano Andazol, Iriana Técnico Lab. IUOPA

Unidad: Epidemiología Molecular del Cáncer

Responsable: Tardón García, Adonina TU

Fernández Tardón, Guillermo Técnico Lab. IUOPA

Unidades de Apoyo a la Investigación

Banco de Tumores

Responsable: Astudillo González, Aurora TU

Ronderos López, Lucía Técnico Lab. IUOPA

Proteómica

Responsable: Sánchez Pérez, Luis Mª

Sánchez Pérez; Luis Mª Contrato Doctor Senior IUOPA


Responsable: Fernández García, Mª Teresa

García de la Fuente, Vanessa Técnico Lab. IUOPA Muñiz Salgueiro, Mª del Carmen Técnico Lab. IUOPA


�Complemento salarial a la RTICC

25


Responsable: Rodríguez Díaz, Francisco

Feijoo Rodríguez, Rebeca Técnico Lab. IUOPA Moyano Molina, Arancha Técnico Lab. IUOPA

Grupo Asociado:


Responsable: Sierra Zapico, Luisa María TU

Aguado Ortiz, Leticia Técnico Lab. IUOPA


Responsable: Muñiz Albaiceta, Guillermo TUV

López Alonso, Inés Beca Predoc. IUOPA

Servicios:

Unidad Técnica de Apoyo

Alonso Guervós, Marta Contrato SCTs Brea Pastor, Agustín Contrato Veterinario IUOPA

Rodríguez Rodríguez, Mª Concepción Técnico Lab. IUOPA



26

III. iv. PERSONAL NO CONTRATADO POR EL IUOPA.

AÑO 2014

Programa Investigación Básica


Responsable: López Otín, Carlos CU

Gutiérrez Fernández, Ana Y. Contrato SV-PA-11-013 Rodríguez Martínez, David Contrato SV-PA-11-013 Quesada Fernández, Víctor Contrato Progr. Ramón y Cajal Rodríguez Folgueras, Alicia Contrato Juan de la Cierva Español Fernández, Yaiza Investigador Contratado Bretones, Gabriel Investigador Contratado García Osorio, Fernando Contratado en formación FPU Soria Valles, Clara Contratado en formación FPI Martínez Fraile, Julia Contratado en Formación FPU

Álvarez Puente, Diana Técnico Lab. Álvarez Miranda, Mª Sonsoles Técnico SV-PA-11-013 Garabaya Fernández, Cecilia Técnico SV-PA-11-013

Valdés Mas, Rafael Beca FPI Caravia, Xurde M Beca FPU Abril, Jesús G Beca FPU Bárcena Fernández, Clea Beca FPU Fernández Fernández, Álvaro Beca FPU

Inmunología Tumoral

Responsable: González Rodríguez, Segundo TU

López Soto, Alejandro Contrato Sara Borrell

Acebes Huerta, Andrea Lorenzo Herrero, Seila Beca Severo Ochoa Villa Álvarez, Mónica Beca Severo Ochoa

Regulación Celular

Responsable: Sánchez Lazo, Pedro CU

Ugarte Gil, Lorea Contrato posdoctoral Iglesias Rodríguez, Julián Contrato predoctoral

Estrés Oxidativo

Responsable: Rodríguez Sánchez, Carmen TU

Sánchez Sánchez, Ana María Contrato predoctoral FICYT Puente Moncada, Noelia Contrato predoctoral FICYT

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Epigenética del Cáncer

Responsable: Fernández Fraga, Mario Jefe Servicio

Fernández Fernández, Agustín Contrato Miguel Servet Fernández Bayón, Gustavo Contrato SV-PA-11-013 Ferrero Rodríguez, Cecilia Contrato SV-PA-11-013 González Urdinguio, Rocio Contrato AECC Rodíguez Rodero, Sandra Contrato Fundación Asturcor

Bravo Mendoza, Cristina Técnico Lab. FISS Mangas Alonso, Cristina Técnico Lab. SV-PA-11-013

Carella, Antonella Beca FICYT García García, María Beca FICYT García Toraño, Estela Beca FICYT Rodríguez López, Ramón Beca Predoc. FISS

Programa Investigación Translacional

Biosíntesis de Moléculas Antitumorales

Responsable: Salas Fernández, José Antonio CU

García Salcedo, Raúl Contratado postdoctoral Olano Alvarez, Carlos Contrato SV-PA-11-013

Peña Noval, Leire Técnico SV-PA-11-013

Cano Prieto, Carolina Beca FPI Ye Huang, Suhui Beca FPU González Bueno, Aránzazu Beca FICYT


Responsables: Lombó Brugos, Felipe TU Mayo Barrallo, Juan Carlos Investigador Contratado IUOPA

Hevia Sánchez, David Contrato SV-PA-11-013 Muñoz-Cimadevilla, Henar Contratada predoctoral proyecto de FICYT

González Pola, Iván Técnico Laboratorio

Fernández Fernández, Javier Beca FUO Marín Fernández, Laura Beca FUO Menéndez González, Pedro Beca FPU Miar Cuervo, Ana Belén Beca UO Rodríguez García, Aida Beca Predoc. “Severo Ochoa”



28

Búsqueda de Nuevos Antitumorales a Partir de Actino micetos

Responsables: Manteca Fernández, Ángel TU

López García, María Teresa Contratada postdocotoral Yagüe Menéndez, Paula Contratada postdocotoral

Rioseras de Bustos, Beatriz Contratada predoctoral González Quiñonez, Nathaly Contratada predoctoral Severo Ochoa

Gutiérrez Magan, Beatriz Técnico de laboratorio


Responsable: Balbín Felechosa, Milagros Jefe Servicio

Santamaría Ruíz de Azúa, Iñigo Investigador Contratado HUCA Fernández Menéndez, Lorena Investigador Contratado Caja Rural

Fernández Valdés, Pilar Técnico de laboratorio del HUCA

Programa Investigación Clínica


Responsable: Suárez Nieto, Carlos CUV

Hermsen, Marinus A.J.A. Contrato EMER ISCIII Chiara Romero, Mª Dolores Contrato Estabilización Miguel Servet García Pedrero, Juana Mª Contrato Estabilización Miguel Servet Rodríguez González, René Contrato Investigación Miguel Servet Costales Marcos, María Contrato del Río Hortega Villaronga Torres, Mª Ángeles Contrato Sara Borrell

Allonca Campa, Eva Técnico RD12/0036/0015 Potes Ares, Sira Técnico EMER Santos Duque, Laura Técnico Miguel Servet

Álvarez Teijeiro, Saúl Beca FIS Bernaldo de Quirós, Sandra Beca FICYT Garcia Inclan, Cristina Predoctoral Programa EMER Tornín Cavielles, Juan Beca asoc. Proy. COF13-007

Oncología Quirúrgica Hepatobiliopancreática

Responsable: Barneo Serra, Luis TU. V.

García Ocaña, Marcos Vázquez Villa, José Fernando

29

Investigación en Oncología Clínica

Responsable: Esteban González, Emilio Prof. Asoc. V.

Sierra Zapico, Marta Contrato SV-PA-11-013 Uriol Egido, Esther Monitora Ensayos Clínicos

Epidemiología Molecular del Cáncer

Responsable: Tardón García, Adonina TU

Fernández Somoano, Ana Contrato Investigador CIBERESP

Arias Díaz, Mª Cristina Técnico SV-PA-11-013

Souto García, Ana Beca Predoctoral

Unidades de Apoyo a la Investigación

Banco de Tumores

Responsable: Astudillo González, Aurora TU

Ronderos López, Lucía Técnico Lab. SV-PA-11-013 Vallina Álvarez, Aitana Técnico Lab. SV-PA-11-013


Responsable: Fernández García, Mª Teresa Investigador contratado doctor

Fernández García, Mª Teresa Doctora Contratada SV-PA-11-013

Sánchez Pitiot, Marta Técnico Lab. SV-PA-11-013


Responsable: Rodríguez Díaz, Francisco Investigador contratado

Rodríguez Díaz, Francisco Técnico Lab. SV-PA-11-013

Grupo Asociado:


Responsable: Sierra Zapico, Luisa María TU

Espina Fernández, Marta Beca Predoctoral FPU

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Crecimiento y Cáncer

Responsable: Santos Rodríguez, Fernando TUV

Gil Peña, Helena Investigadora Postodctoral.

Loredo López, Vanessa Técnico laboratorio UO

Proteoglicanos y Cáncer

Responsable: Quirós Fernández, Luis Manuel TU

Crespo Susperregui, Ainara Beca asoc. Contrato NEIKER-TECNALIA García Fernández, Beatriz Postdoctoral INNPACTO


Responsable: Muñiz Albaiceta, Guillermo TUV

Aguirre Quevedo, Alina Beca FUO

Batalla Solís, Estefanía Técnico de laboratorio FUO Servicios:

Unidad Técnica de Apoyo

Salas Alperi, Silvia Administrativo IUOPA Contrato SV-PA-11-013

31

III. v. ANEXO A

FINANCIACIÓN DEL IUOPA EN PROYECTOS DE INVESTIGACIÓ N DE AGENCIAS REGIONALES, NACIONALES E INTERNACIONALES ANUALIDAD 2014 POR GRUPOS:

TOTAL PROYECTOS: 2.338.953,13 €

32

GENERAL IUOPA 201 3: 2.846.878,86 € GENERAL IUOPA 2014: 2.338.953,13 €

FINANCIACIÓN DEL IUOPA EN PROYECTOS DE INVESTIGACIÓ N DE AGENCIAS REGIONALES, NACIONALES E INTERNACIONALES ANUALIDADES 2013 - 201 4 POR GRUPOS:

33

FINANCIACIÓN DEL IUOPA EN PROYECTOS DE INVESTIGACIÓ N DE AGENCIAS REGIONALES, NACIONALES E INTERNACIONALES HISTORICO:

34

GENERAL IUOPA 2014: 5.338.191,05 € GENERAL IUOPA 2013: 6.139.091,45 €

FUENTES DE FINANCIACIÓN DEL IUOPA EN LAS ANUALIDADE S 2013-2014

35

FINANCIACION DEL PERSONAL INVESTIGADOR EN EL IUOPA

ANUALIDADES 2013-2014

FINANCIACION DEL PERSONAL INVESTIGADOR EN EL IUOPA

ANUALIDAD 2014

36

FINANCIACIÓN PERSONAL CONTRATADO POR EL IUOPA CON

CARGO A LA SUBVENCIÓN DE LA OBRA SOCIAL CAJASTUR

ANUALIDADES 2013-2014

FINANCIACIÓN PERSONAL CONTRATADO POR EL IUOPA CON

CARGO A OTRA FINANCIACIÓN ANUALIDADES 2013-2014

37

III.vi. DONACIONES:

Además, el Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias Obra

Social Cajastur ha recibido en la anualidad 2014 las donaciones que en adelante se

detallan:

� Galas Solidarias 2014 benéficas a favor de la Investigación en Cáncer del IUOPA, celebradas en julio y agosto de 2014 en el auditorio de la Casa de Cultura de Tapia de Casariego a cargo de la Asociación Benéfico Cultural OS MISMO DE SEMPRE.

ENTIDAD: Asociación Benéfico Cultural Os Mismo De Sempre

CUANTÍA: 8.003,37 €

Asimismo, el IUOPA ha contado con la inestimable colaboración de particulares

que han decidido hacer donaciones a favor de la Investigación en Cáncer del IUOPA.

PARTICULAR: P. Domínguez

CUANTÍA: 6.000,00 €

PARTICULAR: Pablo Del Coz Huelga

CUANTÍA: 1.000,00 €

PARTICULAR: Mª Luz López Martínez

CUANTÍA: 200,00 €

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IV. PROGRAMA DOCTORADO:

BIENIO 2013/14

Investigación en Cáncer (Mención de Excelencia 2012. MEE2012-0015)

Título del Programa: INVESTIGACIÓN EN CÁNCER Departamento Responsable: INSTITUTO UNIVERSITARIO DE ONCOLOGÍA Coordinador de la Comisión Académica: Luis Menéndez Antolín

El Programa de Doctorado “Investigación en Cáncer” pretende ofrecer una formación avanzada para la investigación en el ámbito de las enfermedades cancerosas abordada desde diferentes puntos de vista y metodologías. La variada oferta de líneas de investigación que se incluyen en el programa permite que los estudiantes puedan optar por su especialización en los campos que mejor se ajusten a sus objetivos particulares y a su formación previa.

Los objetivos generales del programa de doctorado "Investigación en cáncer" son los siguientes:

1. Iniciar la formación de jóvenes licenciados universitarios en investigación científica con la finalidad de disponer de masa crítica suficiente para hacer ciencia competitiva en investigación en cáncer.

2. Facilitar la formación en áreas temáticas concretas y el análisis multidisciplinar de los problemas científicos relacionados con el cáncer.

3. Conocer, a nivel molecular, las características más relevantes de las estrategias diagnósticas y terapéuticas del cáncer.

Se pretende que, además de que los estudiantes adquieran las competencias básicas recogidas en el apartado 3.4 del Anexo I el RD 1393/2007 y en el Marco español de cualificaciones para la Educación Superior, puedan adquirir otras competencias más específicamente relacionadas con nuestro programa, como son:

• Integrar conocimientos, habilidades, actitudes y responsabilidades para desarrollar una investigación de calidad en cáncer. • Saber elegir la solución más adecuada, tanto técnica como éticamente, en el abordaje de los problemas de investigación. • Ser capaz de decidir estratégicamente cómo, cuándo y porqué utilizar un determinado conocimiento en el diseño original o modificación de una la investigación en cáncer. • Identificar resultados de investigación trasladables a la clínica. • Aplicar conocimientos de gestión y desarrollo de un proyecto de investigación en cáncer. • Formular hipótesis y desarrollar metodologías apropiadas para su desarrollo en Investigación en cáncer. • Ser capaz de ejecutar las técnicas básicas de investigación biomédica relacionadas con su trabajo de investigación.

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• Ser capaz de comunicar, de forma oral y escrita, los resultados de investigación en ambientes científicos y generar documentos de divulgación y crítica en temas relacionados con el ámbito científico de su Tesis Doctoral. Los requisitos para el acceso y admisión son los generales para acceder a los

Programas de Doctorado de la Universidad de Oviedo. En función de la trayectoria previa de los candidatos, la Comisión Académica del Programa de Doctorado puede considerar que un aspirante deba superar unos complementos de formación, bien relacionados con la metodología científica o con las áreas de investigación del Programa que sean más relevantes para su trabajo. La metodología de estos cursos se establecerá por la dirección del Programa y en todo caso deberá respetar la proporcionalidad entre carácter presencial y no presencial establecida para los Máster en la Universidad de Oviedo.

ÁREAS DE CONOCIMIENTO PARTICIPANTES:

Anatomía Anatomía Patológica Bioquímica y Biología Molecular Cirugía Farmacología Fisiología Genética Medicina Microbiología

PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

• Biología molecular del cáncer • Farmacología social y oncología • Asociación entre medicamentos y cáncer • Dolor experimental en modelos animales de cáncer • Mutagénesis experimental y reparación del DNA • Epidemiologia molecular del cáncer de pulmón • Biosíntesis de moléculas antitumorales • Cáncer de cabeza y cuello • Estrés Oxidativo y Cáncer

MENCIÓN DE EXCELENCIA

Como se indica más arriba, nuestro programa de Doctorado ha recibido la mención de excelencia 2012 MEE2012-0015. Ello permite dar continuidad a la Mención de Calidad obtenida por primera vez en el curso académico 2005-2006 y renovada según resolución del 20 de Octubre de 2009 de la Secretaría de Estado de Universidades e Investigación.

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PROFESORES DEL PROGRAMA DE DOCTORADO

Recientemente, y ajustándose a las nuevas normativas, la Comisión Académica ha aprobado la inclusión como profesores del programa de doctorado de los siguientes 49 profesores vinculados al IUOPA:

Profesor Área de Conocimiento

ASTUDILLO GONZÁLEZ, Aurora Anatomía Patológica BAAMONDE ARBAIZA, Ana Isabel Farmacología BALBÍN FELECHOSA, Milagros Bioquímica y Biología Molecular BARNEO SERRA, Luís Cirugía BORDALLO LANDA, Javier Farmacología CAL MIGUEL, Santiago Bioquímica y Biología Molecular CHIARA ROMERO, Mª Dolores Otorrinolaringologia DE VICENTE, Juan Carlos Cirugía ESTEBAN GONZÁLEZ, Emilio Méd. Adjunto HUCA FRESNO FORCELLEDO, Manuel F Anatomía Patológica FUEYO SILVA, Antonio Fisiología GARCIA PEDRERO, Juana Mª Otorrinolaringologia GONZÁLEZ RODRÍGUEZ, Segundo Biología Funcional HERMSEN, Mario Otorrinolaringologia HIDALGO BALSERA, Agustín Farmacología LLORENTE PENDÁS, José Luís Cirugía LOMBÓ BRUGOS, Felipe A. Biología Funcional LÓPEZ OTÍN, Carlos Bioquímica y Biología Molecular MANSO RODRIGUEZ, Gloria Farmacología MÉNDEZ FERNÁNDEZ, Carmen Microbiología MENÉNDEZ ANTOLÍN, Luís Farmacología PÉREZ FREIJE, José María Bioquímica y Biología Molecular QUIRÓS FERNÁNDEZ, Luís Manuel Biología Funcional RIVAS DEL FRESNO, Manuel Méd. Adjunto Hospital Cabueñes RODRIGUEZ SÁNCHEZ, Carmen Ciencias Morfológicas SALAS FERNÁNDEZ, José Antonio Biología Funcional SANCHEZ FERNANDEZ, Manuel Farmacología SÁNCHEZ LAZO, Pedro Bioquímica y Biología Molecular SIERRA ZAPICO, Luisa Mª Biología Funcional SUÁREZ NIETO, Carlos Cirugía TARDÓN GARCÍA, Adonina Medicina Preventiva y Salud Pública VELASCO ALONSO, Julio Méd. Adjunto Hospital San Agustín VIEITEZ DE PRADO, José Mª Méd. Adjunto HUCA

Además de este profesorado, que cuenta con amplia experiencia en docencia de tercer ciclo, hay que añadir la colaboración de profesores e investigadores procedentes de otros centros que son invitados cada año por el IUOPA.

En los programas impartidos hasta ahora, se han matriculado un total de 132 alumnos. En los últimos 6 años se han leído 45 tesis, y la media anual de artículos publicados en revistas indexadas es de 135 en los últimos 5 años.

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Tesis Doctorales:

Título: Implicación de las quimiocinas CCL2 CCL5 en modelos de dolor neoplásico experimental. Fecha: 7 de abril de 2014. Calificación: Sobresaliente Cum Laude Departamento: Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias Obra Social Cajastur Directores: Ana Isabel Baamonde Arbaiza y Luis Menéndez Antolín. Doctorando: Marta Pevida López. IUOPA: Programa de Investigación Translacional: Receptores y Mediadores Celulares

Título: Efectos de la Melatonina en el Metabolismo Glucolítico de Células Tumorales. Fecha: 27 de junio de 2014. Calificación: Sobresaliente Cum Laude Mención Internacional Departamento: Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias Obra Social Cajastur Directores: Mª Del Carmen Rodríguez Sánchez y Vanesa Martin Fernández. Doctorando: Ana María Sánchez Sánchez IUOPA: Programa de Investigación Básica: Estrés Oxidativo

Título: Implicación de diferentes sistemas proteolíticos en modelos de lesión pulmonar aguda. Fecha: 3 de julio de 2014. Calificación: Sobresaliente Cum Laude Departamento: Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias Obra Social Cajastur Directores: Guillermo Muñiz Albaiceta y Ana Gutiérrez Fernández. Doctorando: Alina Aguirre Quevedo IUOPA: Grupo Asociado: Paciente Oncológico Crítico

Título: Diferencias en la respuesta inmunitaria mediada por NKG2D en cánceres epiteliales y mesenquimales Fecha: 11 de Julio de 2014 Calificación: Sobresaliente Cum Laude Mención Internacional Departamento: Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias Obra Social Cajastur Directores: Segundo González Rodríguez y Alejandro López Soto. Doctorando: Leticia Huergo Zapico IUOPA: Programa de Investigación Básica: Inmunología Tumoral

Título: Identificación y análisis de genes de regulación global de la producción del antitumoral mitramicina en Streptomyces agillaceus. Fecha: 16 de Septiembre de 2014 Calificación: Sobresaliente Cum Laude Departamento: Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias Obra Social Cajastur Directores: José Antonio Salas Fernández y Mª Del Carmen Méndez Fernández Doctorando: Susana Álvarez García IUOPA: Programa de Investigación Translacional: Biosíntesis de Moléculas Antitumorales

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Título: Mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de los paragangliomas de cabeza y cuello. Fecha: 23 de septiembre de 2014 Calificación: Sobresaliente Cum Laude Departamento: Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias Obra Social Cajastur Directores: Carlos Suarez Nieto y Mª Dolores Chiara Romero Doctorando: Anna Merlo IUOPA: Programa de Investigación Clínica: Oncología de Cabeza y Cuello

Título: Análisis del gen SOX-2 en carcinoma escamoso de seno piriforme. Fecha: 22 de diciembre de 2014. Calificación: Sobresaliente Cum Laude Departamento: Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias Obra Social Cajastur Directores: José Luis Llorente Pendas y Marinus A.J.A. Hermsen Doctorando: Rocío González Márquez IUOPA: Programa de Investigación Clínica: Oncología de Cabeza y Cuello

Título: Perfil inmunohistoquímico de los adenocarcinomas nasosinusales de tipo intestinal y lesiones premalignas Fecha: 30 de Junio de 2014 Calificación: Apto Cum Laude Departamento: Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias Obra Social Cajastur Directores: J. L.Llorente Pendás, M. Hermsen Doctorando: Blanca Vivanco Allende IUOPA: Programa de Investigación Clínica: Oncología de Cabeza y Cuello

Título: Demanda y percepción de los cuidados de enfermería en pacientes hospitalizados Fecha: 19 de Diciembre de 2014 Calificación: Sobresaliente Cum Laude Departamento: Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias Obra Social Cajastur Directores: Agustín Hidalgo Balsera Doctorando: Alegre Ramón V IUOPA: Programa de Investigación Clínica: Oncología de Cabeza y Cuello

Título: Relación entre el síndrome metabólico, en pacientes hipertensos y no hipertensos, y la enfermedad vascular, utilizando como marcador la proteína C reactiva-ultrasensible. Fecha: 5 de diciembre de 2014 Calificación: Sobresaliente Cum Laude Departamento: Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias Obra Social Cajastur Directores: Manuel Sánchez Fernández Doctorando: Hortal Valvidares MS IUOPA: Programa de Investigación Translacional: Receptores y Mediadores Celulares

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Título: Explicación científica en Medicina. Aplicación a la etiopatogenia de la úlcera gastrointestinal Fecha: Julio, 2014 Calificación: Sobresaliente Cum Laude Departamento: Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias Obra Social Cajastur Directores: Agustín Hidalgo Balsera Doctorando: Fresnedo Pérez RM IUOPA: Programa de Investigación Translacional: Receptores y Mediadores Celulares

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V. MÁSTER UNIVERSITARIO EN BIOMEDICINA Y

ONCOLOGÍA MOLECULAR.

CURSO 2014-2015.

Título del Programa: MÁSTER UNIVERSITARIO EN BIOMEDICINA Y ONCOLOGÍA MOLECULAR Departamento Organizador: INSTITUTO UNIVERSITARIO DE ONCOLOGÍA Coordinadores: Xose Antón Suárez Puente Plazas existentes: 20, todas están cubiertas. Presentación

Dentro del compromiso del Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias con la educación y formación de nuevos investigadores y profesionales en biomedicina se enmarca el programa de postgrado denominado Máster en Biomedicinay Oncología Molecular, que se imparte desde el curso 2011-2012 por la Universidad de Oviedo. Dicho programa, adaptado al Espacio Europeo de Educación Superior, sirve como periodo de formación para el Programa de Doctorado del mismo nombre, también gestionado por el Instituto. Este Máster se desarrolló tomando como base los siete programas de doctorado organizados por el IUOPA desde su fundación así como del Máster, y que con el título de "Investigación en Cáncer" había recibido la Mención de Calidad de la Agencia Nacional de Evaluación de la Calidad y Acreditación (ANECA) de manera ininterrumpida desde el curso académico 2005-2006 (resolución de 29 de junio de 2005 de la Dirección General de Universidades, publicada en el BOE del 14 de julio de 2005). La finalidad de esta titulación es proporcionar a los estudiantes una formación avanzada y multidisciplinar sobre la biología y la clínica del cáncer, orientada a su capacitación para el diseño y ejecución de proyectos de investigación en este campo. Para ello, el programa del Máster pretende cubrir tanto los aspectos básicos de la biología del cáncer como sus aplicaciones biomédicas y las aproximaciones experimentales para su estudio, así como otros temas de interés biomédico. El profesorado pertenece a los distintos grupos y unidades de investigación del IUOPA y está vinculado a varios departamentos de la Universidad de Oviedo y servicios clínicos del Principado de Asturias. Al profesorado participante adscrito al IUOPA, que cuenta con amplia experiencia en docencia de tercer ciclo, hay que añadirle las visitas de profesores e investigadores procedentes de centros de referencia en la investigación a nivel nacional e internacional, que son invitados cada año al IUOPA.

La propuesta elaborada cuenta con la acreditación de la Agencia Nacional de Evaluación de la Calidad y Acreditación (ANECA) como Máster Universitario, que capacita para la posterior realización de estudios de doctorado. Estos estudios se han venido impartiendo ininterrumpidamente desde el curso 2011-2012, recibiendo anualmente un número de solicitudes mucho mayor que las 20 plazas ofertadas.

Áreas participantes: Anatomía Anatomía Patológica Bioquímica y Biología Molecular Cirugía Farmacología Fisiología Genética Medicina Microbiología

Líneas de investigación Biología molecular del cáncer Farmacovigilancia y farmacoepidemiología Asociación entre medicamentos y cáncer Dolor experimental en modelos animales de cáncer Mutagénesis experimental

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Duración y descripción de los estudios

El plan de estudios consta de asignaturas obligatorias (30 créditos ECTS), asignaturas optativas (18 créditos ECTS) y un Trabajo Fin de Máster (12 créditos ECTS). Las ocho asignaturas obligatorias, de tres créditos ECTS cada una salvo una de seis, aportan los contenidos que consideramos nucleares en la propuesta. Se han programado mayoritariamente en el primer semestre para facilitar la finalización del trabajo experimental y la preparación de la memoria del Trabajo Fin de Máster en el segundo semestre. El programa se organiza en cuatro módulos en el que se alternan asignaturas obligatorias y optativas agrupadas por afinidad.

Módulo 1: Presente y Futuro de la Investigación Bio médica

- Introducción a la Historia y Metodología de la Ciencia. Obligatoria (3 ECTS) - Células Madre y Medicina Regenerativa. Obligatoria (3 ECTS) - Principios y Técnicas de la Investigación Epidemiológica. Optativa (3 ECTS) - Aproximaciones Genómicas a la Patología Humana. Optativa (3 ECTS) - Epigenética y Biomedicina. Optativa (3 ECTS) - Experimentación Animal y Cultivos Celulares. Optativa (3 ECTS)

Módulo 2: Biología del Cáncer

- El Cáncer como Problema Biológico y Clínico. Obligatoria (3 ECTS) - Biología Molecular del Cáncer. Obligatoria (3 ECTS) - Diagnóstico Molecular e Histológico del Cáncer. Obligatoria (3 ECTS) - Mutación, Reparación y Cáncer. Optativa (3 ECTS) - Principios y Aplicaciones de la Cirugía Oncológica. Optativa (3 ECTS) - Biosíntesis de Moléculas Antitumorales. Optativa (3 ECTS) - Compuestos Antiinflamatorios Naturales y Cáncer. Optativa (3 ECTS)

Módulo 3: Avances en Biomedcina

- Avances Diagnósticos y Terapéuticos en Enfermedades Infecciosas, Neurológicas y Cardiovasculares. Obligatoria (6 ECTS) - Estrés Celular y Enfermedad. Obligatoria (3 ECTS) - Inmunología Molecular. Optativa (3 ECTS) - Bases de farmacología para la investigación biomédica. Optativa (3 ECTS) - Biobancos. Optativa (3 ECTS)

Módulo 4: Iniciación a la Investigación Biomédica

- Prácticas Externas. Obligatoria (6 ECTS) - Trabajo Fin de Máster. Obligatoria (12 ECTS) - Proyecto de Investigación Experimental. Optativa (12 ECTS)

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Destinatarios

El Máster está dirigido a estudiantes con una licenciatura o grado en Ciencias o Ciencias de la Salud (Medicina, Farmacia, Biología, Química, Bioquímica, Biotecnología, Veterinaria, etc.) interesados en adquirir la formación de postgrado necesaria para desarrollar una carrera investigadora relacionada con la biología o la clínica del cáncer o en complementar su formación como clínicos o como docentes con los conocimientos que les proporcionaría esta titulación. Para acceder a las enseñanzas oficiales de Máster es necesario estar en posesión de un título universitario oficial español u otro expedido por una institución de educación superior del Espacio Europeo de Educación Superior que facultan en el país expedidor del título para el acceso a enseñanzas de máster. Así mismo, podrán acceder los titulados conforme a sistemas educativos ajenos al Espacio Europeo de Educación Superior sin necesidad de la homologación de sus títulos, previa comprobación por la Universidad de que aquellos acreditan un nivel de formación equivalente a los correspondientes títulos universitarios oficiales españoles y que facultan en el país expedidor del título para el acceso a enseñanzas de postgrado.

Tutores

ASENSI ÁLVAREZ, Víctor Prof. Titular Medicina BALBÍN FELECHOSA, Milagros Investigador IUOPA CAL MIGUEL, Santiago Prof. Titular Bioquímica y Biología Molecular CHIARA, Maria Dolores Investigador IUOPA FERNÁNDEZ FERNÁNDEZ, Agustín Investigador IUOPA FERNÁNDEZ FRAGA, Mario Investigador IUOPA GONZÁLEZ RODRÍGUEZ, Segundo Catedrático Inmunología GUTIÉRREZ FERNÁNDEZ, Ana Investigador IUOPA LLORENTE PENDÁS, José Luís TUV - FEA LOMBO BRUGOS, Felipe Prof. Titular Microbiología MÉNDEZ FERNÁNDEZ, M. Carmen Prof. Titular Microbiología OBAYA GONÁLEZ, Álvaro Prof. Titular Fisiología QUESADA FERNÁNDEZ, Víctor Investigador IUOPA RODRIGO TAPIA, Juan Pablo TUV - FEA SÁINZ MENÉNDEZ, Rosa Prof. Titular Morfología y Biología Celular SALAS FERNÁNDEZ, José Antonio Catedrático de Microbiología SÁNCHEZ FERNÁNDEZ, Manuel Prof. Titular Farmacología SANTOS RODRÍGUEZ, Fernando Catedrático de Medicina SUÁREZ NIETO, Carlos Catedrático de Cirugía SUÁREZ PUENTE, Xose Antón Prof. Titular Bioquímica y Biología Molecular VELASCO COTARELO, Gloria Catedrática Bioquímica y Biología Molecular

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TRABAJOS FIN DE MÁSTER DEFENDIDOS EN EL CURSO 2013- 2014

Nº Alumno Tutor/es Tema

1 Bernardo Castiñeira, Cristóbal

Mariló Chiara Análisis y validación de variantes exómicas obtenidas por secuenciación masiva de paragangliomas

2 Lorenzo Herrero, Seila Segundo González

Rodríguez Efecto de la activación e inhibición de células linfoides en la respuesta antitumoral de células NK

3 Sarmiento Vizcaíno, Aida

Gloria Blanco Blanco/Santiago Cal

Miguel

Producción de antibióticos y antitumorales en actinomicetos aislados de arrecifes coralinos del cañón de Avilés y algas submareales del mar Cantábrico

4 Muñoz Cordero, Maria Gabriela

Jose Luis Llorente Pendás

Análisis de Expresión de Factores de Señalización de la Ruta EGFR en Carcinoma Nasosinusales

5 Albornoz Afanasiev, Pablo Henrique Juan Pablo Rodrigo

Tapia Expresión de ANO1 en carcinoma epidermoide de laringe

6 Matilla Cuenca, Leticia Rosa Sainz

Menéndez Localización del enzima mitocondrial SOD2 en el testículo de ratón

7 Flórez Escanciano, Blanca Henar

Manuel Sánchez Fernández

Asociación de las poliaminas con enfermedades inflamatorias intestinales. Influencia sobre el epitelio y la motilidad intestinal

8 Penas Lago, Cristina

Juan Cadiñanos Bañales

Plataforma rápida para la secuenciación clínica de genomas tumorales y germinales

9 González Valdés, Javier

Jose Antonio Salas/Carmen

Méndez Fernández

Influencia de reguladores globales sobre la producción de un nuevo compuesto policetónico en Streptomyces argillaceus

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10 Cueto Pruneda, Patricia

Mario Fraga Papel de las modificaciones postraduccionales de las histonas en la muerte celular

11 Fanjul Hevia, Víctor Vicente Andrés/Carlos

López Otín

Aproximaciones proteómicas para el estudio del envejecimiento

12 Villoria López, María Teresa

Mario Fraga Cambios en los niveles de acetilación de la histona H4 durante el envejecimiento

13 Menendez Caravia, Xurde Carlos López Otín

Relevancia funcional in vivo de la familia miR-29 en el desarrollo de la fibrosis pulmonar

14 Hernandez Frias, Olaya

Fernando Santos/Ana

Gutiérrez Fernández

Extracción y purificación de ADN a partir de muestras de saliva: un avance diagnóstico en el paciente pediátrico

15 Rodríguez Díaz, Francisco José

Gloria Velasco Cotarelo

Nuevos métodos de generación de ratones knockout

16 Bech Díaz, Federico Jesús Merayo/Ana

Gutiérrez Fernández

Desarrollo de un modelo animal de ectasia corneal y caracterización molecular in vitro de una ectasia corneal humana

17 Mohamedi Munárriz, Yamina

Santiago Cal Miguel/Alvaro

Obaya

Efecto de la interacción de ADAMTS1 y Fibulina 1 en líneas celulares de cáncer de mama

18 Capín Pérez, Raquel Milagros Balbín

Felechosa Análisis de haplotipos en familias con alteraciones en genes implicados en cáncer hereditario

19 Aguirrezabalaga Sanromán, María Josune

Gonzalo Rodríguez Ordóñez/Xose Antón Suárez

Puente

Diseño de paneles para el análisis genómico de enfermedades hereditarias.

20 Nogacka , Alicja María Rebeca Alonso

Arias/Víctor Quesada Fernández

Caracterización de la secuencia de diferenciación de los linfocitos T

21 Redondo Blanco, Saúl

Felipe Lombo Brugos

Modulación de la apoptosis en líneas de cáncer de colon mediante compuestos bioactivos

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VI. SEMINARIOS IUOPA.

CALENDARIO

Fecha Hora Lugar Tipo de Seminario Ponente / Institución Título

28 de Enero de 2014

15.30 Sala de Grados. Edificio Santiago Gascón.

Seminario de Investigación IUOPA

René Rodríguez González

Programa de Investigación Clínica: Oncología de Cabeza y Cuello

“Células Madre y Cáncer: Modelos de Sarcoma a partir de Células Madre Mesenquimales”

7 de Febrero de 2014

15.30 Sala de Grados. Edifício Santiago Gascón.

Conferencia Invitada Virginia López

Telomeres and Chromosome Repair Laboratory (LTR). Department of genetic instability, recombination and repair. Institute of cellular & molecular radiation biology (IRCM). French Alternative Energies & Atomic Energy Commission (CEA). Fontenay aux Roses, Paris, France.

"Rotura de cromosomas dicéntricos durante el ciclo celular"

19 de Febrero de 2014



David Hevia Sánchez

Programa de Investigación Translacional: Biotecnología y Terapia Experimental basada en Nutracéuticos

“13C-Metabolomics: Cambios metabólicos dependientes del control redox en la progresión tumoral en la próstata”

1 de Abril de 2014



Alejandro López Soto

Programa de Investigación Básica: Inmunología Tumoral.

“Determinantes moleculares del establecimiento de metástasis cerebrales de cáncer de mama”

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29 de Abril de 2014



Víctor Quesada

Programa de Investigación Básica : Biología Molecular del Cáncer

“La desprotección de telómeros en el cáncer"

12 de Junio de 2014

15.30 Sala de Grados. Facultad de Medicina.

Conferencia Invitada Amaia Lujambio

Oncological Sciences Department.

Liver Cancer Program.

Tisch Cancer Institute. Mt. Sinai.

"Functional Dissection of Liver Cancer"

25 de Julio de 2014

15.30 Sala de Grados. Facultad de Medicina.

Conferencia Invitada Victoria Sanz-Moreno

Cell Motility and Cytoskeleton Section Randall Division of Cell and Molecular Biophysics

King’s College London

“Combining OMICs, Imaging and Molecular Biology in the search for new biomarkers and therapeutic targets in cancer metastasis”

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VII. PREMIOS Y DISTINCIONES.

- JP Rodrigo Tapia: Director de la revista Acta Otorrinolaringológica Española (2006-2015)

- J.L. Llorente Pendás: Director de Formación Sociedad Española de ORL (2012-15)

- C. Suárez: Presidente de la Sociedad Española de Patología de la Base del Cráneo, 2010-2014

- Premio de la Real Academia de la Medicina Asturias a la mejor tesis doctoral. Autor: Alberto Lana; Directora: María Luisa López. Mayo 2014.

- T. Iglesias González, M. Espina Fernández, M. Montes-Bayón, L.M. Sierra Zapico, A. Sanz-Medel y E. Blanco-Gonzalez. Quantification of gene copy number by combination of PCR amplification and gel electrophoresis-ICP-MS. 14ª Jornadas de Análisis Instrumental. Barcelona, 2014. (Premio al póster)

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VIII. MEMORIAS GRUPOS Y UNIDADES IUOPA

PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN BÁSICA:

BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER.

I. Equipo de Investigación

Investigador Principal: Carlos López-Otín

Antonio Fueyo (Catedrático de Fisiología) Gloria Velasco (Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular) Jose M.P. Freije (Profesor Titular Dpto. Bioquímica y Biología Molecular) Xose S. Puente (Profesor Titular Dpto. Bioquímica y Biología Molecular) Ana Gutiérrez-Fernández (Contrato Postdoc senior IUOPA) David Rodríguez (Contrato Postdoc senior IUOPA) Víctor Quesada (Contrato Ramón y Cajal) Alicia R. Folgueras (Contrato Juan de la Cierva) Yaiza Español (Postdoc Contratado) Gabriel Bretones (Postdoc Contratado) Álvaro F. Fernández (Becario predoctoral FPU) Clara Soria-Valles (Becario predoctoral FPI) Clea Bárcena (Becario predoctoral FPU) Xurde M. Caravia (Becario predoctoral FPU) Fernando G. Osorio (Becario predoctoral FPU) Jesús G. Abril (Becario predoctoral FPU) Julia M. Fraile (Becario predoctoral FPU) Rafael Valdés-Mas (Becario predoctoral FPI) Diana Á. Puente (Técnico de laboratorio) Cecilia Garabaya (Técnico de laboratorio) Sonsoles Á. Miranda (Técnico de laboratorio)

II. Línea(s) de investigación:

1.- Análisis funcional de los sistemas proteolíticos en el cáncer y en otras patologías.

2-. Bases moleculares del envejecimiento y su relación con el cáncer.

3.- Análisis funcional de genomas y degradomas: genomas del cáncer.

III. Publicaciones en revistas incluidas en el SCI:

1. Foley CJ et al. “Matrix metalloprotease 1a deficiency suppresses tumor growth and angiogenesis” Oncogene 33: 2264-2272 (2014)

Índice de impacto: 8.559 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 12 Num. revistas en cat.: 202

2. Soria-Valles C et al. “The anti-metastatic activity of collagenase-2 in breast cancer cells is mediated by a signaling pathway involving decorin and miR-21” Oncogene 33: 3054-3063 (2014)


3. Mariño G et al. “Regulation of autophagy by cytosolic acetyl-coenzyme A” Mol. Cell 53: 710-725 (2014)


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4. Xiao X et al. “OMA1 mediates OPA1 proteolysis and mitochondrial fragmentation in experimental models of ischemic kidney injury” Am. J. Physiol. Renal Physiol. 306: F1318-F1326 (2014)


5. Porlan E et al. “MT5-MMP regulates adult neural stem cell functional quiescence through the cleavage of N-cadherin” Nature Cell Biol. 16: 629-638 (2014)


6. Quirós PM et al. “ATP-dependent Lon protease controls tumor bioenergetics by reprogramming mitochondrial activity” Cell Rep. 8: 542-556 (2014)


7. Willemetz A et al. “Matriptase-2 is essential for hepcidin repression during fetal life and postnatal development in mice to maintain iron homeostasis” Blood 124: 441-444 (2014)


En relación con la línea de investigación “bases moleculares del envejecimiento y su relación con el cancer”, hemos publicado los siguientes artículos:

1. Gordon LB et al. “Progeria: a paradigm for translational medicine” Cell 156: 400-407 (2014)


2. Bárcena C et al. “Exome sequencing identifies a novel mutation in PIK3R1 as the cause of SHORT syndrome” BMC Med. Genet . 15:51 (2014)


3. González-Granado JM et al. “Nuclear envelope lamin-A couples actin dynamics with immunological synapse architecture and T cell activation” Science Signaling 7: ra37 (2014)


Por último, se relacionan las publicaciones derivadas de la línea de investigación: “Análisis funcional de genomas y degradomas: genomas del cáncer”:

1. Ferreira PG et al. “Transcriptome characterization by RNA sequencing identifies a major molecular and clinical subdivision in chronic lymphocytic leukemia” Genome Res. 24: 212-226 (2014)


2. Robles-Espinoza CD et al. “POT1 loss-of-function variants predispose to familial melanoma” Nature Genet. 46: 478-481 (2014)

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3. Santacruz R et al. “The prognostic impact of minimal residual disease in patients with chronic lymphocytic leukemia requiring first-line therapy” Haematologica 99: 873-880 (2014)


4. Martínez-Trillos A et al. “Mutations in TLR/MYD88 pathway identify a subset of young chronic lymphocytic leukemia patients with favorable outcome” Blood 123: 3790-3796 (2014)


5. Marmoset Genome Sequencing and Analysis Consortium. “The common marmoset genome provides insight into primate biology and evolution” Nature Genet. 46: 850-857 (2014)


Fruto de la colaboración con otros grupos de investigación, también hemos participado en publicaciones relacionadas con metabolismo celular o con bases moleculares del cáncer en las que no están directamente involucradas los sistemas proteolíticos:

1. Llobet-Navas D et al. “The miR-424(322)/503 cluster orchestrates remodeling of the epithelium in the involuting mammary gland” Genes Dev. 28: 765-782 (2014)


Resumen

Total de publicaciones: 16 Publicaciones primer decil: 9 Publicaciones primer cuartil: 12

Porcentaje publicaciones 1º decil: 56% Porcentaje publicaciones 1º cuartil: 75% Factor Impacto total: 215,215

IV. Patentes en explotación:

1.- Coautor de la patente: “Use of HMG-CoA reductase and farnesyl-pyrophosphate synthase inhibitors for the preparation of a medicine”

Autores: Levy, N., Cau, P., and López-Otín, C.

Nº de registro: Europe, 2006-06097; US-2010-0120720-A1; Japan: 5363979 Año:2006 Entidad titular: Université Méditerranée (Marseille, France)/Universidad de Oviedo Países: España, Francia, Japón y EU.

2.- Inscripción en el Registro de la Propiedad Intelectual del Principado de Asturias de los programas informáticos: “Sidron” (2011), “Mutandis” (2011), “Familiaris” (2013) y “EXOME2CNV” (2013), desarrollados por nuestro grupo y explotados comercialmente por la empresa DREAMgenics, S.L.

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V. Proyectos financiados:

1.- “Estudio de la genómica de la leucemia linfocítica crónica” Ministerio de Ciencia e Innovación; Instituto de Salud Carlos III. 1 de Marzo 2009 - 31 de Diciembre de 2014. I.P.: Carlos López Otín. 450.000 €

2.- “Análisis genómico y funcional de sistemas proteolíticos asociados al cáncer y a otras enfermedades.” Fundación Marcelino Botin. 1 de Julio de 2011 – 30 de junio de 2016. I.P.: Carlos López Otín. 935.000 €

3.- “Análisis genómico del Cáncer familiar mediante secuenciación de exomas” Ministerio de Ciencia e Innovación. 1 de enero de 2011 – 30 de Junio de 2014. I.P.: Xose Antón Suarez Puente. 80.000 €

4.- “Análisis genómico y funcional de los sistemas proteolíticos en condiciones normales y patológicas: Aplicaciones al estudio del cáncer y del envejecimiento” Ministerio de Ciencia e Innovación.1 de enero de 2012 – 31 de diciembre de 2014. I.P: Carlos López Otín. 610.000 €

5.- “An Integrated Approach to Post-transcriptional Regulation of Gene Expression and its Role in Human Disease” Ministerio de Ciencia e Innovación. Plan CONSOLIDER. 1 de abril de 2012 - 16 de Diciembre de 2015. I.P.: Víctor Quesada Fernández. 208.681,33 €

6.- “Mecanismos moleculares: caracterización molecular de tumores, genómica del cáncer y biomarcadores” Ministerio de Economía y Competitividad - Instituto de Salud Carlos III - Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC). 1 de Enero de 2013 - 31 de Diciembre de 2016. IP: Carlos López Otín. 318.500 €

VI. Otras publicaciones:

- “The emergence of geromiRNAs: A group of miRNAs implicated in aging” (pgs. 77-89) Alejandro P. Ugalde, Agnieszka Kwarciak, Xurde M. Caravia, Carlos López-Otín, and Andrew J. Ramsay. MicroRNAs in Medicine. Wiley-Blackwell, 2014

Publicaciones no indexadas en el JCR

- Baixauli F et al. “Exosomes and autophagy: coordinated mechanisms for the maintenance of cellular fitness”. Front Immunol. 5: 403 (2014)

VII. Otros méritos:

Miembro de Honor del Real Instituto de Estudios Asturianos (RIDEA). 2014

Premio Internacional de Oncología Ramiro Carregal. Santiago de Compostela. 2014.

VIII.Plan de trabajo futuro:

El cáncer y el envejecimiento representan dos problemas biomédicos fundamentales. Durante más de dos décadas, nuestro grupo ha investigado estos procesos a través de análisis funcionales de genes descubiertos en nuestro laboratorio y potencialmente implicados en el desarrollo del cáncer o del envejecimiento. En principio, nuestro trabajo se centró en el estudio de diversas proteasas, un grupo de enzimas que desempeñan funciones esenciales en condiciones normales y patológicas. La introducción del concepto de degradoma para

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definir el conjunto de genes de proteasas de un organismo, representó nuestro primer intento de analizar los sistemas proteolíticos de una manera genómica y global. En este mismo sentido, hemos abordado recientemente el estudio del cáncer desde una perspectiva genómica a través de trabajos dirigidos a descifrar el paisaje genético de diversos tumores.

En los próximos años, nuestro grupo pretende progresar en el intento de integrar la información derivada de estudios genómicos no dirigidos por hipótesis, con estudios funcionales de genes seleccionados por su relevancia potencial en cáncer y envejecimiento. En primer lugar, realizaremos un meta-análisis exhaustivo de datos genómicos, transcriptómicos y proteómicos generados en nuestro laboratorio o accesibles públicamente, con el fin de escoger los genes que vayan a ser objeto de análisis funcionales posteriores. En paralelo, proseguiremos el trabajo dirigido a la elucidación de las funciones de nuevas proteasas identificadas en nuestro grupo debido a su desregulación en procesos de cáncer o envejecimiento. Entre ellas, estudiaremos serín-proteasas como TMPRSS6, cisteín-proteasas de las familias ATG4 y USP, y metaloproteasas como MMP25 y ZMPSTE24.

Las estrategias experimentales para el análisis funcional de los genes seleccionados combinarán estudios genéticos y bioquímicos. Así, crearemos diferentes ratones knock-in, knock-out y mutantes condicionales mediante el empleo de eficientes técnicas como las basadas en el sistema CRISPR/Cas9. A continuación, examinaremos las alteraciones fenotípicas de estos ratones mutantes y su susceptibilidad al cáncer y a enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Además, evaluaremos los posibles cambios en longevidad en modelos murinos de ganancia o pérdida de función en los genes seleccionados. Simultáneamente, realizaremos estudios funcionales basados en modelos celulares adecuados a las características específicas de los genes escogidos. Estos análisis bioquímicos incluirán estudios proteómicos comparativos en tejidos de ratones control y deficientes en proteasas, como aproximación fundamental para la identificación de los sustratos in vivo de dichos enzimas proteolíticos. Finalmente, exploraremos distintas opciones de convertir en aplicaciones clínicas la información básica generada en el curso del trabajo propuesto. En este sentido, prestaremos especial atención al análisis de procesos de adicción proteolítica en cáncer y al desarrollo de estrategias farmacológicas o celulares para el tratamiento de síndromes de envejecimiento acelerado como el síndrome de Néstor-Guillermo, recientemente descrito por nuestro grupo. La integración de los estudios básicos y aplicados propuestos puede contribuir a la definición e implementación de nuevas estrategias de intervención sobre procesos biológicos tan complejos como el cáncer y el envejecimiento.

IX. Comentarios e incidencias. Logros más relevante s obtenidos:

Consideramos que nuestro trabajo ha contribuido a un mejor conocimiento de los mecanismos por los que los sistemas proteolíticos contribuyen al desarrollo y progresión del cáncer. Asimismo, pensamos que hemos participado de manera importante en la introducción de la genómica del cáncer, a través de distintos proyectos dirigidos al estudio de los paisajes mutacionales de diversos tumores y muy especialmente de la leucemia linfática crónica. Por último, hemos progresado en el estudio molecular y mecanístico de las conexiones entre procesos de complejidad biológica extrema como el envejecimiento y el cáncer.

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INMUNOLOGÍA TUMORAL.


Jefe de grupo: Segundo González Rodríguez, Catedrático de Inmunología, Depto. de Biología Funcional, Universidad de Oviedo. Jefe de la Unidad de Inmunología Tumoral del IUOPA.

Investigador Postdoctoral: Alejandro López Soto, Doctor en Biología, Universidad de Oviedo/HUCA.

Investigadora clínica: Ana Pilar González Rodríguez, Facultativo del Servicio de Hematología del HUCA.

Investigador clínico: Ángel Ramírez Payer Facultativo del Servicio de Hematología del HUCA.

Investigadora clínica: Esther González García, Facultativo del Servicio de Hematología del Hospital Cabueñes de Gijón.

Investigadora predoctoral: Andrea Acebes Huerta, licenciada en Bioquímica.

Investigadora predoctoral: Mónica Villa Álvarez, licenciada en Bioquímica.

Investigador predoctoral: Seila Lorenzo Herrero. Graduada en Biotecnología.

I. Línea(s) de investigación

1. Estudio de la respuesta inmune contra el cáncer.

2. Estudio de las células NK y su posible aplicación inmunoterapéutica en el tratamiento del cáncer.

3. Estudio de las bases inmunológicas de la autoinmunidad.

Nuestro grupo está centrado en el estudio de la respuesta inmunitaria contra el cáncer, especialmente en la respuesta inmunitaria mediada por células NK. Las células NK son capaces de reconocer células tumorales a través de una serie de receptores activadores e inhibidores que detectan cambios en la expresión de sus ligandos producidos durante la transformación tumoral. Aunque se conocen algunos mecanismos que regulan esta respuesta, como el daño genotóxico, diversos oncogenes, la senescencia o la progresión tumoral; los mecanismos que la regulan son, en gran parte, desconocidos. Nuestro grupo está centrado en el estudio de los mecanismos que regulan la respuesta antitumoral de las células NK. Este estudio tiene una gran relevancia práctica ya que la inducción de respuestas inmunitarias antitumorales está teniendo una aplicación terapéutica creciente en el cáncer.

Nuestro grupo está formado tanto por investigadores básicos, pertenecientes a la Unidad de Inmunología Tumoral del IUOPA, como investigadores clínicos. Los investigadores clínicos están fundamentalmente centrados en el estudio del papel de la respuesta inmune en la patogenia de la leucemia linfática crónica y en linfomas (Servicio de Hematología del Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), así como en el cáncer de colon (Servicio de Digestivo, HUCA).

Por último, quiero destacar que el papel del sistema inmunitario y de las células NK está estrechamente regulado, ya que una activación exagerada o aberrante del sistema inmunitario puede dar lugar al desarrollo de enfermedades autoinmunes. En realidad, los mecanismos implicados en la respuesta antitumoral están también implicados en las respuestas autoinmunes. Este es uno de los motivos por los que nuestro grupo también participa en el estudio de la patogenia de estas enfermedades, fundamentalmente de las enfermedades reumáticas. Estos trabajos los venimos realizando en colaboración con el Servicio de Reumatología del HUCA.

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II. Publicaciones en revistas incluidas en el SCI

- The activity of a novel mithramycin analogue is related to its binding to DNA, cellular uptake, and inhibition of Sp1-driven gene transcription. Azahara Fernández-Guizán, Sylvia Mansilla, Francisca Barceló, Carolina Vizcaíno, Luz-Elena Nuñez, Francisco Morís, Segundo González and José Portugal. Chem. Biol. Interact. 2014; Jun 4;219C:123-132. Índice de impacto: 2.982 Decil: 3º Tercil: 1º Cuartil: 2º Posición: 28 Num. revistas en cat.: 87

- Expansion of NK cells and reduction of NKG2D expression in chronic lymphocytic leukemia. Correlation with progressive disease. Leticia Huergo-Zapico, Andrea Acebes-Huerta, Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Juan Contesti, Esther Gonzalez-García, Angel R Payer, Monica Villa-Alvarez, Azahara Fernández-Guizán, Alejandro López-Soto, Segundo Gonzalez. PlosOne 2014 Oct 6;9(10):e108326. Índice de impacto: 3.534 Decil: 2º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 8 Num. revistas en cat.: 55

- Genomic complexity and IGHV mutational status are key predictors of outcome of chronic lymphocytic leukemia patients with TP53 disruption. Delgado J, Salaverria I, Baumann T, Martinez-Trillos A, Lee E, Jimenez L, Navarro A, Royo C, Santacruz R, Lopez C, Payer AR, Colado E, Gonzalez M, Armengol L, Colomer D, Pinyol M, Villamor N, Aymerich M, Carrió A, Costa D, Clot G, Gine' E, López-Guillermo A, Campo E, Beà S. Haematologica . 2014 Jul 4. pii: haematol.2014.108365. Índice de impacto: 5.868 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 5 Num. revistas en cat.: 68

- Mutations in TLR/MYD88 pathway identify a subset of young chronic lymphocytic leukemia patients with favorable outcome. Martínez-Trillos A, Pinyol M, Navarro A, Aymerich M, Jares P, Juan M, Rozman M, Colomer D, Delgado J, Giné E, González-Díaz M, Hernández-Rivas JM, Colado E, Rayón C, Payer AR, Terol MJ, Navarro B, Quesada V, Puente XS, Rozman C, López-Otín C, Campo E, López-Guillermo A, Villamor N. Blood . 2014 Jun 12;123(24):3790-6. Índice de impacto: 9.755 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 2 Num. revistas en cat.: 68

Resumen



V. Proyectos financiados

Proyecto: Inducción de la actividad antitumoral de las células NK y NKT-line. Implicaciones en la inmunoterapia del cáncer.Organismo: Proyecto del Fondo de Investigaciones Sanitarias PI12/01280. Investigador principal: Segundo González Rodríguez Investigadores: Ángel Ramírez Payer (HUCA), Ana Pilar González Rodríguez (HUCA), María del Pirla Palomo Moraleda (HUCA) Ana Julia González Huerta (HUCA). Período: 2013-2015. Financiación: 102.850 euros. Proyecto: Inducción de la muerte inmunogénica y activación del sistema inmune por el compuesto EC-70124 (Entrechem SL). Referencia: FUO-EM-037-14. Empresa financiadora: Entrechem SL Período: Febrero 2014-Junio-2014. Financiación: 7.115,92 Euros+IVA

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Ensayos Clínicos Título: Estudio fase III nacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado, de tratamiento de inducción con bortezomib/Lenalidomida/dexametasona (VRD-GEM), seguido de altas dosis de quimioterapia con melfalán-200 (MEL-200) vs. busulfan-melfalán (BUMEL) y consolidación con VRD-GEM para pacientes con Mieloma múltiple sintomático de nuevo diagnóstico menores de 65 años. Fase de desarrollo: III. Promotor: Fundación PETHEMA. Investigador Principal: Ana Pilar González Rodríguez (HUCA) (2013-2018).

Becas y Contratos Beca/contrato: Severo Ochoa de Ayudas Predoctorales para la Formación, Investigación y Docencia del Principado de Asturias de Mónica Villa Álvarez. Licenciada en Bioquímica. Universidad de Oviedo. Organismo: Unidad de Inmunología Tumoral, IUOPA. Universidad de Oviedo. Período: 24-Nov-2102 a 24-Nov 2014. Director: Segundo González Rodríguez. Beca/contrato: Beca Severo Ochoa de Ayudas Predoctorales para la Formación, Investigación y Docencia del Principado de Asturias de Seila Lorenzo Herrero. Graduada en Biotecnología, Universidad de Salamanca. Organismo: Unidad de Inmunología Tumoral, IUOPA. Universidad de Oviedo. Período: 2014-17. Director: Segundo González Rodríguez.

VI. Otras publicaciones Revistas no indexadas 1. Molecular bases for the regulation of NKG2D ligands in cancer. Leticia Huergo Zapico, Andrea Acebes-Huerta, Alejandro López-Soto, Monica Villa-Alvarez, Ana P Gonzalez-Rodriguez, Segundo Gonzalez. Frontiers in Immunology, 2014 Mar 21;5:106. 2 Lenalidomide enhances proliferation, natural cytotoxicity and Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity of NK and NKT-like cells in chronic lymphocytic leukemia. A Acebes-Huerta, L Huergo-Zapico, AP Gonzalez Rodriguez, A Fernandez-Guizan, AR Payer, A Lopez-Soto, Segundo Gonzalez. 2014. Biomed Res Int. ;2014:265840. 3 Lymphomatoid Granulomatosis of Central Nervous System and Lung Driven by Epstein Barr Virus Proliferation: Successful Treatment with Rituximab-Containing Chemotherapy. Rubén Fernández-Álvarez, ME. González, Almudena Fernández, AP. González-Rodríguez, JM Sancho, Francisco Domínguez and Carmen Fernández Mediterr J Hematol Infect Dis 2014, 6(1): e2014017.

VII. Otros méritos 1. Miembro del Grupo de Investigación de la Universidad de Oviedo de NanoBioAnálisis (NBA) U2012-03, dirigido por el catedrático de Químicas de la Universidad de Oviedo, Agustín Costa García (desde el 28 de junio de 2012). Clúster de Biomedicina y Salud. Campus de Excelencia Internacional. Universidad de Oviedo. (Segundo González Rodríguez). 2. Editor de la revista científica ISRN Rheumatology (Editorial Board Member). Hindawi Publishing Corporation.410 Park Avenue, New York, NY 10022, USA. Fecha: Desde 2010. (Segundo González Rodríguez). 3. Editor de la revista científica World Journal of Rheumatology (Editorial Board Member). Baishideng Publishing Group Co., Limited, Beijing, China. Fecha: Desde 2010. (Segundo González Rodríguez). 4. Investigador de la Red de Investigación Renal” REDinREN RD12/0021/0021 from the “Instituto de Salud Carlos III”, Spain. 5. Miembro del grupo español de Inmunoterapia (GEIT) desde 2014. (Segundo González Rodríguez). 6. Director de la Tesis Doctoral de Leticia Huergo Zapico. Licenciatura de Bioquímica Universidad de Oviedo. Título: Diferencia en la respuesta inmunitaria mediada por NKG2D en cánceres epiteliales y mesenquimales. Programa de Doctorado de Investigación en Cáncer con

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Mención de Calidad. Fecha: 13 de junio de 2014-07-22. Calificación: Sobresaliente Cum laude por unanimidad. (Segundo González Rodríguez). 7. Director del Proyecto Fin de Master de Seila Lorenzo Herrero del Máster en Biomedicina y Oncología Molecular Universidad de Oviedo. Mención de calidad. Título del trabajo: Efecto de la activación e inhibición de células linfoides en la respuesta antitumoral de células NK. Leída en 11 de junio de 2014. Calificación: 10. (Segundo González Rodríguez). OTROS MÉRITOS: CHARLAS, SEMINARIOS, CURSOS IMPARTIDOS I Jornada Multidisciplinar del Noroeste: Linfoma no Hodgkin”. 25 y 26 de abril de 2014. Gijón. 0,5 créditos equivalentes a 7 horas. Ponente. (Ana Pilar González Rodríguez). OTROS MÉRITOS: ORGANIZACIÓN DE REUNIONES Y CURSOS (Ana Pilar González Rodríguez) VII reunión de la Sociedad Asturiana de Hematología y Hemoterapia. 21 y 22 de marzo de 2014. Avilés. 7 horas. 0,5 créditos de atención continuada del sistema nacional de Salud. (Ana Pilar González Rodríguez).

VIII. Plan de trabajo futuro Nuestro grupo está centrado actualmente en: 1. Estudiar los mecanismos básicos que regulan la resp uesta inmunitaria antitumoral . Pretendemos generar células que sean deficientes o sobre-expresen vías de transducción de señales que desempeñan un papel calve en la transformación oncogénicas y analizar su repercusión en la respuesta inmunitaria antitumoral. Fundamentalmente, nos centraremos en estudiar el papel de las células NK. A partir de estos resultados, pretendemos analizar si la potenciación de esta respuesta puede tener una aplicación terapéutica en el tratamiento del cáncer. 2. Estudiar el papel del sistema inmunitario en la pat ogenia de la leucemia linfoide crónica y el linfoma , así como sus posibles aplicaciones terapéuticas. Pretendemos estudiar los mecanismos que empelan las células cancerígenas para evadir la respuesta inmunitaria y diseñar anticuerpos monoclonales que bloqueen estos mecanismos de evasión como una nueva aplicación terapéutica en esta enfermedad. 3. Estudiar del papel del sistema inmunitario en la pr ogresión tumoral y la metástasis . Actualmente estamos centrados en estudiar la relevancia inmunológica en los procesos tumorales típicamente asociados a la progresión de la enfermedad, como son la transición epitelio-mesénquimal y la metástasis.

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REGULACIÓN CELULAR.


Investigador Principal: Pedro Sánchez Lazo. Catedrático de Universidad. Lorea Ugarte Gil. Contratada predoctoral. Hasta 2014 Julián Iglesias Rodríguez. Contratado predoctoral de FICYT. Hasta 2014.


1. Mecanismos moleculares de la apoptosis inducida por la familia de receptores del TNF. 2. Estudio de los mecanismos de fármacos antitumorales antimitóticos e inhibidores de las

topoisomerasas.


- L. Cabal-Hierro, N. Artime, J. Iglesias, M. A. Prado, L. Ugarte-Gil, P. Casado, B. Fernández-García, B. G. Darnay and P. S. Lazo. A TRAF2 binding independent region of TNFR2 is responsible for TRAF2 depletion and enhancement of cytotoxicity driven by TNFR1. Oncotarget, : 5, 1,224-236 (2014). Índice de impacto: 6.627 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 17 Num. revistas en cat.: 202

- L. Cabal-Hierro, M. Rodríguez, N. Artime, J. Iglesias, L. Ugartel, M. A. Prado and P. S.

Lazo. TRAF-mediated modulation of NF-kB and JNK activation by TNFR2. Cellular Signalling, 26, 2658-2666 (2014). Índice de impacto: 4.471 Decil: 3º Tercil: 2º Cuartil: 2º Posición: 63 Num. revistas en cat.: 185

Resumen




Financiación de infraestructura para la adquisición de un Microscopio confocal espectral para trabajos con célula viva. Equipamiento con destino a los Servicios científico-técnicos de la Universidad de Oviedo. Ministerio de Ciencia e Innovación. Subprograma de proyectos de infraestructura científico-tecnológicas cofinanciado con FEDER. UNOV-10-2E-953. 2010. 600.000 €. IP: Pedro Sánchez Lazo.


P. Sánchez Lazo. Director del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Universidad de Oviedo.

P. Sánchez Lazo. Supervisor de instalaciones radioactivas del Consejo de Seguridad Nuclear. Supervisor de la instalación radioactiva de la Universidad de Oviedo.

P. Sánchez Lazo. 2010. Designado miembro del Tribunal para dotar Plazas de Científico Titular del Consejo Superior de Investigaciones Científicas en el área de Biología

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Celular y Molecular.


Respecto a la nueva actividad encontrada en el TNFR2 (degradación de TRAF2) y su dependencia de una zona muy concreta del receptor, desconocemos por completo cual es el mecanismo molecular (que probablemente incluye fosforilaciones en este módulo molecular) por el que el receptor inicia este bucle de autocontrol y cómo la señal es transmitida a la proteína TRAF2 para su degradación. Es importante resaltar en este punto que esta actividad no requiere la interacción física entre el receptor y la proteína transductor. Por ello pretendemos estudiar: 1) si efectivamente hay fosforilaciones mediadoras de esta acción, 2) Si hay fosforilaciones, cuál o cuáles son las proteínas quinasas responsables de esta acción y 3) estudiar los mecanismos de transmisión de la información para la degradación de TRAF2, que es probable que implique mecanismos de ubiquitinización.

Respecto a los estudios sobre el receptor DR6 , ha resultado ser una molécula particularmente elusiva para su estudio. Sigue habiendo importantes lagunas e incluso contradicciones en la literatura sobre las funciones de este receptor apoptótico. Por ello, y porque hay algunos trabajos en los que se implica a DR6 en la funcional de los tejidos neuronales, hemos iniciado una colaboración con el laboratorio de la Dra. Luthi-Carter en la Universidad de Leicester cuyo objetivo principal es el uso de cultivos primarios neuronales, concretamente neuronas corticales procedentes de embriones de rata, en los que se sobreexpresen el receptor DR6 (y varios receptores mutados derivados del mismo) utilizando una metodología de infección lentiviral. Una vez conseguida la expresión se podrá analizar la capacidad de estos receptores para inducir la activación de diferentes rutas de señalización en dichos cultivos primarios o la capacidad de inducir la muerte celular.

Finalmente, proseguiremos estudios en relación con los efectos combinados de la mitoxantrona, perteneciente a la familia de los inhibidores de topoisomerasas y de inhibidores de la DNA-PK, un sistema enzimático implicado en la reparación de daños en el DNA. La combinación de ambos se ha utilizado con éxito en leucemias mieloides crónicas y se trataba de experimentar si células de otro origen tumoral tienen una sensibilidad especial a este tratamiento combinado. Los resultados indican que la viabilidad celular de las células de tumor protático PC3 disminuye de manera dosis dependiente tras el tratamiento con mitoxantrona y la combinación del fármaco con el inhibidor de la DNA-PK, NU7026 aumentó la citotoxicidad del primero. Parte de este estudio (que se ha realizado tras una estancia de investigación en el Northern Institute for Cancer Research de la Universidad de Newcastle, en Newcastle Upon Tyne Inglaterra), ha consistido en visualizar y cuantificar el daño que la mitoxantrona y otros fármacos inducen en el DNA. mediante ensayos de cometa. El análisis por esta técnica le ha permitido observar que el DNA de las células tratadas con mitoxantrona presenta roturas y que el de las células tratadas com mitoxantrona y el inhibidor de DNA-PK NU7441 presenta daños aún más extensos. Nuestros estudios futuros se centrarán en determinar, mediante diferentes técnicas que incluyen la citometría de flujo y el estudio de la expresión génica, la ruta y las proteínas responsables de la inducción de muerte celular.


Nuestro trabajo ha contribuido a determinar una nueva actividad del receptor TNFR2 que se traduce en la degradación de la proteína transductora TRAF2. Esta actividad tiene importantísimas consecuencias biológicas puesto que puede determinar si el destino final de una célula en la que se activan receptores de la familia TNFR es la proliferación o la muerte celular.

Lamentablemente, debemos mencionar que en el periodo que abraca esta memoria se ha producido una reducción drástica de los recursos humanos y materiales que dedicamos a la investigación, lo que sin duda redundará en nuestro rendimiento científico y académico. Para reflejar esa reducción solamente mencionaremos que de los nueve miembros relacionados en el equipo de la unidad, en octubre de 2014 solamente están trabajando en nuestras instalaciones tres. Los otros seis han tenido que situarse en otras instituciones (generalmente en otros países) y no se ha producido la incorporación de nuevos miembros.

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ESTRÉS OXIDATIVO.


Investigador Principal: Carmen Rodríguez Sánchez. Profesora Titular de Universidad. Acreditada como Catedrático de Universidad en 2009. Isaac Antolín González. Profesor Titular de Universidad. Acreditado como Catedrático de Universidad en 2012. Vanesa Martín Fernández. Profesora Ayudante Doctor. Acreditada como Contratado Doctor en 2011. Ana María Sánchez-Sánchez. Estudiante de Doctorado. Lectura de Tesis en Junio de 2014. Noelia Puente Moncada. Contratada Predoctoral FICYT (PA-13-PF-BP13108). Virginia Naves Cabal. Técnica Formación Superior. Contrato IUOPA desde Enero 2014.


Efectos antitumorales de la melatonina: Estudio en distintos tipos tumorales, incluídas células madre tumorales de distintos tumores; Estudio de la sinergia con quimioterápicos al uso; Estudio de los mecanismos implicados en los diferentes efectos antitumorales.


- Vanesa Martín, Ana Sanchez-Sanchez, Noelia Puente-Moncada, Marina Gomez Lobo, Marco Alvarez-Vega, Isaac Antolín and Carmen Rodriguez. Involving of autophagy in melatonin-induced cytotoxicity in glioma-iniciating cells. Journal of Pineal Research, 2014, 57:308-316.

Índice de impacto (SCI/SSCI): 7,812 Cuartil y área (SCI/SSCI): Q1 en Endocrinology and Metabolism, Neurosciences y Physiology. ISSN: 0742-3098.


Resumen


Porcentaje publicaciones 1º decil: 100 % Porcentaje publicaciones 1º cuartil: 100 % Factor Impacto total: 7,812


1.- Título: Ayuda para el apoyo de actividades de grupos de investigación que desarrollen su actividad en el Principado de Asturias. Investigador Principal: Carmen Rodriguez Sanchez. Entidad Financiadora: Gobierno del Principado de Asturias (FICYT) (GRUPIN14-081). Entidades participantes: Universidad de Oviedo. Importe: 90.000. Duración: Diciembre 2014-Diciembre 2017.

VI. Otras publicaciones

1.- Autores: Rodriguez-Blanco J, Li B, Martin V, Lee E, Rodriguez C , Capobianco A, Robbins DJ.Título: CK1α: a powerful target to prevent Medulloblastoma relapse. Tipo de participación: Póster. Congreso: Sylvester Comprehensive Cancer Center poster session. Lugar de celebración: Miami, FL, USA. Año: 2014

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2.- Autores: Rodriguez-Blanco J, Li B, Martin V, Lee E, Rodriguez C , Capobianco A, Robbins DJ. Título: New possible targets on HH pathway to prevent Medulloblastoma relapse.TIPO DE Participación: Póster. Congreso: 19th Annual Scientific Meeting and Education Day of the Society for Neuro-Oncology. Lugar de celebración: Miami, FL, USA. Año: 2014

VIII. Plan de trabajo futuro

1.- Continuar con el estudio del mecanismo implicado en los distintos efectos antitumorales de la melatonina (antiproliferativo vs. proapoptótico) dependiendo del tipo tumoral. El objetivo general será descifrar los mecanismos celulares que hacen que cuando se administra melatonina, ésta presente efectos antioxidantes y antiproliferativos en la mayor parte de células tumorales, mientras que en otras induzca una mayor producción de ROS y muerte celular.

Pensamos que es importante responder a esta pregunta, porque podría ser la clave para hallar características particulares de algunas células tumorales que las hagan sensibles a determinados tipos de tratamientos, incluidos los tratamientos, individuales o en combinación con otros agentes antitumorales, con moléculas naturales como puede ser la melatonina u otras en las que también se ha observado este mismo efecto dual como la curcumina, resveratrol, etc. Responder a esta pregunta podría servir también de herramienta para terminar de descifrar diferencias entre tipos tumorales, vías de señalización, metabolismo, etc. que hacen que cada uno de ellos sea una enfermedad particular con peculiaridades individuales. En concreto nos proponemos:

A.- Estudiar el metabolismo tanto basal como tras el tratamiento con melatonina de dos paneles de líneas celulares tumorales que representen a los dos grupos tumorales en los que la melatonina muestra efectos tumorales distintos (inhibición de la proliferación celular vs inducción de muerte celular).

B.- Estudiar la expresión tanto basal como tras el tratamiento con melatonina de miRNAs en los dos grupos de líneas celulares tumorales y correlacionarlo con los efectos metabólicos de la indolamina.

C.- Confirmar la implicación de los miRNA seleccionados y de los cambios metabólicos hallados en los efectos antitumorales de la melatonina en células de tumores de pacientes representativas de ambos grupos tumorales.

2.- Realizar experimentos animales para validar en un modelo de investigación traslacional los resultados obtenidos en diversas líneas celulares de LMA en cuanto al efecto de la melatonina (Casado-Zapico y cols., J Pineal Res 2011) y al sinergismo con diversos quimioterápicos utilizados en la actualidad en esta leucemia y que permiten disminuir la concentración del quimioterápico y por tanto sus efectos secundarios. Los datos existentes nos indican que los efectos in vivo probablemente sean aún más llamativos que en los cultivos celulares debido al efecto inmunoestimulador y citoprotector (para las células no tumorales) de esta molécula (entre otros muchos, Herrera y cols., J Neurochemistry 2007, 100:736).

3.- Realizar experimentos animales para validar en un modelo de investigación traslacional de glioblastoma los resultados obtenidos en las células madre tumorales ex vivo en cuanto al efecto de la melatonina (Martín y cols. J Pineal Res 2014) y a su sinergismo con los quimioterápicos utilizados en la actualidad, especialmente con la temozolamida (Martin y cols., Br J Cancer 2013). Este es el quimioterápico de elección en estos momentos, pero desafortunadamente origina resistencia de algunas células (probablemente células madre tumorales) que originan la recaída haciendo que la expectativa de vida de estos pacientes sea aproximadamente de un año.

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Intentando descifrar las particularidades de determinados tipos de células tumorales que hacen que productos naturales como la melatonina, que en la mayoría de tumores inhiben la proliferación celular, en algunos de ellos induzcan muerte celular, hemos descubierto que la característica que sea la causa de esta sensibilidad en algunos tipos de tumores depende del estado oxidativo celular tras el tratamiento con esta molécula. El hecho de que está bien demostrado que la melatonina es un antioxidante nos indicó que el aumento de oxidantes en algunas células tumorales provendría con casi total seguridad de características diferenciales de esas células; y dado que la mayor parte de estos oxidantes proceden del metabolismo mitocondrial, nos orientó hacia el estudio del metabolismo tumoral, indicando nuestros resultados preliminares, que efectivamente en este está la clave de la sensibilidad de algunos tumores al efecto citotóxico de la melatonina y probablemente de otros productos naturales. Esto, en el marco de un área con gran relevancia en el entendimiento de la biología tumoral como es el metabolismo tumoral.

Por otro lado, los resultados positivos en cuanto a la sinergia de la melatonina con los quimioterápicos en uso en leucemia y glioblastoma (incluidas las células madre tumorales), son importantes en cuanto a que estas combinaciones permitirían disminuir la dosis del quimioterápico disminuyendo así sus efectos secundarios. Estos disminuirían además por las propiedades citoprotectoras de estas moléculas naturales en las células no tumorales. Es especialmente interesante la expectativa que supone el hecho de que la melatonina presente efectos sinérgicos con la temozolamida, principal agente quimioterápico en glioblastoma humano, en su efecto antitumoral; y el hecho de que este efecto se deba a una doble vertiente: la disminución de la expresión del transportador de drogas ABCG2 y la inducción de autofagia. Sería importante confirmar in vivo estos resultados, dada la relevancia clínica que tendrían: la expectativa de supervivencia en glioblastoma en estos momentos está en 1 año.

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EPIGENÉTICA DEL CÁNCER.

I. Equipo de Investigación Investigador Principal: Mario Fernández Fraga (Científico Titular del CSIC) Agustín Fernández Fernández, (Investigador Miguel Servet) Rocío González Urdinguio (Investigadora Posdoctoral AECC) Gustavo Fernández Bayón (Informático Posdoctoral IUOPA) Sandra Rodríguez Rodero (Investigadora Posdoctoral ASTURCOR) Juan Luis Fernández Morera (Facultativo Especialista de Área) Estela García Toraño (Investigadora Predoctoral FICYT) Ramón Rodríguez López (Investigador Predoctoral FIS) Maria García García (Investigadora Predoctoral FICYT) Antonella Carrella (Investigadora Predoctoral FICYT) Cecilia Ferrero Rodríguez (Informático IUOPA) Cristina Mangas Alonso (Técnico Superior IUOPA) Cristina Bravo Mendoza (Técnico Apoyo FIS) Álvaro del Real Bolt (Estudiante de Máster) Thalia Belmonte García (Estudiante de Grado)


Mecanismos epigenéticos y epigenómas durante el desarrollo, el envejecimiento y el cáncer.


- Deplus R, Blanchon L, Rajavelu A, Boukaba A, Defrance M, Luciani J, Rothé F, Dedeurwaerder S, Denis H, Brinkman AB, Simmer F, Müller F, Bertin B, Berdasco M, Putmans P, Calonne E, Litchfield DW, de Launoit Y, Jurkowski TP, Stunnenberg HG, Bock C, Sotiriou C, Fraga MF, Esteller M, Jeltsch A, Fuks F. Regulation of DNA Methylation Patterns by CK2-Mediated Phosphorylation of Dnmt3a. Cell Rep . 2014 Aug 7;8(3):743-53. doi: 10.1016/j.celrep.2014.06.048. Epub 2014 Jul 24. T1

CK2 regula los patrones de metilación global del DNA a través de DNMT3a


- Piazzolla D, Palla AR, Pantoja C, Cañamero M, de Castro IP, Ortega S, Gómez-López G, Dominguez O, Megías D, Roncador G, Luque-Garcia JL, Fernandez-Tresguerres B, Fernandez AF, Fraga MF, Rodriguez-Justo M, Manzanares M, Sánchez-Carbayo M, García-Pedrero JM, Rodrigo JP, Malumbres M, Serrano M. Lineage-restricted function of the pluripotency factor NANOG in stratified epithelia. Nat Commun . 2014 Jun 30;5:4226. doi: 10.1038/ncomms5226. T1

Papel de NANOG en la regulación de las células madre adultas.


- Arribas MI, Ropero AB, Reig JA, Fraga MF, Fernandez AF, Santana A, Roche E. Negative neuronal differentiation of human adipose-derived stem cell clones. Regen Med . 2014 May;9(3):279-93. doi: 10.2217/rme.14.11. T2

Competencia morfogénica de células madre mesenquilames.


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- Rodríguez-Rodero S, Delgado-Álvarez E, Fernández AF, Fernández-Morera JL, Menéndez-Torre E, Fraga MF. Epigenetic alterations in endocrine-related cancer. Endocr Relat Cancer . 2014 Aug;21(4):R319-30. doi: 10.1530/ERC-13-0070. Epub 2014 Jun 4. T1

Revisión sobre alteraciones epigenéticas en tumores de origen endocrino.


- Gokhman D, Lavi E, Prüfer K, Fraga MF, Riancho JA, Kelso J, Pääbo S, Meshorer E, Carmel L. Reconstructing the DNA methylation maps of the Neandertal and the Denisovan. Science . 2014 May 2;344(6183):523-7. doi: 10.1126/science.1250368. Epub 2014 Apr 17. T1

En este trabajo se describen, por primera vez, los metilomas de dos humanos primitivos.


- Sempere JM, Martinez-Peinado P, Arribas MI, Reig JA, De La Sen ML, Zubcoff JJ, Fraga MF, Fernández AF, Santana A, Roche E. Single cell-derived clones from human adipose stem cells present different immunomodulatory properties. Clin Exp Immunol . 2014 May;176(2):255-65. doi: 10.1111/cei.12270. T1

Regulación epigenética de la capacidad inmunomoduladora de células mesenquimales.


- Varela-Rey M, Iruarrizaga-Lejarreta M, Lozano JJ, Aransay AM, Fernandez AF, Lavin JL, Mósen-Ansorena D, Berdasco M, Turmaine M, Luka Z, Wagner C, Lu SC, Esteller M, Mirsky R, Jessen KR, Fraga MF, Martínez-Chantar ML, Mato JM, Woodhoo A. S-adenosylmethionine Levels Regulate the Schwann Cell DNA Methylome. Neuron . 2014 Mar 5;81(5):1024-39. doi: 10.1016/j.neuron.2014.01.037. T1

Papel de la SAM en la regulación de la diferenciación neural.


- Salas LA, Villanueva CM, Tajuddin SM, Amaral AF, Fernandez AF, Moore LE, Carrato A, Tardón A, Serra C, García-Closas R, Basagaña X, Rothman N, Silverman DT, Cantor KP, Kogevinas M, Real FX, Fraga MF, Malats N. LINE-1 methylation in granulocyte DNA and trihalomethane exposure is associated with bladder cancer risk. Epigenetics . 2014;9(11):1532-9.


Resumen



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1.- Interrelación entre metilomas de DNA y acetilomas de H4K16 en leucemia mieloide aguda. Plan Nacional de I+D, PI12/01080, 2013 (enero) - 2015 (diciembre). 241.395€. IP, Mario Fernández Fraga

2.- Los acetilomas de la diferenciación neural. Fundación Ramón Areces, SV- ARECES-1, 2012 (junio) - 2015 (junio), 72.000€. IP, Mario Fernández Fraga.

3.- Perfil epigenético de la obesidad mórbida en tejidos asociados al desarrollo de la diabetes tipo 2. Fundación Mutua Madrileña, 2012 (mayo) - 2015 (mayo), 25.000€. IP, Edelmiro Menéndez Torre

4.- Identificación de alteraciones epigenéticas relacionadas con la resistencia periférica a la acción de la insulina en diabetes tipo 2. Sociedad Española de Diabetes, 2012 (enero) - 2014 (enero), 20.000€. IP, Juan Luis Fernández Morera

5.- Alteraciones epigenéticas de las histonas en leucemias infantiles. Tratamiento con fármacos epigenéticos. AECC, SV-11-AECC-1, 2011 (septiembre) - 2016 (septiembre), 120.000 € para contratar un investigador postdoctoral por un periodo de 3+2 años. IP, Mario Fernández Fraga

6.- Proyecto "Epigenética del Cáncer". Fundación para el Fomento en Asturias de la Investigación Científica Aplicada y la Técnológica (FICYT). 169.400€. IP: Mario Fdez Fraga


Fernández AF, Toraño EG, Urdinguio RG, Lana AG, Fernández IA, Fraga MF. The epigenetic basis of adaptation and responses to environmental change: perspective on human reproduction. Adv Exp Med Biol. 2014;753:97-117. doi: 10.1007/978-1-4939-0820-2_6. T1


− Editor supervisor de "Aging Cell".

− Miembro de la comisión de evaluación de proyectos de investigación del plan nacional de I+D+I SAF de genética y cáncer.

− Evaluador habitual de Proyectos de Investigación para las siguientes agencias y

organismos de financiación:

Ministerio de Sanidad, “Fondo de Investigación Sanitaria” (FIS). Agencia Nacional de Evaluación (ANEV). Ministerio de Ciencia e Innovación. Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica de Argentina (FONCyT) “The French National Research Agency-ANR” (France). “California Pacific Medical Center”, San Francisco (EEUU). “The American Longevity Consortium”, (EEUU). “The Broad Foundation”, Los Angeles (EEUU). "Research Grants Council", Hong Kong, China. “The Austrian Science Fund (FWF)”, Viena, Austria.

− Conferencias y charlas nacionales e internacionales recientes seleccionadas

"Aplicación de nuevas tecnologías a la investigación en envejecimiento: epigenética". 56 Congreso de la Sociedad Española de Geriatria y Gerontología. Barcelona, Spain. 2014.

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Los proyectos de la unidad girarán en torno a 2 ejes principales: i) Modificaciones postranslacionales de las histonas en desarrollo y cáncer y, ii) Estudios epigenómicos en envejecimiento y cáncer.

i) Modificaciones postranslacionales de las histonas y metilación aberrante del ADN en desarrollo y cáncer

La metilación aberrante del DNA es una de las alteraciones epigenéticas más estudiadas en cáncer. Varios trabajos del laboratorio han demostrado que otra marca epigenética, la H4K16ac, también se encuentra alterada frecuentemente en tumores hematopoyéticos. También hemos identificado las enzimas específicas responsables de esta alteración epigenética y la identificación de algunas las regiones de la cromatina afectadas. Nuevos datos preliminares de nuestro laboratorio sugieren que la alteración de H4K16ac en cáncer depende, en gran medida, del paciente y que está estrechamente coordinada con la metilación del DNA a lo largo de todo el genoma. Para estudiar esto en detalle, nos proponemos utilizar la inmunoprecipitación de cromatina combinada con tecnologías de secuenciación masiva para analizar los patrones genómicos de H4K16ac y, en paralelo, estudiar los patrones genómicos de metilación del DNA en muestras individuales obtenidas de pacientes con leucemia mieloide aguda. Para determinar el papel funcional de H4K16ac en tumores sanguíneos estamos creando un modelo murino con deficiencia condicional en el tiempo y condicionada al sistema hematopoyético de Myst1 (la acetilasa especifica de H4K16). Si el ratón condicional para Myst1 presenta una mayor predisposición a desarrollar tumores sanguíneos, evaluaremos el potencial de esta acetiltranferasa como diana para la terapia contra el cáncer.

ii) Estudios epigenómicos en envejecimiento y cáncer. Otro de los objetivos principales durante los próximos años es profundizar en el

conocimiento de los epigenomas humanos y su papel en la diferenciación celular, el envejecimiento y en distintas enfermedades como el cáncer. Con el propósito de investigar las alteraciones epigenéticas que se producen durante el envejecimiento de células madre adultas humana (MSCs), nuestro grupo de investigación ha finalizado recientemente un estudio en el que han participado varios grupos nacionales e internacionales (Fernandez et al. in press, Genome Res), en el que hemos analizado los perfiles de metilación del ADN en más de 450000 secuencias utilizando arrays de metilación de Illumina (Infinium® Human Methylation 450K BeadChip). En ese trabajo estudiamos la metilación del DNA en la posición 5 de la citosina (5mC) como una modificación epigenética que juega un papel esencial en el envejecimiento. Sin embargo, no se conocían hasta el momento los mecanismos que controlan la dinámica de la 5mC. Recientemente se ha descubierto la implicación de las proteínas TET (Ten-eleven translocation) en la oxidación de 5mC generando derivados como la 5-hidroximetilcitosina (5hmC) que podrían estar implicados en la demetilación del DNA (Tahiliani et al. 2009, Science). Posteriormente han surgido distintos estudios mostrando que la familia de proteínas TET y la 5hmC están implicadas en el desarrollo así como en el proceso de envejecimiento y distintas enfermedades, incluyendo el cáncer. Nuestro objetivo concreto es determinar el papel de esta novedosa marca epigenética del DNA (5hmC) en el envejecimiento de las células madre adultas mesenquimales y su efecto sobre células de grasa, uno de los tipos celulares diferenciados a partir de las MSCs. Utilizaremos una novedosa técnica de análisis, que hemos pu esto a punto recientemente en nuestro laboratorio, y que combina la oxidación del DNA, la modificación con bisulfito y la hibridación y análisis en arrays de Illumina 450K y técnicas de ultrasecuenciación de última generación.

Siguiendo la misma estrategia experimental propuesta para el análisis del papel de la 5hmC durante el envejecimiento de las MSCs y células mesenquimales diferenciadas a grasa, durante los próximos 4 años nuestro equipo de investigación también estudiará el papel de la 5hmC en enfermedades asociadas al envejecimiento como la diabetes, el Alzheimer o el cáncer. Es fundamental la colaboración de varios grupos clínicos de la Universidad de Oviedo con los que trabajamos actualmente y que serán los encargados de la recopilación de las muestras sobre las cuales llevaremos a cabo los estudios a nivel de Genoma completo.

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Nuestro trabajo ha contribuido a identificar cambios y alteraciones epigeneticas durante el desarrollo el envejecimiento y el cáncer. Nuestro grupo ha sido uno de los primeros en identificar los patrones de metilación del DNA asociados con la diferenciación hematopoyética y hemos descrito, por primera vez las alteraciones que se producen en los diferentes subtipos de tumores de tiroides. Recientemente, nuestro grupo ha caracterizado los patrones de metilación del DNA durante la diferenciación hematopoyética y hemos identificado la primera marca de la cromatina asociada con pérdida de metilación con durante el envejecimiento (H3K4me1). Nuestro grupo también ha identificado por primera vez alteraciones epigenéticas que juegan un papel importante en la regulación de los genes GNMT, BRD4, DNMT3b, ROR2 y GM-CSF durante la diferenciación celular y el cáncer. La identificación de alteraciones epigenéticas en GNMT y DNMT3b tiene consecuencias a nivel epigenómica y las alteraciones en GM-CSF son importantes para la respuesta inmune antitumoral. Nuestro grupo ha identificado patrones de metilación global del DNA asociados con cáncer de vejiga y con diferentes exposiciones ambientales. Hemos adscrito, por primera vez, un papel importante a la Sirt1 en diferenciación de células madre. Hemos escrito varias revisiones entre las que destaca una sobre epigenética y medio ambiente publicada en Nat Rev Genet.

Nuestro grupo ha colaborado en varios proyectos entre los que destaca el papel de los factores epigenéticos en la regulación de NANOG, el papel de la SAM en la diferenciación neural, las alteraciones epigenéticas asociadas con mutaciones en Braf, las alteraciones epigenéticas en modelos de progeria y las alteraciones epigenéticas en Alzheimer y envejecimiento. Nuestro grupo ha participado en la identificación, por primera vez, de los patrones de metilación del DNA en humanos primitivos.

Desde que nos adherimos al IUOPA hace 5 años, nuestro grupo ha establecido colaboraciones con varios grupos de investigación básica y clínica del IUOPA, de la Universidad de Oviedo y del HUCA que se han materializado en varias publicaciones científicas. El apoyo del Grupo de Biología Molecular del Cáncer ha sido fundamental para la puesta en marcha de nuestra unidad. Nuestro trabajo no hubiese sido posible sin el apoyo del IUOPA para la creación y mantenimiento de nuestra laboratorio.

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PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN TRANSLACIONAL:

BIOSÍNTESIS DE MOLÉCULAS ANTITUMORALES.


José Antonio Salas Fernández (Catedrático de Universidad) Mª Carmen Méndez Fernández (Catedrático de Universidad) Alfredo J. Fernández Braña (Profesor Titular de Universidad) Gloria Blanco Blanco (Profesor Titular de Universidad) Carlos Olano Álvarez (Investigador contratado I.U.O.P.A.) Ignacio García Llorente (Contratado postdoctoral) Raúl García Salcedo (Contratado postdoctoral) Carolina Cano Prieto (Becaria predoctoral, nov 2010-nov 2014) Suhui Ye Huang (Becaria predoctoral, ene 2011-dic 2014) Aranzazu González Bueno (Becaria predoctoral, nov 2011-dic 2014) Leire Peña Noval (Técnico laboratorio, contratado I.U.O.P.A.)


1. Nuevos derivados antitumorales de las mitramicinas 2. Nuevos derivados antitumorales de indolocarbazoles 3. Biosíntesis de estreptolidigina y generación de nuevos antitumorales 4. Biosíntesis de colismicina y generación de nuevos derivados 5. Activación de rutas silenciosas en actinomicetos 6. Estudio de la ruta de biosíntesis del antitumoral gonzamina. 7. Nuevos derivados de compuestos antitumorales de la familia de los benzoxazoles


- N.M. Vior, C. Olano, I. García, C. Méndez, and J.A. Salas. Collismycin A biosynthesis in Streptomyces sp. CS40 is regulated by iron levels through two pathway-specific regulators. Microbiology-SGM 160:467-478. 2014, FI 2.835 (T2). Estudio sobre la regulación de la producción del agente neuroprotector colismicina. Índice de impacto: 2.835 Decil: 3º Tercil: 2º Cuartil: 2º Posición: 46 Num. revistas en cat.: 119

- C. Olano, I. García, A. González, M. Rodríguez, D. Rozas, J. Rubio, M. Sánchez-Hidalgo, A.F. Braña, C. Méndez, and J.A. Salas. Activation and identification of five clusters for secondary metabolites in Streptomyces albus J1074. Microbial Biotechnology 7:242-56, 2014. FI 3.023 (T1). Identificación de agrupamientos génicos implicados en la biosíntesis de agentes citotóxicos. Índice de impacto: 3.023 Decil: 2º Tercil: 1º Cuartil: 2º Posición: 47 Num. revistas en cat.: 165

Resumen


Porcentaje publicaciones 1º decil: Porcentaje publicaciones 1º cuartil: Factor Impacto total: 5,858

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1. Autores: I.G. Llorente, N.M. Vior, C.A. Sialer, J.G. Sabín, A.F. Braña, C. Méndez, J.A. Salas y F. Morís. Título: Derivados de colismicina. Nº de registro: P201130010 Año: 2014 Entidad titular: Univ. Oviedo/Entrechem SL Países: España


1.- Genome mining for drug discovery: Activation of silent biosynthetic gene clusters (GenoDrug), ERA-NET, MINECO (PIM2010EEI-00752), 1/3/2011-28/2/2014. 158.000 €. IP, C. Méndez. 2.- Policétidos marinos en oncología. Desarrollo de bioprocesos para suministro de compuestos antitumorales de origen marino. INNPACTO MINECO, 1/10/2011-31/12/2014. 259.310,84 €. IP, J.A. Salas. 3.- Secuenciación del genoma de Streptomyces argillaceus, productor del antitumoral mitramicina, e identificación de genes reguladores de biosíntesis. MINECO (BIO2011-25398), 1/1/2012-31/12/2014. 155.000 €. IP, C. Méndez. 4.- Caracterización de las rutas de biosíntesis de nataxazol y paulomicina y generación de Nuevos derivados en Streptomyces. MINECO, 1/1/2013 a 31/12/2015. 327.600 €. IP, J.A. Salas.


1. Strategies for the design and discovery of novel antibiotics using genetic engineering and genome mining. Chapter 1 in “Antimicrobial compounds: actual strategies and new alternatives”, p. 1-25, Ed. Springer-Verlag GmbH, Heidelberg, Germany. 2014, ISBN 978-3-642-40443-6 4. Harnessing sugar biosynthesis and glycosylation to redesign natural products and to increase structural diversity. Chapter 35 in “Natural products: discourse, diversity and design”, p. 317-339, Ed. Wiley-Blackwell Publishing, Hoboken, NJ, USA. 2014, ISBN 978-1-118-29806-0.


- J.A. Salas y C. Méndez son fundadores de la “spin-off” Entrechem S.L. que desarrolla compuestos antitumorales del grupo de investigación. J.A. Salas es miembro del Comité Asesor de las empresas Life Sequencing (España) y Nosopharm (Francia) y lo ha sido de Combinature Biopharm (Alemania).


1. Generación de nuevos antitumorales. Se continuará generando derivados de compuestos bioactivos por biosíntesis combinatoria. En concreto, pretendemos generar derivados de los antitumorales nataxazol (producido por Streptomyces Tü 6176) y caboxamicina (producido por Streptomyces sp. NTK 937), así como de todas aquellas nuevas moléculas que podamos identificar mediante minería genómica (se describe más adelante), algunas de las cuales ya están en estudio como las paulomicinas y argimicinas producidas por S. albus J1074 y S. argillaceus, respectivamente.

2. Mejora de la producción de nuevos derivados. En la mayoría de los casos los compuestos bioactivos se producen en pequeñas cantidades lo que dificulta el estudio de sus propiedades y limita la posibilidad de realizar estudios preclínicos, comprometiendo su futura utilización en clínica. Para mejorar la producción de los compuestos y de sus derivados aplicaremos métodos de ingeniería metabólica.

3. Minería genómica de actinomicetos. En nuestro grupo se ha realizado el análisis bioinformático de la secuencia del genoma de cinco Streptomyces, y se han identificado entre 20 y 35 agrupaciones de biosíntesis de compuestos bioactivos. Utilizando distintas estrategias de ingeniería genética, se continuará activando agrupaciones de biosíntesis con el fin de identificar nuevos antitumorales que serán purificados, caracterizados químicamente y ensayados.

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4. Búsqueda de nuevas moléculas bioactivas . Se identificarán nuevos antitumorales producidos por cepas de Streptomyces spp. no estudiadas previamente, procedentes de una colección propia de 100 especímenes aislados a partir de hormigas cortadoras de hojas procedentes del Perú. La búsqueda estará centrada en compuestos glicosilados y/o que contengan 3-hidroxi-4-aminobenzoico, elementos estructurales encontrados en compuestos bioactivos con estructuras químicas muy diversas. Los estreptomicetos seleccionados se les secuenciará el genoma, se activarán las rutas y se identificarán y caracterizar los compuestos.


Nuestro trabajo ha permitido generar dos compuestos antitumorales, uno derivado de la mitramicina y el otro un indolocarbazol, que por sus propiedades farmacológicas presentan un gran potencial y están siendo desarrollados por la empresa española Entrechem S. L. para su potencial uso clínico.

La colaboración con la empresa farmacéutica PharmaMar para el desarrollo de antitumorales identificados a partir de microorganismos marinos ha permitido obtener 30 nuevos derivados del antitumoral gonzamina, uno de los cuales ha mostrado una mejora considerable de la actividad citotóxica. Estos derivados están en la actualidad en estudio por la empresa Pharmamar para determinar su potencial uso clínico y la generación de una patente.

Utilizando estrategias de ingeniería metabólica se ha mejorado en gran medida la producción del antitumoral mitramicina y de derivados obtenidos por biosíntesis combinatoria, permitiendo de este modo disponer de cantidades adecuadas de estos derivados para poder llevar a cabo una preclínica.

Se han aplicado estrategias de minería genómica para identificar y activar agrupaciones de biosíntesis de compuestos bioactivos, 5 en S. albus y 2 en S. argillaceus, que codifican para nuevos compuestos cuyas actividades biológicas están siendo determinadas. Algunos de estos compuestos, ya se ha observado que poseen actividad citotóxica.

Miembros del equipo investigador han participado como ponentes impartiendo conferencias en 17 congresos nacionales e internacionales, simposios, centros de investigación y cursos de verano, todas ellas por invitación.

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BIOTECNOLOGÍA Y TERAPIA EXPERIMENTAL BASADA EN NUTRACÉUTICOS.


Investigadores Principales : Juan Carlos Mayo Barrallo (Prof. Ayudante Doctor, Universidad de Oviedo) Felipe Lombó Brugos (Prof. Titular, Universidad de Oviedo)

Rosa Sáinz Menéndez (Profesora Titular, Universidad de Oviedo) Claudio Villar Granja (Profesor Titular, Universidad de Oviedo) David Hevia Sánchez (Contratado Postdoctoral, IUOPA) Laura Marín Fernández (Becaria Predoctoral, IUOPA, FICYT), octubre 2010 – julio 2013 María Álvarez San Millán (Becaria Predoctoral, FICYT), septiembre 2010 – diciembre 2011 Juan Tornín Cavielles (Estudiante de Máster, Becario Predoctoral, FICYT, IUOPA), enero 2011 – julio 2012 Javier Fernández Fernández (Estudiante de Máster, Becario Predoctoral, CDTI), estancia septiembre 2011 – abril 2013, beca mayo 2013 – diciembre 2015 Pawel Dubiela (Becario Predoctoral, Universidad Tecnológica de Gdansk, Becario Erasmus), estancia junio 2012 – septiembre 2012 Paulina Drozdowska (Becaria Predoctoral, Universidad Tecnológica de Gdansk, Becario Erasmus), estancia junio 2012 – septiembre 2012 Aida Rodríguez García, Investigadora predoctoral FICYT Ana Belén Miar Cuervo, Becaria Predoctoral Universidad de Oviedo Henar Muñoz Cimadevilla, Investigadora Predoctoral Pedro González Menéndez, becario predoctoral MICIN Iván González Pola, técnico de laboratorio

Investigadores colaboradores: - Julio Velasco, Jefe del Servicio de Anatomía Patológica del hospital de San Agustín

(Avilés) - Manuel Rivas del Fresno, Servicio de Urología del Hospital de Cabueñes (Gijón)

Estudiantes (colaboradores durante un tiempo): Saúl Redondo Blanco (Estudiante de Máster), estancia septiembre 2013 – julio 2014 Claudia García Díaz (Estudiante de Máster, Universidad de León), estancia abril 2011 – julio 2014 Aroa Arboleya Agudo (Estudiante de Grado Biotecnología), estancia septiembre 2013 – julio 2014 Kimberly Jane Harvey (Estudiante de Grado Biología), estancia septiembre 2013 – julio 2014 Ignacio Gutiérrez del Río Menéndez (Estudiante de Grado Biología, Estudiante de Máster), estancia septiembre 2013 – julio 2015 Juan Carvajal García (Estudiante de Grado Biotecnología), estancia septiembre 2012 – julio 2015 María García Lobo (Estudiante de Grado Biología), estancia septiembre 2014 – julio 2015 Lucía Torres Sánchez (Estudiante de Grado Biología), estancia septiembre 2014 – julio 2015 Coral García Gutiérrez (Estudiante de Grado Biotecnología), estancia septiembre 2014 – julio 2015


1. Prevención de carcinoma colorrectal mediante alimentos funcionales con prebióticos 2. Producción bacteriana de nutracéuticos de origen vegetal 3. Métodos rápidos de detección de patógenos. 4. Modulación redox por la enzima mitocondrial SOD2 en cáncer 5. Regulación redox del receptor de andrógenos y regulación andrógenica de enzimas

antioxidantes. 6. Efecto de compuestos bioactivos en el metabolismo de la glucosa y en la modulación

redox.

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- Ahmad H. Al-Mestarihi, Germán Villamizar, Javier Fernández, Olga E. Zolova, Felipe Lombó, Sylvie Garneau-Tsodikova. Adenylation and S-methylation of cysteine by the bifunctional enzyme TioN in thiocoraline biosynthesis. Journal of the American Chemical Association , 2014, sometido a publicación. Q1. El antitumoral tiocoralina, producido por la bacteria Micromonospora sp., pertenece a la familia de los tiodepsipéptidos. En su ruta de biosíntesis, el gen tioN codifica una enzima de tipo péptido sintasa. Esta enzima está formada por un dominio adenilación incompleto, y por tanto inicialmente inactivo. Sin embargo, su mutación en esta ruta de biosíntesis y los estudios enzimáticos in vitro han demostrado que se trata de una nueva familia de metiltransferasas, responsables de la S-metilación en dos de los residuos de L-Cys modificados en este antitumoral. Índice de impacto: 11.444 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 10 Num. revistas en cat.: 148

- Fernández J, Marín L, Alvarez-Alonso R, Redondo S, Carvajal J, Villamizar G, Villar CJ, Lombó F. Biosynthetic modularity rules in the bisintercalator family of antitumor compounds. Mar Drugs . 2014 May 9;12(5):2668-99. Q1. Los antitumorales de la familia de los agentes bisintercalantes (como la tiocoralina) pertenecen todos a un pequeño grupo estructural de depsipéptidos, generados por complejos enzimáticos NRPS. En esta revisión se muestra la variedad biosintética en esta familia, así como una posible explicación evolutiva de estos sistemas enzimáticos. Índice de impacto: 3.512 Decil: 2º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 10 Num. revistas en cat.: 58

- Soto-Alvaredo, J.; Blanco, E.; Bettmer, J.; Hevia, D.; Sainz, RM.; López Cháves, C.; Sánchez, C.; Llopis, J.; Sanz-Medel, A.; Montes-Bayón M.: “Evaluation of the biological effect of Ti generated debris from metal implants: ions and nanoparticles”. Metallomics . 2014 ; Sep;6(9):1702-8. doi: 10.1039/c4mt00133h. Índice de impacto: 3.978 Decil: 3º Tercil: 1º Cuartil: 2º Posición: 86 Num. revistas en cat.: 291

Resumen




SOLICITANTES: Pelegry Cuesta S., Cobián Fernández N., Lombó Brugos F., Álvarez San Millán M., Fernández Fernández J., Villamizar Rodríguez G., Ferrero Martín F.J., Campo Rodríguez J.C., Valledor Llopis M., González Alonso P. TÍTULO: “Uso de las proteínas GFP-HADRURINA, GFP-gp12 Y GFP-COLICINA-S4 para la detección de Escherichia coli y procedimientos relacionados”. Nº DE SOLICITUD: P201231635. PAÍS DE PRIORIDAD: España FECHA DE SOLICITUD: 24-10-2012. ENTIDAD TITULAR: Hipsitec SA PAÍSES A LOS QUE SE HA EXTENDIDO: Patente Española. EMPRESA QUE LA ESTÁ EXPLOTANDO: Hipsitec SA

SOLICITANTES: Méndez C., Lombó F., Braña A. F. y Salas J. A. TÍTULO: “Derivados de oviedomicina, su procedimiento de obtención y sus usos”. Nº DE SOLICITUD: WO2009118443 (A1). PAÍS DE PRIORIDAD: Patente internacional FECHA DE SOLICITUD: 28-03-2008. ENTIDAD TITULAR: Universidad de Oviedo

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PAÍSES A LOS QUE SE HA EXTENDIDO: Patente Internacional EMPRESA QUE LA ESTÁ EXPLOTANDO: EntreChem S.L.


1.- TÍTULO DEL PROYECTO: “Nuevos alimentos cárnicos funcionales para una población segura y saludable (FOOD CHALLENGE)” ENTIDADES PARTICIPANTES: Universidad de Oviedo, El Hórreo Healthy Food SL ENTIDAD FINANCIADORA: MINECO Retos en Colaboración FINANCIACIÓN: 66.000 € DURACIÓN DESDE: XI-2014 HASTA: II-2017 INVESTIGADOR/A PRINCIPAL: Felipe Lombó

2.- TÍTULO DEL PROYECTO: “Nutracéuticos: Producción en bacterias de derivados de flavonoides para su uso en alimentos funcionales y como suplementos alimentarios.” ENTIDADES PARTICIPANTES: Universidad de Oviedo, ENTIDAD FINANCIADORA: MICINN FINANCIACIÓN: 102.850 € DURACIÓN DESDE: I-2011 HASTA: VI-2014 INVESTIGADOR/A PRINCIPAL: Felipe Lombó

3.- TÍTULO DEL CONTRATO: “Investigación y desarrollo de nuevos productos cárnicos aptos en dietas terapéuticas" EMPRESA/ADMINISTRACIÓN FINANCIADORA: CDTI, EL HÓRREO HEALTHY FOODS SL, COSFER SA ENTIDAD PARTICIPANTE: Universidad de Oviedo, EL HÓRREO HEALTHY FOODS SL, COSFER SA, HUCA FINANCIACIÓN: 120.000 € DURACIÓN DESDE: V-2013 HASTA: XII-2015 NÚMERO DE INVESTIGADORES PARTICIPANTES: 9 INVESTIGADOR PRINCIPAL: Felipe Lombó

4.- TÍTULO DEL CONTRATO: Research on antimicrobial activity of functionalized nanoparticles. EMPRESA: Nanomedpharma Ltd. (Reino Unido) INVESTIGADOR RESPONSABLE: Felipe Lombó DURACIÓN: Jun 2014-Nov 2014. 11.297,4 €

5.- TÍTULO DEL PROYECTO: Regulacion redox de la señalización del receptor de andrógenos en la próstata. Ref. BFU2012-38779 ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Economía y Competitividad DURACIÓN, desde: Ene 2013 hasta: Dic 2015 Cuantía de la subvención: 100.000€ INVESTIGADOR RESPONSABLE: Dra. Rosa M Sáinz

6.- TÍTULO DEL CONTRATO: Determinación de DHA y EPA en muestras de sangre. EMPRESA: Angelini INVESTIGADORES RESPONSABLES: Juan C Mayo y Rosa M Sainz, DURACIÓN: Febrero 2012- continúa. 6.760€


Revistas no indexadas

- Laura Marín, Elisa M. Miguélez, Claudio J. Villar, Felipe Lombó. Bioavailability of dietary polyphenols and gut microbiota metabolism: antimicrobial properties. BioMed Research International, Nov 2014, in press. Q1. Diversos polifenoles están presentes en una dieta balanceada rica en ingesta de frutas y verduras. Su metabolismo intestinal por la microbiota humana genera derivados que, una vez absorbidos en el intestino, poseen importantes actividades antivirales, antibacterianas y antiparasitarias.

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-TRABAJOS FIN DE MÁSTER DIRIGIDOS:

MÁSTER: Saúl Redondo Blanco TÍTULO: “Modulación de la apoptosis por nutracéuticos en líneas celulares humanas de carcinoma de colon” NOTA: se defiende el 24 de julio de 2014. DIRECTOR: Felipe Lombó . AÑO: 2014


Laboratorio de Dr. Felipe Lombó. En este laboratorio del Área de Microbiología de la Universidad de Oviedo planeamos seguir estudiando el efecto que ejerce el consumo de prebióticos con respecto a la protección frente a carcinoma colorrectal. En concreto, el efecto de la microbiota del colon es crucial en la activación de estos prebióticos (mediante su fermentación) generando metabolitos bioactivos con capacidad antitumoral frente a colonocitos transformados. De igual forma, este efecto puede verse reforzado por la presencia en esta mucosa de otros nutracéuticos con actividad antitumoral. El objetivo final es desarrollar nuevos alimentos funcionales capaces de aportar efectos preventivos frente a este tipo tumoral, y estudiar la formación de derivados bioactivos que puedan ser usados como fármacos en el tratamiento de esta neoplasia. Además, seguiremos ampliando el repertorio de nutracéuticos ya generados en nuestras factorías bacterianas, con el objetivo de desarrollarlos como fármacos útiles en coterapia de diversos tipos de cáncer y como ingredientes funcionales en alimentos.

Laboratorio de los Dres. Juan C Mayo y Rosa M. Sáinz

El grupo liderado por los doctores Juan C Mayo y Rosa Sainz ha consolidado la línea de trabajo dedicada a la regulación redox en carcinogénesis, hasta ahora centrada sobre todo en el papel de la SOD2. Planeamos ampliar este trabajo en las siguientes vertientes:

- A corto plazo Conseguir mediante los cruces de ratones TRAMP que desarrollan cáncer de próstata y los ratones SOD+/- y SOD+++ que subexpresan y sobreexpresan esta enzima mitocondrial, establecer con claridad el papel de esta proteína en la carcinogénesis de la próstata. Estos estudios se seguirán complementando con estudios a nivel celular (cultivos de líneas celulares humanas) y con análisis en muestras de pacientes obtenidos del banco de tumores.

- Ampliar estos estudios en otros tumores, fundamentalmente colon y pulmón, con los que hemos conseguido buenos resultados hasta el momento (trabajo aceptado en FRBM)

- Establecer la relación del receptor de andrógenos con el estrés oxidativo, averiguando si, como indican nuestros actuales resultados, las hormonas sexuales masculinas parecen reguladores claves de algunas de las enzimas antioxidantes más importantes

- Estudiar el papel de los receptores de glucosa (GLUT/SLC2A) en células andrógeno dependientes e independientes

Esperamos seguir contando con financiación pública nacional y regional, pero nuestro objetivo principal a nivel de grupo es la obtención de financiación de proyectos internacionales.


Laboratorio de Felipe Lombó a) Logros en prevención y tratamiento de carcinoma colorrectal

Hemos demostrado que los nutracéuticos de la familia de los prebióticos, añadidos a la dieta, son capaces de disminuir en más del 55% la incidencia de carcinoma colorrectal en un modelo experimental en rata. Esto permitirá en el futuro utilizar estos alimentos funcionales como un sistema más de prevención de estos tumores en humanos, y sus metabolitos bioactivos como parte de una coterapia junto con fármacos habituales para este tipo de carcinomas (5-fluorouracilo, etc.).

b) Logros en producción de nutracéuticos en factorí as bacterianas Se han creado factorías bacterianas para la producción de diversos fitoestrógenos de

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la familia de las isoflavonas. Esto permitirá producir derivados más activos de los mismos, que puedan ser usados en el futuro como fármacos en la prevención de carcinoma de mama y de próstata en humanos.

c) Logros en sistemas rápidos de detección de patóg enos Se han patentado dos sistemas de detección ultrarrápida de patógenos, uno en alimentos y otro en aguas de consumo. Estos sistemas están siendo usados por diversas empresas de estos sectores, y uno de ellos en negociaciones para su licencia en otros países.

d) Incidencias La principal incidencia han sido los cuellos de botella metabólicos con los que nos hemos encontrado a la hora de crear factorías bacterianas para la producción a nivel industrial de diversos tipos de nutracéuticos, y que solucionaremos a lo largo de los próximos años, una vez que hemos conseguido aumentar las producciones iniciales mediante los primeros experimentos de ingeniería metabólica en estos microorganismos.

Laboratorio de Juan C Mayo/Rosa M Sainz 1) Logros .- Creemos que nuestro trabajo ha sido uno de los pioneros en demostrar el posible

papel pro-carcinogénico de la proteína SOD2 en estadios tumorales intermedios, fruto de los cuales tenemos ya algunas publicaciones y otras aceptadas o enviadas para su publicación. Nos hemos centrado en el cáncer de próstata, puesto que disponemos de un modelo murino interesante, pero debemos abordar otros tumores como el de pulmón o el de cólon, donde los primeros resultados indican que la participación de esta proteína podría ser clave.

2) Incidencias e inconvenientes encontrados .- Sin embargo, en lo que se refiere al empleo

de sustancias bioactivas o nutraceuticos, no hemos tenido el éxito esperado, ni a nivel de publicaciones ni a nivel de resultados, con la excepción de la modulación de receptores de glucosa (González-Menéndez y cols., Endocrinology, 2014). Hemos obtenido algunos resultados interesantes con polifenoles extraídos a partir de cerveza y sidra, aunque estos no están aún publicados. Hemos tenido muchas dificultades para convencer, con estos resultados, de la importancia de algunas de estas sustancias como potenciales terapias coadyuvantes alternativas.

Por último, y más importante, no hemos obtenido una financiación específica para continuar esta línea. La industria de la sidra, tan importante en Asturias así como la del vino o la de la cerveza, con las que hemos mantenido múltiples contactos para posibles proyectos en común, no han tenido el interés que cabría esperar en la posible financiación de proyectos de investigación, quizás porque el aspecto de las bebidas alcohólicas en la legislación europea supone una traba importante. Todos estos motivos, junto con el hecho de que nuestra unidad no ha funcionado con la coordinación esperada, nos han llevado a tomar la decisión de poner fin a esta andadura en la unidad de nutracéuticos y centrarnos más en concreto en otros aspectos relacionados con el control redox de la proliferación, diferenciación y muerte celular, y su impacto en enfermedades como el cáncer o la neurodegeneración. Nuestro futuro científico creemos que sería más productivo en esta línea, relacionada con el papel de proteínas hasta ahora poco estudiadas en el ámbito del cáncer, como las propias SODs, la glutatión peroxidasa, la catalasa o las tiorredoxinas.

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BÚSQUEDA DE NUEVOS ANTITUMORALES A PARTIR DE ACTINOMICETOS


Investigador Principal: Ángel Manteca Fernández (Profesor Titular Universidad de Oviedo) María Teresa López García (Contrato Postdoctoral, proyecto UE), enero 2012 - Diciembre 2016 Paula Yagüe Menéndez (Contrato Postdoctoral, proyecto UE), enero 2012 - Diciembre 2016 Beatriz Rioseras de Bustos (Contrato Pretdoctoral, proyecto UE), enero 2012 - Diciembre 2016Iñigo Nathaly Gonzalez Quiñonez (Contrato Pretdoctoral, FICYT) enero 2014 – Diciembre 2017 Beatriz Gutiérrez Magán (Técnico, proyecto UE), enero 2012 - Diciembre 2016


1- Estudio de los procesos de desarrollo y diferenciación de la bacteria Streptomyces y otros Actinomicetos 2- Estudio de los procesos de muerte celular programada de Streptomyces (origen evolutivo de la muerte celular programada) 3- Optimización de los procesos de fermentación a partir de actinomicetos 4- Optimización de los procesos de búsqueda de compuestos bioactivos (antibióticos, antitumorales, antifúngicos etc.) a partir de cepas medioambientales de actinomicetos


- Méndez-García C, Mesa V, Sprenger RR, Richter M, Diez MS, Solano J, Bargiela R, Golyshina OV, Manteca Á, Ramos JL, Gallego JR, Llorente I, Martins dos Santos VA, Jensen ON, Peláez AI, Sánchez J, Ferrer M.. Microbial stratification in low pH oxic and suboxic macroscopic growths along an acid mine drainage. ISME J. 8;1259-1274, 2014

Fuente de impacto: WOS (JCR) Categoría: ECOLOGY Índice de impacto: 9,267 Tercil: Primer tercil Posición: 4 Num. revistas en cat.: 140 En este trabajo se caracterizó un ambiente extremo (drenaje ácido) mediante técnicas de biología de sistemas (metagenómica, proteómica). Este tipo de ambientes están muy poco explorados y son una fuente potencial de nuevos metabolitos secundarios.

- López-García MT; Rioseras B; Yagüe P; Alvarez JR; Manteca A. Cell immobilization of Streptomyces coelicolor improves differentiation and actinorhodin production. International Microbiology 17;75-80, 2014

Fuente de impacto: WOS (JCR) Categoría: MICROBIOLOGY Índice de impacto: 1,341 Tercil: Tercer tercil Posición: 93 Num. revistas en cat.: 119 En este trabajo se demostró que la encapsulación de hifas de Streptomyces coelicolor mejora la producción del antibiótico actinorodina.

- Yagüe P, Rodríguez-García A, López-García MT, Rioseras B, Martín JF, Sánchez J, Manteca A. Transcriptomic analysis of liquid non-sporulating Streptomyces coelicolor cultures demonstrates the existence of a complex differentiation comparable to that occurring in solid sporulating cultures. PLoS One . 9; e86296, 2014

Fuente de impacto: WOS (JCR) Categoría: MULTIDISCIPLINARY SCIENCES Índice de impacto: 3,534 Tercil: Primer tercil Posición: 8 Num. revistas en cat.: 55

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En este trabajo se demostró que la diferenciación en cultivos líquidos de Streptomyces (no esporulantes) es comparable a la observada en cultivos sólidos esporulantes. La importancia de este dato es que las fermentaciones industriales se realizan en cultivos líquidos donde se consideraba que no había diferenciación. Se encontraron genes expresados diferencialmente durante el desarrollo que podrían estar regulando el metabolismo secundario.

- Santos-Beneit F, Fernández-Martínez LT, Rodríguez-García A, Martín-Martín S,

Ordóñez-Robles M, Yagüe P, Manteca A, Martín JF. Transcriptional response to vancomycin in a highly vancomycin-resistant Streptomyces coelicolor mutant. Future Microbiol . 9; 603-622, 2014 Fuente de impacto: WOS (JCR) Categoría: MICROBIOLOGY Índice de impacto: 3,819 Tercil: Primer tercil Posición: 27 Num. revistas en cat.: 119

En este trabajo se aportan datos sobre los mecanismos de resistencia al antibiótico vancomicina.

- Rioseras B, López-García MT, Yagüe P, Sánchez J, Manteca A. Mycelium differentiation and development of Streptomyces coelicolor in lab-scale bioreactors: programmed cell death, differentiation, and lysis are closely linked to undecylprodigiosin and actinorhodin production. Bioresour Technol . 151; 191-198, 2014

Fuente de impacto: WOS (JCR) Categoría: AGRICULTURAL ENGINEERING Índice de impacto: 5,039 Tercil: Primer tercil Posición: 1 Num. revistas en cat.: 12 Este es el primer trabajo en el que se demuestra que la diferenciación de Streptomyces es una de las claves para mejorar la producción en fermentaciones de esta bacteria en biorreactores industriales. Se han definido una serie de parámetros que facilitarán la interpretación y mejora de las fermentaciones industriales de Streptomyces.

Resumen




1- Biomolecular characterization of Streptomyces differentiation and its relationship with secondary metabolite production. ERC Starting Grant; Strp-differentiation 280304. 2012 (Enero) – 2016 (Diciembre). 1.341.985 Euros. IP. Ángel Manteca Nota: Angel Manteca tiene asignadas el 100% de sus horas a este proyecto, por lo que no se le permite solicitar otros proyectos hasta el año 2016.


- Evaluador de proyectos de investigación: proyectos nacionales de investigación para la ANEP (España); Veni programme (Holanda)

- Editor de varias revistas científicas: Fermentation Technology, Frontiers in Biotechnology, World Journal of Biological Chemistry, Developmental Bilogy, Biochemistry & Physiology, Data Mining in Genomics, Journal of Integrated Omics

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- Revisor habitual de revistas científicas: Proteome Science, Molecules, Microbiology SGM, Microbial Ecology, Microbial Cell Factories, Metabolites, Journal of Proteomics, Journal of Microbiology and Biotechnology, Future Microbiology, FEBS letters, Clinical Medicine-Therapeutics, Biotechnology Progress, African Journal of Biotechnology, Preparative Biochmistry & Biotechnology, Molecular and Cellular Proteomics, Molecular Microbiology, Journal of Bioscience and Bioengineering, Future Medical Chemistry, African Journal of Microbiology Research, Food Technology and Biotechnology, Applied Microbiology and Biotechnology, Biochemical Engineering Journal.


En estos momentos estamos inmersos en el desarrollo del proyecto Strp-differentiation (StG 280304). En el contexto de este proyecto hemos encontrado numerosos genes que están relacionados con la diferenciación, y la activación del desarrollo de Streptomyces, los cuales estamos caracterizando en detalle mediante proteómica, transcriptómica, enzimiología, ensayos de interacción proteína-proteína etc. Entre estos genes se encuentran varios que incrementan la producción de metabolitos secundarios de forma muy significativa, y que probablemente serán objeto de futuras patentes. También hemos empezado a realizar análisis metabolómicos obteniendo resultados muy prometedores de posibles señales de diferenciación extracelular que podrían estar controlando, al menos en parte, la diferenciación y activación del metabolismo secundario en Streptomyces.

Potenciaremos nuestra relación con empresas farmacéuticas para aplicar todo este

conocimiento a los procesos de “screening” de nuevos metabolitos secundarios (antibióticos y antitumorales fundamentalmente) a partir de muestras medioambientales de actinomicetos. En este contexto estamos pensando en pedir un Proof of Concept (PoC) al ERC.


Streptomyces produces two thirds of clinically relevant secondary metabolites (antibiotics, antitumourals, immunosuppressants, etc.). Streptomyces is considered a “multicellular” prokaryotic model that includes programmed cell death (PCD) and sporulation in solid cultures. Industrial fermentations are mainly produced in liquid cultures (large bioreactors), conditions in which most species do not sporulate, and it was traditionally considered that there was no differentiation.

Our research group has pioneered the application of new experimental methods to analyse Streptomyces biology. We defined a new Streptomyces developmental cycle in solid and liquid cultures, identifying the antibiotic producing mycelium. Understanding the biochemical regulation of differentiation and activation of secondary metabolism is the primary objective of the Strp-differentiation project. Important applications will be the optimisation of hyphae differentiation in industrial fermentations, and more importantly, to improve the screening of new bioactive compounds from natural Actinomycetes strains, an issue which is becoming critical in biomedicine.

During the first half of the Strp-differentiation project, we advanced the knowledge of the proteins and genes differentially expressed during MI, MII and PCD, and we used this information to generate a collection of strains mutated in 59 of these genes. The phenotypes of 39 of these mutants was already analysed, and 32 of them (82% of all the analysed mutants) had clear and distinctive phenotypes, demonstrating the relevance of the genes and proteins identified as potential regulators of differentiation. Some mutants increased antibiotic production (up-to tenfold with respect to the wild-type strain) and have potential industrial applications. The detailed characterisation of all these mutant strains, and the mutagenesis of other genes is ongoing. New knowledge about the genes and proteins controlling Streptomyces differentiation (basic research), will facilitate the design of new strategies to activate silent secondary metabolite production, and/or improve the production of already known secondary metabolites in Streptomyces (applied research).

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Investigador Principal: Milagros Balbín (Jefe de Servicio Laboratorio Oncologia Molecular HUCA)

Equipo: Iñigo Santamaría (Contrato F.E.A., Laboratorio Oncologia Molecular, HUCA), abril 2007 - actual Ana S. Pitiot (Contrato IUOPA), febrero 2008 – actual. Previo contrato HUCA marzo 2005-dic 2007 Marta Gonzalez Alvarado (Contrato Técnico, IUOPA), octubre 2007- actual Lorena Fernandez (Contrato Titulado Superior, Convenio Caja Rural), julio 2013 – actual Pilar Fernandez (Técnico de laboratorio, HUCA), noviembre 2009 – actual


1- Marcadores moleculares en cáncer. Determinación de alteraciones y potencial aplicación en la clasificación de tumores.

2- Cáncer familiar. 3- Colaboraciones con otros grupos de investigación del IUOPA, y nacionales e

internacionales.


- Palomero T, Couronné L, Khiabanian H, Kim MY, Ambesi-Impiombato A, Perez-Garcia A, Carpenter Z, Abate F, Allegretta M, Haydu JE, Jiang X, Lossos IS, Nicolas C, Balbín M, Bastard C, Bhagat G, Piris MA, Campo E, Bernard OA, Rabadan R, Ferrando AA. Recurrent mutations in epigenetic regulators, RHOA and FYN kinase in peripheral T cell lymphomas. Nat Genet . 46; 166-70, 2014. 1er tercil.

Colaboración con el grupo del Dr Ferrando seleccionando y aportando casos de linfoma T periféricos, para la validación de la detección de nuevas mutaciones somáticas. Índice de impacto: 29.648 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 2 Num. revistas en cat.: 164

- Hasselblatt M, Nagel I, Oyen F, Bartelheim K, Russell RB, Schüller U, Junckerstorff R, Rosenblum M, Alassiri AH, Rossi S, Schmid I, Gottardo NG, Toledano H, Viscardi E, Balbín M, Witkowski L, Lu Q, Betts MJ, Foulkes WD, Siebert R, Frühwald MC, Schneppenheim R. SMARCA4-mutated atypical teratoid/rhabdoid tumors are associated with inherited germline alterations and poor prognosis. Acta Neuropathol 128; 453-6, 2014. 1er tercil.

Colaboración internacional para el estudio del tumor teratoide/rabdoide atípico, con la descripción del espectro mutacional en el gen SMARCA4 en 9 casos. Aportación del estudio en un caso presente en nuestro hospital. Índice de impacto: 9.777 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 2 Num. revistas en cat.: 76

Resumen


Porcentaje publicaciones 1º decil: 100 % Porcentaje publicaciones 1º cuartil: 100 % Factor Impacto total: 69,073

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1.- Convenio de colaboración entre la Fundación CajaRural de Asturias y el Hospital Universitario Central de Asturias para el impulso de la investigación en Oncología Molecular. Fundación Caja Rural Asturias. 2012-2016. IP: Milagros Balbín. 2.- Análisis genómico del cáncer hereditario. MEC (SAF2013-45836-R). IP: Xose A Suarez Puente (Universidad de Oviedo).


- Proyectos Fin de Master realizados en el laboratorio: “Determinación de alteraciones en genes susceptibles de terapias dirigidas en muestras de pacientes con cáncer de mama”. Sofía Serrano Dúcar. Junio 2012. “Análisis de haplotipos en familias con alteraciones en genes implicados en cáncer hereditario“. Raquel Capín. Julio 2014


- Docencia : Asignatura troncal del Master en Biomedicina y Oncología Molecular. Universidad de Oviedo: “Diagnóstico molecular e histológico del cáncer”. Profesores: Milagros Balbín, Iñigo Santamaría, Aurora Astudillo. Se imparte todos los años. 3 créditos.

- Actividades de difusión . “Pasado, presente y futuro de las determinaciones en EGFR” M. Balbín. Oviedo 24 de septiembre de 2014.


Se centrará principalmente en los estudios de familias de Asturias en las que se han encontrado nuevas mutaciones en genes implicados en cáncer familiar . Tenemos un número significativo de casos estudiados en los que hemos detectado alteraciones genéticas novedosas en línea germinal. Estamos procediendo a su caracterización en mayor profundidad. Planeamos potenciar las técnicas de análisis genómico a gran escala en este tipo de estudios y estudiar las posibilidades de incorporación de estas técnicas al laboratorio asistencial.

Nos proponemos también continuar con las colaboraciones en investigación con

otros grupos del IUOPA, del HUCA, de la Universidad de Oviedo y de otros Centros. En este sentido continuaremos y extenderemos nuestra aportación de muestras y casos especiales, así como nuestra experiencia investigadora que permita la realización de estudios en los que somos especialistas, estableciendo lazos de colaboración con otros grupos y otras temáticas de investigación cercanas a las nuestras. En este sentido recientemente hemos colaborado con un grupo de hematología del Hospital de la Fe en Valencia con la aportación de un número importante de casos y muestras de tumores hematológicos para la búsqueda de marcadores moleculares como factores pronóstico y de toma de decisiones terapéuticas, con el grupo del Dr. Varela, en la Universidad de Cantabria y con investigadores del ICO (Instituto Catalán de Oncología), para la búsqueda en este último caso de nuevos genes implicados en cáncer de colon familiar, con resultados pendientes de validación.


Uno de los logros importantes alcanzados por el Laboratorio de Oncología Molecular ha sido la obtención de la certificación de calidad según las normas que promueve el SESPA para los laboratorios adscritos al mismo. En este sentido, a lo largo de más de tres años hemos realizado un enorme esfuerzo, y especialmente por parte del Dr. Iñigo Santamaría, el coordinador de calidad de nuestro laboratorio, para implantar la norma ISO9001:2008, alcanzando la certificación en diciembre de 2012. Participamos de forma continua en controles de calidad, nacionales e internacionales, para la mayoría de las pruebas que ofrecemos en el laboratorio asistencial, con resultados óptimos. Recientemente hemos sido seleccionados en un programa conjunto de la Sociedad Española de Patología (SEAP) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) como uno de los 25 Laboratorios de Referencia de España para el estudio de mutaciones somáticas en KRAS, EGFR y BRAF.

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Como incidencias podemos mencionar el esfuerzo realizado en un estudio de detección de microRNAs en plasma sanguíneo de pacientes con distintos tipos de gliomas, considerando el hecho de que los microRNAs están presentes en plasma sanguíneo y podrían constituir un biomarcador útil. Los resultados de estos estudios, en los que invertimos una importante cantidad de tiempo, de trabajo personal y de reactivos de alto coste, no fueron suficientemente concluyentes. Nuestra conclusión es que la tecnología existente a día de hoy no es lo suficientemente sensible como para realizar las determinaciones en condiciones reproducibles y por tanto es probable que actualmente este tipo de estudios no se pueda incorporar a la clínica.

Podemos resaltar por otra parte que, fruto de la meticulosidad de nuestro trabajo en el

plano asistencial, hemos descubierto deficiencias importantes en algunos “kits” comerciales que se están vendiendo actualmente con marca IVD para diagnóstico en el campo de la Oncología Molecular. Dada la relevancia que pueden tener estos hallazgos, los hemos podido publicar en revistas de primera línea en el ámbito de la Oncología (J Clin Oncol). Estos logros que reflejan la calidad de nuestro laboratorio, van acompañados además de nuestra participación en colaboraciones internacionales, actividad que consideramos necesaria y que suele generar un trabajo por parte de los miembros del laboratorio que habitualmente no es muy reconocido. Por otra parte, la labor asistencial nos absorbe un porcentaje muy importante del tiempo de trabajo y ha impedido nuestra dedicación de forma más significativa a proyectos de investigación exclusivamente nuestros, aunque también nos ha permitido identificar casos complejos de estudio en los que hemos podido hacer aportaciones al conocimiento. La reciente implantación de un sistema informatizado para laboratorio en el nuevo HUCA y la aplicación de los protocolos de trabajo que hemos desarrollado estos años pueden comenzar a aligerarnos la carga del trabajo asistencial y ayudar a que podamos invertir más tiempo en el desarrollo de proyectos de investigación.

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RECEPTORES Y MEDIADORES CELULARES.


Coordinador: Agustín Hidalgo Balsera (Catedrático de Universidad) Ana Baamonde Arbaiza (Catedrático de Universidad) Javier Bordallo Landa (Profesor Titular Universidad) Begoña Cantabrana Plaza (Profesor Titular Universidad) Francisco José Jimeno Demuth, (Contrato de investigación, hasta diciembre 2010; Técnico de Laboratorio IUOPA, enero 2011 a Diciembre de 2014) Ana Lastra Queipo (Técnico de Laboratorio IUOPA) enero 2012-continúa Gloria Manso Rodríguez (Profesor Titular Universidad) Luís Menéndez Antolín (Profesor Titular Universidad) Esther Salgueiro Vázquez (Contrato de investigación, hasta diciembre 2012; Ayudante Doctor, enero 2013 – continua) Manuel Sánchez Fernández (Profesor Titular Universidad) Lorena Suárez García (Técnico de Laboratorio IUOPA) enero 2007- continua


1. Regulación de canales iónicos por esteroides sexuales en modelos celulares tumorales, y papel marcador de su expresión en tumores hormonodependientes humanos.

2. Relación entre poliaminas en contenido intestinal y sangre con el estadio clínico de procesos inflamatorios y tumorales.

3. Evaluación de nuevas estrategias para el tratamiento del dolor neoplásico en modelos experimentales de cáncer de hueso.

4. Estudios farmacoepidemiológicos y generación de señales de Farmacovigilancia.

5. Notificación de problemas relacionados con los medicamentos por parte de los ciudadanos


- Pevida M, González-Rodríguez S, Lastra A, García-Suárez O, Hidalgo A, Menéndez L, Baamonde A. Involvement of spinal chemokine CCL2 in the hyperalgesia evoked by bone cancer in mice: a role for astroglia and microglia. Cell Mol Neurobiol . 2014 Jan;34(1):143-56. Q3-Neuroscience. Estudio de la implicación de la quimiocina CCL2 liberada en médula espinal en la hiperalgesia de origen tumoral a través de la modulación de la activación de células gliales. Índice de impacto: 2.201 Decil: 6º Tercil: 3º Cuartil: 3º Posición: 169 Num. revistas en cat.: 252

- Pevida M, Lastra A, Meana Á, Hidalgo A, Baamonde A, Menéndez L. The chemokine CCL5 induces CCR1-mediated hyperalgesia in mice inoculated with NCTC 2472 tumoral cells. Neuroscience . 2014 Feb 14;259:113-25. Q2–Neuroscience. Descripción de la participación de la quimiocina CCL5 en la hiperalgesia tumoral. Índice de impacto: 3.327 Decil: 4º Tercil: 2º Cuartil: 2º Posición: 104 Num. revistas en cat.: 252

- Jimeno FJ, Salgueiro-Vázquez E, Ordóñez L, Aguirre C, Carvajal A, Manso G. Reporting problems related to medications in Spain. The yonotifico (I report) Project, an option for citizens. Int J Clin Pharmacol Ther 2014. DOI 10.5414/CP202200. Q3- Pharmacology & Pharmacy Índice de impacto: 1.044 Decil: 8º Tercil: 3º Cuartil: 3 º Posición: 205 Num. revistas en cat.: 256

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Resumen




1.- Estudio piloto para la implantación de un programa de notificación de problemas asociados al uso de medicamentos por parte de los pacientes. Instituto de Salud Carlos III. FISS_12-PI11-01807. 2012-2014, 74.717,50€. IP: Gloria Manso Rodríguez.

2.- Valoración de los nuevos agonistas de receptores opioides de tipo disease-specific como inhibidores periféricos del dolor neoplásico experimental. Plan Nacional de I+D, Ministerio de Economía y Competitividad Ref. SAF2012-36271. 45.000 €. 2013 (enero)-2015 (dic). IP: Ana Baamonde Arbaiza


Libros y capítulos de libros

- Diez B, Hidalgo A. Publicidad farmacéutica. Una forma de información fraudulenta sobre medicamentos. En:Barrio Alonso C y Cáceres Gómez S (Eds.) “Fronteras de la ciencia. Dilemas”. Biblioteca Nueva. Madrid, 2014. Pp. 59-72.

Tesis doctorales presentadas

- Pevida M [tesis doctoral] Implicación de las quimiocinas CCL2 CCL5 en modelos de dolor neoplásico experimental. Oviedo, Universidad de Oviedo, 2014

- Fresnedo Pérez RM [tesis doctoral]. Explicación científica en Medicina. Aplicación a la etiopatogenia de la úlcera gastrointestinal. Oviedo, Universidad de Oviedo, Julio, 2014.

- Hortal Valvidares MS [tesis doctoral]. Relación entre el síndrome metabólico, en pacientes hipertensos y no hipertensos, y la enfermedad vascular, utilizando como marcador la proteína C reactiva-ultrasensible. Oviedo, Universidad de Oviedo, 5 de diciembre de 2014.

- Alegre Ramón V [tesis doctoral]. Demanda y percepción de los cuidados de enfermería en pacientes hospitalizados. Oviedo, Universidad de Oviedo, 19 de Diciembre de 2014

Trabajos fin de Master presentados

- Flórez Escanciano BH [trabajo fin de master]. Asociación de las poliaminas con enfermedades inflamatorias intestinales. Influencia sobre el epitelio y la motilidad intestinal. Oviedo, Universidad de Oviedo, 2014.

Comunicaciones a congresos

- Alegre V, Valcarcel Y, Alegre P, Hidalgo A. Relación de cuidados. Visión del paciente y la enfermera. VII Reunión Internacional FORANDALUS de Investigación en Enfermería y II Reunión del Grupo de Investigación Aurora Más: Cuidados invisibles y calidad de Vida”. Zaragoza, mayo 2014.

- Salgueiro-Vázquez ME, Gurruchaga C, Jimeno FJ, Ordóñez L, Carvajal A, Aguirre C, Manso G. Citizens. Perspective on medicine-related problems. XXVII Congreso SEFC, Sevilla, octubre 2014.

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Baamonde A. - Miembro del Comité de Ética en la Investigación de la Universidad de Oviedo para el uso de animales de experimentación. Desde el 1 de agosto de 2013.

Hidalgo Balsera A.- Director del Departamento de Medicina Universidad de Oviedo, 2008 hasta 2012.

• Miembro de la Comisión de Ciencias de la Salud del Programa Verifica (de verificación de Grados) de ANECA, desde febrero de 2008.

• Evaluador de revistas de la especialidad de Farmacología.Miembro del Comité Científico de las revistas de “Medicina y cine” y Actualidad Farmacoterapéutica.

• Miembro de la Comisión de Calidad de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, desde noviembre de 2011.

• Vocal del Comité de Seguimiento del Programa de Dinamización del Entorno Sanitario del Ministerio de Sanidad, 2011 y 2012.

• Evaluador del ISCiii para la acreditación de Institutos Biosanitarios desde 2011.

• Vocal del jurado de concesión de premio de investigación aplicada de la Fundación Valdés Salas desde 2012.

• Presidente de la Comisión de Ciencias de la Salud del Programa Verifica Doctorado (de verificación de Doctorados) de ANECA, desde febrero de 2013.

• Presidente de la Comisión de Ciencias de la Salud del Programa Verifica Grado y Master (de verificación de Doctorados) de ANECA, desde febrero de 2013.

• Presidente del equipo auditor de acreditación del IMIB de Murcia 2014.

• Presidente de la Comisión de Evaluación de rama de Grado y Master del programa VERIFICA de ANECA desde febrero 2014.

• Miembro de la Comisión de Emisión de informes de Grado y Master del programa VERIFICA de ANECA desde febrero 2014.

• Presidente de la Comisión de Evaluación de rama del programa MONITOR de ANECA de Grado y Master desde septiembre 2014.

Manso Rodríguez G. - Vocal del Comité Ético de Investigación del Principado de Asturias. Desde enero 2005.

• Presidenta del Comité Técnico del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid, desde junio de 2009 a 2012.

• Miembro del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid, desde junio de 2009 a 2012.

• Miembro del Comité Técnico de Inspección. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid, desde Junio de 2009 a 2012.

Menéndez L. - Coordinador del Programa de Doctorado “Investigación en Cáncer” durante los años 2011 y 2013 y coordinador del programa “Biomedicina y Oncología Molecular” desde el 2013 hasta la actualidad.

Conferencias y cursos - Salgueiro ME. Farmacovigilancia. Curso de Prescripción Razonada de Medicamentos. Siero,

marzo 2014.

- Salgueiro ME. Fotosensibilidad por medicamentos. Colegio Oficial de Farmacéuticos del Principado de Asturias. Oviedo, mayo 2014.

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1.- Regulación de canales iónicos por esteroides sexuales en modelos celulares tumorales, y papel marcador de su expresión en tumores hormonodependientes humanos.

Hemos observado diferencias cualitativas de esteroides sexuales, entre diferentes modelos celulares tumorales (GH3, MCF7 y LNCaP), sobre las corrientes iónicas a través de canales BK, mediante la técnica de patch-clamp. Se pretende establecer la base de estas diferencias en relación con la diversidad de subunidades α que constituyen el poro del canal, dando lugar a la formación de homo- o hetero-tetrámeros (en el caso de que se expresen en una misma célula dos subunidades) y las diferentes subunidades reguladoras presentes. Para ello, prepararemos plásmidos para sobreexpresar en células HEK-293 (que no presentas canales BK endógenamente) las dos subunidades α, halladas en células GH3, en ausencia y presencia de subunidades reguladoras (β, LRCC26) a través de distintas configuraciones de patch-clamp y la sobreexpresión del canal BK en células HEK-293, a fin de caracterizar la el efecto de las hormonas y sus metabolitos. Se estudiarán, a su vez, los posibles efectos de esteroides sobre el potencial de reposo celular y su influencia en el desarrollo del ciclo celular mediante técnicas de electrofisiología y citometría de flujo (en los Servicios Científico Técnicos de la Universidad de Oviedo). Estos hallazgos ayudarán a esclarecer el conocimiento de las acciones no genómicas de esteroides, relacionadas con procesos de proliferación tumoral.

En tejido tumorales de mama, útero y próstata (procedentes del Banco de Tumores), se continuará con las determinaciones del grado de expresión de subunidades α del canal BK y reguladoras, a fin de poder disponer de suficiente muestra para poder correlacionar estas variables con datos clínicos que nos permitan establecer una asociación con el tipo tumoral y su estadio evolutivo, de modo que pueda ser valorado como potencial marcador.

2.- Relación entre poliaminas en contenido intestinal y sangre con el estadio clínico de procesos inflamatorios y tumorales.

Las variaciones observadas en las poliaminas endógenas, y otras aminas producidas por la microbiota intestinal, como isoamilamina y cadaverina (mediante HPLC), en heces, caldo de anaerobios, sangre y tejidos humanos, con respecto a controles sanos, sugiere su posible implicación en procesos inflamatorios (enfermedad inflamatoria intestinal) o proliferativos (hipertrofia o tumores). Por lo que continuaremos aumentando la muestra de sujetos sanos a fin de establecer valores en los diferentes células y fluidos, y poder determinar un valor de desviación patológicos. Además de correlacionar en patologías y tumores humanos su correlación con los marcadores diagnósticos de aproximación en el presente. Por otra parte, modelos animales (ratones Swiss) se tratarán por vía oral con las aminas objeto de estudio para determinar la respuesta local intestinal (epitelio y sistema inmunitario) y elementos formes sanguíneos. El efecto (estudio del ciclo, supervivencia celular y liberación de citosinas) sobre mononucleares de sangre periférica se estudiará in vitro, a partir de sangre de donantes sanos. Este estudio nos permitirá establecer un posible papel de las poliaminas en la fisiopatología inflamatoria y tumoral intestinal, y el papel de las mismas sobre las respuestas inmunitarias.

3. Evaluación de nuevas estrategias para el tratamiento del dolor neoplásico en

modelos experimentales de cáncer de hueso. En los próximos años, nuestro trabajo seguirá centrado en el estudio del dolor tumoral

experimental abordando diferentes aspectos. Inicialmente, pretendemos continuar con el trabajo de caracterización del analgésico opioide “disease-specific” fluorofentanilo que estamos realizando en colaboración con el equipo del Dr. Cristoph Stein (Berlin). Asimismo, los resultados obtenidos respecto a la participación de diferentes quimiocinas en el dolor tumoral nos permiten continuar desarrollando este campo, en el que trataremos de abordar las alteraciones postransduccionales, así como el control genético y epigenético de la síntesis de quimiocinas hiperalgésicas en el cáncer.

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1. Regulación de canales iónicos por esteroides sexuales en modelos celulares tumorales, y papel marcador de su expresión en tumores hormonodependientes humanos. Nuestros resultados aportan conocimiento sobre las acciones no genómicas de las hormonas, con efectos sobre procesos secretores en adenomas hipofisarios. Siendo la 5β-DHT, metabolito de la testosterona por acción de reductasas, de mayor eficacia. Hecho trascendente dada su débil acción hormonal, por tanto carente de reacciones adversas a este nivel.

El canal BK, implicado o no en la fisiopatología tumoral, muestra cambios de expresión en los procesos de transformación y diferenciación tumoral. Especialmente determinante su ausencia de expresión en leimiosarcomas uterinos, por lo que nos orienta hacia un posible marcador tumoral.

2. .- Relación entre poliaminas en contenido intestinal y sangre con el estadio clínico de procesos inflamatorios y tumorales.Hemos puesto de manifiesto la implicación de poliaminas en procesos fisiológicos y patológicos, y hallado diferencias en el contenido en heces, y diferencias en la producción por anaerobios intestinales, lo que sugiere diferencias en la microbiota asociado a patología localizada a nivel intestinal. Resulta igualmente interesante el hallazgo de aminas, como isoamilamina, en diversos tejidos (corazón y carcinomas de mama, en humanos), no descrita previamente in vivo que, de corroborarse un correlato clínico, podría tenerse en cuenta como marcadores patológicos.

3. Evaluación de nuevas estrategias para el tratamiento del dolor neoplásico en

modelos experimentales de cáncer de hueso. Durante estos años, hemos contribuido a caracterizar las alteraciones en la eficacia

analgésica de los opiáceos tras una lesión inflamatoria o el desarrollo de un tumor y a describir la eficacia de los agonistas cannabinoides CB2 en el manejo del dolor tumoral. Más recientemente, hemos estudiado la contribución de las quimiocinas, especialmente la CCL2, al dolor neoplásico y por último, hemos desarrollado un modelo de dolor tumoral que pretende ser similar al dolor de las metástasis humanas mediante el inóculo intraóseo de células de cáncer de próstata en ratones inmunocompetentes.

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PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA:

ONCOLOGÍA DE CABEZA Y CUELLO.


Investigadores clínicos a tiempo parcial

I.P. Suárez Nieto, Carlos CUV Llorente Pendás, José Luis CUV Rodrigo Tapia, Juan Pablo TUV Álvarez Marcos, Cesar TUV López Álvarez Fernando P. Asoc. V.-FEA, Ex-Contrato del Río Hortega Costales Marcos, María Contrato del Río Hortega Investigadores clínicos asociados Núñez Batalla, Faustino P. Asoc. V.-FEA Coca Pelaz, Andrés P. Asoc. V.-FEA

Investigadores básicos a tiempo completo Hermsen, Marinus A.J.A. Contrato investigación Programa EMER ISCIII Chiara Romero, Mª Dolores Contrato Estabilización Miguel Servet García Pedrero, Juana Mª Contrato investigación Miguel Servet Rodríguez González, René Contrato investigación M. Servet Villaronga Torres, Mª Ángeles Contrato investigación Sara Borrell Tirados Menéndez, Sofía Contrato posdoctoral IUOPA Merlo, Anna Beca predoctoral FICYT Bernaldo de Quirós, Sandra Beca predoctoral FICYT Álvarez Teijeiro, Saúl Beca predoctoral FIS Tornín Cavielles, Juan Contrato HUCA (COF13-007) López Hernández, Alejandro Beca predoctoral IUOPA Hermida Prado, Francisco José Beca predoctoral IUOPA Martínez Cruzado, Lucía Beca predoctoral IUOPA García Inclán, Cristina Predoctoral Programa EMER ISCIII Sáenz de Santamaría, Inés Beca predoctoral CP-PA-11-IOCC Allonca Campa, Eva Técnica RTICC Potes Ares, Sira Técnica Programa EMER ISCIII Santos Duque, Laura Técnica FIS Alonso Durán, Laura Técnica RTICC

Investigadores anteriormente pertenecientes al grupo: 2010-13 González Meana, Mª Victoria Contrato investigación Ramón y Cajal Pérez Escuredo, Jhudit Beca predoctoral FPU Garzón Arango, Marta Beca predoctoral FIS Garcia Martinez, Jorge Beca predoctoral FIS Zambrano Andazol, Iriana Beca predoctoral IUOPA Alvarez Alija, Gustavo Beca predoctoral FIS Costa, Anna Flavia Beca predoctoral Banco Santander Brasil Ugidos Damboriena, Nerea Beca predoctoral CP-PA-11-IOCC

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Nuestro grupo pretende avanzar en el conocimiento de los procesos de iniciación tumoral, progresión local y metástasis en 4 tipos de tumores: Carcinomas epidermoides de cabeza y cuello; Carcinomas nasosinusales; Paragangliomas; y sarcomas. Se espera que los logros alcanzados contribuyan al descubrimiento de nuevos biomarcadores y terapias.

Línea de investigación 1: Tumores Nasosinusales

1. Perfil genético - Caracterizar las alteraciones genéticas y su papel pronóstico y terapéutico. Encontrar mutaciones somáticas que sean ‘accionables’ con modernas terapias específicas 2. Terapia - Respuesta a nuevos fármacos específicos usando modelos tumorales in vitro e in vivo establecidos en nuestro laboratorio 3. Tumor invasión y metástasis - Estudios funcionales usando los modelos in vitro e in vivo 4. Células madre tumorales – Identificarlas y caracterizarlas en diferentes tipos de cáncer nasosinonasal; estudiar sus papel en el inicio de los tumores asi como en el desarrollo de recidivas 5. Detección precoz - Identificar los cambios histológicos precursores y marcadores de la progresión a cáncer invasivo; papel de la inflamación crónica.

Línea de Investigación 2: Marcadores de riesgo de c áncer y marcadores de progresión y metástasis en pacientes con carcinomas epidermoides de cabeza y cuello.

El objetivo global de esta línea se centra en investigar alteraciones implicadas en el desarrollo y progresión del carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (CECC) para establecer su significado clínico, papel biológico y potencial aplicación clínica como marcadores diagnóstico/pronóstico o nuevas dianas terapéuticas. Dentro de esta línea de investigación se están abordando:

1.- Marcadores moleculares de progresión a malignidad en el diagnóstico precoz, y posibles dianas para intervenciones terapéuticas.

2.- Identificación de alteraciones moleculares prevalentes en CECC, su relación con la progresión tumoral y aplicación clínica como factores pronóstico y/o dianas terapéuticas.

3.- Marcadores de metástasis en el cáncer de cabeza y cuello.

4.- Marcadores moleculares de respuesta a la quimioterapia y radioterapia.

5.- Caracterización del papel de FAK y MMP2 en transición epitelio-mesénquimica, polarización celular e invasión celular colectiva. 6.- Estudio de la vía de señalización de HIF/miR-210/SDHB en carcinomas epidermoides: significado fisiopatológico. 7.- Estudio de expresión de la proteína de polarización celular PARD3 y el factor del complemento C4d en carcinomas epidermoides: significado fisiopatológico. 8.- Desarrollo de cultivos primarios de cáncer-associated fibroblasts y fibroblastos humanos no tumorales y estudio de la interacción células tumoral-estroma. 9.- Papel de EGFR en la activación de HIF y CAIX: implicaciones en la respuesta terapéutica a gefitinib. 10.- Identificación del papel patogénico del gen TRPC6 en carcinomas epidermoides.

Línea de investigación 3: Definición global del per fil genético, bioquímico y clínico de paragangliomas y feocromocitomas: hacia la identifi cación de biomarcadores diagnósticos y pronósticos

1.-Identificación de genes/mecanismos implicados en el desarrollo y evolución de los PCC/PGLs benignos y malignos. 2.-Identificación y selección de biomarcadores para predecir el riesgo de desarrollo de PCC/PGLs múltiples, de recidivas tumorales, y de desarrollo de otros tipos tumorales en el contexto de los PCC/PGLs sindrómicos 3.-Identificación y selección de biomarcadores para predecir el riesgo de desarrollo de PCC/PGLs en portadores sanos de mutaciones germinales en genes de susceptibilidad.

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4.-Identificación de dianas terapéuticas. 5.-Elaboración de un registro único de pacientes

Línea de investigación 4: Desarrollo de terapias co ntra las subpoblaciones de células iniciadoras de sarcomas

1. Generar una colección de líneas primarias de sarcomas humanos en colaboración con el banco de tumores de HUCA.

2. Aislar y caracterizar CSCs a partir de nuestros modelos de sarcoma y de cultivos primarios de sarcomas humanos (en especial de liposarcomas y osteosarcomas) según los métodos puestos a punto en el laboratorio.

3. Buscar dianas terapeúticas específicamente dirigidas contra las CSCs mediante la obtención y análisis de los pérfiles de expresión génica de las subpoblaciones de CSCs (microarrays de expresión y RNA-seq).

4. Analizar in vitro e in vivo el efecto de la inhibición de las dianas terapéuticas seleccionadas y de los tratamientos de quimioterapia actuales sobre las poblaciones de CSCs de los tumores. Se colaborará con distintas empresas biotecnológicas e instituciones para probar el efecto de inhibidores farmacológicos específicos, así como para ensayar métodos de administración más eficaces (uso de nanopartículas).


-V. Vander Poorten, J. Hunt, P.J. Bradley, M. Haigentz, A. Rinaldo, W.M. Mendenhall, C. Suarez, C. Silver, R.P. Takes, A. Ferlito: Recent Trends in the Management of Minor Salivary Gland Carcinoma. Head Neck 2014;36: 444–455 Posición dentro del área: (1/43) Primer decil. F.I. 3.006

-A. Ferlito, M. Haigentz Jr., P.J. Bradley, C. Suárez, P. Strojan, G.T. Wolf, K.D. Olsen, W.M. Mendenhall, V. Mondin, J.P. Rodrigo, C.C. Bödeker, M. Hamoir, D.M. Hartl, J.L. Hunt, K.O. Devaney, L.D.R. Thompson, A. Rinaldo, R.P. Takes: Causes of Death of Patients with Laryngeal Cancer. Eur Arch Otorhinolaryngol 2014;271:425-434 Posición dentro del área: (13/43) Segundo cuartil. F.I. 1.608

-R.P. Takes, A. Ferlito, C.E. Silver, A. Rinaldo, J.E. Medina, K.T. Robbins, J.P. Rodrigo, M. Hamoir, C. Suárez, P. Zbären, V. Mondin, A.R. Shaha, W.M. Mendenhall, P. Strojan: The Controversy in the Management of the N0 Neck for Squamous Cell Carcinoma of the Maxillary Sinus. Eur Arch Otorhinolaryngol . 2014: 271: 899-904 Posición dentro del área: (13/43) Segundo cuartil. F.I. 1.608

-Rodrigo JP, Heideman DA, García-Pedrero JM, Fresno MF, Brakenhoff RH, Díaz Molina JP, Snijders PJ, Hermsen MA. Time trends in the prevalence of HPV in oropharyngeal squamous cell carcinomas in northern Spain (1990-2009). Int J Cancer 2014;134:487-92 Posición dentro del área: (34/202) Primer cuartil. F.I. 5.007

- Hunt JL, Barnes L, Lewis JS Jr, Mahfouz ME, Slootweg PJ, Thompson LD, Cardesa A, Devaney KO, Gnepp DR, Westra WH, Rodrigo JP, Woolgar JA, Rinaldo A, Triantafyllou A, Takes RP, Ferlito A. Molecular diagnostic alterations in squamous cell carcinoma of the head and neck and potential diagnostic applications. Eur Arch Otorhinolaryngol . 2014;271:211-23 Posición dentro del área: (13/43) Segundo cuartil. F.I. 1.608

-V. Vander Poorten, J. Hunt, P.J. Bradley, M. Haigentz, A. Rinaldo, W.M. Mendenhall, C. Suarez, C. Silver, R.P. Takes, A. Ferlito: Recent Trends in the Management of Minor Salivary Gland Carcinoma. Head Neck 2014;36: 444–455 Posición dentro del área: (1/43) Primer decil. F.I. 3.006

- C. Suárez, J.P. Rodrigo, W.M. Mendenhall, M. Hamoir, C.E. Silver, V. Grégoire, P. Strojan, H.P.H. Neumann, R. Obholzer, C. Offergeld, J.A. Langendijk, A. Rinaldo, A. Ferlito: Carotid body paragangliomas: a systematic study on management with surgery and radiotherapy. Eur Arch Otorhinolaryngol 2014; 271:23–34. Posición dentro del área: (13/43) Segundo cuartil. F.I. 1.608

93

- A. Ferlito, M. Haigentz Jr., P.J. Bradley, C. Suárez, P. Strojan, G.T. Wolf, K.D. Olsen, W.M. Mendenhall, V. Mondin, J.P. Rodrigo, C.C. Bödeker, M. Hamoir, D.M. Hartl, J.L. Hunt, K.O. Devaney, L.D.R. Thompson, A. Rinaldo, R.P. Takes: Causes of Death of Patients with Laryngeal Cancer. Eur Arch Otorhinolaryngol 2014;271:425-434 Posición dentro del área: (13/43) Segundo cuartil. F.I. 1.608

- J.C. Fernandez-Miranda, P.A. Gardner, C.H. Snyderman, K.O. Devaney, W.M. Mendenhall, C. Suárez, A. Rinaldo, A. Ferlito: Clival Chordomas: A Pathological, Surgical, and Radiotherapeutic Review. Head Neck 2014; 36: 892–906. Posición dentro del área: (1/43) Primer decil. F.I. 3.006

-R.P. Takes, A. Ferlito, C.E. Silver, A. Rinaldo, J.E. Medina, K.T. Robbins, J.P. Rodrigo, M. Hamoir, C. Suárez, P. Zbären, V. Mondin, A.R. Shaha, W.M. Mendenhall, P. Strojan: The Controversy in the Management of the N0 Neck for Squamous Cell Carcinoma of the Maxillary Sinus. Eur Arch Otorhinolaryngol . 2014: 271: 899-904. Posición dentro del área: (13/43) Segundo cuartil. F.I. 1.608

- J. L. Llorente, S. Obeso, F. López, J. C. Rial, A. Coca, C. Suárez: Comparative results of infratemporal fossa approach with or without facial nerve rerouting in jugular fossa tumors. Eur Arch Otorhinolaryngol 2014;271:809–815 Posición dentro del área: (13/43) Segundo cuartil. F.I. 1.608

- C.C. Boedeker, E.F. Hensen, H.P.H. Neumann, W. Maier, F.H. van Nederveen, C. Suárez, H.P. Kunst, J.P. Rodrigo, R.P.Takes, P.K. Pellitteri, A. Rinaldo, A. Ferlito: Genetics of hereditary head and neck paragangliomas. Head Neck 2014; 36: 907–916. Posición dentro del área: (1/43) Primer decil. F.I. 3.006

- M. Lacko, B. Braakhuis, E.M. Sturgis, C.C. Boedeker, C. Suárez, A. Rinaldo, A. Ferlito, R. P.Takes: Genetic susceptibility to head and neck squamous cell cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 89: 38-48. Posición dentro del área: (14/121) Primer cuartil. F.I. 4.176

- S. Schmitz, K.K. Ang, J. Vermorken, R. Haddad, C. Suarez, G. Wolf, M. Hamoir, J.P. Machiels: Targeted therapies for squamous cell carcinoma of the head and neck: current knowledge and future directions. Cancer Treatment Reviews 2014;40:390-404. Posición dentro del área: (19/202) Primer decil. F.I. 6.466

- C. Moreno-Galindo, M. Hermsen, J.M. García-Pedrero, M.F. Fresno, C. Suárez, J.P. Rodrigo: p27 and BCL2 expression predicts response to chemotherapy in head and neck squamous cell carcinomas. Oral Oncol . 2014;50:128-34 Posición dentro del área: (5/82) Primer decil. F.I. 3.029

- R.Rubio, A. Abarrategi, J. Garcia-Castro, L. Martínez-Cruzado, C. Suarez, J. Tornin, L. Santos, A. Astudillo, I. Colmenero, F. Mulero, M. Rosu-Myles, P. Menendez, R. Rodriguez: Bone environment is essential for osteosarcoma development from transformed mesenchymal stem cells. Stem Cells 2014;32:1136-48 Posición dentro del área: (16/202) Primer decil. F.I. 7.133

- H.H. Coskun, J.E. Medina, K.T. Robbins, C.E. Silver, P. Strojan, A. Teymoortash, P.K. Pellitteri, J.P. Rodrigo, S.J. Stoeckli, A.R. Shaha, C. Suárez, D.M. Hartl, R. de Bree, R.P. Takes, M. Hamoir, K.T. Pitman, A. Rinaldo, A. Ferlito: Current Philosophy in the Surgical Management of Neck Metastases for Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Head Neck 2014 Mar 13 DOI 10.1002/HED [Epub ahead of print] Posición dentro del área: (1/43) Primer decil. F.I. 3.006

- V. Paleri, M. Drinnan, M.W.M. van den Brekel, M.L. Hinni, P.J. Bradley, G.T. Wolf, R. de Bree, J.J. Fagan, M. Hamoir, P. Strojan, J.P. Rodrigo, K.D. Olsen, P.K. Pellitteri, A.R. Shaha, E.M. Genden, Carl E. Silver, C. Suárez, R.P. Takes, A. Rinaldo, A. Ferlito: Vascularised tissue to

94

reduce fistula following salvage total laryngectomy: a systematic review and meta analysis. Laryngoscope 2014;124:1848-53 Posición dentro del área: (9/43) Primer cuartil. F.I. 2.032

- López F, Sampedro T, Llorente JL, Domínguez F, Hermsen M, Suárez C, Alvarez-Marcos C. Utility of MS-MLPA in DNA methylation profiling in primary laryngeal squamous cell carcinoma. Oral Oncol . 2014 Apr;50(4):291-7. Posición dentro del área: (5/82) Primer decil. F.I. 3.029

- A.F. Costa, A. Altemani, C. García-Inclán, M.F. Fresno Forcelledo, C. Suarez, J.L. Llorente, M. Hermsen: Analysis of MYB oncogene in transformed adenoid cystic carcinomas reveals distinct pathways of tumor progression. Laboratory Investigation 2014;94:692-702 Posición dentro del área: (26/122) Primer cuartil. F.I. 3.828

- González-Márquez R, Llorente JL, Rodrigo JP, García-Pedrero JM, Alvarez-Marcos C, Suárez C, Hermsen MA. SOX2 expression in hypopharyngeal, laryngeal, and sinonasal squamous cell carcinoma. Hum Pathol . 2014 Apr;45(4):851-7. Posición dentro del área: (21/76) Segundo cuartil. F.I. 2.806

- J.L. Llorente, F. López, C. Suárez, M. Hermsen: Sinonasal carcinoma: Clinical, pathological and genetic advances for new therapeutic opportunities. Nature Rev Clin Oncol 2014;11:460-72. Posición dentro del área: (7/202) Primer decil. F.I. 15.696

- P. Secades, I. Sáenz de Santamaría, A. Merlo, C. Suarez, M.D. Chiara: In vitro study of normoxic epidermal growth factor (EGF)-induced HIF-1α, VEGF and BNIP3 expression in head and neck squamous cell carcinoma cell lines: implications for anti-EGFR therapy. Head Neck 2014 May 2 [Epub ahead of print] Posición dentro del área: (1/43) Primer decil. F.I. 3.006

-Piazzolla D, Palla AR, Pantoja C, Cañamero M, de Castro IP, Ortega S, Gómez-López G, Domínguez O, Megías D, Roncador G, Luque-García JL, Fernández-Tresguerres AF, Fraga mf, Rodríguez-Justo M, Manzanares M, Sánchez-Carbayo M, García-Pedrero JM, Rodrigo JP, Malumbres M, Serrano M. Lineage-restricted function of the pluripotency factor NANOG in stratified epithelia. Nature Commun . 2014 Jun 30;5:4226. doi: 10. 1038/ncomms5226 Posición dentro del área: (3/55) Primer decil. F.I. 10.742

-Costales M, López F, García-Inclán C, Fernández S, Alvarez Marcos C, Llorente JL, Hermsen MA: Establishnent and characterization of an orthotopic sinonasal squamous cell carcinoma mouse model. Head Neck 2014 Jul 2. doi: 10. 1002/hed.23832 [Epub ahead of print]. Posición dentro del área: (1/43) Primer decil. F.I. 3.006

- García-Inclán C, López-Hernández A, Alonso-Guervós M, Allonca E, Potes S, Melón S, López F,Llorente JL, Hermsen MA: Establishnent and genetic characterization of six unique tumor cell lines as preclinical models for sinonasal squamous cell carcinoma. Sci Rep 2014 May 12;4:4925. doi:10. 1038/srep04925 Posición dentro del área: (5/55) Primer decil. F.I. 5.078

-P. Zuazua-Villar, R. Rodriguez, M.E. Gagou, P. Eyers, M. Meuth. DNA replication stress in CHK1 depleted tumour cells triggers premature (S-phase) mitosis through inappropriate activation of Aurora kinase B. Cell Death and Disease , Vol. 5:e1253 doi: 10.1038/cddis.2014.231. 2014 Posición dentro del área: (49/185) (Segundo cuartil). F.I. 5.177

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Resumen




- Convenio de colaboración entre el Instituto de Salud Carlos III y la Comunidad Autónoma del Principado de Asturias para favorecer la incorporación de grupos de investigación en las instituciones del Sistema Nacional de Salud, en el marco de la estrategia nacional de Ciencia y Tecnología con horizonte 2015 (ISCIII/FICYT EMER07/048). Duración: 2008-14. Dotación: 125.000 € al año.

-Mario Hermsen, Contrato investigador

-Cristina García Inclán, Contrato licenciado

-Sira Potes Ares, Contrato técnico

-Proyecto sobre Cambios genéticos en el desarrollo y progresión de los adenocarcinomas nasosinusales (25.000 € año)

-C. Suarez Nieto, C.A. Alvarez Marcos, M.D. Chiara Romero, A. Coca Pelaz, B. Vivanco Allende, M. Garzon Arango, J. Garcia Martinez, S. Potes Ares, M.A. Villaronga Torres, M. Hermsen, M.S. Fernandez Garcia, E. Allonca Campa, J.P. Rodrigo Tapia, A. Merlo, M.C. Garcia Inclan, F. Lopez Alvarez, S. Bernaldo de Quiros Fernandez, I. Zambrano Andazol: Ayuda a la Investigación del FIS (INTRASALUD) (PI11/00929) para el proyecto Alteraciones genético-moleculares implicadas en el inicio y progresión de los tumores de cabeza y cuello y sus implicaciones clínicas”, años 2012-2015, 488.840 €

-R. Rodríguez González. 6ª Beca José Mª Buesa del Grupo GEIS de Ayuda a la Investigación en Sarcomas concedida al proyecto: Células madre tumorales en osteosarcomas: búsqueda de nuevas dianas terapéuticas. Años 2013-2014. 15.000€

-R Rodríguez González, L. Santos Duque, J. TornínCavielles, R. Rubio Amador. Células iniciadoras de tumores (TICs) y células madre tumorales (CSCs) en sarcomas: desarrollo de modelos de sarcoma basados en MSCs humanas para encontrar nuevas dianas terapeuticas. Instituto de Salud Carlos III (Programa Miguel Servet; CP11/00024). Duración 2012-2015. Presupuesto 121.500 €.

-J.M. García Pedrero, J.C. de Vicente Rodríguez, F. Núñez Batalla, L. de Villalaín Álvarez, A. Coca Pelaz, S. Tirados Menéndez, M.A. Villaronga Torres, M.S. Fernández García, S. Álvarez Teijeiro, E. Allonca Campa, L. Alonso Durán. Marcadores de riesgo de cáncer y marcadores de progresión y metástasis en pacientes con carcinomas de cabeza y cuello y su potencial aplicación como nuevas dianas terapéuticas. Instituto de Salud Carlos III (PI13/00259). Duración: 2014-2016. Presupuesto 69.575 €

- René Rodríguez, Juan Tornín, Laura Santos, Aurora Astudillo, Lucia Martínez. Ayudas de Co-financiación de proyectos de I+D+i de la Consejería de Economía y Empleo de Asturias concedida al proyecto: Células madre tumorales en sarcomas: búsqueda de nuevas dianas terapéuticas (COF13-007). Año 2014. 24.000 €

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-J.L. Llorente, M. Hermsen, F. López, A. López: Estudio traslacional con secuenciación de nueva generación para el tratamiento personalizado de los Adenocarcinomas Nasosinusales. Instituto de Salud Carlos III (PI13/00646). Duración: 2014-2016. Presupuesto 57.959 €

-R. Rodríguez, M.V. González Meana, A. Astudillo, J. Tornín, L. Santos, L. Martínez: Células madre tumorales en sarcomas: búsqueda de nuevas dianas terapéuticas (SAF2013-42946-R). Ministerio de Economía y Competitividad. Proyectos de I+D+i-Retos de la Sociedad. Duración 2014-2016. Presupuesto 120.000€.

- C. Suárez: Investigador principal del grupo integrado en la RETICC (Red de Cáncer) (RD06/0020/0034) Entidad financiadora: convocatoria de las RETICs del ISCIII. Duración 2007-12. Presupuesto 109.200 € año (total 655.200 €).

-C. Suárez: Investigador principal del grupo integrado en la RETICC (Red de Cáncer)

(RD12/0036/0015). Entidad financiadora: convocatoria de las RETICs del ISCIII. Duración 2013-2016. Presupuesto 27.600 € año (total 110.400 €).


Articulos en Revistas Nacionales Indexadas en Medli ne

- J.L. Llorente, F. López, V. Suárez, Á. Fueyo, S. Carnero, C. Martín, V. López, D. Camporro, C. Suárez: Free flap reconstruction in the head and neck. Indications, technical aspects and outcomes. Acta Otorrinolaringol Esp. 2014;65(1):33-42.

-Rodrigo JP, López F, Llorente JL, Alvarez-Marcos C, Suárez C. Results of total laryngectomy as treatment for locally advanced laryngeal cancer in the organ-preservation era. Acta Otorrinolaringol Esp. 2014 Aug 4. [Epub ahead of print]

- López F, Llorente JL, Alvarez-Marcos C, Morato M, Suárez C, Rodrigo JP. Outcomes following transoral resection of oropharyngeal squamous cell carcinoma. Acta Otorrinolaringol Esp. 2014 Jun 20. [Epub ahead of print]

- Rodrigo JP, Coca Pelaz A, Martínez P, González Marquez R, Suárez C. Minimally invasive video-assisted parathyroidectomy without intraoperative parathyroid hormone monitoring. Acta Otorrinolaringol Esp. 2014 May 17. [Epub ahead of print]


Conferencias y mesas redondas por invitación en con gresos internacionales

- C. Suárez: Management of angiofibromas of the rhinopharynx. 101 Congrsso Nazionale Società Italiana di Otorinolaringologia e Chirurgia Cervico-Facciale. Catania, mayo de 2014.

Conferencias y mesas redondas por invitación en con gresos nacionales

- C. Suárez: Mesa redonda sobre Factores que influyen en el tratamiento de los Schwannomas vestibulares. XI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Base de Cráneo. Oviedo, 26 y 27 de Septiembre de 2014

- C. Suárez: Mesa redonda sobre Tumores de la fosa yugular: Controversias en su tratamiento (moderador). XI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Base de Cráneo. Oviedo, 26 y 27 de Septiembre de 2014

-F. Núñez Batalla: Mesa redonda sobre Rehabilitación de las secuelas de la cirugía de la base del cráneo. XI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Base de Cráneo. Oviedo, 26 y 27 de Septiembre de 2014

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-V. Suárez Fente: Mesa redonda sobre Rehabilitación de las secuelas de la cirugía de la base del cráneo. XI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Base de Cráneo. Oviedo, 26 y 27 de Septiembre de 2014

- J.L. Llorente: Mesa redonda sobre Carcinomas nasosinusales: adenoide quístico, estesioneuroblastoma, adenocarcinoma (moderador). XI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Base de Cráneo. Oviedo, 26 y 27 de Septiembre de 2014

- J.L. Llorente: De la cirugía abierta a la endoscópica. XI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Base de Cráneo. Oviedo, 26 y 27 de Septiembre de 2014

- F. López Álvarez: Mesa redonda sobre Carcinomas nasosinusales: adenoide quístico, estesioneuroblastoma, adenocarcinoma. XI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Base de Cráneo. Oviedo, 26 y 27 de Septiembre de 2014

Ranking Mundial de Expertscape

Ranking elaborado por criterios bibliométricos sobre experiencia clínica e investigadora (http://www.expertscape.com/#howworks). En dichos rankings los siguientes miembros del grupo figuran entre los 50 primeros clasificados del mundo en las áreas que se citan a continuación:

-J.P. Rodrigo: 6º en Cáncer de laringe (http://www.expertscape.com/leaders/laryngeal-cancer)

-C. Suárez: 8º en Cáncer de laringe -C. Suárez: 11º en Cáncer de senos paranasales -J.L. Llorente: 12º en Cáncer de senos paranasales -M. Hermsen: 34º en Cáncer de senos paranasales -J.P. Rodrigo: 28º en Cáncer de faringe -C. Suárez: 30º en Cáncer de faringe -J.P. Rodrigo: 31º en Cáncer de cabeza y cuello -C. Suárez: 43º en Cáncer de cabeza y cuello

Organización de Cursos y Congresos

- C. Suárez: Presidente del XI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Base de Cráneo. Oviedo, 26 y 27 de Septiembre de 2014

Tesis Doctorales Dirigidas

Investigador/a miembros del grupo que la ha dirigido: J. L. Llorente Pendás, M. Hermsen.

Título de la tésis: Perfil inmunohistoquímico de los adenocarcinomas nasosinusales de tipo intestinal y lesiones premalignas. Fecha de lectura: 30 de Junio de 2014. Nombre del doctorando/a: Blanca Vivanco Allende.Universidad donde se ha leído: Universidad de Oviedo (Mención de Calidad)

Investigador/a miembros del grupo que la ha dirigido: M.D. Chiara, C. Suárez

Título de la tésis: Molecular mechanisms involved in the pathogenesis of head and neck paragangliomas. Fecha de lectura: 23 de septiembre de 2014. Nombre del doctorando/a: Anna Merlo. Universidad donde se ha leído: Universidad de Oviedo (Mención de Calidad)

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Premios Y Distinciones

- JP Rodrigo Tapia: Director de la revista Acta Otorrinolaringológica Española (2006-2015) -J.L. Llorente Pendás: Director de Formación Sociedad Española de ORL (2012-15) - C. Suárez: Presidente de la Sociedad Española de Patología de la Base del Cráneo, 2010-2014

VIII.Plan de trabajo futuro: Línea 1. - Por secuenciación masiva de genes ‘accionables’, identificar nuevas dianas

terapéuticas para el tratamiento de tumores nasosinusales. Testar fármacos-candidatos en nuestras líneas tumorales y modelo animal.

- Estudiar los cambios histológicos precursores a cáncer y los procesos involucrados en la progresión a cáncer invasivo. Determinar el papel de cancer stem cells y la inflamación crónica. Conseguir marcadores para la detección precoz.

- Empezar a estudiar los procesos involucrados en el desarrollo de las recidivas, principal causa de muerte en pacientes con tumores nasosinusales.

- Como uno de los grupos líder en la investigación de estos tumores poco frecuentes, queremos buscar colaboración internacional para avanzar más rápido nuestros conocimientos.

- Analizar el papel del microambiente tumoral en la invasión de las células tumorales. - Determinar el papel de los “tunneling nanotubes” en comunicación intercelular y

cáncer

Línea 2: 1. Identificar marcadores de riesgo en pacientes con lesiones premalignas (orales y

laringe) y validación de otros identificados previamente como prometedores biomarcadores (cortactina, FAK, podoplanina, Kv3.4 y HERG1) para trasladar su aplicación a la clínica.

2. Investigar el significado biológico de estas moléculas en la iniciación tumoral, si cumplen un papel activo (“drivers”) en la transformación maligna y afectan las propiedades “stem”.

3. Identificar y caracterizar alteraciones moleculares y rutas de señalización implicadas en la progresión tumoral y en el desarrollo de enfermedad recurrente o metastásica.

Línea 3: -Identificación de los mecanismos epigenéticos de expresión génica y de microRNAs

relevantes para el desarrollo de los paragangliomas .Diseño y validación de chips de secuenciación para el análisis de mutaciones en los 15

genes relacionados con el desarrollo tumoral. -Estudio de las alteraciones mitocondriales en líneas celulares de paragangliomas

con/sin mutaciones en genes SDH. -Elaboración de modelos celulares para el estudio de mecanismos patogénicos de

paragangliomas. Para ello, se propone la elaboración de un biobanco de cultivos primarios de fibroblastos de mucosa oral de pacientes con mutaciones en genes de susceptibilidad.

-Creación de una red regional de profesionales sanitarios en el área de otorrinolaringología, endocrinología, urología y anatomía patológica.

Línea 4: 1. Aislamiento y caracterización de subpoblaciones de CSCs en modelos y muestras

primarias de sarcomas según la expresión de marcadores específicos. 2. Estudio de la expresión génica de las subpoblaciones de CSCs. 3. Puesta a punto de métodos para la valoración de la eficacia de distintas drogas anti-

tumorales en la eliminación de las subpoblaciones de CSCs 4. Estudio del efecto de distintas drogas experimentales y usadas en clínica sobre las

subpoblaciones de células iniciadoras de sarcomas.

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IX. Comentarios e incidencias. Logros más relevante s obtenidos: Línea 1. Comentario: Para conseguir colaboraciones internacionales, tanto para

avanzar más rápido con la investigación como para conseguir proyectos internacionales o europeos, es necesario disponer de más financiación para asistencia a congresos o visitas a laboratorios en el extranjero. En los proyectos de investigación esta partida en el presupuesto siempre es muy limitada. Quizás IUOPA puede tener un papel en este asunto.

Logros más importantes: La creación de líneas tumorales y el modelo animal ortotópico que servirán como herramientas para mucho estudios futuros para nuestro grupo y para los grupos en el extranjero con que ya hemos compartido estas líneas.

Línea 2: Nuestro grupo ha sido pionero identificando una serie alteraciones moleculares clínica y biológicamente relevantes, con un papel clave en la formación de tumores o durante la progresión de la enfermedad y su diseminación hacia otros tejidos. Además nuestros hallazgos revelan su potencial de aplicabilidad como marcadores de riesgo de cáncer, marcadores de progresión y metástasis y/o posibles dianas terapéuticas. Nuestros hallazgos sugieren que el uso de estos nuevos biomarcadores podría ser un complemento útil del diagnóstico histopatológico para predecir de forma más fiable el riesgo de malignización en pacientes con displasias de laringe, cuyo análisis por técnicas inmunohistoquímicas sería de fácil incorporación a la rutina hospitalaria. No obstante, estos resultados requieren confirmación en estudios prospectivos para que esta información pueda trasladarse a la clínica. El análisis de expresión de PARD3 en carcinomas epidermoides de amígdala, base de lengua y pulmón llevó a la identificación de inactivación frecuente del gen (trabajo sometido a publicación). Nuestro trabajo también sugiere que el bloqueo farmacológico de FAK puede ser de utilidad para frenar la progresión metastática de los carcinomas epidermoides.

Línea 3: Hemos identificado un nuevo mecanismo patogénico recurrente en paragangliomas de cabeza y cuello esporádicos que afectan al gen VHL. Asimismo, mediante abordajes de secuenciación masiva de exomas y estudios inmunohistoquímicos, hemos obtenido evidencias que sugieren un papel patogénico del polimorfismo del gen SDHD (G12S) en el desarrollo de paragangliomas y tumoraciones benignas de útero y tiroides. Finalmente, se ha validado el uso de inmunohistoquímica de SDHB como método de triaje de pacientes susceptibles de estudio de mutaciones en genes SDHx.

Línea 4. En estos años hemos desarrollado modelos de sarcoma generados a partir del

tipo celular de origen del tumor, las células madre mesenquimales (hMSCs). Entre estos modelos cabe destacar el modelo de liposarcoma mixoide que representa el primer modelo de sarcoma basado en la expresión de un gen de fusión en hMSCs. Igualmente se generó un modelo murino de osteosarcoma en el se tienen en cuenta los factores genéticos y ambientales que influyen en el desarrollo del tumor Estos dos modelos ha generado sendas solicitudes de patente (P201232078 & P201230999). Con el estudio de estos modelos hemos identificado a la pérdida de las propiedades inmunomoduladoras como una de las características principales de las hMSCs transformadas. Igualmente, hemos identificado rutas de señalización, como la controlada por SP1, cuya inhibición podría constituir un tratamiento eficaz contra las células iniciadoras de sarcomas. Finalmente, hemos generado una extensa colección de cultivos primarios de sarcomas que será de gran utilidad para el estudio de estas enfermedades.

Tanto el desarrollo de nuevos tratamientos eficaces para el tratamiento de tumores de cabeza y cuello y/o sarcomas como el descubrimiento de biomarcadores de riesgo, progresión tumoral o metástasis previstos en las distintas líneas de investigación, son materias susceptibles de generación de patentes. Debido al posible impacto de alguna de estas patentes se podría despertar el interés de empresas biotecnológicas. En este sentido ya existen acuerdos de colaboración con 2 empresas del sector biotecnológico: EntreChem SL y Pharma Mar SA. En cualquier caso estos avances supondrían una mejora en el tratamiento de los pacientes, con una mejor estratificación y una posible individualización de las terapias adaptada a las características biológicas del tumor.

100


ONCOLOGÍA QUIRÚRGICA HEPATOBILIOPANCREÁTICA.


Nombre / Name Cargo* / Possition

e-mail

Luis Barneo Jefe del Grpo

[email protected]

Juan ramón de los Toyos

Investigador [email protected]

Carmen García Pravia Investigador [email protected] Marcos García Ocaña Investigador [email protected] José Fernando vázquez

Investigador [email protected]


1.- Matriz extracelular y cáncer 2.- Modelos animales de cáncer de páncreas


- E. Fernando Macías, B. Porrero Guerrero, C. López Arévalo, P. Ugalde Serrano, E. Garcia Pérez, Mt. Fernández García, J. García Martínez, J. A.Galván Hernández, J.F. Vázquez Villa, L. Barneo Serra. Xenografts models of human colon cancer. Br j Surg 2014; 101 (Suppl. 1): 1. 1 tercil


- B. Porrero Guerrero; MT Fernández García; J.A. Galván Hernández; C. López Arévalo; E. Fernando Macías; P. Ugalde Serrano; J.F. Vázquez Villa; C. García Pravia; L. Barneo Serra. Abstracts of the 19th Congress of the Spanish Society for Surgical Research. A new model of treatment for pancreatic cancer: effect of recombinant protein BMP7. British Journal of Surgery . 101 (Suppl.1), pp. 1-14 (2014). Tipo de producción: Resumen Congreso. Tipo soporte: Revista. Factor de impacto 5,21.


- M.T. Fernández García, J.F. Vázquez Villa, J. García Martínez, M. Sánchez Pitiot, I. Centeno Ramos, E. Fernando Macías, B. Porrero Guerrero, C. López Arévalo, L. Barneo Serra. Abstracts of the 19th Congress of the Spanish Society for Surgical Research. Pro-col11A1 expression in human peritumoral fibroblast in model of orthotopic human pancreatic carcinoma xenograft. British Journal of Surgery . 101 (Suppl.1), pp. 1-14 (2014). Tipo de producción: Resumen Congreso. Tipo soporte: Revista. Factor de impacto 5,21.


Resumen



101


"Métodos y productos para el diágnostico in vitro, pronóstico in vitro y desarrollo de fármacos contra carcinomas invasivos". Autores: Barneo Serra, Luis, García Pravia, Carmen, de los Toyos González Juan Ramón; García Ocaña, Marcos;Vázquez Villa, José Fernando; Fuentes Martínez, Nelson; Del Amo Iribarren, Jokin; Simón Buela, Laureano World Intellectual Property Office: PCT/ES2012/070616 Nº Publicación Internacional: WO 2013/021088 A2. Entidad Titular: ONCOMATRIX SL. País de prioridad: España. Fecha de prioridad: 09/08/2011 Países a los que se ha extendido: todos los firmantes con la WIPO. Estado: en explotación


1. Papel pronóstico de los fibroblastos peritumorales en el cáncer de páncreas 2. Análisis del sobrenadante del cocultivo de fibroblastos peritumorales con líneas

tumorales


1. Demostración del papel de los fibroblastos en el crecimiento local y metastásico de los tumores.

2. Generar un Ac monoclonal que identifica específicamente a los fibroblastos peritumorales (patente en explotación comercial)

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ONCOLOGÍA CLÍNICA.


Esteban González, Emilio Jefe de Servicio, Prof. Asociado Viéitez de Prado, José María Jefe de Sección, Prof. Asociado Palacio Vázquez, Isabel Adjunto Médico Fernández Pérez, Yolanda Adjunto Médico Muñiz García, Isabel Adjunto Médico Villanueva, Noemí Adjunto Médico Blay Albors, Pilar Adjunto Médico Luque Cabal, Maria Adjunto Médico Jiménez Fonseca, Paula Adjunto Médico Menéndez Prieto, María Dolores Adjunto Médico Sierra Zapico, Marta Contrato Investigación IUOPA Losa Riera, Raquel Técnico IUOPA Zambrano Andazol, Iriana Técnico IUOPA (desde enero de 2013) González Díaz, Cecilia Coordinadora de Ensayos Clínicos Uriol Egido, Esther Monitora Ensayos Clínicos


1.- Farmacocinética y farmacogenética de compuestos citotóxicos en pacientes oncológicos.

2.- Biomonitorización de daños en el DNA de pacientes oncológicos tratados con quimioterapia.

3.- Nuevas técnicas analíticas para la cuantificación del efecto, en el DNA de pacientes oncológicos, de algunos tratamientos quimioterápicos.

4.- Cáncer hereditario.

5.- Tratamiento de tumores sólidos y manejo de sus efectos tóxicos.


- Castellano D, Antón Aparicio LM, Esteban E, Sánchez-Hernández A, Germà JR, Batista N, Maroto P, Pérez-Valderrama B, Luque R, Méndez-Vidal MJ; cabazitaxel EAP study. Cabazitaxel for metastatic castration-resistant prostate cancer: safety data from the Spanish expanded access program. Expert Opin Drug Saf . 2014; 13(9):1165-73. IF 2.735. TERCIL 2. El tratamiento con el taxano cabazitasel es factible en pacientes españoles con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Los efectos adversos son manejables. Índice de impacto: 2.735 Decil: 4º Tercil: 2º Cuartil: 2º Posición: 93 Num. revistas en cat.: 254

- Motzer RJ, Porta C, Vogelzang NJ, Sternberg CN, Szczylik C, Zolnierek J,

Kollmannsberger C, Rha SY, Bjarnason GA, Melichar B, De Giorgi U, Grünwald V, Davis ID, Lee JL, Esteban E, Urbanowitz G, Cai C, Squires M, Marker M, Shi MM, Escudier B. Dovitinib versus sorafenib for third-line targeted treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol . 2014;15(3):286-96. IF 24.725. TERCIL 1. En un estudio comparativo entre dovitinib y sorafenib en pacientes con carcinoma renal metastásico previamente tratados con inhibidores de VEGF y de mTOR, ambos tratamientos muestran tanto una actividad como un perfil de toxicidad semejantes. Índice de impacto: 24.725 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 3 Num. revistas en cat.: 202

103

- Garrido M, Fonseca PJ, Vieitez JM, Frunza M, Lacave AJ. Challenges in first line chemotherapy and targeted therapy in advanced gastric cancer. Expert Rev Anticancer Ther . 2014; 14(8):887-900. IF 2.279. TERCIL 2. Revisión de los tratamientos, en primera línea, para el cáncer gástrico avanzado. Índice de impacto: 2.279 Decil: 6º Tercil: 2º Cuartil: 3º Posición: 126 Num. revistas en cat.: 202

- Garcia-Carbonero R, Jiménez-Fonseca P, Teulé A, Barriuso J, Sevilla I. SEOM clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NENs) 2014. Clin Transl Oncol . 2014 Sep 3. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25183048. IF 1.6. TERCIL 3. Guía clínica de la SEOM para el diagnóstico y tratamiento de los tumores neuroendocrinos gastro-entero-pancreáticos. Índice de impacto: 1.600 Decil: 7º Tercil: 3º Cuartil: 3º Posición: 159 Num. revistas en cat.: 202

- Hutson TE, Escudier B, Esteban E, Bjarnason GA, Lim HY, Pittman KB, Senico P, Niethammer A, Lu DR, Hariharan S, Motzer RJ. Randomized phase III trial of temsirolimus versus sorafenib as second-line therapy after sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol . 2014; 32(8):760-7. IF 18.038. TERCIL 1. Temsirolimus en segunda línea de tratamiento en pacientes con RCC metastásico que han progresado con sunitinib, no ha demostrado ventaja en términos de supervivencia libre de progresión cuando se compara con sorafenib. La mayor supervivencia global observada con sorafenib, sugiere que la inhibición secuencial de VEGFR puede beneficiar a los pacientes con RCC metastásico. Índice de impacto: 17.879 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 5 Num. revistas en cat.: 202

- Luque M, Arranz F, Cueva JF, de Juan A, García-Teijido P, Calvo L, Peláez I, García-Palomo A, García-Mata J, Antolín S, García-Estévez L, Fernández Y. Breast cancer management in the elderly. Clin Transl Oncol . 2014; 16(4): 351-61. IF 1.276. TERCIL 3. Revisión sobre el tratamiento y el manejo clínico de pacientes ancianas con cáncer de mama que incluye recomendaciones para la monitorización y el estilo de vida una vez concluido el tratamiento. Índice de impacto: 1.600 Decil: 7º Tercil: 3º Cuartil: 3º Posición: 159 Num. revistas en cat.: 202

Resumen




1.-Estudio de pemetrexed más vinorelbina oral en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso: un ensayo clínico en fase I/II. Financiado por Lilly S.A. enero 2010-diciembre 2015. 152.000 €. IP Emilio Esteban.

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2.- Nueva instrumentación y estrategias de amplificación bio/nanotecnologícas para la determinación de biomarcadores de diagnóstico precoz en cáncer. Plan Nacional I+D, CTQ2013-49032-C2-1-R. 2014-2017. 299.000 €. IPs, Alfredo Sanz-Medel y Elisa Blanco González.

La lista de ensayos clínicos por IP es la siguiente:

Emilio Esteban González 1. Ensayo clínico en fase III, multicéntrico, aleatorio doble-ciego que evalúa la eficacia de

tarceva o placebo después de 4 ciclos de quimioterapia con un régimen que contiene platinos en pacientes con un cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado o recurrente (estadio IIIB o metastásico (estadio IV) histológicamente documentado que no hayan experimentado una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable durante la quimioterapia Título (BO18192-A) SATURN .

2. Ensayo clínico en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorio, que evalúa la eficacia de Tarceva o el comparador Alimta (pemetrexed) o Taxotere (docetaxel) en pacientes con un cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado o recurrente (estadio IIIB o metastásico (estadio IV) histológicamente documentado que hayan experimentado una progresión de la enfermedad durante la quimioterapia Título (BO18602-B) TITAN:

3. Estudio fase IIB, doble ciego, randomizado y controlado con placebo para evaluar la eficacia de GSK 259553 como tratamiento adyuvante administrado a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) MAGE-3 positivo en estadios IB (T2/NO) o II (T1/N1 o T2/N1 o T3/N0) sometidos a resección quirúrgica completa” Protocol Number: 249553/004

4. Farmacocinética y farmacogenómica en un estudio fase I/II. Implicaciones para optimizar el empleo de pemetrexed intravenoso combinado con vinorelbina oral en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico. Código de protocolo 16072008.

5. A double-blind, randomized, placebo-controlled Phase III study to assess the efficacy of recMAGE-A3 + AS15 Antigen Specific Cáncer Immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resectable MAGE-A3-positive Non-Small Cell Lung cáncer109493 (MAGE3-AS15-NSC-003(ADJ)). MAGRIT

6. Estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de ácido hidroxámico suberoilanilida oral (L-001079038), en pacientes con mesotelioma pleural maligno avanzado, tratado previamente con quimioterapia sistémica. Número EUDRACT: 2005-000949-11 Código de protocolo: 0683-014. Promotor Merck.

7. Programa de extensión a largo plazo con sorafenib (Sorafenib Long Term Extension Program; STEP). Promotor Bayer.

8. Ensayo aleatorizado, abierto, en fase 3 de erlotinib solo o en combinación con CP-751,871 en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado de histología no adenocarcinomatosa. Código de Protocolo A4021018.

9. Estudio aleatorizado de quiomioterapia adyuvante individualizado según los niveles de ARNm de BRCA1 en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (estadios II-IIIA) Código de protocolo GECP-SCAT. Grupo Español de Pulmón

10. Ensayo clínico de fase III aleatorizado de quimioterapia adyuvante postcistectomía con cisplatino paclitaxel y gemcitabina versus observación en enfermos con carcinoma transicional de vejiga. Código de protocolo: SOGUG 99/01.

11. Estudio de Fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de ARQ 197 más erlotinib versus placebo más erlotinib en sujetos con cáncer de pulmón localmente avanzado o metastático, no escamoso, de células no pequeñas (NSCLC) tratados previamente. Código de protocolo; ARQ197-A-U302. Promotor: Daiichi Sankyo Pharma Development.

12. Estudio fase III, multicéntrico, abierto y aleatorizado para comparar la seguridad y la eficacia de TKI258 frente a sorafenib, en pacientes con cáncer de células renales metastásico después del fallo a terapias antiangiogénicas (inhibidor de mTOR y con diana en el VEGF). Código de protocolo: CTKI258A2302. Promotor: Novartis.

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13. Estudio fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de pazopanib como tratamiento adyuvante en sujetos con carcinoma de células renales localizado o localmente avanzado tras nefrectomía. Código de protocolo: VEG113387. Promotor: GSK.

14. Ensayo clínico multicéntrico, abierto y de un solo grupo para proporcionar acceso previo a la comercialización de cabacitaxel a los pacientes con cáncer de próstata metastático hormono-resistente tratados previamente con una pauta que contenía docetaxel y documentar la seguridad de cabacitaxel en estos pacientes. Código de protocolo: CABAZ_C_05331. Promotor: Sanofi Aventis.

15. LUX-Lung 7: Ensayo clínico de fase IIb, abierto, aleatorizado de afatinib versus gefitinib en primera línea de tratamiento en pacientes con adenocarcinoma de pulmón avanzado con mutaciones del EGFR: Nº EudraCT 2011-001814-33. Código de protocolo: BI 1200.123. Promotor: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

16. Ensayo clínico fase II, abierto, no controlado y multicéntrico de pazopanib en monoterapia para determinar la eficacia y la seguridad en segunda línea de tratamiento en pacientes con carcinoma de células renales (CCR) avanzado que han progresado o que no han tolerado una primera línea de tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI). Código de protocolo: APRO02-2011. EudraCT: 2011-002441-34. Promotor: Associació Per la Recerca Oncológica (APRO)

17. Estudio observacional prospectivo para determinar niveles de células endoteliales circulantes (CEC) en pacientes con carcinoma renal avanzado de células claras sin progresión radiológica tras 3 meses de tratamiento de primera línea según práctica clínica habitual. Código de protocolo: SOG-CEC-2011-01.

18. Estudio multicéntrico, prospectivo, observacional para identificar diferentes factores pronóstico relacionados con la supervivencia en pacientes con CPCNP avanzado tratado previamente, portadores del gen nativo del receptor del factor de crecimiento Epidérmico (EGFR). RO 0505231 ERLOTINIB (TARCEVA®). Estudio WILT.

19. A phase 3, randomized, double-blind, controlled study of _Cabozantinib (XL184) vs Prednisone in metastatic castration-resistant prostate cancer patients who have received prior Docetaxel and prior Abiraterone o MDV3100. Nº de Protocolo XL184-307(COMET). Promotor Exelixis Inc.

20. Estudio abierto de afatinib en pacientes no tratados (primera línea) o tratados previamente con quimioterapia con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM localmente avanzado o metastático portadores de mutación de EGFR. Nº de Ensayo 1200.55. Nº de Eudrat 2009-017661-34. Promotor: Boehringer Ingelheim.

21. Radium-223 Dichloride (Alpharadin) in Castration-Resistant (Hormone-Refractory) Prostate Cancer Patients with Bone Metastasis EudraCT no.: 2012-000075-16 Study no.: BAY 88-8223 / 16216. Sponsor: Bayer HealthCare.

22. Estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado de LDK378 oral frente a quimioterapia estándar en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamoso con reordenamiento de ALK (ALK positivo) estadio IIIB o IV, que no han sido tratados previamente. Nº de Protocolo CLDK378A2301. Promotor Novartis.

Ángel Jiménez Lacave 1. Ensayo internacional, multicéntrico, doble ciego, doble enmascaramiento, fase III,

adyuvante, con dos grupos de tratamiento que compara 2.5 mg de letrozole versus 20 mg de tamoxifeno en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama operable. Código de protocolo: 2026703019. Promotor: Novartis..

2. Estudio multicéntrico randomizado, de tres brazos, comparando la administración de Herceptin durante uno o durante dos años versus la no-administración de Herceptin en mujeres con cáncer de mama primario HER-2-positivo que ha completado la quimioterapia adyuvante. Código de Protocolo: BO16348. Promotor: Roche Farma.

3. Estudio aleatorizado fase III comparando cirugía de entrada versus quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer epitelial de ovario III-C o IV. Código de Protocolo: 55971. Promotor: EORTC.

4. Estudio fase III aleatorizado, multicéntrico, comparando Erlotinib frente a observación en pacientes con estadio I de alto riesgo y estadio II-IV de cáncer epitelial de ovario, peritoneal, primario o de trompas de falopio, sin evidencia de progresión tras una

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primera línea de quimioterapia con platino. Código de Protocolo: 55041. Promotor: EORTC.

5. Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo del tratamiento de mantenimiento con abagovomab en pacientes con cáncer epitelial de ovario después de una respuesta completa a la quimioterapia de primera línea. Código de Protocolo ABA01. Promotor Menarini.

6. Ensayo clínico aleatorizado de tratamiento adyuvante de quimioterapia y radioterapia versus radioterapia en cáncer de endometrio de alto riesgo. Código de protocolo: 55991. Promotor: EORTC.

Joaquín Fra Rodríguez 1. Estudio fase IV/III aleatorizado, prospectivo y multicéntrico comparando adriamicina a

dosis convencionales frente a tratamiento secuencial con altas dosis de adriamicina seguido de altas dosis de ifosfamida, como primera línea de tratamiento de sarcomas de partes blandas avanzados del adulto. Código de protocolo: GEIS-9 Promotor: GEIS (Grupo Español de Investigación en Sarcomas).

2. Tumores del estroma gastrointestinal (GIST) localizados, de riesgo intermedio y alto y completamente extirpados que expresan el receptor KIT: estudio aleatorizado controlado sobre el tratamiento adyuvante con mesilato de imatinib (Glivec) en comparación con la administración de ningún tratamiento después de la cirugía completa. Código de protocolo: GEIS-10/EORTC-62024 Promotor: GEIS (Grupo Español de Investigación en Sarcomas).

3. Ensayo clínico fase II, abierto, multicéntrico, prospectivo y aleatorizado, con DTIC o la combinación de gemcitabina y DTIC en sarcomas de partes blandas avanzados del adulto. Código de protocolo: GEIS 11 Promotor: GEIS (Grupo Español de Investigación en Sarcomas).

4. Estudio fase I-II con imatinib mesilato (STI571) y dosis bajas concomitantes de adriamicina en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) refractarios a imatinib mesilato (STI571). Código de protocolo: GEIS-GIST01/CSTI571BES14. Promotor: GEIS (Grupo Español de Investigación en Sarcomas). Investigador

5. Protocolo de tratamiento de pacientes con tumor de estroma gastrointestinal no elegibles para participar en otros protocolos de SU011248 y refractarios o intolerantes a mesilato de imatinib. Código de protocolo: A6181036. Promotor: Pfizer.

6. Ensayo de fase 3 aleatorizado y doble ciego de STA-4783 en combinación con paclitaxel frente a paclitaxel solo para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico en estadio IV no tratados previamente con quimioterapia (SYMMETRY). Código de protocolo: STA 4783-08. Investigador principal: Dr. Fra. Promotor Synta Pharmaceuticals Corporation.

7. Ensayo clínico multicéntrico, prospectivo, abierto, no controlado em pacientes com edad igual o superior a 65 años, para evaluar la eficácia y seguridad de Doxorrubicina liposomal (Doxorubicina GP-Pharm) en primera línea de tratamiento em sarcomas de partes blandas. Código de protocolo GP/C/02/SAR

8. Ensayo clínico fase II de tratamiento neoadyuvante con ifosfamida a dosis altas y radioterapia concomitante en sarcomas de partes blandas e identificación de marcadores predictivos de respuesta. Código de protocolo GEIS-15. Promotor. Grupo GEIS.

9. Estudio de Fase III, multicéntrico, aleatorizado y abierto para evaluar la eficacia y la seguridad de nilotinib frente a imatinib, en pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) metastáticos o irresecables. CAMN107G2301

10. Ensayo clínico de fase I-II, no aleatorizado, multicentrico para evaluar la seguridad y la eficacia de la combinación de sorafenib (bay43-9006) e ifosfamida en el tratamiento de pacientes con sarcoma de partes blandas. 1 paciente incluido. GEIS 01-07

11. Ensayo fase II aleatorizado, abierto, multicéntrico y prospectivo de doxorrubicina vs trabectedina y doxorrubicina en primera línea de pacientes con sarcoma de partes blandas avanzados no operables y/o metastáticos. GEIS 20

José María Viéitez de Prado 1. Ensayo de Fase II aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la

eficacia y seguridad de dos dosis de Zactima (ZD6474) en combinación con FOLFOX

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versus FOLFOX sólo, para el tratamiento del cáncer colorrectal en pacientes que han fracasado a un régimen con irinotecan y fluoropirimidinas”. Código de protocolo: D4200C00047. Promotor: AstraZeneca.

2. Estudio en fase II/III, muticéntrico, aleatorizado y a doble ciego, que compara la eficacia de Cediranib (RECENTIN™, AZD2171) en combinación con 5-Fluorouracilo, Leucovorina, y Oxaliplatino (FOLFOX) con la eficacia de Bevacizumab en combinación con FOLFOX en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastático sin tratamiento previo. Código de protocolo D8480C00013.Promotor AstraZeneca

3. Estudio de fase III randomizado, abierto del Intergroup: Efecto de la adición de bevacizumab a quimioterapia (QT) basada en fluoropirimidinas como tratamiento en segunda línea en pacientes con cáncer colorrectal metastático que han manifestado progresión de la enfermedad durante un tratamiento de combinación con QT estándar/bevacizumab en primera línea. Código del protocolo: promotor es: Roche Farma S.A. Codigo de protocolo ML18147 EudraCT: 2006-004634-32.

4. Ensayo Clínico, fase II, aleatorizado de tratamiento neo-adyuvante con 2 ciclos de temozolomida a dosis extendidas, previos al tratamiento con temozolomida más irradiación y posterior adyuvancia con temozolomida versus el mismo esquema de tratamiento con bevacizumab, en glioblastomas no resecables. GENOM 009.

5. Tratamiento selectivo en cáncer colorrectal: selección de capecitabina o 5- fluorouracilo mediante los polimorfismos TS-3ÚTR y ERCC1-118 para ser combinados con oxaliplatino o irinotecan como quimioterapia en combinación con bevacizumab en primera línea en cáncer colorrectal avanzado. Código del promotor: TTD-09-01(ML25052)

6. Estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego de irinotecan, ácido folínico y 5-fluorouracilo (FOLFIRI) más ramucirumab o placebo en pacientes con carcinoma colorrectal metastático que presentan progresión durante o después de un tratamiento combinado de primera línea con bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina. Código de protocolo: I4T-MC-JVBB. Promotor: Lilly.

7. A randomised, open-label, proof-of-concept, phase II trial comparing gemcitabine with and without IMM-101 in advanced pancreatic cancer. Código de protocolo: IMM-101-002. EUDRACT NUMBER: 2010-022757-42. Promotor: Immodulon Therapeutics Ltd

8. Estudio fase II con Axitinib como tratamiento de mantenimiento en pacientes con carcinoma colorrectal metastático. Código de protocolo: TTD-11-01-AXI-IIG-01. EudraCT 2011-002384-16. Promotor: Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos (TTD)

9. Estudio abierto fase II de ultra-selección de pacientes mediante tecnología de genotipado de nueva generación para el esquema Folfiri + Panitumumab en pacientes con cáncer colorrectal estadio IV resistentes a irinotecán sin mutaciones detectables utilizando técnicas de alta sensibilidad para la detección de mutaciones en los genes KRAS, PIK3Ca BRAF y NRAS Título abreviado: ULTRA Código de protocolo: TTD-12-03 Nº EudraCT: 2012-001955-38. Promotor: Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos (TTD)

10. Estudio adaptativo de fase II-III, aleatorizado, multicéntrico, para evaluar la eficacia y seguridad de trastuzumab-emtansina (t-dm1) versus taxanos (docetaxel o paclitaxel) en pacientes con cáncer gástrico metastásico o localmente avanzado, Her-2 positivo, incluido adenocarcinoma de la unión gastroesofágica tratados previamente. Código de protocolo: BO27952. EudraCT: 2012-000660-22. Promotor: Roche.

11. Estudio aleatorizado, fase II, para explorar la eficacia y la viabilidad de rotaciones en primera línea entre sunitinib y everolimus, en comparación con el tratamiento consecutivo con sunitinib en primera línea y everolimus en segunda línea, hasta la progresión, en pacientes con adenocarcinoma renal metastásico de células claras (estudio SUNRISES: Nº de protocolo: CRAD001LIC34T). Promotor: Patrocinado por APRO (Associació Per la Reserca en Oncologica).

12. Ensayo Clínico fase II, de cetuximab en cáncer colorrectal metastásico refractario con K-RAS mutado y genotipos FcyRII/IIIa favorables. MUTEX: Código del protocolo: 62202-529. Nº EudraCT: 2010-023580-18 Promotor: Merck, S.L.

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13. Estudio fase IV, multicéntrico, para evaluar la correlación de las respuestas objetivas globales según criterios RECIST v1.1 evaluadas por técnicas de imagen convencionales, con la respuesta morfológica mediante TAC y la respuesta patológica tras la resecabilidad de las metástatls hepáticas secundarias a cáncer colorreetal tratadas con bevacizumab en combinación con XELOX N° EudraCT: 2011-000143-24 Código: GEMCAD-10-06 Código interno: 20/2011 Promotor. GEMCAD (Grupo Español Multldíscíplinar en Cáncer Digestivo). AVAMET

14. Ensayo clínico fase III aleatorizado para evaluar La eficacia de folfox + bevacizumab versus Folfoxiri + bevacizumab como tratamiento de Primera línea de pacientes con cáncer Colorrectal metastásico no tratado Previamente con tres o más células tumorales Circulantes Nº de protocolo: TTD-12-01 Título abreviado: VISNÚ 1 Nº EudraCT: 2012-000846-37. Promotor: Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos (TTD)

15. Ensayo clínico fase II aleatorizado para explorar la Influencia del estado de braf y pi3k, en la eficacia de Folfiri + bevacizumab o cetuximab, como tratamiento De primera línea de pacientes con cáncer Colorrectal metastásico con kras nativo y menos de tres células tumorales circulantes Nº de protocolo: TTD-12-02 Título abreviado: VISNÚ 2 Nº eudract: 2012-000840-90.

16. Protocolo I4T-MC-JVBB(b) (también conocido como IMCL CP12-0920). Estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego de irinotecan, ácido folínico y 5-fluorouracilo (FOLFIRI) más ramucirumab o placebo en pacientes con carcinoma colorrectal metastático que presentan progresión durante o después de un tratamiento combinado de primera línea con bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina. Código de protocolo: I4T-MC-JVBB. Promotor: Lilly.

17. Estudio fase II de regorafenib como agente único para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRM) frágiles y/o no candidatos a recibir poliquimioterapia. Nº de Protocolo TTD-13-01 REFRAME. Nº Eudrat 2013-000236-94. Promotor Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos (TTD).

18. Estudio de fase III aleatorizado y doble ciego para comparar la eficacia y seguridad de la combinación de gemcitabina y TH-302 con las de la combinación de gemcitabina y placebo en pacientes con adenocarcinoma de páncreas irresecable localmente avanzado o metastático que no hayan recibido tratamiento con anterioridad Nº de protocolo EMR200592-001 (MAESTRO) Número EudraCT 2012-002957-42. Promotor Merck KGaA.

19. Estudio en fase 3, aleatorizado y controlado con cabozantinib (XL184) frente a everolimus en sujetos con carcinoma metastático de células renales que han progresado después del tratamiento previo con un inhibidor de la tirosin kinasa VEGFR. Nº de protocolo XL184-308 (METEOR) Promotor: Exelixis INC.

Enrique Estrada Hernández 1. Protocolo de tratamiento con SU011248 de pacientes con carcinoma de células renales

metastático refractario a citoquinas, no elegibles para participar en otros protocolos de SU011248 y que puedan beneficiarse del tratamiento con SU011248. Código de Protocolo: A6181037. Promotor: Pfizer.

2. Ensayo clínico fase III, multicéntrico, multidisciplinar, comparativo, con asignación aleatoria de la combinación de docetaxel, estramustine e hidrocortisona frente a docetaxel y prednisona en pacientes con cáncer de próstata avanzado que presentan recaída bioquímica durante el bloqueo androgénico. Código de Protocolo: XRP69763/3502. Promotor: Aventis Pharma

3. Ensayo aleatorizado de temsirolimus y sorafenib como tratamiento de segunda línea en pacientes con carcinoma de células renales avanzado tras el fracaso del tratamiento de primera línea con sunitinib, código de protocolo 3064k1-404-ww.

4. A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Study of Abiraterone Acetate (CB7630) Plus Prednisone in Asymptomatic or Mildly Symptomatic Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Código del Estudio: COU-AA-302. Nº EudraCT 71,023 2008-008004-41. Promotor: Cougar Biotechnology Inc.

5. Ensayo clínico fase III aleatorizado, multicéntrico, de quimioterapia de inducción con la combinación de docetaxel, cisplatino, y 5 fluorouracilo (TPF) seguido de tratamiento

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concomitante con cisplatino y radioterapia convencional versus TPF seguido de tratamiento concomitante con cetuxiimab y radioterapia convencional en el tratmiento de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avanzado no resecable. Código de protocolo TTCC-2007-01. Promotor Grupo TTCC.

6. Estudio multicéntrico, abierto, de acceso expandido de RAD001, en pacientes con carcinoma renal metastásico que no toleran el tratamiento o que han progresado a pesar de cualquier terapia disponible con inhibidor de tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. Código del promotor: CRAD001L2401.

7. Estudio fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de tasquinimod en varones con cáncer de próstata metastático y resistente a la castración. Código de protocolo: 10TASQ10. Promotor: Active Biotech.

Yolanda Fernández Pérez 1. Estudio en fase III, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos multicéntrico, para

comparar la eficacia y tolerabilidad de 500 mg de Fulvestrant (FASLODEXTM) frente a 250 mg fulvestrant (FASLODEXTM) en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama con receptor estrogénico positivo, progresivo o reactivado, después de una terapia endocrina previa. Código de protocolo: 92381l-0064 CONFIRM, Promotor: AstraZeneca,

2. Estudio multicéntrico fase II de distribución aleatoria, para comparar el tratamiento de epirubicina y ciclofosfamida seguido de docetaxel y trastuzumab versus epirubicina y ciclofosfamida seguido de docetaxel y lapatinib en mujeres con cáncer de mama primario resecable o localmente avanzado Her2 positivo. Promotor: Grupo GEICAM GEICAM/2006-14.

3. Estudio de fase 3, aleatorizado y abierto, de neratinib frente a lapatinib más capecitabina en el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo para ErbB-2. Código del promotor: 3144A2-3003-WW. Nº EudraCT: 2008-005425-11 . Promotor Wyeth.

4. Ensayo clínico en fase III de vinflunina más capecitabina frente a sólo capecitabina en pacientes con cáncer de mama avanzado previamente tratados con o resistentes a una antraciclina y que sean resistentes a taxanos. Código de protocolo L00070IN305B0. Promotor Pierre Fabre Investigador Principal: Dra. Y. Fernández.

5. Estudio fase II aleatorizado en el carcinoma de mama metastático comparando antraciclina + vinorelbina o taxotere, respectivamente. Código de Protocolo: GON 40. Promotor: Grupo Oncológico del Norte (GON).

6. Estudio multicéntrico randomizado, de tres brazos, comparando la administración de herceptin durante uno o durante dos años versus la no-administración de herceptin en mujeres con cáncer de mama primario HER-2-positivo que ha completado la quimioterapia adyuvante”. Código de Protocolo: BO16348. Promotor: Roche.

7. Estudio fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de BKM120 en combinación con fulvestrant en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores hormonales positivos HER2 negativo que han progresado mientras o después del tratamiento con un inhibidor de la aromatasa Código de protocolo: CBKM120F2302. Promotor: Novartis Pharmaceuticals

8. Estudio multicéntrico, abierto, de acceso expandido, para mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado con receptor estrogénico positivo que han progresado tras tratamiento hormonal previo, que investiga el tratamiento de everolimus (RAD001) en combinación con exemestano. Código de protocolo: CRAD001YIC04. EudraCT: 2012-000073-23. Promotor: Novartis Pharma Services AG

9. Estudio multicéntrico, con un solo grupo de tratamiento, de trastuzumab emtansina (tdm1) en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, her2 positivo, que han recibido previamente tratamiento basado en un agente anti-her2 y quimioterapia Número de protocolo: MO28231 KAMILLA. Promotor Roche Farma.

10. Ensayo clínico prospectivo, fase IIa, multicéntrico, abierto y no controlado de la eficacia y tolerabilidad del tratamiento en primera línea de eribulina como agente único en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 negativo previamente tratadas con

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taxanos. Estudio MERIBEL EudraCT: 2012-004463-41 Código del protocolo: OBU-SW-H-02 Promotor: Medica Scientia Innovation Research (MedSIR ARO).

11. Ensayo fase II multicentrico, abierto, de dos cohortes para determinar la eficacia y seguridad de pertuzumab en combinación con trastuzumab y vinorelbine en pacientes de primera línea de cáncer de mama avanzado (localmente avanzado o metastásico) HER-2 positivo. Protocolo número MO27782 Estudio VELVET Número EUDRACT: 2011-003308-18. Promotor: F. HOFFMANN-LA ROCHE LTD.

12. Estudio expandido, para mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado con receptor estrogénico positivo que han progresado tras tratamiento hormonal previo, que investiga el tratamiento de everolimus (RAD001) en combinación con exemestano. Código de protocolo: CRAD001YIC04. EudraCT: 2012-000073-23. Promotor: Novartis Pharma Services AG

Isabel Palacio Vázquez 1. A Phase 3 Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Study of AMG

386 With Paclitaxel and Carboplatin as First-line Treatment of Subjects With FIGO Stage III-IV Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal or Fallopian Tube Cancers TRINOVA-3 Protocol Number: Amgen 20101129/ENGOT-ov2/GOG-3001 EudraCT Number 2011-001112-53. Promotor: AMGEN.

2. Estudio de fase II, abierto, de un brazo único, noaleatorizado, multicéntrico para evaluar la eficacia de TKI258 oral como terapia en segunda línea en pacientes con cáncer de endometrio avanzado y/o metastásico con FGFR2 mutado o wild-type Ensayo Clínico Nº CTKI258A2211. Promotor Novartis.

3. Estudio global para evaluar la adición de bevacizumab a carboplatino y paclitaxel como tratamiento en primera línea del cáncer epitelial de ovario, carcinoma de trompas de falopio o carcinoma peritoneal primario (MO22923) Número protocolo: MO22923 (ROSIA). Promotor: Hoffmann-La Roche Ltd.

4. Estudio multicéntrico, abierto, de acceso expandido, de RO5185426 en pacientes con melanoma mestastásico. Código de protocolo: MO25515. Promotor: Roche.

Noemí Villanueva 1. Estudio en fase 2, abierto, con un solo grupo de tratamiento, de la eficacia y seguridad

de PF-02341066 en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) avanzado que presentan una translocación o inversión en el locus del gen de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK). Código del promotor: A8081005, Nº EudraCT: 2009-012504-

2. Estudio en fase 3, aleatorizado y abierto, de la eficacia y seguridad de PF-02341066 frente a quimioterapia estándar (pemetrexed o docetaxel) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) avanzado que presentan una translocación o inversión en el locus del gen de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK). Código del promotor: A8081007, Nº EudraCT: 2009-012595-27

3. Estudio de fase II, de una sola rama, de BKM120 administrado por vía oral como tratamiento de segunda línea en pacientes con carcinoma endometrial avanzado. Código de protocolo: CBKM120C2201. Promotor: Novartis.

4. Estudio global para evaluar la adición de bevacizumab a carboplatino y paclitaxel como tratamiento en primera línea del cáncer epitelial de ovario, carcinoma de trompas de falopio o carcinoma peritoneal primario. Código de protocolo: MO22923. Promotor: Roche.

5. Estudio abierto fase II de vemurafenib en pacientes con neoplasias positivas para la mutación BRAF V600 RO5185426. Vemurafenib Número ID: 73.620 Número EUDRACT 2011-004426-10.

6. Estudio aleatorizado fase III comparando cirugía de entrada versus quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer epitelial de ovario III-C o IV. Código de Protocolo: 55971. Promotor: EORTC.

7. Estudio fase III aleatorizado, multicéntrico, comparando Erlotinib frente a observación en pacientes con estadio I de alto riesgo y estadio II-IV de cáncer epitelial de ovario, peritoneal, primario o de trompas de falopio, sin evidencia de progresión tras una primera línea de quimioterapia con platino. Código de Protocolo: 55041. Promotor: EORTC. (IP desde la jubilación de AJ Lacave)

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8. Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo del tratamiento de mantenimiento con abagovomab en pacientes con cáncer epitelial de ovario después de una respuesta completa a la quimioterapia de primera línea. Código de Protocolo ABA01. Promotor Menarini. (IP desde la jubilación de AJ Lacave)

9. Ensayo clínico aleatorizado de tratamiento adyuvante de quimioterapia y radioterapia versus radioterapia en cáncer de endometrio de alto riesgo. Código de protocolo: 55991. Promotor: EORTC. (IP desde la jubilación de AJ Lacave).

10. Estudio de fase II de GSK2118436, un inhibidor selectivo de la kinasa BRAF, en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado y mutaciones de BRFA. Nº de protocolo BRF113928. Nº Eudract 2011-001161-41. Promotor GlaxoSmithKline S.A (GSK).

Paula Jiménez Fonseca 1. Estudio para conocer el valor de la cromogranina a serica en el diagnóstico y

seguimiento de pacientes con tumores neuroendocrinos(estudio GEBMANET). Promotor: Novartis S.A.

2. Estudio aleatorizado de Larotaxel + Cisplatino (LC) versus Gemcitabina + Cisplatino (GC) en el tratamiento de primera línea de cáncer del tracto urotelial o vejiga localmente avanzado / metastático. Código del promotor: EFC6668. Nº EudraCT: 2007-001943-23

3. Estudio fase II de capecitabina- oxaliplatino-trastuzumab (xelox-trastuzumab) como tratamiento perioperatorio de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, resecable (estadios II-IV). Código: ML25189

4. Estudio fase II para evaluar la eficacia y seguridad de trastuzumab en combinación con Xelox como primera línea de tratamiento para el cáncer gástico avanzado o metastático en pacientes con tumores Her2-positivo. Código de protocolo: FUPOCAN 01-11. Promotor: Fundación para el progreso de la Oncología en Cantabria.

5. Estudio fase II aleatorizado de doble ciego de la combinación de sandostatina LAR con axitinib vs sandostatina LAR con placebo en pacientes con carcinomas neuroendocrinos avanzados y bien diferenciados de origen no pancreático (carcinodes). Código de protocolo: AXI-IIG-02. Promotor: Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos.

6. Estudio para conocer el valor de la cromogranina A sérica en el diagnóstico y seguimiento de pacientes con tumores neuroendocrinos (estudio GEBMANET). Código de protocolo: Promotor: Novartis.

7. Ensayo abierto, aleatorizado, fase II A, para evaluar la eficacia y la seguridad de AZD4547 en monoterapia frente a paclitaxel en pacientes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica y con polisomía o amplificación genética de FGFR2. Código del promotor: D2610C00004. Promotor: AstraZeneca.

8. A phase 3 , multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled study of rilotumumab (AMG 102) with epirubicin, cisplatin and capecitabine (ECX) as first-line terapia in adyuvanced MET-Positive gastric pf gastroesophageal junction adenocarcinoma. Numero protocolo: Rilotumumab (AMG 102). Eudract: 2011-004923-11. Promotor Amgen INC.

9. A randomized, multicenter, adaptive phase II/III study to evaluate the efficacy and safety of trastuzumab emtansine (T-Dm1) versus taxane (docetaxel or paclitaxel) in patients with previously treated locally advanced or metastatic Her2-positive gastric cancer, including adenocarcinoma of the gastroesophageal junction. Protocol No: BO27952 (GATSBY) EUDRA CT Number: 2012-000660-22. Promotor: Roche Pharma.

10. Estudio observacional prospectivo y multicéntrico para la identificación de biomarcadores pronósticos y predictores de respuesta a sunitinib en pacientes con tumores bien o moderadamente diferenciados de islotes pancreáticos con enfermedad metastásica en progresión. Código Protocolo: SAL-SUN-2011-01.

María Luque Cabal 1. Ensayo fase II, aleatorizado, abierto, multicéntrico, de tratamiento Neoadyuvante con

quimioterapia y trastuzumab con o sin la adición de metformina en mujeres diagnosticadas de cáncer de mama primario HER2/ErbB2 positivo. Código del Protocolo: METTEN-01. Nº EudraCT: 2011-000490-30. Promotor: Consorcio de Apoyo

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a la Investigación Biomédica en Red (CAIBER).


- La mayoría de los miembros del grupo colaboran en la docencia de enseñanzas universitarias de grado (estudios de Medicina) y de máster (Biomedicina y Oncología Molecular)

- El Servicio recibe dos MIR (médicos internos residentes) por año.


Se ha propuesto un proyecto de Investigación Clínica Independiente (ICI, ISCIII, convocatoria 2014) para tratar de ahondar en los resultados obtenidos con pemetrexed comentados anteriormente. Proponíamos la secuenciación (NGS) de un panel de genes y el estudio farmacocinético en pacientes con mesotelioma pleural maligno (para el que el pemetrexed es primera línea de tratamiento) y con NSCLC avanzado en terapia de mantenimiento. La reciente resolución provisional de esta convocatoria (16 de octubre de 2014) nos ha dejado una valoración bastante positiva, pero la decisión final de no concesión. Cabe destacar que de unos 246 proyectos presentados, se propone financiar a 19. Esta tasa de éxito (7.72%) parece excluir cualquier intento de reclamación de la decisión tomada. Seguiremos intentando obtener financiación para estos estudios.

En el proyecto recientemente concedido en la convocatoria del plan nacional de I+D se propone una investigación analítica básica en dos líneas maestras: el desarrollo de fuentes de ionización y técnicas de separación de iones para detección final por espectrometría de masas y la búsqueda de nuevas estrategias de amplificación de señal basadas en nanoclusters, nanopartículas y bio-tecnologías. Estas dos líneas generaran una tercera en la que participaran varios miembros de nuestro grupo que es, la aplicación de estas tecnologías analíticas a problemas médicos reales, en nuestro caso marcadores de efectividad de los tratamientos para el cáncer.

Los miembros clínicos de nuestra unidad seguirán participando en ensayos clínicos promovidos, tanto por la industria farmacéutica, como por grupos cooperativos nacionales e internacionales, con el fin de esclarecer cuestiones relacionadas tanto con el tratamiento de los enfermos con tumores sólidos, como con el manejo de los efectos secundarios derivados de los mismos.


La administración de pemetrexed y vinorelbina oral en el esquema propuesto es factible en pacientes con CPNM no escamoso en estadios avanzados. La máxima dosis tolerable se ha fijado en pemetrexed 500 mg/m2 y vinorelbina oral 80 mg/m2. No existe interacción farmacocinética entre ambos compuestos (independientemente de la secuencia de administración). Existen diferencias significativas en los niveles plasmáticos de PMTX asociadas al SNP RFC 80 G>A (p=0.042). Somos capaces de cuantificar los niveles de poliglutamatos de pemetrexed intracelulares tras hidrólisis de las cadenas de poliglutamatos. Describimos por primera vez la acumulación de poliglutamatos de pemetrexed en eritrocitos durante los ciclos de tratamiento. Además, este acúmulo varía en función de MTHFR 1298 A>C (p=0.004), así como la supervivencia global de los grupos de pacientes definidos por este SNP (p=0.034).

El trabajo de biomonitorización de un grupo de pacientes con cáncer de mama tratadas con quimioterapia adyuvante, ha demostrado la importancia del genotipo del gen GSTM1, en la respuesta al daño inducido por el tratamiento. También ha puesto de manifiesto, por primera

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vez, el valor predictivo del daño en el DNA detectado en el último ciclo de la quimioterapia, medido con el ensayo del cometa, para la recaída de la enfermedad.

Se ha definido el espectro mutacional de los genes BRCA1 y 2 en distintas áreas geográficas de Asturias, constatándose su diferencia con otras regiones españolas. Este hallazgo podría ayudar a definir un panel para el cribado de familias con alto riesgo de cáncer de mama/ovario en esta región.

Los miembros del Servicio participan en ensayos clínicos promovidos, tanto por la industria farmacéutica, como por grupos cooperativos nacionales e internacionales. Con ellos se trata de esclarecer cuestiones terapéuticas controvertidas o mejorables. Brevemente, y por patología, se resumen algunos de ellos en las áreas más activas, que corresponden al carcinoma de células renales, al cáncer de pulmón, el de mama y el colorrectal.

En un estudio comparativo entre dovitinib y sorafenib en pacientes con carcinoma renal metastásico previamente tratados con inhibidores de VEGF y de mTOR, ambos tratamientos muestran tanto una actividad como un perfil de toxicidad semejantes.

En NSCLC se ha publicado un estudio sobre el tratamiento en segunda línea de pacientes con enfermedad avanzada con erlotinib frente a quimioterapia (pemetrexed o docetaxel). No se encontraron diferencias significativas en eficacia entre los dos grupos de tratamiento. Dada la diferencia de los perfiles de toxicidad de ambos tipos de tratamiento, la decisión acerca del tratamiento en segunda línea debiera tener en cuenta las preferencias del paciente y el riesgo de toxicidad de cada uno de ellos.

También se ha cerrado, aunque aún no se dispone de los resultados finales, el estudio de la combinación de figitumumab (anti IGFR1) con erlotinib frente a erlotinib en enfermedad avanzada con histología no adenocarcinomatosa.

En esta patología se sigue estudiando el efecto de crizotinib en pacientes con translocación o inversión en ALK; el efecto de la adición de un inhibidor de c-Met a erlotinib en enfermedad avanzada con histología no escamosa; la asignación de tratamiento quimioterápico en función de los niveles de mRNA de BRCA1; o el efecto de una vacuna (Mage-3) en estadios tempranos con enfermedad resecada.

En cáncer de mama hay varios estudios en tumores Her2+ que se centran en distintos aspectos de la inhibición de esta vía de señalización como: la duración de la terapia de mantenimiento con trastuzumab; la comparación de trastuzumab y lapatinib; o el efecto de neratinib frente a capecitabina más lapatinib.

También se estudian aspectos de la terapia antihormonal en tumores ER+ como la combinación de letrozol con un inhibidor de CDK4/6 o el efecto de distintas dosis de fulvestrant.

Otro estudio intenta determinar el efecto de la combinación de BKM120 administrado diariamente (inhibidor de PI3K) con fulvestrant en pacientes con receptors de hormonas posotivos y HER2-negativas en estadios avanzados o metastásicos y que sean refractarias a los inhibidores de aromatasa.

En cáncer colorrectal, se ha participado en dos estudios que valoran la actividad de dos inhibidores del VEGFR: vandetanib y cediranib.

También se estudia el valor del anticuerpo monoclonal anti-VEGFR ramucirumab combinado con quimioterapia estándar tras el fallo de quimioterapia más bevacizumab.

Además se ha evidenciado el beneficio clínico obtenido de la combinación de

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bevacizumab con CAPIRI a dosis bajas en pacientes con cáncer colorectal metastásico tratados en primera línea en la práctica clínica habitual. El uso de capecitabina (oral) en vez de 5FU (intravenoso) podría reducir el número de visitas al hospital, mientras en el uso de irinotecan, en vez de oxaliplatino en primera línea, probablemente reduzca la neurotoxicidad durante el tratamiento.

Sin lugar a dudas la incidencia más reseñable en este periodo de tiempo ha sido el traslado de hospital a las nuevas dependencias del HUCA, realizado en junio de 2014, seguida del traslado del laboratorio, en julio de 2014, a una nueva ubicación dentro del complejo del viejo HUCA. Estas ubicaciones están separadas por unos 6 Km.

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EPIDEMIOLOGÍA CLINICA.


Investigadora Principal: María Luisa López González (Profesora Titular del Área de Medicina Preventiva y Salud Pública, Universidad de Oviedo). Alberto Lana Pérez (Profesor Contratado Doctor del Área de Medicina Preventiva y Salud Pública, Universidad de Oviedo). María Victoria Folgueras Sánchez (Jefa de Servicio de Anatomía Patológica y Coordinadora del Registro de Tumores, Hospital Universitario Central de Asturias)


1.- Epidemiología de los factores de riesgo conductual de cáncer en distintas poblaciones. 2.- Diseño, desarrollo y evaluación de intervenciones educativas online destinadas a la modificación de conductas de riesgo cancerígeno. 3.- Variabilidad en la atención clínica del cáncer en el Principado de Asturias. 4.- Análisis de la agregación individual y familiar de cáncer múltiple. 5.- Seguridad hospitalaria del paciente oncológico.


- Lana A, Rodríguez-Artalejo F, Lopez-Garcia E. Consumption of sugar-sweetened beverages is positively related to insulin resistance and higher plasma leptin concentrations in men and non-overweight women. Journal of Nutrition . 2014. Jul;144(7):1099-105. Primer tercil. Los mecanismos por los cuales el consumo de azúcar se asocia a la obesidad y otros problemas crónicos de salud no eran del todo conocidos. En este artículo se describe como su consumo se relaciona con mayores concentraciones de insulina y de leptina mayores resistencias a estas hormonas. Índice de impacto: 4.227 Decil: 2º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 11 Num. revistas en cat.: 78

- Del Valle MO, Martin-Payo R, Lana A, Garcia JB, Folgueras MV, Lopez ML. Behavioural cancer risk factors in women diagnosed with primary breast cancer. J Adv Nurs . 2014 Apr 28. doi: 10.1111/jan.12433. Primer tercil. Los segundos cánceres primarios pueden deberse a que conductas de riesgo persisten más allá del diagnóstico del primer tumor. Un elevado porcentaje de mujeres supervivientes al cáncer tiene sobrepeso, es sedentaria y fuma. En el artículo se proponen estrategias preventivas específicas para este colectivo. Índice de impacto: 1.685 Decil: 2º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 19 Num. revistas en cat.: 106

- Lana A, Álvarez-Guerrero S, Herrero-Puente P, Folgueras MV, López ML. Diagnóstico de sospecha del cáncer en los servicios de urgencia hospitalarios. Anales del Sistema Sanitario de Navarra . 2014; 37(1):59-68. Tercer tercil. Un gran número de tumores es diagnosticado de sospecha en los servicios de urgencias de los hospitales, más incluso que en Atención Primaria de Salud. Los tumores que son sospechados en este servicio son confirmados más rápido que si el diagnóstico presuntivo se produce en otros servicios. Índice de impacto: 0.557 Decil: 9º Tercil: 3º Cuartil: 4º Posición: 151 Num. revistas en cat.: 160

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- Lana A, Faya-Ornia G, López ML. Impact of a web-based intervention supplemented with mobile phone messages to improve cancer prevention behaviors among adolescents: results from a randomized controlled trial. Preventive Medicine . 2014;59:54-49. Primer tercil. Una intervención educativa implementada utilizando una página Web y la telefonía móvil logró reducir el riesgo conductual de cáncer en adolescentes de España y México, aunque solo fue aisladamente eficaz en el control del sobrepeso en este colectivo. Índice de impacto: 2.932 Decil: 2º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 27 Num. revistas en cat.: 160

Resumen


Porcentaje publicaciones 1º decil: Porcentaje publicaciones 1º cuartil: 75% Factor Impacto total: 9,401


- Lana A. Riesgo de cáncer de mama asociado al trabajo nocturno. Enfermería Clínica. 2014; 24(2):156-157.

- Lana-Pérez A, Martín-Payo R, del Valle MO. Riesgo de cáncer en conductores profesionales asociado a la dieta y a otras conductas. Enfermería Comunitaria (rev. digital). 2014;10(1). Disponible en: http://www.index-f.com/comunitaria/v10n1/ec9496.php.

- Vanesa García Díaz (Máster en Enfermería de Urgencias y Cuidados Críticos, 2014). Consumo de alcohol y tabaco según jornada laboral en la población española. Sobresaliente.


- Premio de la Real Academia de la Medicina Asturias a la mejor tesis doctoral. Autor: Alberto Lana; Directora: María Luisa López. Mayo 2014.


Planeamos continuar el estudio de la epidemiología del cáncer y del cáncer múltiple. Además, hemos diseñado un ensayo clínico, que se ejecutará próximamente, que tratará de evaluar si es posible prevenir complicaciones secundarias al cáncer de mama, entre las cuales está el padecimiento de un segundo cáncer primario, mediante una intervención online. Para ello, el grupo está concurriendo a numerosas convocatorias públicas de financiación y buscando alianzas con otros grupos, especialmente con aquellos que trabajan en la vertiente clínico-asistencial.

Nos proponemos también buscar sinergias con el Servicio de Medicina Preventiva del

Hospital Universitario Central de Asturias para terminar de estudiar la variabilidad en la atención al cáncer y continuar analizando factores relacionados con la seguridad del paciente oncológico.


Hemos sido pioneros en la evaluación de un programa preventivo online para prevenir el cáncer en adolescentes. Prueba de ello son las publicaciones en revistas prestigiosas para nuestra área de conocimiento (Medicina Preventiva y Salud Pública) y el premio recibido por la investigación.

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EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER.

I. Equipo de Investigación:

Investigador Principal: Adonina Tardón García Profesora Titular Área Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de Oviedo. Ana Fernández Somoano (Contrato CIBERESP, enero 2007 y continua. Laboral Fijo.) Ana Souto García (Becario predoctoral FUO), enero 2014 y continua. Cristina Arias Díaz (Técnico IUOPA), enero 2010, diciembre 2014. Guillermo Fernández Tardón (Técnico IUOPA) octubre 2012, diciembre 2014. Manuel García Marrón, Estudio CAPUA (Adjunto Neumología, H Cabueñes). Enero 2000. Manuel Rivas del Fresno, SBladder Cancer (Adjunto Urología H Cabueñes), Enero 1998. Marta María Rodríguez Suárez, Estudio CAPUA (Jefe Preventiva H Cangas), enero 2009. Isolina Riaño Galán, Cohorte INMA (Jefa Pediatría Hospital Avilés), enero 2004 y continua. Cristina Rodríguez Delhi, Cohorte INMA (FEA Pediatría H Avilés), enero 2004 y continua.


1. Epidemiologia ambiental y molecular del cáncer 2. Cohorte INMA Asturias: Infancia y Medio Ambiente


- Fu YP, Kohaar I, Moore LE, Lenz P, Figueroa JD, Tang W, Porter-Gill P, Chatterjee N, Scott-Johnson A, Garcia-Closas M, Muchmore B, Baris D, Paquin A, Ylaya K, Schwenn M, Apolo AB, Karagas MR, Tarway M, Johnson A, Mumy A, Schned A, Guedez L, Jones MA, Kida M, Hosain GM, Malats N, Kogevinas M, Tardon A , et al Silverman DT, Rothman N, Prokunina-Olsson L. The 19q12 Bladder Cancer GWAS Signal: Association with Cyclin E Function and Aggressive Disease. Cancer Res. 2014 Oct 15;74(20):5808-18. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1531. PubMed PMID: 25320178. Decil 1, ONCOLOGY, FI- 8,65. Q1 D1 Índice de impacto: 9.284 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 10 Num. revistas en cat.: 202

- Menvielle G, Truong T, Jellouli F, Stücker I, Brenner H, Field JK, Hosgood HD, Lan Q, Landi MT, Hung RJ, Lazarus P, McLaughlin J, Morgenstern H, Muscat JE, Ruano-Ravina A, Schwartz AG, Seow A, Spitz MR, Tardon A , Zhang ZF, Luce D. Education and lung cancer among never smokers. Epidemiology. 2014 Nov;25(6):934-5. doi: 10.1097/EDE.0000000000000183. PubMed PMID: 25265142. Decil 1, PUBLIC, ENVIRONMENTAL & OCCUPATIONAL HEALTH, FI- 6,178. Q1 D1 Índice de impacto: 6.178 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 5 Num. revistas en cat.: 160

- Rodriguez A, García-Esteban R, Basterretxea M, Lertxundi A, Rodríguez-Bernal C, Iñiguez C, Rodriguez-Dehli C, Tardón A , Espada M, Sunyer J, Morales E. Associations of maternal circulating 25-hydroxyvitamin D3 concentration with pregnancy and birth outcomes. BJOG. 2014 Sep 11. doi: 10.1111/1471-0528.13074. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25208685. Decil 1, OBSTETRICS & GYNECOLOGY, FI- 3,862. Q1 D1 Índice de impacto: 3.862 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 6 Num. revistas en cat.: 78

- Guxens M, Garcia-Esteban R, Giorgis-Allemand L, Forns J, Badaloni C, Ballester F, Beelen R, Cesaroni G, Chatzi L, de Agostini M, de Nazelle A, Eeftens M, Fernandez MF, Fernández-Somoano A, Forastiere F, Gehring U, Ghassabian A, Heude B, Jaddoe VW, Klümper C, Kogevinas M, Krämer U, Larroque B, Lertxundi A, Lertxuni N, Murcia M, Navel V, Nieuwenhuijsen M, Porta D, Ramos R, Roumeliotaki T, Slama R, Sørensen M, Stephanou EG, Sugiri D, Tardón A , Tiemeier H, Tiesler CM, Verhulst FC, Vrijkotte T,

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Wilhelm M, Brunekreef B, Pershagen G, Sunyer J. Air pollution during pregnancy and childhood cognitive and psychomotor development: six European birth cohorts. Epidemiology . 2014 Sep;25(5):636-47. doi: 10.1097/EDE.0000000000000133. PubMed PMID: 25036432. Decil 1, PUBLIC, ENVIRONMENTAL & OCCUPATIONAL HEALT H, FI- 5,738. Q1 D1 Índice de impacto: 6.178 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 5 Num. revistas en cat.: 160

- Wang Z, Zhu B, Zhang M, Parikh H, Jia J, Chung CC, Sampson JN, Hoskins JW, Hutchinson A, Burdette L, Ibrahim A, Hautman C, Raj PS, Abnet CC, Adjei AA, Ahlbom A, Albanes D, Allen NE, Ambrosone CB, Aldrich M, Amiano P, et al Tardon A , Tay E, Taylor PR, Tettey Y, Thomas DM, Tirabosco R, Tjonneland A, Chanock SJ, Yeager M, Landi MT, Shi J, Chatterjee N, Amundadottir LT. Imputation and subset-based association analysis across different cancer types identifies multiple independent risk loci in the TERT-CLPTM1L region on chromosome 5p15.33. Hum Mol Genet . 2014 Jul 15. pii: ddu363. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25027329. Decil 1, BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY, FI- 7,692. Q1 Índice de impacto: 6.677 Decil: 2º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 32 Num. revistas en cat.: 291

- Papantoniou K, Kogevinas M, Martin Sanchez V, Moreno V, Pollan M, Moleón JJ, Ardanaz E, MAltzibar J, Peiro R, Tardon A , Alguazil J, Navarro C, Gomez-Acebo I, Castano-Vimyals G. 0058 Colorectal cancer risk and shift work in a population-based case-control study in Spain (MCC-Spain). Occup Environ Med. 2014 Jun;71 Suppl 1:A5-6. doi: 10.1136/oemed-2014-102362.16. PubMed PMID: 25018382. Decil 2, PUBLIC, ENVIRONMENTAL & OCCUPATIONAL HEALTH, FI- 3,234. Q1 Índice de impacto: 3.234 Decil: 2º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 20 Num. revistas en cat.: 160

- Vilahur N, Bustamante M, Byun HM, Fernandez MF, Santa Marina L, Basterrechea M, Ballester F, Murcia M, Tardón A, Fernández-Somoano A , Estivill X, Olea N, Sunyer J, Baccarelli AA. Prenatal exposure to mixtures of xenoestrogens and repetitive element DNA methylation changes in human placenta. Environ Int . 2014 Oct;71:81-7. doi: 10.1016/j.envint.2014.06.006. Epub 2014 Jun 28. PubMed PMID: 24980756; PubMed Central PMCID: PMC4122792. Decil 1, PUBLIC, ENVIRONMENTAL SCIENCES, FI- 6,248. Q1 D1 Índice de impacto: 5.664 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 7 Num. revistas en cat.: 215

- Pineda S, Milne RL, Calle ML, Rothman N, López de Maturana E, Herranz J, Kogevinas M, Chanock SJ, Tardón A, Márquez M, Guey LT, García-Closas M, Lloreta J, Baum E, González-Neira A, Carrato A, Navarro A, Silverman DT, Real FX, Malats N. Genetic variation in the TP53 pathway and bladder cancer risk. a comprehensive analysis. PLoS One. 2014 May 12;9(5):e89952. doi: 10.1371/journal.pone.0089952. eCollection 2014. PubMed PMID: 24818791; PubMed Central PMCID: PMC4018346. Decil 2, MULTIDISCIPLINARY SCIENCES, FI-3,73. Q1 Índice de impacto: 3.534 Decil: 2º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 8 Num. revistas en cat.: 55

- de Maturana EL, Chanok SJ, Picornell AC, Rothman N, Herranz J, Calle ML, García-Closas M, Marenne G, Brand A, Tardón A , Carrato A, Silverman DT, Kogevinas M, Gianola D, Real FX, Malats N. Whole genome prediction of bladder cancer risk with the Bayesian LASSO. Genet Epidemiol . 2014 Jul;38(5):467-76. doi: 10.1002/gepi.21809. Epub 2014 May 5. PubMed PMID: 24796258. Decil 1, PUBLIC, ENVIRONMENTAL & OCCUPATIONAL HEALTH, FI-4,015. Q1 Índice de impacto: 2.951 Decil: 2º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 25 Num. revistas en cat.: 160

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- Vizcaino E , Grimalt JO, Glomstad B, Fernández-Somoano A, Tardón A . Gestational weight gain and exposure of newborns to persistent organic pollutants. Environ Health Perspect. 2014 Aug;122(8):873-9. doi: 10.1289/ehp.1306758. Epub 2014 May 1. PubMed PMID: 24786842; PubMed Central PMCID: PMC4123021. Decil1, ENVIRONMENTAL SCIENCES, FI- 7,26. Q1 D1 Índice de impacto: 7.029 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 5 Num. revistas en cat.: 215

- Tajuddin SM, Amaral AF, Fernández AF, Chanock S, Silverman DT, Tardón A , Carrato A, García-Closas M, Jackson BP, Toraño EG, Márquez M, Urdinguio RG, García-Closas R, Rothman N, Kogevinas M, Real FX, Fraga MF, Malats N; Spanish Bladder Cancer/EPICURO Study investigators. LINE-1 methylation in leukocyte DNA, interaction with phosphatidylethanolamine N-methyltransferase variants and bladder cancer risk. Br J Cancer . 2014 Apr 15;110(8):2123-30. doi: 10.1038/bjc.2014.67. Epub 2014 Mar 4. PubMed PMID: 24595004; PubMed Central PMCID: PMC3992509. Decil 2, ONCOLOGY, FI- 5,082. Q1 Índice de impacto: 4.817 Decil: 3º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 42 Num. revistas en cat.: 202

- Vizcaino E, Grimalt JO, Fernández-Somoano A, Tardon A . Transport of persistent organic pollutants across the human placenta. Environ Int . 2014 Apr; 65:107-15. doi: 10.1016/j.envint.2014.01.004. Epub 2014 Jan 28. PubMed PMID: 24486968. Decil 1, PUBLIC, ENVIRONMENTAL SCIENCES, FI- 6,248. Q1 D1 Índice de impacto: 5.664 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 7 Num. revistas en cat.: 215

- Tardon A . [Genetic polymorphisms and lung cancer risk]. Med Clin (Barc). 2014 Aug 4;143(3):113-4. doi: 10.1016/j.medcli.2013.12.004. Epub 2014 Jan 21. Spanish. PubMed PMID: 24456923. Decil 5, MEDICINE, GENERAL & INTERNAL, FI- 1,399. Q 3 Índice de impacto: 1.252 Decil: 5º Tercil: 2º Cuartil: 3º Posición: 81 Num. revistas en cat.: 150

- Vlaanderen J, Portengen L, Schüz J, Olsson A, Pesch B, Kendzia B, Stücker I, Guida F, Brüske I, Wichmann HE, Consonni D, Landi MT, Caporaso N, Siemiatycki J, Merletti F, Mirabelli D, Richiardi L, Gustavsson P, Plato N, Jöckel KH, Ahrens W, Pohlabeln H, Tardón A , Zaridze D, Field JK, 't Mannetje A, Pearce N, McLaughlin J, Demers P, Szeszenia-Dabrowska N, Lissowska J, Rudnai P, Fabianova E, Stanescu Dumitru R, Bencko V, Foretova L, Janout V, Boffetta P, Forastiere F, Bueno-de-Mesquita B, Peters S, Brüning T, Kromhout H, Straif K, Vermeulen R. Effect modification of the association of cumulative exposure and cancer risk by intensity of exposure and time since exposure cessation: a flexible method applied to cigarette smoking and lung cancer in the SYNERGY Study. Am J Epidemiol . 2014 Feb 1;179(3):290-8. doi: 10.1093/aje/kwt273. Epub 2013 Dec 18. PubMed PMID: 24355332; PubMed Central PMCID: PMC3895097. Decil 1, PUBLIC, ENVIRONMENTAL & OCCUPATIONAL HEALTH, FI- 4, 78. Q1 D1 Índice de impacto: 4.975 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 11 Num. revistas en cat.: 160

- Fernández-Somoano A, Tardon A . Socioeconomic status and exposure to outdoor NO2 and benzene in the Asturias INMA birth cohort, Spain. J Epidemiol Community Health . 2014 Jan;68(1):29-36. doi: 10.1136/jech-2013-202722. Epub 2013 Sep 2. PubMed PMID: 23999377; PubMed Central PMCID: PMC3888634. Decil 1, SOCIAL MEDICINE, FI- 3,294. Q1 Índice de impacto: 3.294 Decil: 2º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 18 Num. revistas en cat.: 160

- Basterrechea M, Lertxundi A, Iñiguez C, Mendez M, Murcia M, Mozo I, Goñi F, Grimalt J, Fernández M, Guxens M; INMA project. Prenatal exposure to hexachlorobenzene (HCB) and reproductive effects in a multicentre birth cohort in Spain. Sci Total Environ. 2014 Jan

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1;466-467:770-6. doi: 10.1016/j.scitotenv.2013.07.053. Epub 2013 Aug 25. PubMed PMID: 23973543. Decil 1, PUBLIC, ENVIRONMENTAL SCIENCES, FI- 3,163. Q1 Índice de impacto: 3.163 Decil: 2º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 40 Num. revistas en cat.: 160

- Aurrekoetxea, JJ.; Murcia, M.; Rebagliato, M.; Fernández-Somoano, A.; Castilla, AM.; Guxens, M.; Santa Marina, L.; López, MJ.; Lertxundi, A.; Espada, M.; Tardón, A.; Ballester, F.: “Factors associated with passive smoking in non-smoking pregnant women in Spain: self-reported exposure and urinary cotinine”. Science of the Total Environment ; 2014; VOL. 470–471: 1189–1196 Índice de impacto: 3.163 Decil: 2º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 40 Num. revistas en cat.: 160

- MacIntyre E, Ghring U, Mölter A, Fuertes E, Klümper C, Krämer U, Quass U, Hoffmann B, Gascon M, Brunekreef B, Koppelman G, Beelen R, Hoek G, Birk M, Jongste J, Smit H, Cyrys J, Gruzieva O, Korek M, Bergström A, Agius R, De Vocht F, Simpson A, Porta D, Forastiere F, Badaloni C, Cesaroni G, Esplugues A, Fernández-Somoano A , Lertxundi A, Sunyer J, Pershagen G, Heinrich J. Air Pollution and Respiratory Infections during Early childhood: An Analysis of 10 European Birth Cohorts within the ESCAPE Project. Environment Health Perspectives 2014 Jan;122(1):107-13. doi: 10.1289/ehp.1306755. Epub 2013 Sep 30. PubMed PMID: 24149084; PubMed Central PMCID: 3888562. Decil1, ENVIRONMENTAL SCIENCES, FI- 7,26. Q1 D1 Índice de impacto: 7.029 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 5 Num. revistas en cat.: 215

- González Jiménez D, Costa Romero M, Riaño Galán I , González Martínez MT, Rodríguez Pando MC, Lobete Prieto C. Prevalence of ankyloglossia in newborns in Asturias (Spain) [Prevalencia de anquiloglosia en recién nacidos en el Principado de Asturias]. Anales de pediatría 2014 , 81(2):115-119. doi: 10.1016/j.anpedi.2013.10.030. Cuartil 4, PEDIATRICS, FI-0,722. Q4 Índice de impacto: 0.722 Decil: 9 º Tercil: 3º Cuartil: 4º Posición: 102 Num. revistas en cat.: 117

- Riaño Galán I . Bioethics in paediatric training [La bioética en la formación de los pediatras]. Anales de pediatría 2014 , 80(2): 69-70. doi: 10.1016/j.anpedi.2014.01.001. Cuartil 4, PEDIATRICS, FI-0,722. Q4 Índice de impacto: 0.722 Decil: 9 º Tercil: 3º Cuartil: 4º Posición: 102 Num. revistas en cat.: 117

Resumen




PROYECTO FISS-PI13/02429 TÍTULO DEL PROYECTO: Contaminación ambiental por exposición a compuestos tóxicos persistentes y efectos en el desarrollo. ENTIDAD FINANCIADORA: Fondo de Investigación Sanitaria. Instituto de Salu d Carlos III. DURACIÓN: 30/09/2013 a 31/12/20016 CUANTIA TOTAL AYUDA: Cuantia total ayuda 190.575,00 € INVESTIGADOR PRINCIPAL: Adonina Tardón García.

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PROYECTO FIS PI12/00265 Título:Asociación entre exposición laboral y cáncer en el estudio MultiCaso-Control sobre Cáncer MCC-Spain Participantes: GRUPOS CIBERESP 7, 12, 24, 28, 35, 36, 38, 44, 53, 55 Fecha de inicio de proyecto: 01/01/2012 Fecha de fin de proyecto: 31/12/2015 Presupuesto al grupo año 2015 9.131,87 €

PROYECTO FIS PI12/01270 Título: Actividad física y adherencia a dieta mediterránea en cáncer de mama y próstata y su interacción con variantes genéticas y pathways relacionados con el metabolismo: Estudio MCC-Spain. Participantes: GRUPOS CIBERESP 7, 12, 24, 28, 35, 36, 38, 44, 53, 55 Fecha de inicio de proyecto: 01/01/2012 Fecha de fin de proyecto: 31/12/2015 Presupuesto al grupo año 2015 14.036,00 €

REFERENCIA. CIBERESP. TÍTULO DEL PROYECTO: Consorcio de Investigación Biomédica en Red (CIBER) del Área de Epidemiología y Salud Pública Entidad financiadora: Ministerio de Sanidad y Consumo. Instituto de Salud Carlos III DURACIÓN: 01/01/2007 a CONTINUA . CUANTIA TOTAL AYUDA: Concedidos Año 2010 (49.115,04 €.), Año 2011 (41.993,33 €), Año 2012 (39.507,94 €), Año 2013 (33.075 €), Año 2014 (33.941,05 €), Año 2015 (41.921,40 €) INVESTIGADOR PRINCIPAL: Adonina Tardón García.

CONTRATOS CON FINANCIACIÓN EXTERNA EN LOS QUE SE HA PARTICIPADO EN LOS ÚLTIMOS 6 AÑOS EN la sublinea de epidemiologia ambi ental dónde conste la entidad financiadora, duración del proyecto y presupuesto. UNIVERSIDAD MIGUEL HERNANDEZ CAMPUS DE ALICANTE 201 2. Departamento de Salud Pública. TÍTULO DEL PROYECTO: Factores asociados a sobrepeso y obesidad en niños desde los 4 a 7 años de edad, participantes en un estudio prospectivo de cohortes madres-hijos (Estudio INMA). ENTIDAD FINANCIADORA: Instituto de la Salud Carlos III. FIS PI 11/01007 DURACIÓN: 01/03/2012 a 30/11/2014 CUANTIA TOTAL AYUDA: Concedidos 9.205,68 € INVESTIGADOR PRINCIPAL: Adonina Tardón García.


Conferencias Invitadas de Divulgación Cientifica: Ponente: Adonina Tardón

- Ponencia: el impacto de la contaminación del aire procedente del transporte en la salud humana. Seminario de Fundación gas natural. Madrid 7 de mayo de 2014.

- Ponencia: Estilo de vida y Cáncer, V jornadas divulgación científica de Laviana. Abril 2014.

- Ponencia: Cáncer de vejiga urinaria en la UE, Jornadas papel de la anatomía patológica en el manejo del cáncer de vejiga y de vías urinarias. Avilés, Hospital 24 mayo 2014.

1. Coordinadora del programa de investigación "Epidemiología y Prevención de enfermedades de origen ambiental y laboral” y Miembro del Comité de Dirección del consorcio CIBERESP

2. Evaluadora de Agencia Nacional de Evaluación y Pros pectiva . Comisión de Salud Pública Años 2010, 2011, 2013 y 2014.

3. Miembro del Panel de evaluadores de la Subdirección General de Investigación Sanitaria. Comisión 3 FISS .

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4. Editorial por invitación en Medicina Clínica 2014, “Genetics polymorphisms and lung cancer risk”.

Doctorandos en Realización Tesis:

- Souto García, Ana, Licenciada en Biología. - Newmann, Mirko, Médico Especialista en Anatomía Patológica. - Álvarez Avellón, Sara María, Licenciada en Biología. - Natal Sánchez, Carmen María, Licenciada en Medicina y Cirugía. - Martínez Argüelles, Begoña, Licenciada en Medicina y Cirugía. - Aza Morera, Jaime, Licenciado en Odontología. - Blanco Badillo, Ana María, Licenciada en Medicina y Cirugía. - Rodríguez Delhi, Cristina, Licenciada en Medicina y Cirugía.


Nuestro plan de trabajo futuro es la continuidad de todas las lineas de investigación abiertas en cada uno de estos estudios regionales, nacionales e internacionales que el equipo lleva a cabo.

Se generarán estimadores de exposición para los niños de la cohorte INMA Asturias para la etapa perinatal e infantil.

Se desarrollarán nuevas estrategias analíticas basadas en el uso de dispositivos de plasma ligados a espectrometría de masas , con variantes de ablación láser y de cromatrografía líquida, así como de cromatografía de gases, espectrometría de masas de alta resolución para la determinación analítica de metabolitos de PCBs, PBDEs, dioxinas, y ocho metales pesados en diferentes matrices biológicas (sangre, suero, orina, uña, pelo).

Se evaluará el desarrollo físico (enfermedades y cáncer) y cognitivo de los niños a los 7-8 años de edad.

Se continuará la participación en el estudio multicaso-control (MCC-SPAIN). MCC-SPAIN aportará información importante, prestando especial atención a las exposiciones ambientales, principalmente metales, trihalometanos, disruptores endocrinos y medicamentos.

Se continuará la colaboración de la cohorte INMA Asturias en los proyectos internacionales como el ESCAPE y ENRIECO.

Se realizará la transferencia del conocimiento directamente a través de la clínica por el servicio de pediatría del hospital San Agustín de Avilés y mediante la redacción de publicaciones científicas en revistas de impacto.

El Estudio CAPUA integrado en el ILCCO va a formar parte de los ocho ONCOARRAYS que se incluirán en la base internacional “The database of Genotypes and Phenotypes (dbGaP)” Esta base se ha desarrollado para archivar y distribuir los resultados de los estudios que han sido capaces de investigar fenotipo y genotipo del cáncer de pulmón. Estos estudios incluyen genome-wide association studies, secuenciación, diagnostico molecular, genotipo y tratamientos.

El objetivo de este consorcio es aumentar el poder de detección de factores geneticos que influyan en todos los tipos histologicos de cancer de pulmón. Con ello seremos capaces de analizar determinados canceres, como por ejemplo: cánceres que debutan muy jovenes, de determinadas caracteristicas histologicas (small cell lung cancer, de celulas grandes), grupos de nunca fumadores o mujeres.

La amplitud de la muestra de estos estudios de GWAS van a permitir estudiar las interacciones de gen y medioambiente por primera vez en cancer de pulmón en el mundo. El objetivo final es identificar individuos de grupos de alto riesgo a los que se pueda dirigir el screening y la detección precoz en cancer de pul món. .


Los resultados obtenidos han contribuido a entender los mecanismos causales de la contaminación atmosférica y ambiental y constituyen las evidencias científicas en las que se deben basar y se basan las políticas de salud ambiental tanto en España como en Europa.

Se ha contribuido a determinar genotipos asociados a progresión o protección de cáncer de pulmón que demuestren su implicación en la susceptibilidad genética individual, exposición ocupacional y también su papel en la supervivencia de este tumor.

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Se han podido determinar las ocupaciones de riesgo para cáncer de pulmón, controlando los factores confusores de tipo y clase de tabaquismo y protección por estilo de vida. Y se han valorado cuantitativamente las exposiciones asociadas a estas ocupaciones.

Se ha encontrado evidencia que apoya el rol de algunas ocupaciones en el desarrollo de leucemia.

En concreto: Las actividades realizadas en los últi mos 5 años , se han enmarcado

dentro de las líneas de investigación epidemiológica en trabajo actualmente y en marcha en nuestra unidad: ESTUDIO CAPUA (Cáncer de Pulmón en Asturias), EPICURO-SPANISH BLADDER CANCER (Cáncer de Vejiga ), estudio MCC Spain (Multicaso control del CIBERESP en cáncer de mama, próstata, estomago, y leucemia ), ESTUDIO PANGEN de cáncer de Páncreas , y la COHORTE INMA ASTURIAS.

1. En el año 2000 se inicia el ESTUDIO CAPUA del Instituto Universitario de

Oncología de la Universidad de Oviedo , un estudio caso control de base hospitalaria que recoge casos incidentes de cáncer de pulmón y controles hospitalarios en Asturias. Este estudio del grupo ha recibido hasta la fecha seis proyectos financiados por agencias nacionales de investigación. Ha publicado hasta la fecha 18 artículos científicos c on un factor de impacto de 43,466 y una citación acumulada de 175 C ITAS, ha leído 8 trabajos de investigación en el Programa de Doctorado de Calidad del IUOPA , 2 memorias de fin de Máster (Máster Investigación en Biomedicina Universidad de Oviedo) y ha leído cinco tesis doctorales (una con mención de calidad). En el año 2010 y en referencia al reconocimiento internacional del ESTUDIO CAPUA hemos de destacar que se ha producido la ADMISIÓN el ESTUDIO CAPUA en dos CONSORCIOS internacionales de la IARC de investigación epidemiológica en cáncer de pulmón:

• En el año 2010 y tras la realización de una evaluación de calidad exhaustiva previa, el Estudio CAPUA se integra en el International Lung Cancer Consortium de la Agencia International de Investigación del Cáncer ( IARC), en este consorcio de estudios epidemiológicos de cáncer de pulmón solo están integrados aquellos estudios internacionales que cumplen los estándares de calidad, fiabilidad y validez interna y externa que la IARC ha marcado. http://ilcco.iarc.fr/MembeInfo/members_tst.php

• Además y también en el año 2010, el estudio CAPUA es el único estudio epidemiológico del Cáncer de Pulmón de España que ha sido autorizado (previa evaluación por la IARC) para incorporarse al proyecto SYNERGY coordinado por la IARC, aportando una base de datos con 875 casos y 838 controles. Este proyecto reúne varios estudios europeos de caso-control para analizar los efectos de la exposición a cancerígenos ocupacionales en el desarrollo del cán cer de pulmón . En este sentido se han analizado datos del historial tabáquico y la vida laboral de los individuos, proporcionando la mejor herramienta disponible para estimar los efectos de la exposición en el ámbito laboral a asbestos, PAHs, níquel, cromo y sílice. Los objetivos mas relevantes han sido, desarrollar una matriz proyecto específica de trabajo-exposición. (SYN-JEM); desarrollar variables de exposición basadas en la matriz SYN-JEM y otros parámetros de evolución de la exposición, evaluar las relaciones exposición-respuesta para los canceres de pulmón seleccionados y estimar las interacciones entre los cancerígenos ocupacionales; Investigar los efectos del tabaco como potencial factor de confusión o modificador de efecto.

• Durante el año 2014, el estudio CAPUA se incorpora en el “The lung cancer OncoArray genotyping” in the OncoArray genot yping project at CIDR, para incluirse en the dbGaP. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi-bin/ab out.html El estudio CAPUA es seleccionado basándose en crite rios de tamaño de muestra, calidad de datos epidemiológicos, clínicos, histoló gicos y de seguimiento. Este Consorcio de Oncoarrays se incluirá en la base inte rnacional “ The database of Genotypes and Phenotypes (dbGaP)” Esta base se ha desarrollado para archivar y distribuir los resultados de los estudios que han sido capaces de investigar fenotipo y genotipo del cáncer de pulmón. Estos estudios incluyen genome-wide association studies,

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secuenciación, diagnostico molecular, genotipo y tratamientos clínicos y no.

2. ESTUDIO EPICURO-SPANISH BLADDER CANCER (cáncer d e vejiga) Este estudio multicentrico y de colaboración internacional (NCI, USA) y nacional (CNIO)

desde su inicio hasta ahora, ha publicado más de 50 artículos científicos que han supuesto una puesta al día epidemiológica en la investigación del cáncer de vejiga en el mundo, con un alto grado de impacto y citación. Este proyecto de investigación ha supuesto una fructífera y exitosa colaboración con la Occupational Epidemiology Branch del National Cancer Institute del National Institute of Health en los Estados Unidos. Si examinamos la producción científica, el ESTUDIO EPICURO-SPANISH BLADDER CANCER, es el estudio epidemiológico de cáncer de vejiga más amplio y fructifero llevado a cabo en España y que ya ha generado más de 49 artículos relacionados con diferentes aspectos del desarrollo del cáncer de vejiga en distintas revistas de impacto internacional. Durante los años 2010 a 2014 hemos continuado la exploración y análisis de factores de susceptibilid ad genética, mediante la aplicación de estrategias mas exhaustivas incluyendo análisis de los pathways candidatos y multi-single nucleotide polymorphism (multi-SNP) approaches (Bayesian LASSO and AUC-Random Forest) para detectar los principales o mayores efectos de variantes de genes de inflamación y cáncer. Además hemos participado en la identificación de nuevas variantes para investigar el efecto de SNPs y copy number variations (CNVs). Hemos participado así en la identificación de nuevas variantes de asociación de cáncer de vejiga y tabaquismo. Hemos explorado la asociación entre LINE1 y cáncer de vejiga, al ser un marcador de metilación asociado a tabaquismo y exposición ocupacional a arsénico.

3. Estudio MMC-Spain: En 2008, el CIBERESP, en el marco de la Acción Transversal en Cáncer, promueve en

los grupos con experiencia en investigación epidemiológica en cáncer la puesta en marcha un estudio multicaso-control poblacional (MCC-SPAIN) para investigar la influencia de factores ambientales y su interacción con factores genéticos en tumores frecuentes o con características epidemiológicas peculiares en nuestro país, en las que los factores ambientales implicados no son suficientemente conocidos. Los tumores escogidos son: el cáncer colorrectal , debido a su frecuencia en ambos sexos, el cáncer de mama, por las hipótesis etiológicas sobre disrupción endocrina, el cáncer gastroesofágico , por su característico patrón geográfico y las hipótesis ambientales sugeridas y el cáncer de próstata , por su frecuencia y su carácter hormonal y las hipótesis etiológicas sobre disrupción endocrina, y la leucemia linfática crónica (LLC). El estudio MCC-Spain cuenta también con financiación del FIS para los años 2012 a 2015. Esta propuesta está enfocada hacia la salud pública, haciendo hincapié en los tumores más comunes que afectan a la población española. Uno de los puntos fuertes de este estudio es el tamaño muestral, el cual permitirá hacer análisis genéticos, análisis de asociación con factores ambientales y también anali zar las interacciones gen-ambiente . Su carácter multicéntrico, con la inclusión de casos en siete regiones españolas, nos dará una visión más amplia de las causas de estos tumores en las diferentes regiones de España. Durante los años 2010 a 2014 hemos completado el reclutamiento y seguimiento de casos y realizado el GWAS en colaboración con el CEGEN.

4. Estudio PanGen-ES Este estudio que coordina el grupo de epidemiologia molecular del CNIO se plantea

dilucidar la importancia de la inflamación crónica en el cáncer de páncreas. Se integra en el estudio europeo “the European case-control study (PanGen-EU) que incluye mas de 2.000 casos y 1.000 controles de seis países europeos. Este grupo trabaja en la exploración de la asociación de factores de riesgo y pancreatitis crónica.

5. COHORTE INMA ASTURIAS: Infancia y Medio Ambiente. LA COHORTE INMA ASTURIAS: Actualmente se está completando el seguimiento a

los 7 años de edad, con una respuesta del 96%. La información recogida incluye exposición individual a contaminación ambiental durante el embarazo, crecimiento intra-uterino y post-natal, crecimiento y desarrollo mental al año y medio y a los 4 años, y dieta y nutrientes durante el embarazo, al año y medio de edad y a los 4 y 7 años. Aparición de enfermedades y cáncer También se recogen placentas, sangre de la madre, y de cordón, pelo y uña del niño. En los que hasta ahora se han medido organoclorados, ácidos grasos poliinsaturados, hormonas

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tiroideas, vitaminas D, C y E, metales (Hg) y contaminantes persistentes. En base al proyecto FIS concedido en el año 2013 y dotado de 190.575 €, vamos a medir metales pesados y dioxinas en muestras de los niños a los 4 y 7 años, para así valorar asociación entre disrupción endocrina y enfermedades como el cáncer en los adolescentes y madres de la cohorte. Cambio climático y salud: Este proyecto INMA va a permitir además monitorizar diferentes enfermedades presumiblemente emergentes en nuestra área como consecuencia del cambio climático. En base a los datos previos de la morbilidad y distribución de enfermedades de transmisión vectorial potencialmente emergentes en la costa cantábrica y su posible relación con el cambio climático observada pretendemos realizar el seguimiento definido.

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UNIDADES DE APOYO A LA INVESTIGACIÓN:

BANCO DE TUMORES.

El objetivo del Banco de Tumores consiste en suministrar muestras y datos clínicos de calidad a las

diferentes líneas de investigación, tanto del IUOPA como de otras instituciones.

Para ello, el Biobanco es el encargado de recoger, transformar, clasificar, almacenar, codificar y

distribuir todas las muestras biológicas humanas destinadas a la investigación, contando con unas

pequeñas instalaciones en el nuevo HUCA, consistentes en dos laboratorios de procesamiento de

muestras y los archivos necesarios para el almacenamiento de dichas muestras generadas

(congeladores, archivos de preparaciones y parafinas, tanques de nitrógeno, etc.)

RESUMEN DE LA LABOR REALIZADA

A continuación se enumeran todos los estudios y proyectos de investigación en los que ha

participado el Banco de Tumores en el periodo 2010-2014. Junto con cada proyecto se indican

el número de casos y/o cortes asociados a cada uno de ellos.

ESTUDIOS Y PROYECTOS 2014

• MUTACIONES DEL GEN P53 EN EL CÁNCER DE PULMÓN DE PACIENTES CON UNA EXPOSICIÓN A SÍLICE Y LA DETERMINACIÓN DE LA IMPLICACIÓN DE LAS VÍAS MOLECULARES INTRACELULARES. JUANA MARÍA GARCÍA PEDRERO MUESTRAS CEDIDAS: 58 CASOS. 99 CORTES. 4 TMA´s

• MIRNA-141: UN NUEVO BIOMARCADOR EN PLASMA PARA LA PREVENCIÓN DE

LA ESTENOSIS AÓRTICA CALCIFICADA. ANA MARÍA BARRAL. MUESTRAS CEDIDAS: 80 CASOS.

• ALTERACIONES GENÓMICAS QUE DICTAN LA PATOGÉNESIS DE TUMORES

NEUROENDOCRINOS: CARCINOMA DE CÉLULAS DE MERKEL. MIGUEL ÁNGEL PIRIS/CARMEN GONZÁLEZ VELA MUESTRAS CEDIDAS: 2 CASOS. 40 CORTES.

• ALTERACIONES GENÉTICO-MOLECULARES IMPLICADAS EN EL INICIO Y

PROGRESIÓN DE LOS TUMORES DE CABEZA Y CUELLO Y SUS IMPLICACIONES CLÍNICAS. CARLOS SUÁREZ / MARIO HERMSEN. MUESTRAS CEDIDAS: 4 TMA´s. 100 CORTES.

• IMPORTANCIA DEL ENZIMA MITOCONDRIAL SOD2 EN LA

TRANSDIFERENCIACIÓN NEUROENDOCRINA Y LA PROGRESIÓN TUMORAL EN LA PRÓSTATA. ROSA MARÍA SÁINZ MENÉNDEZ MUESTRAS CEDIDAS: 37 CASOS. 64 CORTES.

• MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LA CALCIFICACIÓN VASCULAR:

PAPEL DEL ESTRÉS OXIDATIVO Y DE LA LÁMINA A/C. JOSÉ LUIS FERNÁNDEZ MARTÍN. MUESTRAS CEDIDAS: 85 CASOS.

127

• ALTERACIONES GENÉTICO-MOLECULARES IMPLICADAS EN EL INICIO Y PROGRESIÓN DE LOS TUMORES DE CABEZA Y CUELLO Y SUS IMPLICACIONES CLÍNICAS. CARLOS SUÁREZ / MARILÓ CHIARA MUESTRAS CEDIDAS: 1 CASO.


PROGRESIÓN DE LOS TUMORES DE CABEZA Y CUELLO Y SUS IMPLICACIONES CLÍNICAS. CARLOS SUÁREZ / MARIO HERMSEN. MUESTRAS CEDIDAS: 2 CASOS.

• ALTERACIONES EPIGENÉTICAS DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE

CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR) EN CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO. INFLUENCIA EN LA RESPUESTA A TRATAMIENTOS ONCOLÓGICOS. MARIO FERNÁNDEZ FRAGA / SANDRA RODRÍGUEZ RODERO. MUESTRAS CEDIDAS: 47CASOS.


PROGRESIÓN DE LOS TUMORES DE CABEZA Y CUELLO Y SUS IMPLICACIONES CLÍNICAS. CARLOS SUÁREZ / MARILÓ CHIARA. MUESTRAS CEDIDAS: 6 CASOS.

• PRUEBAS DE ANTICUERPOS. MARÍA TERESA FERNÁNDEZ GARCÍA.

MUESTRAS CEDIDAS: 4 CASOS.

• NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS: TERAPIA APOYADA EN EL DIAGNÓSTICO MOLECULAR. SUBPROYECTO CUTANEOUS T CELL LYMPHOMA (CTCL). MIGUEL ÁNGEL PIRIS. MUESTRAS CEDIDAS: 2 CASOS.


PROGRESIÓN DE LOS TUMORES DE CABEZA Y CUELLO Y SUS IMPLICACIONES CLÍNICAS. CARLOS SUÁREZ / MARILÓ CHIARA. MUESTRAS CEDIDAS: 5 CASOS.

• CARACTERIZACIÓN MOLECULAR DEL PAPEL DE LOS COMPLEJOS

REMODELADORES DE CROMATINA EN EL DESARROLLO TUMORAL. IGNACIO VARELA EGOCHEAGA. MUESTRAS CEDIDAS: 40 CASOS.

• MARCADORES DE RIESGO DE PROGRESIÓN Y METÁSTÁSIS EN PACIENTES

CON CARCINOMAS DE CABEZA Y CUELLO Y SU POTENCIAL APLICACIÓN COMO NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS. JUANA MARÍA GARCÍA PEDRERO. MUESTRAS CEDIDAS: 20 CORTES.

• RELEVANCIA FUNCIONAL DEL PROCESAMIENTO PROTEOLÍTICO DE LAS

FIBULINAS 1 Y 2 EN LA PROGRESIÓN DE LOS CARCINOMAS MAMARIOS. SANTIAGO CAL MIGUEL. MUESTRAS CEDIDAS: 36 CASOS.

128

• ESTUDIO TRASLACIONAL CON SECUENCIACIÓN DE NUEVA GENERACIÓN PARA EL TRATAMIENTO PERSONALIZADO DE LOS ADENOCARCINOMAS NASOSINUSALES. JOSÉ LUIS LLORENTE PENDÁS.


PROGRESIÓN DE LOS TUMORES DE CABEZA Y CUELLO Y SUS IMPLICACIONES CLÍNICAS. CARLOS SUÁREZ / MARIO HERMSEN.

• FUNCTIONAL AND MOLECULAR ALTERATIONS IN EPIDERMAL STEM CELLS DURING AGING, TUMOR INITIATION AND PROGRESSION. PURIFICACIÓN MUÑOZ MORUNO. MUESTRAS CEDIDAS: 30 CASOS. 15 CORTES.

• IDENTIFICACIÓN DE NUEVOS GENES IMPLICADOS EN CÁNCER DE PRÓSTATA

HUMANO MEDIANTE TRANSPOSONES Y SECUENCIACIÓN MASIVA. JUAN CADIÑANOS BAÑALES

• ULTRASECUENCIACIÓN DE SARCOMAS HUMANOS: DETECCIÓN DE DNA

TUMORAL CIRCULANTE, RELEVANCIA CLÍNICA Y VALIDACIÓN FUNCIONAL DE LAS PRINCIPALES ALTERACIONES MEDIANTE EDICIÓN GENÓMICA. JOSÉ MARÍA PEREZ FREIJE

• MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LA CALCIFICACIÓN VASCULAR:

PAPEL DEL ESTRÉS OXIDATIVO Y DE LA LÁMINA A. JOSÉ LUIS FERNANDEZ MARTÍN

• PROYECTO PARA LA CONSTITUCIÓN DE LA COLECCIÓN DE MUESTRAS SOGUG

PARA INVESTIGACIÓN EN CARCINOMA RENAL. JESÚS GARCÍA-DONAS JIMÉNEZ

• APOYO DIAGNOSTICO. CARMEN GONZÁLEZ DEL REY. ANATOMIA PATOLOGICA. MUESTRAS CEDIDAS: 2 CASOS

• APOYO DIAGNOSTICO. CARMEN GONZÁLEZ DEL REY. ANATOMIA PATOLOGICA.

MUESTRAS CEDIDAS: 1 CASOS

• APOYO DIAGNOSTICO. AURORA ASTUDILLO. ANATOMIA PATOLOGICA. MUESTRAS CEDIDAS: 1 CASOS

• APOYO DIAGNOSTICO. CARMEN GONZÁLEZ DEL REY. ANATOMIA PATOLOGICA.



• APOYO DIAGNOSTICO. AURORA ASTUDILLO. ANATOMIA PATOLOGICA.



• APOYO DIAGNOSTICO. DRA. ANTUÑA.ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA. MUESTRAS

CEDIDAS: 1 CASOS

129

• APOYO DIAGNOSTICO. MILAGROS BALBÍN. ONCOLOGÍA MOLECULAR. MUESTRAS CEDIDAS: 1CASO

• APOYO DIAGNOSTICO. SOLEDAD FERNÁNDEZ. ANATOMIA PATOLOGICA.


• APOYO DIAGNOSTICO. MILAGROS BALBÍN. ONCOLOGÍA MOLECULAR. MUESTRAS CEDIDAS: 1CASOS

NÚMERO DE PROYECTOS EN LOS QUE HA PARTICIPADO EL BANCO DE TUMORES

AÑO 2014: 34 PROYECTOS

PERIODO 2010-2014: 152 PROYECTOS

130

2011 2012 2013 2014

Nº total de casos recogidos por año 1162 1201 1265 658

Nº total de casos por topografía

Próstata 68 72 61 28

Pulmón 128 129 98 54

Otorrino 138 106 113 53

Neurocirugia 164 127 110 38

Colon 113 159 228 89

Mama 101 100 87 49

Partes blandas 32 50 42 25

Riñón 45 45 64 31

Estómago 15 22 17 10

Hueso 15 6 20 11

Adenopatías 6 9 38 2

Endocrino 19 34 36 0

Útero 46 45 44 26

Ovario 28 37 24 15

Vejiga 10 11 28 14

Maxilofacial 73 58 57 43

Mediastino 16 8 19 3

Piel 37 14 19 4

Sistema Cardiovascular 56 76 80 65

Hígado 29 54 43 27

Otros 23 39 37 71

Nº total de casos entregados al exterior 919 806 1074 540 Nº de casos cedidos para Apoyo diagnóstico 25 54 19 11

Material congelado

Nº de bloques de tejido normal 123 113 159 231

Nº de bloques de tejido patológico 215 217 308 241

Nº de cortes de tejido normal entregados 134 177 250 0

Nº de cortes de tejido normal realizados 321 Nº de cortes de tejido patológico

entregados 256 389 646 15

Nº de cortes de tejido patológico realizados 661

Material parafinado

Nº de bloques de tejido normal 43 20 29 74

Nº de bloques de tejido patológico 338 676 836 514

Nº de cortes de tejido normal entregados 268 567 507 20

Nº de cortes de tejido normal realizados 22

131

RESUMEN DE LA ACTIVIDAD DEL BANCO DE TUMORES EN EL QUINQUENIO 2010-2014

NÚMERO DE PROYECTOS EN LOS QUE HA PARTICIPADO 152

Nº total de casos recogidos 5138

Nº de casos por topografía

Próstata 280

Pulmón 516

Otorrino 538

Neurocirugia 578

Colon 701

Mama 425

Partes blandas 174

Riñón 208

Estómago 69

Hueso 65

Adenopatías 63

Endocrino 89

Útero 195

Ovario 131

Vejiga 76

Maxilofacial 264

Mediastino 47

Piel 94

Sistema Cardiovascular 277

Hígado 157

Otros 191

Nº total de casos entregados al exterior 4385

Nº de cortes de tejido patológico entregados 314 1042 2106 60

Nº de cortes de tejido patológico realizados 76

Tissue-Arrays

Nº total de Tissue-Arrays 18 25 25 8

Nº total de cortes realizados 228 275 301 144

Nº total de casos tumorales incluídos 457 642 604 184

132


PROTEÓMICA.

I. Equipo de investigación

Investigador principal: Luis María Sánchez Pérez (personal científico o técnico del IUOPA del 2010 al 2014).


Curso de Transcriptómica y Proteómica en el “Máster en Biotecnología Aplicada a la Conservación y Gestión Sostenible de Recursos Vegetales”. Sólo la parte de proteómica (dos créditos incluyendo 14 horas de prácticas de laboratorio).

Curso de Bioinformática en el “Máster en Biotecnología Aplicada a la Conservación y Gestión Sostenible de Recursos Vegetales”. Años 2013 y 2014. Sólo la parte relacionada con proteínas (dos créditos).


Predicciones de biología estructural de proteínas para el personal del IUOPA (estructuras terciarias de proteínas, interacción con ligandos, localización, evaluación de mutaciones).

133


HISTOPATOLOGÍA MOLECULAR EN MODELOS ANIMALES DE CÁNCER.


RESPONSABLES DEL SERVICIO:

Dra. Aurora Astudillo González. Dra. Mª Teresa Fernández García

PERSONAL TÉCNICO Superior en Anatomía Patológica y Citología: • Marta Sánchez Pitiot. • Vanessa García de la Fuente. • Mª Carmen Muñiz Salgueiro.


Al ser un laboratorio de apoyo a la investigación, la unidad no tiene una línea propia de investigación, sino que colabora con distintos grupos que tienen varios proyectos.

Colaboramos con los siguientes grupos de investigación:

- Biología molecular del cáncer. IP: Dr. Carlos López Otín - Unidad oncológica quirúrgica hepatobiliopancreática. IP: Dr. Luis Barneo Serra. - Investigación en oncología quirúrgica: Dr. Carlos Suárez - Receptores y mediadores celulares. IP: Dr. Agustín Hidalgo - Estrés oxidativo. IP: Dra. Carmen Rodríguez Sánchez - Receptores de factores de crecimiento. IP: Dr. José Antonio Vega - Trasplante experimental de islotes pancreáticos. IP: Dr. Manuel Martínez Esteban - Paciente oncológico crítico. IP: Dr. Guillermo Muñiz Albaiceta - Departamento de biología funcional. IP: Dr. Juan Argüelles - Servicio de oncología molecular, HUCA. IP: Dra. Milagros Balbín - Área endoscopia-aparato digestivo, HUCA. IP: Dr. Adolfo Parra - Área de metabolismo óseo, HUCA. IP: Dr. Manuel Naves - Oncología médica. HUCA. IP: Dr. Carolina Nuriel - Trasplantes y terapia celular, HUCA. IP: Dra. Amaia Ferrero - Empresa ENTRECHEM. IP: Dr. Francisco Morís

IV. Publicaciones en revistas incluidas en el SCI.

*Si bien no figuramos como autores en todos los artículos publicados con resultados obtenidos en nuestra unidad, nuestro trabajo es reconocido cada vez más, y ejemplos de ello son:

1- E. Fernando Macías; B. Porrero Guerrero; C.López Arévalo; P. Ugalde Serrano; E.

García Pérez; MT. Fernández García; J. García Martínez; J.A. Galván Hernández; J.F. Vázquez Villa; L. Barneo Serra. Abstracts of the 19th Congress of the Spanish Society for Surgical Research. Xenografts models of human colon cancer. British Journal of Surgery . 101 (Suppl.1), pp. 1-14 (2014). Tipo de producción: Resumen Congreso. Tipo soporte: Revista. Factor de impacto 5,21.


134

2- B. Porrero Guerrero; MT Fernández García; J.A. Galván Hernández; C. López Arévalo; E. Fernando Macías; P. Ugalde Serrano; J.F. Vázquez Villa; C. García Pravia; L. Barneo Serra. Abstracts of the 19th Congress of the Spanish Society for Surgical Research. A new model of treatment for pancreatic cancer: effect of recombinant protein BMP7. British Journal of Surgery . 101 (Suppl.1), pp. 1-14 (2014). Tipo de producción: Resumen Congreso. Tipo soporte: Revista. Factor de impacto 5,21.


3- M.T. Fernández García, J.F. Vázquez Villa, J. García Martínez, M. Sánchez Pitiot, I. Centeno Ramos, E. Fernando Macías, B. Porrero Guerrero, C. López Arévalo, L. Barneo Serra. Abstracts of the 19th Congress of the Spanish Society for Surgical Research. Pro-col11A1 expression in human peritumoral fibroblast in model of orthotopic human pancreatic carcinoma xenograft. British Journal of Surgery . 101 (Suppl.1), pp. 1-14 (2014). Tipo de producción: Resumen Congreso. Tipo soporte: Revista. Factor de impacto 5,21.


Resumen




La Unidad realiza estudios complejos con identificación de estructuras de tamaño microscópico (microscopía óptica y electrónica ).

La Unidad es el único laboratorio que realiza el estudio histopatológico de animales

de investigación en toda la provincia de Asturias, aumentando anualmente el número de peticiones de estudio resultando en un mayor número de publicaciones.


La Unidad de Histopatología Molecular de Modelos Animales del IUOPA nació como una extensión del Banco de Tumores. Queda patente su utilidad e importancia en el incremento de la demanda del trabajo a lo largo de los años, reflejado en un incremento en el número tanto de peticiones de estudio como de informes anatomopatológicos redactados y la complejidad de éstos, acompañándose en ocasiones de estudios morfométricos y cuantitativos comparativos.

135

También, en proporción, hemos aumentado el número de estudios inmunohistoquímicos e histoquímicos. y el este año el número de secciones realizadas se ha duplicado con respecto al año 2013.

Desarrollo de un Plan de Calidad para la adquisició n de la acreditación AENOR

como Laboratorio de Análisis Clínicos (según las Normas ISO-9001:2008 e ISO 15189:2007), logrando para la Unidad un reconocimiento nacional e internacional que además nos proporcionaría la oportunidad de trabajar para más líneas de investigación.

Deseamos que en los próximos años la Unidad de Histopatología Molecular de

Modelos Animales de Cáncer pueda contribuir de una manera eficiente a mejorar los Servicios Comunes que presta el IUOPA.


Participación en el equipo de trabajo del Dr. Luis Barneo Serra, en el estudio del anticuerpo anti-proCol11A1 en carcinomas invasivos, presentado el resultado de dicho trabajo en múltiples ponencias y posters en congresos, como, por ejemplo, en la Sociedad Española en Investigaciones Quirúrgicas (SEIQ). Resultados, que finalmente son publicados en la revista British Journal of Surgery.

136


MODELOS ANIMALES TRANSGÉNICOS.


Francisco José rodríguez Díaz (Técnico de laboratorio, Homologación B),15/2/1999 Aranzazu Moyano (Técnico de laboratorio, Homologación B), 20/01/2003 Rebeca Feijoo (Técnico de laboratorio, Homologación B), 01/03/2008


Generación de modelos animales de ganancia y pérdida de función génica para el estudio del cáncer y otras enfermedades humanas, mediante técnicas de ingeniería genética.


- ATP-Dependent Lon Protease Controls Tumor Bioenergetics by Reprogramming Mitochondrial Activity. Pedro M. Quirós, Yaiza Español, Rebeca Acín-Pérez, Francisco Rodríguez, Clea Bárcena, Kenta Watanabe, Enrique Calvo, Marta Loureiro, M. Soledad Fernández-García, Antonio Fueyo, Jesús Vázquez, José Antonio Enríquez, and Carlos López-Otín. Cell Reports 8, 1–15, July 24, 2014. Tercil 1.

Hemos generado ratones deficientes en la proteasa LONP1, una importante enzima de la maquinaria del control de calidad mitocondrial. La supresión total de la actividad de Lonp1 causa letalidad embrionaria temprana, mientras que su haploinsuficiencia protege contra los tumores colorrectales y de la piel. Además, la menor actividad de LONP1 inhibe la proliferación celular y del tumor y la formación de metástasis, mientras que su sobreexpresión aumenta la tumorigénesis. Los estudios clínicos indican que los altos niveles de LONP1 son un marcador de mal pronóstico en el cáncer colorrectal humano y el melanoma. Además, los análisis funcionales muestran que LONP1 juega un papel clave en la reprogramación metabólica por la remodelación de los complejos de la fosforilación oxidativa y la protección contra la senescencia. Nuestros hallazgos demuestran la relevancia de LONP1 para la viabilidad celular y del organismo e identifica esta proteasa como regulador central de la actividad mitocondrial en la oncogénesis.


Resumen


Porcentaje publicaciones 1º decil: 1 Porcentaje publicaciones 1º cuartil: 100% Factor Impacto total: 7,207

137


La cartera de servicios que actualmente oferta la Unidad de Transgénicos a los investigadores de nuestra comunidad es la siguiente:

Electroporación de células madre embrionarias y posterior selección y aislamiento de clones positivos.

Obtención de embriones de ratón en estadio preimplantacional. Microinyección de células ES en blastocistos y embriones de 8 células. Agregación de mórulas de ratón con células ES. Obtención de oocitos de ratón. Fertilización in vitro. Criopreservación de embriones de ratón. Rederivación, mediante transferencia embrionaria, de líneas de ratón. Obtención de nuevas líneas de células madre embrionarias de ratón. Transplante de ovarios en ratón. Generación de líneas transgénicas de ratón mediante inyección de ADN en pronúcleos. Generación de líneas transgénicas de ratón mediante infección de embriones. Apoyo técnico a todos los integrantes del IUOPA y de la comunidad universitaria que

necesiten trabajar con líneas de ratón. Generación, mantenimiento, cruces, técnicas para evitar la deriva génica, microcirugía, etc


Desde su aparición los modelos de ratón genéticamente modificados (OMGs) han afectado prácticamente a todas las áreas de la investigación del cáncer. Sin embargo, el descubrimiento acelerado de nuevos genes de cáncer y el ensayo de cada vez más numerosos antitumorales, han puesto a prueba la capacidad de los modelos tradicionales con transmisión de la línea germinal para proporcionar información rápidamente. Desde hace tiempo se están introduciendo nuevos enfoques para el modelado del cáncer, con énfasis en una creciente colección de OMGs generados con nuevas técnicas como el Gene Editing.

Nuestra intención es seguir dando servicio a todos aquellos grupos del IUOPA que necesiten trabajar con modelos animales para ahondar en sus investigaciones y obtener todas estas nuevas técnicas de generación de modelos animales para aplicarlas en nuestro entorno.


La Unidad de Transgénicos del IUOPA ha contribuido a un mejor conocimiento de los mecanismos de generación del cáncer y de la metástasis gracias a su contribución en la generación y mantenimiento de 16 nuevos modelos animales modificados genéticamente.

Consideramos que nuestro trabajo ha sido pionero en el Principado de Asturias y en las comunidades limítrofes en donde ninguna otra institución tiene la capacidad de realizar este tipo de servicios.

Su relevancia queda reflejada en la publicación de los artículos antes mencionados

Una incidencia reseñable ha sido la puesta en marcha de un pequeño repositorio de embriones y células germinales de ratón que se mantienen congelados en nitrógeno líquido. Su existencia nos permite por un lado la eliminación de una línea entera de ratones que puede ser recuperada más adelante y por otro el envío de embriones hacia otras instituciones sin las trabas aduaneras y administrativas que implica el envío de animales vivos.

Por la importancia que suponen los modelos animales transgénicos en investigación y cáncer prevemos que más grupos del IUOPA necesitarán de nuestros servicios en el futuro.

138

GRUPO ASOCIADO:

GENOTOXICIDAD Y MUTAGÉNESIS.


Investigador Principal: Luisa María Sierra Zapico (Profesora Titular de Genética) Marta Espina Fernández (Becaria Predoctoral FPU), enero 2013 – diciembre 2016 Leticia Aguado Ortiz (Técnico Superior de Laboratorio, contratada IUOPA), junio 2002- diciembre 2014.


1.- Análisis de mecanismos de mutación y de reparación del DNA en Drosophila melanogaster 2.- Desarrollo y aplicación de metodologías para la detección de aductos y metilación del DNA, relacionados con la respuesta a tratamientos con cisplatino.


- Iglesias, T., M. Espina, L.M. Sierra, J. Bettmer, E. Blanco-González, M. Montes-Bayón, A. Sanz-Medel (2014) Enhanced detection of DNA sequences using end-point PCR amplification and on-line gel electrophoresis (GE)-ICP-MS: determination of gene copy number variations. Anal. Chem ., 86(22): 11028-32.

Factor de impacto: 5.825. Primer tercil en Química Analítica. Puesta a punto de una metodología que combina PCR clásica con electroforesis en gel y espectrometría de masas, que permite cuantificar el DNA de partida, con independencia del tamaño de fragmento amplificado. Índice de impacto: 5.825 Decil: 1º Tercil: 1º Cuartil: 1º Posición: 4 Num. revistas en cat.: 76

Resumen




- Evaluación de cambios epigenéticos y del estado redox celular relacionados con la resistencia al tratamiento con cisplatino mediante técnicas de espectrometría de masas. Plan Nacional I+D, CTQ2010-16638. 2011 (enero)-2014 (junio). 117.370 €. IP, Elisa Blanco González.

- Nueva instrumentación y estrategias de amplificación bio/nanotecnologícas para la determinación de biomarcadores de diagnostico precoz en cáncer. Plan Nacional I+D, CTQ2013-49032-C2-1-R. 2014-2017. 299.000 €. IPs, Alfredo Sanz-Medel y Elisa Blanco González.

139


- Co-editora del libro:

LM Sierra and I Gaivão. Genotoxicity and DNA Repair: a practical approach. Methods in Pharmacology and Toxicology. Springer Protocols. Humana Press. New York. ISBN 978-1-4939-1067-0. DOI: 10.1007/978-1-4939-1068-7. 2014

Editor por invitación.

- LM Sierra, ER Carmona, L Aguado, R Marcos. The comet assay in Drosophila: neuroblast and haemocyte cells. En: Sierra, L.M., I. Gaivão (eds) Genotoxicity and DNA Repair: a practical approach. Methods in Pharmacology and Toxicology. Humana Press. New York. DOI: 10.1007/978-1-4939-1068-7_15. 2014. CL

- R Marcos, LM Sierra, I Gaivão. The SMART assays of Drosophila: wings and eyes as target tissues. En: Sierra, L.M., I. Gaivão (eds) Genotoxicity and DNA Repair: a practical approach. Methods in Pharmacology and Toxicology. Humana Press. New York. DOI: 10.1007/978-1-4939-1068-7_16. 2014. CL

- I Gaivão, R Rodríguez, LM Sierra. Use of the Comet assay to study DNA repair in Drosophila melanogaster. En: Sierra, L.M., I. Gaivão (eds) Genotoxicity and DNA Repair: a practical approach. Methods in Pharmacology and Toxicology. Humana Press. New York. DOI: 10.1007/978-1-4939-1068-7_23. 2014. CL

- I Gaivão and LM Sierra. Drosophila Comet Assay: insights, uses and future perspectives. Frontiers in Genetics. doi: 10.3389/fgene.2014.00304, 2014. A

Invitación para contribuir al “Research Topic: 30 years of the Comet Assay: an overview with some new insights” en Frontiers in Genetics, sección Genomic Assay Technology.


Comunicaciones en Congresos Nacionales: - Rodríguez, R., I. Gaivão, L. Aguado, M. Espina, J. García-Martínez, L.M. Sierra. The comet assay in Drosophila: analysis of in vivo and in vitro repair approaches over MMS induced DNA damage. XXI Congreso de la Sociedad Española de Mutagénesis Ambiental. Pamplona, 2014.

- Espina, M., M. Corte, M. Montes, M. Sierra, E. Blanco, L.M. Sierra. Cisplatin resistance analysis: insights on the combination of DNA adducts and DNA strand breaks detection in human cells. XXI Congreso de la Sociedad Española de Mutagénesis Ambiental. Pamplona, 2014.

- T. Iglesias González, M. Espina Fernández, M. Montes-Bayón, L.M. Sierra Zapico, A. Sanz-Medel y E. Blanco-Gonzalez. Quantification of gene copy number by combination of PCR amplification and gel electrophoresis-ICP-MS. 14ª Jornadas de Análisis Instrumental.

Barcelona, 2014. (Premio al póster).

140


En nuestra idea está seguir con los experimentos con Drosophila, centrándolos en el análisis del funcionamiento de la proteína Mus308, y en el desarrollo del ensayo de reparación in vitro con el ensayo del cometa, para estudiar la actividad de reparación de líneas mutantes para distintos genes de reparación sobre distintos tipos de daños en el DNA.

Terminaremos el estudio de la metilación de secuencias específicas, correspondientes a genes implicados en la respuesta al daño inducido por cisplatino. Los genes analizados participan bien en la reparación y/o procesamiento de los daños inducidos por cisplatino, como ERCC1, ERCC4 y POLQ, en la regulación del ciclo celular para permitir la reparación de daños en el ADN, y la activación de la vía de apoptosis para deshacerse de células dañadas, como TP53, o bien en el control de dicha vía de apoptosis, como BCL2, BAX y CASP3. Analizaremos entonces si el tratamiento con cisplatino modifica el estado de metilación de estos genes, en una línea sensible y en otra resistente al fármaco.

En el contexto del proyecto de investigación recién concedido por el plan nacional de I+D, continuaremos con la implementación de la PCR clásica combinándola con electroforesis en gel y espectrometría de masas, y comprobaremos su utilidad, en reacciones individuales y múltiples, aplicándola al estudio de marcadores de respuesta al tratamiento quimioterapéutico con cisplatino, como modificaciones en la expresión de genes, modificaciones en el número de copias de determinados genes, e incluso modificaciones en los niveles de determinadas proteínas en reacciones con anticuerpos ligados a oligonucleótidos


Hemos implementado en Drosophila el ensayo del cometa de reparación in vitro, para cuantificar la actividad de reparación de cepas y/o individuos deficientes en distintos sistemas de reparación y sobre distintos tipos de daños, y lo hemos comparado con el ensayo equivalente in vivo. Con su aplicación hemos demostrado que tanto el sistema NER como la proteína Mus308 contribuyen a la reparación de alquilaciones en átomos de nitrógeno en células somáticas, tanto in vivo como in vitro (es un trabajo que está en revisión).

Hemos desarrollado un método de detección, identificación y cuantificación de los

aductos inducidos por cisplatino sensible y preciso, y hemos comprobado su utilidad in vivo, lo que nos ha permitido detectar de momento una correlación significativa entre los niveles de enlaces cruzados intracatenarios G-G, la sensibilidad al fármaco y el daño detectado en el ensayo del cometa, en líneas celulares humanas con distintos grados de sensibilidad.

Hemos desarrollado un nuevo método de detección y cuantificación de 5-metilcitosina, y de aislamiento de secuencias específicas, que nos va a permitir analizar los posibles cambios de metilación del DNA inducidos por el tratamiento con cisplatino.

Hemos puesto a punto un método de cuantificación del número de copias de partida,

basado en la PCR clásica, a tiempo final, combinada con electroforesis en gel acoplada a espectrometría de masas, que no tiene limitación en el tamaño del fragmento amplificado, y que puede permitir el análisis de múltiples secuencias en la misma reacción.

141

GRUPO ASOCIADO:

CRECIMIENTO Y CÁNCER.

I. Equipo de investigación

Investigador principal: Fernando Santos Rodríguez, Catedrático Vinculado de la Universidad de Oviedo Julián Rodríguez Suárez, Pediatra HUCA, Profesor Asociado de la Universidad de Oviedo Enrique García López, Pediatra HUCA F. Ángel Ordóñez Álvarez, Pediatra HUCA María Agustina Alonso Álvarez, Pediatra HUCA Helena Gil Peña, Investigadora postdoctoral Rocío Fuente Pérez, Investigadora predoctoral programa Severo Ochoa Olaya Hernández Frías, Investigadora predoctoral, adscrita a proyecto Débora Claramunt Taberner, Investigadora predoctoral, programa Universidad Vanessa Loredo López, Investigadora, Técnica superio de Anatomía Patológica,

II. Línea(s) de investigación

Tubulopatías primarias

Crecimiento en enfermedad renal crónica

Metabolismo de la vitamina D


- Tavira B, Gómez J, Santos F, Gil H, Alvarez V, Coto E. A labor- and cost-effective non-optical semiconductor (Ion Torrent) next-generation sequencing of the SLC12A3 and CLCNKA/B genes in Gitelman's syndrome patients. J Hum Genet . 2014 Jul;59(7):376-80. doi: 10.1038/jhg.2014.37. Epub 2014 May 15. PubMed PMID: 24830959. 2º tercil


Resumen



V. Proyectos financiados

Título del proyecto: Crecimiento longitudinal, morfología y dinámica del cartílago de crecimiento, estructura ósea y metabolismo del fósforo en el ratón Hyp. Efecto de diversas estrategias terapéuticas

Investigador/a principal: Fernando Santos Rodríguez. Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III. Entidades participantes: Universidad de Oviedo. Importe: 152.460 €

Título del proyecto: Mantenimiento, ampliación y mejora de Renaltube, un sistema de estudio clínico-molecular de tubulopatías primarias

Investigador principal: Julián Rodríguez Suárez. Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III. Entidades participantes: Hospital Universitario Central de Asturias. Importe: 39.050,33 €

142

VII. Otros méritos

Establecimiento de un registro común internacional de tubulopatías primarias, Renaltube.com, cuyo objetivo no sólo está enfocado en el avance clínico y molecular de estas enfermedades sino también en el acercamiento de los niños y familiares a las enfermedades raras del riñón mediante la transferencia de la información de los resultados a distintas instituciones y asociaciones y la formación educativa en el contexto de estas enfermedades raras. (www.renaltube.com)

Título: Growth in Renal Diseases

Nombre del congreso: 47th ESPN Annual Meeting of the European Society for Paediatric Nephrology

Tipo de participación: Conferencia invitada

Lugar y fecha: Oporto – Portugal. 2014

Entidad organizadora: European Society for Pediatric Nephrology

Colaboración experimental con el Institute of Experimental Genetics and the German Mouse Clinic, Helmholtz Zentrum München, Germany. Se llevará a cabo un estudio histomorfométrico del cartílago de crecimiento de ratones con una mutación dominante puntual que activa el gen Jak1 y causando síntomas similares a lupus eritematoso sistémico.


Las actividades del grupo en los próximos años se contemplan en el ámbito institucional del Hospital Universitario Central de Asturias y de la Universidad de Oviedo, con el fin de continuar y desarrollar las 3 líneas de investigación mencionadas y según se detalla a continuación:

Estudio de factores que regulan el aumento de tamaño y diferenciación de los condrocitos, análisis en cartílago de crecimiento de modelos experimentales de expresión de proteínas, por Western blot e inmunohistoquímica, y expresión génica, por PCR a tiempo real.

Análisis molecular. Secuenciación masiva mediante amplificación de múltiples

fragmentos de ADN en tubo único según metodología Ampliseq (Life Technologies). Sistema de secuenciación basado en las variaciones de pH que genera la inclusión de un nucleótido u otro en la lectura de los fragmentos mediante Ion PGM Sequencer®(Life Technologies). Confirmación de resultados por secuenciación convencional.

Determinación de amonio urinario. En base a técnica de medición de amonio en sangre y según protocolo de V. Szmidt-Adjidé y P. Vanhille

Valoración del estatus en vitamina D en la población infantil: estudio clínico prospectivo

de niveles circulantes de 25OHD total y PTH intacta en niños de 0-13 años, neonatos y mujeres gestantes

Estudio de la fracción libre de 25OHD


Desarrollo de modelo de uremia experimental inducido por adenina en ratas jóvenes

Coordinación, mantenimiento y desarrollo del estudio internacional RenalTube

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GRUPO ASOCIADO:



Investigador Pricipal: Luis M. Quirós (Profesor Titular de Universidad) Beatriz García (Contrato Investigación con Biolan MB Septiembre 2010 - Febrero 2013; Contrato proyecto INNPACTO Marzo 2013 - Julio 2015) Ainara Crespo (Beca predoctoral Fundación Cándido Iturriaga María Dañobeitia proyecto Neiker-Tacnalia), Abril 2010 - Marzo 2014 María del Pilar Solís (Médico Interno Residente HUCA, Oncología) Octubre 2014 -


Papel de los proteoglicanos en diferentes patologías (cáncer, patologías oculares, infecciones bacterianas)


Autores: Pablo Alonso Rodríguez, Luis Manuel Quirós Fernández, Sonia Castañón de la Torre, Ainara Crespo Susperregui, Sonia Maza del Rio Título: Method for the purification and stabilisation of enzyme gluconate dehydrogenase (GADH, EC 1.1.99.3), and the use of enzyme gluconate dehydrogenase (GADH, EC 1.1.99.3) Nº de registro: PCT/ES2011/070794 Año: 2012 Entidad titular: Biolan Microbiosensores Países: AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW. African Regional Intellectual Property Org. (ARIPO) (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW) Eurasian Patent Organization (EAPO) (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM) European Patent Office (EPO) (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR) African Intellectual Property Organization (OAPI) (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG)


- Autores: Universidad de Oviedo: Luis M Quirós, Jesús Merayo, Fernando Vázquez, Beatriz García, Olivia García-Suárez, José F. Alfonso. Fundación de Investigación Oftalmológica: Ignacio Alcalde, Alvaro Meana, Jesús Merayo, José F. Alfonso. Título: Método de detección de heparanasa en lágrima para el diagnóstico precoz del queratocono y otras patologías de superficie ocular. Nº de solicitud: P201431366 Año: 2014 Entidad titular: Fundación de Investigación Oftalmológica/Universidad de Oviedo Países: España


- La interacción microorganismos probiótico-mucosa: identificación de adhesinas bacterianas y evaluación de los proteoglicanos como receptores epiteliales. Ministerio de Ciencia e Innovación, Plan Nacional I+D+I Enero 2011 – Junio 2014. Importe: 160.000 €. I.P.: Juan E. Suárez.

- Desarrollo y optimización de córneas por medio de terapias avanzadas y nuevos materiales derivados de la seda para su empleo en la reconstrucción de la superficie

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ocular y queratoplastias (SILCOR). Ministerio de Economía y Competitividad, Subprograma INNPACTO. Enero 2013 – Diciembre 2015. Importe aproximado de la parte correspondiente a nuestro grupo: 80.000 €. I.P.: Begoña Baamonde.

- Determinación del papel de los proteoglicanos en la interacción entre microorganismos

y el tejido respiratorio. Sociedad Española de neumología y Cirugía Torácicas (SEPAR). Enero 2014 – Diciembre 2015. Importe: 12.000 €. I.P.: Olga Rajas.


- I. Fernández-Vega, O. García, A. Crespo, S. Castañón, P. Menéndez, A. Astudillo y L.M. Quirós. World Biomedical Frontiers, March 2014. Specific genes envolved in síntesis and editing of heparan sulfate proteoglycans show altered expresión patterns in breast cancer.

- I. Fernández-Vega, Beatriz García, O. García-Suárez, Sonia Castañón, L.M. Quirós. Journal of Glycobiology 3:1, 2014 Alterations of heparan sulphate proteoglycans in cancer.

- Beatriz García, I. Fernández-Vega, O. García-Suárez, Sonia Castañón, L.M. Quirós. Medical Microbiology & Diagnosis 3:3, 2014 The role of heparin sulphate proteoglycans in bacterial infections.

- O. García-Suárez, B. García, I. Fernández-Vega, A. Astudillo y L.M. Quirós. Frontiers in oncology 4. 15, 2014. Neuroendocrine tumors show altered expresión of chondroitin sulfate, glypican 1, glypican 5, and syndecan 2 depending on their differentiation grade. Revista nueva, tercil pendiente de asignar; perteneciente al grupo Nature, otras revistas de la misma familia con mayor antigüedad se inscriben en el primer tercil. Se describen ciertas alteraciones moleculares en tumores neuroendocrinos dependientes de grado de diferenciación, pero no de localización, algunas relacionadas con supervivencia.


Cursos impartidos:

- El Universo Bacteriano: de la patología a al tecnología. Universidad de Oviedo. Julio 2014.


Papel de los proteoglicanos en tumores:

- Estudio de estas moléculas en tumores neuroendocrinos primarios y en sus metástasis, para lo cual se acaba de iniciar una nueva Tesis Doctoral a cargo de la oncóloga Mª del Pilar Solis.

- En colaboración con el ITMA, tenemos resultados que muestran el efecto de nanoanillos de carbono sobre células que sobreexpresan heparanasa, como es el caso de la mayor parte de tumores invasivos. Estamos buscando financiación de empresas privadas para estudiar el efecto en detalle y sus aplicaciones prácticas.

Proteoglicanos en patologías oculares:

- Hemos presentado una patente que describe la heparanasa como marcador molecular de queratocono. Estamos desarrollando, en colaboración con la Fundación de Investigación Oftalmológica y la compañía Dropsens un nuevo mecanismo comercializable basado en biosensores.

- Se ha desarrollado un amplio trabajo sobre los proteoglicanos como receptores en patologías infecciosas oculares. Se publicará en gran parte en los próximos meses. De él se desprenden nuevos datos referidos al intercambio de información entre el microorganismo y el epitelio, y los cambios moleculares inducidos por este intercambio. Este será el punto en que seguirán nuestro trabajo, para lo cual ya se ha solicitado

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financiación nacional y europea, y también privada (Laboratoires Théa).

Proteoglicanos en relación a otras patologías y a la microbiota autóctona

- Se han identificado los proteoglicanos y su papel como receptores específicos de microbiota. En el próximo año se publicarán varios artículos al respecto y se leerá una Tesis Doctoral. Esta línea de investigación, no obstante, no proseguirá una vez terminada por ser más difícilmente financiable que la referente a patologías.

- Se completará la línea de investigación comenzada este año en colaboración con el Hospital Princesa (Madrid) sobre proteoglicanos en infecciones pulmonares. A partir de finales del próximo año es nuestra intención continuar esta línea centrándonos en fibrosis quística, en colaboración con el equipo del mismo hospital

- Estamos desarrollando pruebas iniciales sobre la interacción entre ciertas bacterias anaerobias y líneas celulares de colon y faríngeas para analizar la posibilidad de estudiar el posible origen bacteriano de ciertos tumores de colon y cabeza y cuello


Consideramos que nuestro logro más relevante ha sido iniciar una línea de investigación centrada en el campo emergente de la glicobiología, y conseguir financiarla con dinero público ajeno al IUOPA pero también, en una parte importante, mediante colaboración con empresas. Esto ha permitido a varias de las personas que han trabajado en nuestro grupo conseguir empleos en el sector privado.

Nos hemos centrado en un grupo de moléculas que regulan la relación estrecha de las

células en sistemas multicelulares altamente organizados, por lo cual se encuentran implicados, además de en tumores, en otras patologías. Esto nos permite abarcar más temas aprovechando la experiencia adquirida sin necesidad de cambiar la metodología de trabajo, conseguir financiación con mayor facilidad, y establecer colaboraciones de interés con grupos de otros centros públicos y privados.

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GRUPO ASOCIADO:

PACIENTE ONCOLÓGICO CRÍTICO.


Investigador Principal: Guillermo Muñiz Albaiceta. Profesor titular vinculado.

Inés López Alonso (Becaria predoctoral AECC 2012-2015. Alina Aguirre Quevedo (Becaria predoctoral IUOPA) 2012-2014. Jorge Blazquez Prieto (Estudiante máster IUOPA). Laura Amado Rodríguez (Médico adjunto. H. Valle del Nalón). Emilio García Prieto (Médico adjunto. HUCA). Estefanía Batalla Solís (Técnico, contratos FICYT/Fundación Universidad de Oviedo) 2009-2014.


1.- Mecanismos moleculares de lesión y reparación pulmonar.

2.- Efectos de la ventilación mecánica sobre el sistema nervioso central.

3.- Pronóstico de los pacientes hematológicos críticos.

4.- Relaciones entre la mecánica respiratoria y la lesión pulmonar asociada a ventilación.

5.- Efectos de la ventilación mecánica en presencia de un tumor pulmonar.

6.-Envejecimiento y ventilación mecánica.


- Garcia-Prieto E, Amado-Rodriguez L, Albaiceta GM, por el grupo de Insuficiencia Respiratoria Aguda de la S. Monitorization of respiratory mechanics in the ventilated patient. Med Intensiva 2014; 38: 49-55. Factor de impacto: 1,323. 3er tercil. Revisión sobre las diferentes medidas de mecánica respiratoria y su empleo en la práctica clínica. Índice de impacto: 1.240 Decil: 9º Tercil: 3º Cuartil: 4º Posición: 24 Num. revistas en cat.: 27

- Chiumello D, Albaiceta GM, Caironi P, Donatelli F, Gabrielli A, Grasso S, Guarracino F,

Mascia L, Rossi M, Taccone FS, Terragni P. A year in review in minerva anestesiologica 2013. Critical care. Experimental and clinical studies. Minerva Anestesiol 2014; 80:126-140. Factor de impacto: 2,272. 2º tercil. Artículo de revisión de diferentes trabajos publicados en 2013. Índice de impacto: 2.272 Decil: 4º Tercil: 2º Cuartil: 2º Posición: 13 Num. revistas en cat.: 29

- Amado-Rodriguez L, Albaiceta GM. Towards prevention of ventilator-induced lung injury: Is mechanotransduction the answer? Minerva Anestesiol 2014. Factor de impacto: 2,272. 2º tercil. Editorial sobre las posibilidades terapéuticas que ofrecen los mecanismos de mecanotransducción en la lesión pulmonar. Índice de impacto: 2.272 Decil: 4º Tercil: 2º Cuartil: 2º Posición: 13 Num. revistas en cat.: 29

- Aguirre A, Lopez-Alonso I, Gonzalez-Lopez A, Amado-Rodriguez L, Batalla-Solis E, Astudillo A, Blazquez-Prieto J, Fernandez AF, Galvan JA, Dos Santos CC & Albaiceta GM. (2014). Defective autophagy impairs ATF3 activity and worsens lung injury during endotoxemia. J Mol Med (Berl) 92, 665-676. Impact factor: 4,768. 1er tercil. El bloqueo de la autofagia empeora la lesión pulmonar por LPS por un mecanismo en el que se implica el secuestro del factor ATF3 en el citoplasma. Esta ruta es modificable mediante la inducción de autofagia por el ayuno. Índice de impacto: 4.739 Decil: 2º Tercil: 1º Cuartil: 1º

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Posición: 17 Num. revistas en cat.: 122

- Gonzalez-Lopez A, Albaiceta GM & Talbot K. (2014). Newly identified precipitating factors in mechanical ventilation-induced brain damage: implications for treating ICU delirium. Expert review of neurotherapeutics 14, 583-588. Impact factor: 2,834. 2º tercil. Revisión de los mecanismos de lesión cerebral en el paciente sometido a ventilación mecánica. Índice de impacto: 2.834 Decil: 4º Tercil: 2º Cuartil: 2º Posición: 65 Num. revistas en cat.: 194

Resumen


Porcentaje publicaciones 1º decil: Porcentaje publicaciones 1º cuartil: 20% Factor Impacto total: 13,357


- “Investigación traslacional en el paciente frágil sometido a ventilación mecánica: De modelos animales a oportunidades terapéuticas”. Proyecto de investigación financiado por el Instituto de Salud Carlos III, referencia PI13/02189. Duración: enero 2014-Diciembre 2016. Papel desempeñado: Investigador principal. Dotación: 103455 €.


Mecanismos de lesión y reparación. Hemos desarrollado un modelo de tolerancia a la ventilación mecánica mediante exposición previa a una ventilación con baja presión. En este modelo, los animales ventilados previamente tienen una menor lesión tras la ventilación con presiones elevadas. Los estudios genómicos realizados han identificado la quimiocina MIP1alpha como un mediador clave en este efecto. Actualmente pretendemos replicar el efecto mediante el tratamiento con un antagonista de los receptores CCR1 (ya que MIP1alpha es su principal agonista). Este modelo se complementará con experimentos adicionales con una mayor complejidad, añadiendo una sobreinfección al mismo.

Impacto de la ventilación mecánica en el sistema nervioso central. Como ya se ha comentado, se dispone de una colección de 832 DNAs de pacientes sometidos a ventilación mecánica, en los que se ha registrado la aparición de delirio y deterioro cognitivo en el año siguiente a su alta de UCI. Se pretende identificar los SNPs de la vía dopamina-Akt-GSK-disbindina relacionados con estas alteraciones. A lo largo del próximo año, si se encuentra la financiación suficiente, se realizará el estudio genómico y el análisis de los datos.

Paciente oncohematológico crítico. Se continuará esta línea de trabajo mediante el análisis de series de datos de pacientes hematológicos sometidos a ventilación mecánica. En el momento actual se está completando un meta-análisis de la literatura publicada al respecto. Por otro lado, hemos desarrollado un modelo de reparación del parénquima pulmonar en animales neutropénicos, completado con experimentos de cierre de heridas de epitelio alveolar en presencia de lavado broncoalveolar de pacientes neutropénicos. La hipótesis subyacente es que la neutropenia, aunque atenúa la inflamación pulmonar, también empeora la reparación. Ya se han identificado varias diferencias en la respuesta inflamatoria (medida a nivel de mediadores inflamatorios mediante citometría de flujo) entre el lavado broncoalveolar de pacientes neutropénicos y controles con recuento neutrofílico normal. Tras esta identificación, se explorarán estrategias terapéuticas que mejoren la reparación durante la neutropenia (bloqueo de citoquinas

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o sus receptores).

Mecánica respiratoria y lesión pulmonar. Esta línea se mantiene con estudios en pacientes centrados en la correspondencia entre medidas de deformación del parénquima pulmonar y estudios tomográficos, que permiten identificar los cambios en la aireación. Se ha concluido un estudio con una serie de pacientes, actualmente bajo revisión por pares. Durante el presente año se procederá también al análisis de los datos obtenidos a lo largo de 2013 en un estudio multicéntrico encaminado a identificar las relaciones entre la asincronía paciente-respirador, el modo de ventilación mecánica y el pronóstico de los pacientes. Se dispone de datos de 200 pacientes, con más de 15000 horas de ventilación registradas.

Interacciones entre la ventilación mecánica y los tumores pulmonares. Los resultados preliminares del trabajo comentado anteriormente sugieren que la ventilación favorece la diseminación de metástasis más allá del pulmón (y parece que, de manera preferente en sistema nervioso central). El plan de trabajo propuesto incluye en primer lugar la confirmación definitiva de dichas micrometástasis. Para ello se planea realizar estudios con microarrays de expresión génica, tanto en pulmón como en cerebro, para posteriormente confirmar las alteraciones que se identifiquen en las vías de señalización. A continuación, se intentará una aproximación terapéutica utilizando fármacos que bloqueen las vías afectadas y/o medio condicionado con stem cell mesenquimales (que ha demostrado propiedades anti-inflamatorias y pro-reparativas en la lesión pulmonar por ventilación). Por último, se intentará identificar alguna de las alteraciones moleculares detectadas en muestras de pacientes con tumores sometidos a ventilación mecánica.

El estudio del envejecimiento y la lesión pulmonar se abordará desde dos perspectivas diferentes. Por un lado, se pretende caracterizar las diferencias en el tejido pulmonar de los animales con envejecimiento acelerado y sus respectivos controles. Además de los estudios morfológicos y fisiológicos, se dispondrá de los resultados de arrays de expresión génica de ambos genotipos a finales del presente año. Por otro lado, el hallazgo de una menor lesión por ventilación en los animales con envejecimiento acelerado nos ha hecho dirigir la atención a los mecanismos de mecanotransducción en la membrana nuclear. Para continuar esta línea de trabajo se pretende en primer lugar estudiar las diferencias en expresión génica entre animales de genotipo normal y mutante tras la ventilación mecánica. Posteriormente se validarán las moléculas candidatas a explicar las diferencias para, finalmente, intentar replicar el efecto protector mediante un tratamiento farmacológico en animales de genotipo normal.

Para reforzar esta línea con estudios in vitro, se está construyendo un sistema de deformación celular que permita el cultivo en condiciones dinámicas y la confirmación de los resultados obtenidos previamente. Se espera tener el prototipo a finales de año.


En primer lugar se quiere destacar que desde la incorporación como grupo asociado al IUOPA durante el curso 2010-2011, la actividad y la producción científica han aumentado significativamente. Aunque hay varios factores responsables de este crecimiento, se quiere reconocer y agradecer la ayuda prestada tanto por la propia estructura del IUOPA como por alguno de sus grupos (de forma especial, el extraordinario apoyo prestado por los grupos del Prof. López-Otín y la Prof. Astudillo). También se agradece el apoyo en forma de beca pre-doctoral a Inés López Alonso.

El trabajo del grupo ha contribuido al mejor conocimiento y manejo de la lesión pulmonar aguda. Los trabajos en pacientes han servido para caracterizar las relaciones entre la mecánica respiratoria y la lesión pulmonar, con vistas a optimizar el ajuste de la ventilación

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mecánica. Del mismo modo, los estudios en modelos experimentales han colaborado a entender el complejo papel de las metaloproteasas en la lesión pulmonar. La identificación de efectos opuestos de distintas MMPs, aunque dificulta las posibilidades de tratamiento farmacológico, evitará el empleo de inhibidores no selectivos, con altas probabilidades de no ser eficaces. Los trabajos realizados en pacientes hematológicos han tenido una repercusión significativa en esta población de pacientes de mal pronóstico. Estos hallazgos, entre otros, han llevado a la propuesta de un ensayo clínico en estos pacientes (http://clinicaltrials.gov, referencia NCT01915719). Por último, se quiere reseñar la relevancia del hallazgo de un mecanismo de apoptosis neuronal inducido por la ventilación. El delirio y el deterioro cognitivo del paciente crítico es una preocupación emergente, y nuestro trabajo abre una puerta para su tratamiento. La posibilidad de colaboración con el grupo norteamericano responsable del estudio BRAINS-ICU demuestra el potencial del trabajo.

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IX.i. RESUMEN ACTIVIDADES CIENTÍFICAS (ANEXO A):



III. Resumen de la labor realizada:

Los sistemas proteolíticos representan un diverso y complejo grupo de proteínas que desempeñan funciones esenciales en todos los organismos. En los últimos 5 años, hemos proseguido nuestro trabajo de más de 20 años en el ámbito de la proteolisis y su regulación, con un interés especial en la evaluación de la relevancia funcional y patológica en el cáncer de nuevas proteasas humanas descubiertas en nuestro laboratorio. Entre las proteasas cuyo estudio hemos abordado durante el periodo evaluado se encuentran metaloproteasas de las familias MMP, ADAMTS y FACE, serín-proteasas como la matriptasa-2 y cisteín-proteasas de las familias USP y autofaginas, todas ellas con implicaciones crecientes y relevantes en procesos de cáncer y envejecimiento.

Las aproximaciones metodológicas que hemos seguido en el curso del proyecto han combinado estudios genéticos y bioquímicos. Así, a través de la generación y caracterización fenotípica de ratones deficientes en proteasas seleccionadas por su especial interés, hemos descrito la implicación de estas proteínas en diversas condiciones patológicas como el cáncer, el envejecimiento prematuro, la colitis ulcerosa, la fibrosis pulmonar o diversas alteraciones metabólicas, que tienen un impacto importante en la progresión tumoral. En este sentido, y en relación al trabajo más reciente merece especial mención el hallazgo de la contribución de la metaloproteasa MMP1a a la progresión del cáncer de pulmón. Este descubrimiento ha sido posible gracias a la generación de un modelo murino deficiente en dicha metaloproteasa, con el que hemos podido evaluar in vivo las consecuencias funcionales y patológicas derivadas de la ausencia de esta enzima. En estudios paralelos, hemos continuado la búsqueda de los posibles sustratos in vivo de las distintas proteasas investigadas, mediante análisis proteómicos comparativos de extractos tisulares de ratones controles y mutantes deficientes en dichas enzimas. Entre los resultados más destacados en este sentido debemos reseñar el hallazgo de la proteína decorina como sustrato de la metaloproteasa MMP8, lo cual nos ha permitido definir una nueva ruta de señalización anti-metastásica dirigida por la actividad proteolítica de MMP-8. Asimismo, y dentro de nuestro objetivo dirigido al desarrollo de nuevas herramientas bioinformáticas para el análisis global de genomas y degradomas tumorales, hemos creado una plataforma de análisis global del degradoma humano basada en el empleo de tarjetas microfluídicas, que nos han permitido identificar nuevas proteasas con función supresora tumoral en cáncer de colon.

En relación al proyecto de los genomas del cáncer, realizado en estrecha colaboración con el grupo del Dr. E. Campo (H. Clinic, Barcelona), hemos progresado en el empleo de las herramientas bioinformáticas diseñadas en nuestro laboratorio para el análisis del paisaje mutacional del cáncer. El estudio fundamental en este sentido se ha centrado en el desciframiento del genoma de 500 pacientes con leucemia linfática crónica, labor intensísima que ha ocupado precisamente la totalidad del periodo evaluado y que acaba de culminar en fechas muy recientes. Entre los resultados más relevantes debe destacarse el hallazgo de mutaciones recurrentes en genes como NOTCH1, SF3B1 o POT1, cuyo análisis funcional y clínico ha abierto nuevas vías para el abordaje futuro de esta enfermedad. Además, y en colaboración con el grupo del Dr. M. Stratton (Sanger Center, Cambridge, UK), hemos contribuido a la identificación de las firmas mutacionales del cáncer mediante el análisis genómico comparativo de varios miles de tumores humanos. También en relación a los

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genomas del cáncer, y de nuevo en estrecha colaboración con el grupo del Dr. E. Campo hemos contribuido al análisis del genoma tumoral de pacientes con linfoma de células del manto, definiendo los genes que se hayan mutados con más frecuencia en esta enfermedad. De forma similar, hemos analizado las mutaciones más frecuentes en pacientes de cáncer de laringe, identificando dos nuevos supresores tumorales (CTNNA2 y CTNNA3) cuyas mutaciones aumentan la capacidad migratoria e invasiva de los tumores y conducen a un peor pronóstico para los pacientes.

Por último, en el curso de los últimos cinco años, hemos complementado estos estudios básicos con aproximaciones traslacionales dirigidas al desarrollo de estrategias terapéuticas para enfermedades causadas por disfunciones proteolíticas. En este sentido, hemos prestado especial atención al estudio de los síndromes de envejecimiento acelerado originados por mutaciones en el sistema FACE1-lamina A y al análisis de sus conexiones con los procesos tumorales. Los resultados reciente de mayor interés han derivado del desarrollo de nuevos modelos murinos denominados LAKI y Zmpste24-mosaico que nos han permitido realizar experimentos dirigidos a profundizar en la caracterización de los mecanismos que subyacen a la progeria. Además, hemos podido relacionar el papel de esa proteasa en procesos de envejecimiento y cáncer, definiéndola como una posible diana para terapias antitumorales. Finalmente, y como resultado directo de la integración de toda esta información, hemos contribuido a definir por primera vez las denominadas “Claves del envejecimiento”, en un artículo publicado en la revista Cell que ha tenido una amplia repercusión científica.

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Desde que se fundó nuestro grupo nos hemos centrado en el estudio la regulación de la respuesta inmune antitumoral, en particular en el estudio del papel de las células NK y en uno de sus receptores activadores, que es clave en la respuesta inmune antitumoral, denominado NKG2D. Los mecanismos moleculares implicados en la regulación de la respuesta inmune antitumoral se desconocen en gran medida. En estos últimos años, nuestro grupo ha caracterizado diversos mecanismos que regulan la respuesta inmune antitumoral (Hum Immunol 2006, Eur J Immunol 2007, JBC 2006, Oncogene 2009, Trends Immunol 2009). Hemos descrito nuevas moléculas y vías que regulan la respuesta de NKG2D, como proteínas supresoras de tumor (JBC 2006), la progresión tumoral y la metástasis (J. Immunol 2013, Oncoimmunology 2013). También hemos descrito diversos mecanismos de evasión inmune desarrolladas por las células cancerígenas (JBC 2006, Nature 2007, Leukemia & Lymphoma 2010; Cancer Immunol Immunotherapy 2012, PLos One 2014). En los últimos 2-3 años también hemos publicado diversos artículos estudiando la capacidad terapéutica que tienen las células NK en el tratamiento del cáncer (PLos One 2014, Biomed Res Int 2014).

Por otro lado, nuestro grupo fue pionero en la descripción del papel de NKG2D, y en particular de dos de sus ligandos, MICA y MICB, en la patogenia de diversas enfermedades autoinmunes mediadas por linfocitos T, como la artritis psoriática, la esclerosis múltiple, la enfermedad celíaca y la artritis reumatoide. Durante estos últimos años, hemos profundizado en el estudio del papel de esta respuesta, fundamentalmente en la artropatía psoriática.

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REGULACIÓN CELULAR


En relación con la línea 1 hemos dedicado un especial esfuerzo a la caracterización molecular del receptor TNFR2 dando especial importancia a la región del receptor responsable de la degradación de TRAF2, lo que implica una novedosa actividad del receptor. Así, esta propiedad puede ser un mecanismo de terminación de las señales antiapoptóticas del mismo y, por otra parte, hemos podido establecer una interacción funcional entre los dos receptores de TNF (TNFR1 y TNFR2) ya que la degradación de TRAF2 por TNFR2 incide directamente en la anulación de las señales antiapoptóticas de TNFR1, aumentando en consecuencia su citotoxicidad. Esta primera observación se ha confirmado con la investigación llevada a cabo con los receptores quiméricos RANK/TNFR2. Esto ha permitido estudiar independientemente la actividad de TNFR1 (mediante la activación con TNF soluble) y la de TNFR2 (mediante la activación de los receptores quiméricos RANK-TNFR2 con el ligando RANKL). El tratamiento conjunto con TNF y RANKL nos permite estudiar la señalización desencadenada por ambos receptores de manera simultánea. Nuestros estudios muestran que el tratamiento de las células que expresan el receptor RANK-TNFR2 con TNF y con RANKL supone una acción cooperativa de ambos receptores por la que se anulan las reacciones antiapoptóticas y se refuerzan las apoptóticas , siendo el resultado neto una alta actividad citotóxica.

Por otra parte se ha continuado el trabajo de caracterización del receptor apoptótico DR6. Nuestro trabajo ha puesto de manifiesto que el Death Domain de DR6 no parece ser funcional mientras que la secuencia de los últimos 80 aminoácidos del receptor podría ser responsables de las actividades biológicas del mismo.

Respecto a la línea 2, hemos llevado a cabo un estudio de la fosforilación de proteínas como consecuencia del tratamiento con fármacos antimitóticos como los taxanos, los alcaloides de la vinca ó los inhibidores de KSP (Kinesin Spindle Protein). Nuestros estudios nos han permitido identificar algunas proteínas como la chaperona con función antiapoptótica hsp27 ó el factor de elongación de la síntesis proteica eEF1B-Gamma, que son fosforiladas cuando la mitosis se bloquea por acción de estos fármacos. Esta fosforilación está mediada por mecanismos que son operativos en mitosis normales. Sin embargo, otras proteínas como la Anexina A2 ó el factor de elongación de la síntesis proteica eEF1B-Delta, son fosforiladas por quinasas que aparentemente solo se activan en presencia del fármaco. También hemos abordado un análisis masivo (high throughput) por LC-MS-MS de los niveles de proteína total y de fosfopéptidos tras el marcaje diferencial con isótopos no radioactivos de diferentes masas. Finalmente, hemos realizado estudios que están relacionados con la aproximación experimental a las terapias que se usan en tumores de próstata en las que se combinan los agentes que interfieren con los microtúbulos (MIAs) y los inhibidores de topoisomerasas de tipo II. En este caso ha llevado a cabo experimentos en los que las células PC3 procedentes de un tumor protático se tratan con mitoxantrona y con inhibidores de los sistemas reparadores de roturas de doble cadena en el DNA. Los resultados ponen de manifiesto un efecto cooperativo entre ambos tipos de sustancia que incrementa el efecto citotóxico sobre dichas células PC3.

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ESTRÉS OXIDATIVO.

III. Resumen de la labor realizada: 1.- Estudio de los efectos antitumorales de la mela tonina.

Hemos continuado con el estudio de estos efectos en células de leucemia, tanto en líneas celulares como en células extraídas de pacientes. Habíamos visto previamente inducción de apoptosis por esta molécula en ambas células que se induce a través de la vía extrínseca con implicación de un aumento de expresión de los receptores de muerte, especialmente Fas R, y de sus ligandos, especialmente Fas L y TRAIL. Durante el año 2014 hemos seguido recogiendo muestras de pacientes y estamos realizando estudios de correlación entre los efectos de la melatonina y los datos de citogenética y biología molecular de dichos pacientes. Dependiendo de los resultados que se obtengan, se estudiarán durante el próximo año la expresión de distintos genes en dichas muestras en cultivo sin tratamiento y tras la administración de melatonina.

También hemos visto que la melatonina, además de aumentar la eficacia de quimioterápicos por disminución de la expresión de transportadores ABC publicada el año anterior, también presenta efectos citotóxicos en las células madre tumorales de glioblastoma. La muerte inducida en estas células, de particular importancia en el tratamiento del cáncer, es en su mayor parte autofágica, aunque también se encuentran células apoptóticas. La melatonina induce diferenciación de las células madre tumorales, probablemente a través de la vía de PKC/Akt/mTOR (hay inhibición de Akt), con disminución de los distintos marcadores de las células madre y aumento de marcadores de glía y células nerviosas y de marcadores y signos de autofagia (Martin y cols., J Pineal Res. 2014).

2.- Estudio del mecanismo implicado en los distinto s efectos antitumorales de la melatonina (antiproliferativo vs. proapoptótico) de pendiendo del tipo tumoral.

Hemos emprendido un proyecto para estudiar porqué la melatonina presenta distintos efectos antitumorales dependiendo del tipo tumoral: en la mayor parte de células tumorales presenta efectos antiproliferativos que han sido estudiados desde hace tiempo; en algunos tipos tumorales particulares presenta efectos pro-apoptóticos. Habíamos visto previamente que la melatonina disminuye los oxidantes intracelulares en las células tumorales en las que inhibe la proliferación, mientras que los aumenta (de forma temprana; no solo el aumento debido al propio proceso de apoptosis) en las células tumorales en las que induce apoptosis (Sánchez-Sánchez y cols, Free Radical Res 2011). Dado que la mayor parte de oxidantes intracelulares proceden del metabolismo y particularmente de la mitocondria, hemos comenzado a estudiar este proceso en distintos tipos de células tumorales. Los resultados preliminares indican que la melatonina regula el metabolismo tumoral y que esta regulación es la responsable del aumento de ROS y de muerte celular inducido en algunas células tumorales por esta molécula (Sánchez-Sánchez y cols. Manuscrito enviado a publicar).

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III. Resumen de la labor realizada: Hemos estudiado alteraciones y cambios en los patrones de metilación del DNA durante el

envejecimiento de células madre adultas humanas. En este proyecto hemos buscado marcas de la cromatina asociadas con las alteraciones de metilación del DNA.

Hemos estudiado los metilomas de diferentes subtipos de tumores de tiroides.

Hemos estudiado el papel del bromodominio BRD4 en la diferenciaicon hematopoyética de células madre.

Hemos estudiado alteraciones en los patrones de metilación global del DNA asociados con cáncer de vejiga.

Hemos estudiado alteraciones en los patrones de metilación global del DNA asociados con exposiciones ambientales.

Hemos estudiado el papel de la regulación epigenética aberrante de GM-CSF en cáncer de colon sobre la respuesta inmune antitumoral

Hemos estudiado los efectos sobre el metiloma de la metilación aberrante de GNMT en cáncer hepático.

Hemos estudiado los efectos sobre el metiloma de la metilación aberrante de DNMT3b en cáncer de colon.

Hemos estudiado los metilomas de la diferenciación hematopoyética.

Hemos estudiado el papel de la desacetilasa de histonas Sirt1 en la diferenciación de células madre.

Hemos caracterizado las alteraciones epigenéticas presentes en ratones con alteraciones en la envuelta nuclear.

Hemos estudiado el papel de la metilación aberrante de ROR2 en cáncer de colon.

Hemos colaborado con otros grupos de investigación en proyectos para identificar alteraciones y cambios epigenéticos en lupus eritematoso, diferenciación de células madre, artritis y osteoporosis, diabetes, cáncer, Alzheimer y envejecimiento. También hemos colaborado en el diseño de nuevos fármacos epigenéticos.

Hemos escrito revisiones sobre epigenética y envejecimiento, medio ambiente, cáncer.

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III. Resumen de la labor realizada: 1. Se han generado mediante biosíntesis combinatoria varios derivados del antitumoral

mitramicina, uno de los cuales, desmicarosil-digitoxosilmitramicina SK, mostró elevada actividad antitumoral frente a 60 líneas de células tumorales, especialmente de mama y ovario y fue uno de los compuestos más activos de los registrados en ensayos de “fibra hueca” (hollow fiber) realizados en el NCI con 12 líneas tumorales implantadas subcutánea e intraperitonealmente en ratones, presentando mejor comportamiento que compuestos estándar en modelos de xenoinjerto murino de colon y melanoma. Además es 32 veces menos tóxico en ratones que el compuesto parental, especialmente administrado intravenosamente y a dosis única. Este compuesto forma parte de una patente internacional que está siendo explotada por la empresa española Entrechem S.L., que está realizando estudios preclínicos. Por otro lado, mediante ingeniería metabólica se ha mejorado un 375% la producción de estos compuestos.

2. Se han desarrollado nuevos antitumorales derivados de indolocarbazoles, uno de los cuales posee una potente actividad inhibitoria y específica de proteínas quinasas, y forma parte de una patente internacional, explotada por la empresa Entrechem, para glioblastomas y cáncer de próstata.

3. Se han obtenido 8 nuevos derivados de estreptolidigina y se han identificado 3 nuevos compuestos producidos por S. lydicus. Todos estos compuestos presentaron actividad citotóxica frente a las líneas celulares tumorales HCT-116, HT29, MDA-MB-231, A549, HeLa, JURKAT y HL60, pero no mejoraron la actividad citotóxica del compuesto parental.

4. Se han obtenido 16 derivados de colismicina A que presentaron actividad citotóxica moderada no mejorando la del compuesto parental. Sin embargo, dos de ellos presentaron actividad neuroprotectora en un modelo de pez cebra (“zebra fish”), lo que ha abierto nuevas posibilidades de desarrollar estos compuestos como potenciales neuroprotectores.

5. Los estreptomicetos contienen de 20-30 agrupaciones de biosíntesis de compuestos bioactivos en sus genomas que no se expresan en condiciones estándar. Utilizando estrategias de ingeniería genética se han activado 5 agrupaciones en S. albus y 2 en S. argillaceus.

6. En colaboración con la empresa PharmaMar se han desarrollado 30 nuevos derivados del antitumoral gonzamina, compuesto aislado de un organismo marino y de gran interés para la empresa. Uno de estos derivados ha mostrado una mejora considerable de la actividad citotóxica frente a las líneas celulares de tumores humanos A549, HT29 y MDA-MB-231.

7. Se han obtenido dos nuevos derivados de nataxazol y caboxamicina. El derivado de caboxamicina presenta mejor actividad citotóxica frente las líneas A549, HT29, MDA-MB-231, AGS y A2780 que el compuesto parental.

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BIOTECNOLOGÍA Y TERAPIA EXPERIMENTAL BASADA EN NUTRACÉUTICOS.

III. Resumen de la labor realizada: 1.- Prevención de carcinoma colorrectal mediante alimentos funcionales con prebióticos.

Los prebióticos son polisacáridos no digeribles en el tracto gastrointestinal superior humano, y que llegan intactos al colon, donde son fermentados por la microbiota presente. Como resultado de esta fermentación, se generan diversos metabolitos bioactivos con actividad antitumoral frente a colonocitos tumorales. En esta línea de investigación se poseen dos proyectos financiados en colaboración con dos empresas, en los cuales, diversas matrices cárnicas se están ensayando en un modelo animal de carcinoma colorrectal. Como resultado de estas investigaciones, se han podido cuantificar los cambios inducidos por estos alimentos funcionales en la microbiota beneficiosa del colon en ratas, así como la producción de los productos de fermentación con actividad antitumoral, y la eficacia en reducción del número de tumores de colon en estos animales alimentados con las matrices funcionales, que es superior al 55%, y estadísticamente significativa.

2.- Producción bacteriana de nutracéuticos de origen vegetal, para prevención de carcinoma de mama y próstata. Diversas plantas producen compuestos bioactivos con actividad fitoestrogénica, capaces de modular en mamíferos el desarrollo de tumores hormono-dependientes como los de mama y próstata. En esta línea de investigación se posee un proyecto financiado, en el cual se han biosintetizando en bacterias diversos fitoestrógenos de la familia de los flavonoides. La producción heteróloga de estos compuestos se está incrementado en estas factorías bacterianas mediante ingeniería metabólica.

3.- Métodos rápidos de detección de patógenos en alimentos y muestras ambientales. La detección precoz de contaminación con patógenos bacterianos a lo largo de la cadena de producción de diversos alimentos, así como su presencia en el agua de consumo, permite evitar demoras en la comercialización de estos alimentos manufacturados, además de disminuir la probabilidad de que se generen brotes en la población o intoxicaciones alimentarias en los consumidores. En esta línea de investigación se han llevado a cabo dos proyectos de investigación y dos contratos con tres empresas, en los cuales se han desarrollado un método multiplex de detección por PCR de todos los patógenos bacterianos recogidos en la legislación de alimentos de la UE, y un sistema biosensor para la detección ultrarrápida de E. coli en aguas de consumo humano en 3 minutos.

4.- Papel específico de la enzima antioxidante mitocondrial superóxido dismutasa 2 (SOD2/MnSOD) en la decisión celular proliferación/diferenciación/apoptosis. Esta enzima es clave en la detoxificación del anión superóxido (O2-•) y de hecho los ratones KO para esta proteína no son viables. Nuestros estudios se han centrado inicialmente en un modelo murino de cáncer de próstata, los ratones TRAMP (“TRansgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate). Estos ratones transgénicos desarrollan cáncer de próstata siguiendo un patrón histológico muy similar al humano. Hemos estudiado el papel de las enzimas antioxidantes en la progresión tumoral en este modelo, centrándonos sobre todo en la SOD2, demostrando que aumenta en los estadios intermedios del tumor. Recientemente hemos adquirido 2 colonias de ratones que subexpresan (SOD2+/-) y que sobreexpresan (SOD2+++) esta proteína mitocondrial que están complementando estos datos. Además todos estos estudios se han completado utilizando modelos de células de cáncer de próstata humano en cultivo (LNCaP, PC-3 y DI-145) y muestras de cáncer de próstata de pacientes con distinto grado Gleason, obtenidas del banco de tumores gracias a la colaboración con la doctora Aurora Astudillo

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(Servicio de Anatomia Patológica, HUCA), Julio Velasco (Servicio de Anatomía Patológica, Hospital de San Agustín, Avilés) y Manolo Rivas (Servicio de Urología, Hospital de Cabueñes, Gijón). Fruto de esta investigación se han publicado una serie de artículos, algunos de los cuales están ahora pendientes de aceptación, en los que se demuestra que la relación de las enzimas SOD2 y las enzimas que depuran el peróxido de hidrógeno es clave en el proceso de carcinogénesis.

5.- Empleando los modelos celulares arriba indicados, y el modelo murino de los TRAMP, que hemos cruzado con los ratones transgénicos SOD2+/- hemos comprobado que esta enzima mitocondrial tiene una influencia crucial en la actividad del receptor de andrógenos. Hemos demostrado que existe una dependencia androgénica en la expresión de SOD2 en las células de próstata humana y en tejidos andrógeno-dependientes. Finalmente hemos averiguado que SOD2 regula de forma crítica la translocación al núcleo del receptor de andrógenos, demostrando que este factor de transcripción es altamente sensible a regulación redox (aceptado para su publicación en Free Rad Biol Med)

6.- En ratones TRAMP hemos demostrado el efecto antitumoral de algunos compuestos antioxidantes como la melatonina. Además otros compuestos bioactivos como los polifenoles de la cerveza o de la sidra también ejercen acciones antitumorales en la próstata, tanto in vivo como en modelos celulares. Así mismo hemos demostrado que algunos compuestos bioactivos modulan los transportadores de glucosa Glut1 y Glut4, mientras que otros compuestos modulan de forma selectiva la proteína antioxidante Tioredoxina, clave en el mantenimiento redox intracelular y en la posible inducción de apoptosis en algunas células tumorales (Enviado a Antiox Redox Signal).

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III. Resumen de la labor realizada: 1.- Hemos estudiado el ciclo de desarrollo de Streptomyces en cultivos sólidos

(esporulantes) y líquidos (no esporulantes), demostrando por primera vez la existencia de una correlación entre diferenciación y producción de metabolitos secundarios de interés en biomedicina (antibióticos, antitumorales, etc.). También hemos hecho experimentos de proteómica (LC-MS/MS) y transcriptómica (“arrays” y “RNAseq”) que nos han permitido identificar las proteínas y genes clave de cada fase del desarrollo. Esta información nos permitirá diseñar experimentos destinados a comprender las rutas señalizadoras que controlan estos procesos. Ver detalles en los comentarios de las publicaciones mencionadas en la página siguiente.

2.- Se han estudiado los procesos de muerte celular que acompañan al ciclo de desarrollo de Streptomyces, y se ha demostrado que tienen las características de una muerte celular programada, mostrando patrones morfológicos y de expresión de génica distintivos. Véanse las publicaciones en la página siguiente.

3- Se ha aplicado el conocimiento generado sobre el ciclo de desarrollo a fermentaciones industriales a escala piloto (biorreactores de 2L), demostrando que la diferenciación es clave para entender y optimizar la producción de metabolitos secundarios a partir de actinomicetos en estas condiciones. Véanse publicaciones.

4- En colaboración con la Fundación Medina (centro tecnológico de Granada; http://www.medinadiscovery.com/es/inicio) y la empresa Ion Source & Biotechnologies srl (ISB, Italia; http://www.isbiolab.com/); estamos trabajando en los procesos de cultivo previos a la identificación de compuestos bioactivos a partir de cepas naturales (“screening”). El nuevo ciclo de desarrollo nos está permitiendo reducir el número de falsos negativos: cepas descartadas como productoras, porque no se habían diferenciado hasta la fase de producción.

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III. Resumen de la labor realizada: 1.- Teniendo en cuenta el papel fundamentalmente asistencial de nuestro laboratorio,

inicialmente llevamos a cabo proyectos dirigidos a la implementación de técnicas para el laboratorio asistencial, tales como el desarrollo de métodos rápidos para detectar mutaciones en EGFR en cáncer de pulmón y cáncer de mama fenotipo basal y también estudios de casos especiales. Detectamos una nueva alteración en EGFR en línea germinal en paciente con cáncer de pulmón, que procedimos a caracterizar y analizar en un número importante de casos. Hemos llevado a cabo también un estudio de alteraciones genéticas y epigenéticas y de expresión de microRNAs en tumores gliales, aportando datos para una clasificación pronóstica de los mismos.

2.- Hemos estudiado las mutaciones presentes en las familias analizadas de cáncer de mama y ovario hereditario en Asturias en los últimos años, en colaboración con la Unidad de Cáncer Familiar del HUCA. Observamos que las mutaciones en BRCA1 y 2 detectadas difieren significativamente de las del resto de la población española, lo que corrobora el histórico aislamiento geográfico y por tanto “genético” de Asturias, lo que tiene repercusiones prácticas a la hora de plantear el estudio genético en pacientes de origen asturiano. Por otra parte, estamos involucrados en el proyecto liderado por el Dr Xose S. Puente en la búsqueda de nuevos genes implicados en cáncer familiar, mediante técnicas de secuenciación masiva de nueva generación, centrado inicialmente en el cáncer de mama familiar, para el que existe un porcentaje importante de pacientes que cumplen criterios de cáncer hereditario, pero para el que no se han encontrado qué genes están implicados. Se ha realizado secuenciación y análisis de exomas de 50 casos índice por el investigador principal, y estamos participando en diversas fases de la validación de genes candidatos en hasta 300 casos índice. Colaboramos asimismo en el consorcio nacional para el estudio de cáncer de mama familiar, con la aportación de casos específicos para estudios de mutaciones en línea germinal en PALB2 en cáncer de mama de varón.

3.- Hemos realizado la determinación de alteraciones genéticas en línea germinal y mutaciones somáticas en diversos genes implicados en paragangliomas de cabeza y cuello, tumores seno-nasales, y carcinomas de tiroides, en colaboración con varios grupos de investigación de ORL del IUOPA, aportando importantes resultados a sus proyectos. Con el grupo del Dr. Ferrando, en la Universidad de Columbia en Nueva York, mediante la búsqueda y aportación de casos de pacientes con linfomas T periféricos, lo que ha permitido el descubrimiento y validación de nuevas mutaciones en genes implicados en la remodelación epigenética y en la señalización intracelular y con la aportación de un importante número de casos de leucemia aguda mieloblástica, para la identificación de nuevas mutaciones somáticas. Hemos participado asimismo en la caracterización de mutaciones en línea germinal y somática de tumores poco frecuentes, tal como el tumor rabdoide/teratoide atípico, del que hemos estudiado un caso presente en nuestro Hospital, y participado en un consorcio internacional de estudio de este tumor, en el que se han identificado un total de 9 casos a nivel mundial.

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III. Resumen de la labor realizada: 1.- En colaboración con Servicios del HUCA, se está estudiando la correlación entre el

estadio evolutivo, tipo tumoral y la expresión de canales de K+ voltaje- y Ca2+-dependientes (BK), mediante RT-PCR, en tumores ginecológicos y de próstata. Identificamos aumentos en la expresión de la subunidades α en adenocarcinomas endometriales poco diferenciados y ausencia de expresión en leiomiosarcomas uterinos. En el cáncer de próstata no se expresa la subunidad reguladora β1 del canal BK. Se han descrito diferentes subunidades reguladoras de canales BK con potencial papel fisiopatológico, o al menos con posible correlato como marcador tumoral.

La descripción de regulación hormonal de canales BK en diversos tejidos, condujo al estudio de su posible regulación en modelos celulares tumorales. En las líneas celulares de neuroblastoma de rata, GH3, y de adenocarcinoma mamario, MCF7, estrógenos y andrógenos bloquean canales BK, asociándose en GH3 a supresión de potenciales de acción y efecto sobre la secreción celular. Por el contrario, en la línea celular de cáncer de próstata andrógeno-dependiente, LNCaP, la testosterona abre los canales BK, al igual que en células HEK-293 que sobreexpresan la subunidad α humana. Por tanto, se observa una respuesta cualitativamente diferente. La diferente composición de subunidades (en células GH3 hallamos dos formas de subunidad α y ausencia de la reguladora β1), podría explicar esas diferencias cualitativas y será objeto de posterior estudio.

2.- Mediante HPLC, identificamos variaciones en el perfil de poliaminas (putrescina, espermidina y espermina) y otras aminas biógenas (histamina, tiramina, isoamilamina y cadaverina) en heces de pacientes con enfermedades inflamatorias y cáncer de colon. Este perfil, determinado por la alimentación y la microbiota intestinal, guarda correlación en algunos pacientes con su concentración en células sanguíneas y plasma. Un hecho interesante fue la presencia de aminas de producción bacteriana, isoamilamina y cadaverina, en células sanguíneas, miocardio y tumores de mama de pacientes. Alteraciones en los niveles de poliaminas intracelulares, se han relacionado con diversos tumores. Por ello, los inhibidores de la ODC y análogos de poliaminas se han propuesto como agentes antitumorales. Estos compuestos podrían afectar procesos fisiológicos en otras células del organismo y producir efectos adversos, dado que las poliaminas ejercen efecto modulador en respuesta a hormonas y en la estimulación de receptores β-adrenérgicos, tal como caracterizamos en órganos aislados y modelos celulares.

3.- Continuando con nuestra línea de trabajo sobre el dolor neoplásico experimental, a lo largo de esta anualidad hemos finalizado los estudios propuestos relacionados con la implicación de receptores CCR2 y CCR1 en dolor tumoral óseo en ratones. Los últimos ensayos realizados corresponden a experimentos inmunohistoquímicos de doble marcaje en los que pudimos comprobar la expresión de esta quimiocina tanto en células espinales de astroglía y de microglía en la médula espinal de animales con tumor. Asimismo, mediante ensayos de ELISA y de comportamiento con antagonistas selectivos CCR1 y CCR5, se finalizaron los experimentos correspondientes a la detección de la posible implicación de quimiocinas endógenas en la acción hiperalgésica mediada a través de receptores CCR1. Por otra parte, dentro del mismo ámbito del dolor tumoral, se iniciaron los experimentos relacionados con el proyecto actualmente en curso en los que se midieron los efectos antihiperalgésicos del derivado del fentanilo, fluorofentanilo, sobre el dolor tumoral y asimismo

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se realizaron ensayos para tratar de poner a punto un nuevo modelo de dolor neoplásico basado en la inoculación intratibial de células de cáncer de próstata RM-1.

Respecto al estudio de las reacciones hipernociceptivas evocadas por fármacos antineoplásicos, tras nuestra experiencia anterior con paclitaxel, se comenzaron ensayos para poner a punto un método de inducción de neuropatía por administración de cisplatino en ratones, sobre el que realizar estudios de la implicación de quimiocinas.

Finalmente, durante el último trimestre del año 2013, iniciamos estudios para analizar el papel de los receptores CCR1 y CCR2 en la hiperalgesia inflamatoria aguda y crónica en ratones.

4.- Nuestro equipo ha contribuido con eficiencia a la Identificación y evaluación de importantes señales en Farmacovigilancia, presentadas y discutidas científicamente en el Comité Técnico del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. La generación de señales en Farmacovigilancia consiste en la detección precoz de reacciones adversas medicamentosas previamente desconocidas o con una frecuencia de aparición inesperada.

5.- Estudio colaborativo de tres centros de investigación pertenecientes a las Universidades de Oviedo, de Castilla y León y del País Vasco. Se ha realizado un plan de difusión para informar a los ciudadanos de la posibilidad de notificar problemas relacionados con los medicamentos. Se han diseñado y elaborado los formularios de notificación tanto en formato de papel como digital. Se han elaborado los contenidos de la página web (http://yonotifico.es).

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ONCOLOGÍA DE CABEZA Y CUELLO.

III. Resumen de la labor realizada: Línea 1: Hemos mapeado los cambios genéticos en series de tumores primarios de ITAC

(intestinal-type sinonasal adenocarcinoma) y de SCCNC (squamous cell carcinoma of the nasal cavities) con las técnicas de microarray CGH, MLPA, FISH, metilación, análisis de mutaciones e inmunohistoquímica. Hemos identificado rutas de señalización involucrados en estos tumores, como la ruta EGFR, Wnt/Bcatenina y NFkB. Recientemente hemos empezado a analizar otros tumores nasosinusales, como carcinoma indiferenciado, estesioneuroblastoma y carcinoma neuroendocrino. Hemos establecido líneas tumorales y un modelo animal ortotópico con que hemos testado varios nuevos fármacos específicos incluyendo Gefitinib (anti EGFR), Crizotenib (anti ALK, cMET) y EC-70124 (anti AKT, NFkB), en colaboración con la empresa EntreChem S.L. Además hemos realizado estudios funcionales dirigidos a procesos como invasión y metástasis. Hemos conseguido cultivos de las células tumorales madre (CSC) creciendo como esferas y estamos analizando las características de estas células en comparación con la población general de células tumorales. Además analizamos las CSC como posibles iniciadores de cáncer en muestras de tejido con cambios histológicos precursores.

Línea 2: Un área central de investigación es la búsqueda de marcadores moleculares de progresión a malignidad en pacientes con lesiones premalignas. Hemos sido pioneros identificando varias proteínas que juegan un importante papel en las etapas iniciales de tumorigénesis y muestran elevado potencial de aplicabilidad como marcadores de riesgo de cáncer superior a la clasificación histopatológica, que es la herramienta de rutina clínica utilizada para evaluar el riesgo de estas lesiones. Otra área de interés en nuestro grupo va dirigida a la identificación de alteraciones moleculares prevalentes en CECC, su relación con la progresión tumoral y aplicación clínica como factores pronóstico y/o dianas terapéuticas. Se han identificado potenciales marcadores de respuesta a quimioterapia (p27) y de metástasis (E-cadherina). Además hemos identificado nuevas proteínas frecuentemente desreguladas tanto en tumores primarios como en líneas derivadas de CECC. Hemos demostrado por primera vez la frecuente desregulación de los canales de potasio Kv3.4, hEAG1 y HERG1 en CECC, con evidencias de regulación epigenética, hemos establecido su significado clínico en las etapas iniciales de tumorigénesis y durante la progresión tumoral y definido su papel biológico en proliferación e invasión, que encontramos es independiente de su actividad como canales iónicos. También hemos estudiado el papel de FAK en los procesos de invasión celular colectiva, el papel de MMP2 en la regulación de E-cadherina y transición epitelio mensénquima, y la utilidad de biomarcadores como TRPC6, C4d, y PARD3 en carcinomas epidermoides. Se ha estudiado la interacción de HIF y la disfunción mitocondrial en cáncer.

Línea 3: Se ha llevado a cabo la caracterización genética de 113 pacientes con paragangliomas de cabeza y cuello. En concreto, se han analizado los genes SDHx, VHL y MAX. Se ha establecido el transcriptoma y perfil de expresión de microRNAs en paragangliomas. Se ha llevado a cabo el estudio de los mecanismos de activación de HIF y su papel en la tumorigenesis. En este sentido, se ha demostrado que VHL es un gen frecuentemente deregulado potencialmente implicado en el desarrollo de los paragangliomas de cabeza y cuello esporádicos. Se han obtenido evidencias experimentales y datos de secuenciación masiva de exomas que indican que el polimorfismo G12S en SDHD tiene un papel patogénico en el desarrollo conjunto de paragangliomas múltiples y otros tumores benignos en útero y tiroides (Cowden-like syndrome). Se ha estudiado el poder diagnóstico del

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estudio inmunohistoquímico de SDHB como biomarcador de pacientes con mutaciones en genes SDHx.

Línea 4: Esta línea fue introducida después de la llegada del Dr. René Rodríguez al grupo en 2012. En este periodo se han desarrollo varios modelos de sarcomas, incluyendo el primer modelo de sarcoma asociado a genes de fusión desarrollado a partir de células madre mesenquimales humanas (hMSCs). El estudio de estos modelos ha logrado descubrir nuevos mecanismos asociados al proceso tumorogénico de las células iniciadoras de sarcomas (hMSCs transformadas) como es la pérdida de su capacidad inmunosupresiva, la influencia del estado de diferenciación de las MSCs y del microambiente tumoral o la desregulación de importantes rutas de señalización (ej: SP1 y NFkB). Con esta información hemos encontrándo una droga que muestra actividad anti-tumoral in vitro e in vivo contra estas células iniciadoras de sarcomas. Igualmente, se ha avanzado en la caracterización de las subpoblaciones de células madre tumorales (CSCs) en estos sarcomas.

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III. Resumen de la labor realizada: Obtención y cultivo de fibroblastos peritumorales de cáncer de colon y de páncreas

Xenotrasplantes de células CAPAN-1 y fibroblastos peritumorales a ratones SCID y Nude

Caracterización de la transición epitelio mesénquima en líneas celulares

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III. Resumen de la labor realizada: 1.- Se ha estudiado la farmacocinética del pemetrexed y la vinorelbina oral en pacientes

con NSCLC, no escamoso, avanzado en un estudio fase I/II. Además, se han monitorizado los niveles de deoxiuridina, para seguimiento de la actividad timidilato sintasa en sangre de los pacientes tratados. Este estudio también incluyó el análisis de polimorfismos específicos en genes relacionados con el transporte, activación y mecanismo de acción de ambos fármacos.

Se han determinado los niveles de trifosfato de gemcitabina (metabolito activo) en pacientes norteamericanos tratados con este fármaco en combinación con oblimersen. Este trabajo se realizó en colaboración con el equipo del Dr. Sikic de la Universidad de Stanford.

2.- Se ha determinado el daño en el DNA, a largo plazo, de pacientes con cáncer de mama tratadas con quimioterpia adyuvante, utilizando el ensayo del cometa. También se han analizado variantes de determinados genes, parámetros clínicos predictivos y pronósticos, como los receptores hormonales, y la toxicidad hematológica y no hematológica, en relación con el daño cuantificado y el resultado clínico . Este trabajo se realizó en colaboración con la Unidad de Genotoxicidad y Mutagénesis del IUOPA

3.- Se comenzará en breve la participación en el estudio para determinar la adecuación de nuevas técnicas analíticas (combinación de PCR, electroforesis capilar, cromatografía y espectrometría de masa) para la cuantificación de los aductos de DNA inducidos por compuestos de platino en pacientes oncológicos. Este trabajo se realiza en colaboración con el Dpto. Química Física y Analítica de la Universidad de Oviedo.

4.- Se ha definido el espectro mutacional de los genes BRCA1 y 2 en distintas áreas geográficas de Asturias, constatándose su diferencia con otras regiones españolas. Este trabajo se realizó en colaboración con el Servicio de Oncología Molecular del HUCA-IUOPA.

5.- Miembros de nuestra unidad, estudian opciones para la optimización del tratamiento y el manejo de la toxicidad de los pacientes con tumores sólidos: pulmón, mama, sistema digestivo, genito-urinarios, sistema nervioso central, sarcomas. Algunos de estos estudios son unicéntricos, pero la mayoría son multicéntricos, en colaboración con grupos cooperativos nacionales e internacionales y con compañías farmacéuticas.

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EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA.

III. Resumen de la labor realizada: 1.- Hemos avanzado en el conocimiento de los factores de riesgo del cáncer,

especialmente los dietéticos y con especial atención a aquellos que persisten tras el diagnóstico del cáncer de mama. Esto nos permitirá, en el futuro, orientar intervenciones educativas para tratar de disminuir el riesgo de cáncer en la población general o de recurrencias en la población de supervivientes.

2.- Se ha diseñado, desarrollado y evaluado un ensayo clínico en el que el factor de estudio fue una intervención educativa online suplementada con la telefonía móvil para prevenir conductas de riesgo de cáncer en adolescentes. Este novedoso ensayo fue financiado por el Instituto de Salud Carlos III y se realizó con éxito y simultáneamente en dos países, España y México. Como resultado se publicaron varios artículos y se defendió una tesis doctoral. Esta experiencia ha servido para que el equipo haya desarrollado una nueva intervención educativa online, también pionera, que en esta ocasión se dirige a mujeres supervivientes al cáncer de mama.

3. Se ha estudiado la epidemiología del cáncer sospechado en los servicios de urgencias como parte singular del análisis de la variabilidad que se produce en la atención al cáncer. Con respecto a esta, se está realizando un mapa de la variabilidad de la atención al cáncer en el Principado de Asturias para identificar diferencias entre las áreas y servicios y poder mejorar así la asistencia clínica de esta enfermedad.

4.- Se han analizado factores de riesgo asociados al padecimiento de un segundo cáncer primario tras el cáncer de próstata.

5. Se están estudiando factores asociados a la seguridad de los pacientes oncológicos; específicamente los riesgos derivados de procedimientos enfermeros (como las cateterizaciones), los aislamientos y las vacunaciones.

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III. Resumen de la labor realizada: Hemos estudiado los riesgos ambientales, laborales, de estilos de vida y susceptibilidad

genética en los cánceres de vejiga y pulmón, en los estudios colaborativos e internacionales SPANISH BLADDER CANCER, y CAPUA , donde durante los años 2010 a 2014 hemos continuado la exploración y análisis de factores de susceptibilidad genética, mediante la aplicación de estrategias mas exhaustivas incluyendo análisis de los pathways candidatos y multi-single nucleotide polymorphism (multi-SNP) approaches (Bayesian LASSO and AUC-Random Forest) para detectar los principales o mayores efectos de variantes de genes de inflamación y cáncer.. Se ha analizado la influencia de diversos polimorfismos genéticos (MMPs, GSTs, P53, P21, ADH3) en el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón y en el tiempo de supervivencia, controlando por posibles factores de confusión y evaluando la interacción entre ellos. Se han analizado exposiciones ocupacionales asociadas a riesgo para cáncer de pulmón. En particular, exposición a hidrocarburos aromáticos policíclicos. Se han analizado datos del historial tabáquico y la vida laboral de los individuos, proporcionando la mejor herramienta disponible para estimar los efectos de la exposición en el ámbito laboral a asbestos, PAHs, níquel, cromo y sílice. Hemos realizado una matriz proyecto de trabajo-exposición. (SYN-JEM) para el desarrollo de variables de exposición basadas en la matriz SYN-JEM y otros parámetros de evolución de la exposición y para evaluar las relaciones exposición-respuesta para los canceres de pulmón seleccionados y estimar las interacciones entre los cancerígenos ocupacionales; Investigando los efectos del tabaco como potencial factor de confusión o modificador de efecto.

Hemos diseñado y recogido 500 casos y 500 controles poblacionales nuevos en colaboración con grupos del CIBERESP para el estudio MCC Spain . Mediante una acción estratégica de investigación en cáncer del Instituto de Salud Carlos III, acción transversal en cáncer. Los tumores escogidos son: el cáncer colorrectal, debido a su frecuencia en ambos sexos, el cáncer de mama, por las hipótesis etiológicas sobre disrupción endocrina, el cáncer gastroesofágico, por su característico patrón geográfico y las hipótesis ambientales sugeridas y el cáncer de próstata, por su frecuencia y su carácter hormonal y las hipótesis etiológicas sobre disrupción endocrina, recientemente se ha añadido al estudio la leucemia linfática crónica (LLC). La leucemia se enmarca en el Proyecto español para la secuenciación del genoma de la LLC con la participación de más de 60 investigadores de diversas instituciones investigadoras y sanitarias dentro del Proyecto Internacional del Genoma del Cáncer.

Estudio PanGen-ES . El estudio de PanGen-Ue tiene tres objetivos generales: Valorar los factores de riesgo ambiental y genético responsables del cáncer de páncreas esporádico. Identificar las familias con agregaciones de parientes que sufren del cáncer de páncreas. Colaborar con el Consorcio EU MOLDIAG. La captación de participantes, así como la recogida de muestras biológicas ha comenzado en enero de 2009 y continúa en la actualidad.

La COHORTE INMA ASTURIAS : Actualmente se está completando el seguimiento a los 7 años de edad, con una respuesta del 96%. El objetivo de la cohorte es triple: Describir el grado de exposiciones prenatales individuales a contaminantes ambientales y las dosis internas de estos contaminantes durante la gestación, el nacimiento y durante la infancia en Asturias, Evaluar el impacto de la exposición pre y postnatal a diferentes contaminantes ambientales en el crecimiento, la salud, el desarrollo de cáncer y el desarrollo de los niños, desde las etapas tempranas fetales hasta la adolescencia y Evaluar como los factores genéticos y nutricionales

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pueden modificar los efectos de los contaminantes ambientales en el cáncer infantil. Hasta ahora con la cohorte INMA ha publicado numerosos artículos científicos, con alto índice de impacto.

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BANCO DE TUMORES.


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PROTEÓMICA.

III. Resumen de la labor realizada Experimentos de proteómica para el personal del IUOPA: Análisis de proteínas mediante

geles bidimensionales. Identificación de proteínas mediante digestión tríptica y análisis de las masas de los péptidos mediante MALDI-ToF.

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III. Resumen de la labor realizada: Este laboratorio es un servicio común del que pueden hacer uso tanto los miembros del

IUOPA como el personal de la Universidad de Oviedo. Con las mismas prestaciones que un servicio de Anatomía Patológica, ofrece un servicio de apoyo a la investigación, participando en múltiples proyectos de investigación, aportando un trabajo fundamental en su proceso: el estudio histopatológico de los animales de investigación sacrificados. Ello incluye tratamiento de las muestras con la fijación, procesado, elaboración de los bloques de parafina y tinciones (hematoxilina-eosina, técnicas especiales).También trabajo con muestras en congelación, necesarias para los estudios con Inmunofluorescencia/Microscopio Confocal, técnicas para patología muscular y técnicas para estudio de depósito de grasas. Gracias a ello, se procede al informe histopatológico que guiará los futuros procedimientos en dichas líneas de investigación.

Desde el año 2011 disponemos de una base de base de datos totalmente informatizada y actualizada, que permite un riguroso control de todo el procesado, tinción y almacenamiento de las muestras, así como el acceso directo de los datos para realizar estudios de investigación retrospectivos.

Desde Junio de 2012 contamos en nuestro laboratorio con un escáner de laminillas para microscopía óptica de campo claro y fluorescencia. Las imágenes escaneadas son subidas al servidor de la Universidad de Oviedo, al cual pueden acceder los investigadores, descargarlas y trabajar con ellas en su ordenador.

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III. Resumen de la labor realizada : Dentro de las líneas de investigación llevadas a cabo en el Instituto Universitario de

Oncología del Principado de Asturias (IUOPA) se enmarca el desarrollo de modelos animales para el estudio de procesos tumorales, y la generación de ratones modificados genéticamente para profundizar en el conocimiento de las bases moleculares de los diferentes procesos implicados en el desarrollo tumoral. En este sentido, durante los últimos años en el IUOPA se han generado más de una docena de ratones deficientes en genes de proteasas, lo que ha contribuido a expandir nuestro conocimiento de la implicación de estos enzimas en las diferentes fases de la progresión tumoral (Balbín y col. 2003, Nature Genet. 35: 252; Pendás y col. 2004; Mol. Cell. Biol. 24: 5304; Varela y col. 2005, Nature 437: 564; Mariño y col. 2007, J. Biol. Chem. 282: 18573; Gutiérrez-Fernández y col. 2008, Cancer Res.). En la actualidad se están generando nuevos modelos animales deficientes en genes de proteasas identificados por grupos del Instituto. Este tipo de estudios ha supuesto un aumento considerable de la carga de trabajo en el Bioterio de la Universidad de Oviedo.

Las actividades de la unidad se centran en el mantenimiento y realización de experimentos destinados a la obtención de nuevos modelos animales para la investigación oncológica (transgénicos y KOs) para lo que se emplean técnicas de biología molecular, cultivo celular y mantenimiento de los animales obtenidos. Más específicamente, realización de experimentos de “gene targeting” en células pluripotenciales embrionarias de ratón, mantenimiento, cultivo y selección de esas mismas células, manipulación de embriones de ratón, extracción de ADN genómico de ratón y genotipaje mediante las técnicas de “southern blot” y PCR, mantenimiento de colonias murinas, dirección de cruces, detección y descripción de los posibles cambios fenotípicos en los ratones modificados.

Mediante microinyección y agregación de células madre murinas modificadas en embriones normales generamos la quimera que posteriormente, mediante cruce con hembras normales, llevará a la aparición del individuo transgénico. Con estas técnicas hemos sido capaces de generar, durante este año, cuatro nuevos ratones que están siendo caracterizados.

Rederivación de líneas sucias de ratón mediante la técnica de transferencia embrionaria para hacer posible la cría en condiciones SPF (Specific Pathogen Free) en el Bioterio de la Universidad de Oviedo. Mediante esta técnica se han podido importar durante este periodo un total de 3 líneas de ratones modificados genéticamente procedentes de otros animalarios con diferente estatus sanitario.

Criopreservación de espermatozoides y de embriones en fase preimplantacional de ratón, control de calidad de dichos embriones y mantenimiento en nitrógeno líquido. Mediante estas técnicas podemos, en caso necesario, eliminar toda una colonia y recuperarla posteriormente recurriendo al material congelado. En este año hemos criopreservado con éxito 5 líneas de ratones KO.

Obtención rápida de grandes cantidades de individuos de un mismo genotipo y edad mediante fertilización in vitro.

Obtención de nuevas líneas de células madre pluripotentes de ratón destinadas a ser manipuladas genéticamente para destinarlas a la generación de nuevos modelos murinos y para la realización de experimentos de diferenciación.

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La Unidad de Transgénicos del IUOPA mantiene estrechas relaciones con diversos centros y grupos de investigación nacionales e internacionales, con los que intercambia tanto protocolos como animales de experimentación. En este sentido, queremos hacer notar nuestra inclusión institucional en la Internacional Society for Transgenic Technologies (ISTT) con la que se colabora activamente a nivel de intercambio de información. También hemos mantenido un buen nivel de colaboración con instituciones como el CNIO (Sagrario Ortega), CNB (Lluis Montoliu), CSIC-CIC (Manuel Sánchez) e intercambiando animales con grupos de investigación como los dirigidos por los Doctores Manuel Serrano y María Blasco en el CNIO. Además, como el contacto diario con la persona responsable del Bioterio de la Universidad de Oviedo permite una actualización constante de los protocolos más modernos de manipulación animal.

Las colaboraciones realizadas por la Unidad de Transgénicos del IUOPA durante estos años se han concretado en 29 líneas importadas y 16 exportadas hacía otras instituciones.

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GRUPO ASOCIADO:


III. Resumen de la labor realizada: 1.- Hemos utilizado Drosophila melanogaster como organismo modelo en estudios de

mecanismos de acción de agentes químicos, y de reparación de daños en el DNA, utilizando el ensayo del cometa. Hemos trabajado así con agentes alquilantes monofucionales y con agentes inductores de enlaces cruzados, estudiando la influencia de los sistemas de reparación por escisión de nucleótido (NER), y el representado por la proteína Mus308, homóloga de la polimerasa humana POLQ. Además, hemos desarrollado una aplicación del ensayo del cometa para el análisis de reparación in vitro, que permite la cuantificación de la actividad de reparación.

Estos trabajos se han presentado en una comunicación en la Reunión Científica de la Sociedad Española de Mutagénesis Ambiental, celebrada en junio de 2014 en Pamplona. Todos estos trabajos han dado lugar a varias publicaciones, incluyendo los tres capítulos de protocolos publicados en el libro “Genotoxicity and DNA Repair: a practical approach”, de la serie Springer Protocols en Methods in Pharmacology and Toxicology, del que LM Sierra es co-editora.

2.- En colaboración con las Dras. Elisa Blanco González y María Montes Bayón, del grupo de Espectrometría Analítica de la Universidad de Oviedo, hemos estado trabajando en el desarrollo de metodologías para la detección de distintos tipos de daños en el DNA y para la determinación del nivel de metilación del DNA, para estudiar los procesos de resistencia al cisplatino en quimioterapia.

Hemos desarrollado un método para la detección, identificación y cuantificación de los aductos inducidos por cisplatino, y estamos trabajando en su comprobación, aplicándolo en en células humanas en cultivo, con distintos niveles de sensibilidad frente a este fármaco. Además, hemos analizado la utilidad del ensayo del cometa en la detección de las consecuencias de estos daños, y la posible correlación entre los valores de daño detectados en el cometa y los niveles de aductos inducidos. Este trabajo está siendo parte de la tesis doctoral de Dña. Marta Espina Fernández, en realización; se ha presentado también en una comunicación en la Reunión Científica de la Sociedad Española de Mutagénesis Ambiental, celebrada en junio de 2014 en Pamplona y es la base de un manuscrito en preparación.

Además, hemos estado trabajando en el desarrollo de un método para la detección y cuantificación de los niveles de 5-metilcitosina, que se ha aplicado al análisis de metilación de genomas completos, estudiando diferencias entre células sensibles y resistentes a cisplatino. Ahora, estamos ampliando la metodología con el aislamiento de secuencias específicas, para el análisis de metilación en secuencias correspondientes a genes implicados en la respuesta al daño inducido por cisplatino. Este trabajo es parte de dos tesis doctorales (de Dña. Marta Espina Fernández y de Dña. Tamara Iglesias González), ambas en realización, y de momento ha dado lugar a una publicación.

Por último, estamos trabajando en la implementación de la PCR clásica combinándola con electroforesis en gel y espectrometría de masas, para análisis cuantitativos. Este trabajo forma parte de la tesis doctoral de Dña. Tamara Iglesias González, se ha presentado en un congreso nacional y ha dado lugar, de momento, a una publicación.

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GRUPO ASOCIADO:


III. Resumen de la labor realizada Diagnóstico de acidosis tubular distal. Desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas.

Desarrollo de proyecto sobre crecimiento en ratón Hyp

Desarrollo de proyecto sobre análisis de los mecanismos que interfieren con la maduración de los condrocitos en uremia experimental inducida por ingesta de adenina

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GRUPO ASOCIADO:


III. Resumen de la labor realizada: 1.- Hemos estudiado las alteraciones en la expresión de proteoglicanos en tumores,

analizando su valor diagnóstico y su relación con metástasis. Los estudios se han centrado en tumores de mama, colon y neuroendocrinos.

2.- Hemos estudiado el papel de los proteoglicanos celulares como receptores primarios de microorganismos, tanto en relación con la microbiota normal del cuerpo como con bacterias patógenas

3.- Hemos iniciado estudios acerca de la alteración de los proteoglicanos en patologías oculares corneales, queratocono y ojo seco, así como su valor terapéutico y diagnóstico

4.- Hemos desarrollado trabajos técnicos para empresas, lo que nos ha permitido financiar el laboratorio, conseguir contratos laborales y desarrollar patentes en explotación.

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GRUPO ASOCIADO:


III. Resumen de la labor realizada: 1.- Mediante el empleo de animales modificados genéticamente cedidos por el Prof.

López-Otín se han estudiado las respuestas en modelos de lesión pulmonar (por ventilación mecánica, LPS o bleomicina), con el fin de caracterizar el papel jugado por diferentes sistemas proteolíticos, tanto intracelulares (autofagia) como extracelulares (metaloproteasas MMP-8 y MMP-9). En la actualidad, se está trabajando con la MMP-14.

2.- A lo largo de los dos últimos años se ha iniciado una línea de trabajo que relaciona la ventilación mecánica con efectos en el sistema nervioso central. Inicialmente, se caracterizó un mecanismo de apoptosis neuronal causado por la ventilación, dependiente de dopamina-Akt-GSK-disbindina, y sus alternativas de tratamiento. Actualmente, se dispone de una colección de 832 DNAs de pacientes ventilados y se pretende estudiar el papel de los polimorfismos de la ruta DRD2-Akt-GSK-disbindina en la aparición de delirio y deterioro cognitivo.

3.-Los pacientes con neoplasias hematológicas admitidos en UCI presentan un mal pronóstico, especialmente si necesitan ventilación mecánica. El grupo lideró un estudio multicéntrico nacional que estudió el impacto de diferentes formas de ventilación en estos pacientes. Posteriormente se centró en el estudio de la supervivencia a largo plazo. En el momento actual, se está realizando un trabajo sobre el efecto de la neutropenia que presentan estos pacientes sobre la reparación pulmonar.

4.- La primera línea de investigación que desarrolló el grupo, y que continua hasta la actualidad, se centra en el empleo de la mecánica respiratoria para el ajuste de la ventilación mecánica en pacientes. De las medidas más básicas empleadas en los estudios iniciales se ha pasado a medidas mas complejas, centradas en la deformación del parénquima pulmonar.

5.-La presencia de un tumor puede alterar la respuesta pulmonar a la ventilación mecánica, que podría explicar el peor pronóstico de los enfermos oncológicos admitidos en una UCI. La actual línea de trabajo, iniciada el pasado año, estudia tanto la lesión pulmonar por ventilación en presencia de tumor como el efecto de la ventilación sobre la diseminación tumoral. Se ha encontrado que la presencia de un tumor disminuye la lesión por ventilación y, aún más interesante, que la ventilación favorece la diseminación de las metástasis pulmonares. En el momento actual se están explorando los mecanismos responsables de estos hallazgos.

6.- El estudio de los efectos de la ventilación mecánica en animales con envejecimiento acelerado llevó al hallazgo sorprendente de que estos animales mutantes tenían una menor lesión pulmonar (en contra de lo que ocurre en el envejecimiento natural). Entre los posibles mecanismos responsables de este efecto, nos hemos centrado en el papel de la mecanotransducción a nivel de la membrana nuclear. Este proceso no había sido explorado previamente y podría llevar al hallazgo de nuevas estrategias de tratamiento de la lesión pulmonar.

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IX.ii. Artículos de los Grupos: PUBMED(ANEXO B):



Artículos de InvestigaciónPublicados:

- Foley CJ et al. “Matrix metalloprotease 1a deficiency suppresses tumor growth and angiogenesis” Oncogene 33: 2264-2272 (2014)

- Soria-Valles C et al. “The anti-metastatic activity of collagenase-2 in breast cancer cells

is mediated by a signaling pathway involving decorin and miR-21” Oncogene 33: 3054-3063 (2014)

- Mariño G et al. “Regulation of autophagy by cytosolic acetyl-coenzyme A” Mol. Cell 53:

710-725 (2014)

- Xiao X et al. “OMA1 mediates OPA1 proteolysis and mitochondrial fragmentation in experimental models of ischemic kidney injury” Am. J. Physiol. Renal Physiol. 306: F1318-F1326 (2014)

- Porlan E et al. “MT5-MMP regulates adult neural stem cell functional quiescence

through the cleavage of N-cadherin” Nature Cell Biol. 16: 629-638 (2014)

- Quirós PM et al. “ATP-dependent Lon protease controls tumor bioenergetics by reprogramming mitochondrial activity” Cell Rep. 8: 542-556 (2014)

- Willemetz A et al. “Matriptase-2 is essential for hepcidin repression during fetal life and

postnatal development in mice to maintain iron homeostasis” Blood 124: 441-444 (2014)

- Gordon LB et al. “Progeria: a paradigm for translational medicine” Cell 156: 400-407

(2014)

- Bárcena C et al. “Exome sequencing identifies a novel mutation in PIK3R1 as the cause of SHORT syndrome” BMC Med. Genet . 15:51 (2014)

- González-Granado JM et al. “Nuclear envelope lamin-A couples actin dynamics with

immunological synapse architecture and T cell activation” Science Signaling 7: ra37 (2014)

- Ferreira PG et al. “Transcriptome characterization by RNA sequencing identifies a major

molecular and clinical subdivision in chronic lymphocytic leukemia” Genome Res . 24: 212-226 (2014)

- Robles-Espinoza CD et al. “POT1 loss-of-function variants predispose to familial

melanoma” Nature Genet . 46: 478-481 (2014)

- Santacruz R et al. “The prognostic impact of minimal residual disease in patients with chronic lymphocytic leukemia requiring first-line therapy” Haematologica 99: 873-880 (2014)

180

- Martínez-Trillos A et al. “Mutations in TLR/MYD88 pathway identify a subset of young chronic lymphocytic leukemia patients with favorable outcome” Blood 123: 3790-3796 (2014)

- Marmoset Genome Sequencing and Analysis Consortium. “The common marmoset

genome provides insight into primate biology and evolution” Nature Genet. 46: 850-857 (2014)

- Llobet-Navas D et al. “The miR-424(322)/503 cluster orchestrates remodeling of the

epithelium in the involuting mammary gland” Genes Dev. 28: 765-782 (2014)

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- The activity of a novel mithramycin analogue is related to its binding to DNA, cellular uptake, and inhibition of Sp1-driven gene transcription. Azahara Fernández-Guizán, Sylvia Mansilla, Francisca Barceló, Carolina Vizcaíno, Luz-Elena Nuñez, Francisco Morís, Segundo González and José Portugal. Chem. Biol. Interact. 2014; Jun 4;219C:123-132.

- Expansion of NK cells and reduction of NKG2D expression in chronic lymphocytic

leukemia. Correlation with progressive disease. Leticia Huergo-Zapico, Andrea Acebes-Huerta, Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Juan Contesti, Esther Gonzalez-García, Angel R Payer, Monica Villa-Alvarez, Azahara Fernández-Guizán, Alejandro López-Soto, Segundo Gonzalez. PlosOne 2014 Oct 6;9(10):e108326.

- Genomic complexity and IGHV mutational status are key predictors of outcome of chronic

lymphocytic leukemia patients with TP53 disruption. Delgado J, Salaverria I, Baumann T, Martinez-Trillos A, Lee E, Jimenez L, Navarro A, Royo C, Santacruz R, Lopez C, Payer AR, Colado E, Gonzalez M, Armengol L, Colomer D, Pinyol M, Villamor N, Aymerich M, Carrió A, Costa D, Clot G, Gine' E, López-Guillermo A, Campo E, Beà S. Haematologica . 2014 Jul 4. pii: haematol.2014.108365.

- Mutations in TLR/MYD88 pathway identify a subset of young chronic lymphocytic

leukemia patients with favorable outcome. Martínez-Trillos A, Pinyol M, Navarro A, Aymerich M, Jares P, Juan M, Rozman M, Colomer D, Delgado J, Giné E, González-Díaz M, Hernández-Rivas JM, Colado E, Rayón C, Payer AR, Terol MJ, Navarro B, Quesada V, Puente XS, Rozman C, López-Otín C, Campo E, López-Guillermo A, Villamor N. Blood . 2014 Jun 12;123(24):3790-6.

182


REGULACIÓN CELULAR.


- L. Cabal-Hierro, N. Artime, J. Iglesias, M. A. Prado, L. Ugarte-Gil, P. Casado, B. Fernández-García, B. G. Darnay and P. S. Lazo. A TRAF2 binding independent region of TNFR2 is responsible for TRAF2 depletion and enhancement of cytotoxicity driven by TNFR1. Oncotarget . 2014; 5, 1,224-236.

- L. Cabal-Hierro, M. Rodríguez, N. Artime, J. Iglesias, L. Ugartel, M. A. Prado and P. S.

Lazo. TRAF-mediated modulation of NF-kB and JNK activation by TNFR2. Cellular Signalling , 26, 2658-2666 (2014).

183


ESTRÉS OXIDATIVO.


- Vanesa Martín, Ana Sanchez-Sanchez, Noelia Puente-Moncada, Marina Gomez Lobo, Marco Alvarez-Vega, Isaac Antolín and Carmen Rodriguez. Involving of autophagy in melatonin-induced cytotoxicity in glioma-iniciating cells. Journal of Pineal Research , 2014, 57:308-316.

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- Deplus R, Blanchon L, Rajavelu A, Boukaba A, Defrance M, Luciani J, Rothé F, Dedeurwaerder S, Denis H, Brinkman AB, Simmer F, Müller F, Bertin B, Berdasco M, Putmans P, Calonne E, Litchfield DW, de Launoit Y, Jurkowski TP, Stunnenberg HG, Bock C, Sotiriou C, Fraga MF, Esteller M, Jeltsch A, Fuks F. Regulation of DNA Methylation Patterns by CK2-Mediated Phosphorylation of Dnmt3a. Cell Rep . 2014 Aug 7;8(3):743-53. doi: 10.1016/j.celrep.2014.06.048. Epub 2014 Jul 24. T1

- Piazzolla D, Palla AR, Pantoja C, Cañamero M, de Castro IP, Ortega S, Gómez-López

G, Dominguez O, Megías D, Roncador G, Luque-Garcia JL, Fernandez-Tresguerres B, Fernandez AF, Fraga MF, Rodriguez-Justo M, Manzanares M, Sánchez-Carbayo M, García-Pedrero JM, Rodrigo JP, Malumbres M, Serrano M. Lineage-restricted function of the pluripotency factor NANOG in stratified epithelia. Nat Commun . 2014 Jun 30;5:4226. doi: 10.1038/ncomms5226. T1

- Arribas MI, Ropero AB, Reig JA, Fraga MF, Fernandez AF, Santana A, Roche E.

Negative neuronal differentiation of human adipose-derived stem cell clones. Regen Med. 2014 May;9(3):279-93. doi: 10.2217/rme.14.11. T2

- Rodríguez-Rodero S, Delgado-Álvarez E, Fernández AF, Fernández-Morera JL,

Menéndez-Torre E, Fraga MF. Epigenetic alterations in endocrine-related cancer. Endocr Relat Cancer . 2014 Aug;21(4):R319-30. doi: 10.1530/ERC-13-0070. Epub 2014 Jun 4. T1

- Gokhman D, Lavi E, Prüfer K, Fraga MF, Riancho JA, Kelso J, Pääbo S, Meshorer E,

Carmel L. Reconstructing the DNA methylation maps of the Neandertal and the Denisovan. Science . 2014 May 2;344(6183):523-7. doi: 10.1126/science.1250368. Epub 2014 Apr 17. T1

- Sempere JM, Martinez-Peinado P, Arribas MI, Reig JA, De La Sen ML, Zubcoff JJ,

Fraga MF, Fernández AF, Santana A, Roche E. Single cell-derived clones from human adipose stem cells present different immunomodulatory properties. Clin Exp Immunol . 2014 May;176(2):255-65. doi: 10.1111/cei.12270. T1

- Varela-Rey M, Iruarrizaga-Lejarreta M, Lozano JJ, Aransay AM, Fernandez AF, Lavin

JL, Mósen-Ansorena D, Berdasco M, Turmaine M, Luka Z, Wagner C, Lu SC, Esteller M, Mirsky R, Jessen KR, Fraga MF, Martínez-Chantar ML, Mato JM, Woodhoo A. S-adenosylmethionine Levels Regulate the Schwann Cell DNA Methylome. Neuron . 2014 Mar 5;81(5):1024-39. doi: 10.1016/j.neuron.2014.01.037. T1

- Salas LA, Villanueva CM, Tajuddin SM, Amaral AF, Fernandez AF, Moore LE, Carrato

A, Tardón A, Serra C, García-Closas R, Basagaña X, Rothman N, Silverman DT, Cantor KP, Kogevinas M, Real FX, Fraga MF, Malats N. LINE-1 methylation in granulocyte DNA and trihalomethane exposure is associated with bladder cancer risk. Epigenetics . 2014;9(11):1532-9.

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- N.M. Vior, C. Olano, I. García, C. Méndez, and J.A. Salas. Collismycin A biosynthesis in Streptomyces sp. CS40 is regulated by iron levels through two pathway-specific regulators. Microbiology-SGM 160:467-478. 2014, FI 2.835 (T2). Estudio sobre la regulación de la producción del agente neuroprotector colismicina.

- C. Olano, I. García, A. González, M. Rodríguez, D. Rozas, J. Rubio, M. Sánchez-

Hidalgo, A.F. Braña, C. Méndez, and J.A. Salas. Activation and identification of five clusters for secondary metabolites in Streptomyces albus J1074. Microbial Biotechnology 7:242-56, 2014. FI 3.023 (T1). Identificación de agrupamientos génicos implicados en la biosíntesis de agentes citotóxicos.

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PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN TRANSLACIONAL: BIOTECNOLOGÍA Y TERAPIA EXPERIMENTAL BASADA EN NUTRACÉUTICOS.


- Ahmad H. Al-Mestarihi, Germán Villamizar, Javier Fernández, Olga E. Zolova, Felipe Lombó, Sylvie Garneau-Tsodikova. Adenylation and S-methylation of cysteine by the bifunctional enzyme TioN in thiocoraline biosynthesis. Journal of the American Chemical Association , 2014, Dec 10;136(49):17350-4. Q1.

- Fernández J, Marín L, Alvarez-Alonso R, Redondo S, Carvajal J, Villamizar G, Villar CJ,

Lombó F. Biosynthetic modularity rules in the bisintercalator family of antitumor compounds. Mar Drugs . 2014 May 9;12(5):2668-99. Q1.

- Soto-Alvaredo, J.; Blanco, E.; Bettmer, J.; Hevia, D.; Sainz, RM.; López Cháves, C.;

Sánchez, C.; Llopis, J.; Sanz-Medel, A.; Montes-Bayón M.: “Evaluation of the biological effect of Ti generated debris from metal implants: ions and nanoparticles”. Metallomics . 2014 ; Sep;6(9):1702-8. doi: 10.1039/c4mt00133h.

187




- Méndez-García C, Mesa V, Sprenger RR, Richter M, Diez MS, Solano J, Bargiela R, Golyshina OV, Manteca Á, Ramos JL, Gallego JR, Llorente I, Martins dos Santos VA, Jensen ON, Peláez AI, Sánchez J, Ferrer M. Microbial stratification in low pH oxic and suboxic macroscopic growths along an acid mine drainage. ISME J. 8;1259-1274, 2014

- López-García MT; Rioseras B; Yagüe P; Alvarez JR; Manteca A. Cell immobilization of

Streptomyces coelicolor improves differentiation and actinorhodin production. International Microbiology 17;75-80, 2014

- Yagüe P, Rodríguez-García A, López-García MT, Rioseras B, Martín JF, Sánchez J,

Manteca A. Transcriptomic analysis of liquid non-sporulating Streptomyces coelicolor cultures demonstrates the existence of a complex differentiation comparable to that occurring in solid sporulating cultures. PLoS One . 9; e86296, 2014

- Santos-Beneit F, Fernández-Martínez LT, Rodríguez-García A, Martín-Martín S,

Ordóñez-Robles M, Yagüe P, Manteca A, Martín JF. Transcriptional response to vancomycin in a highly vancomycin-resistant Streptomyces coelicolor mutant. Future Microbiol . 9; 603-622, 2014

- Rioseras B, López-García MT, Yagüe P, Sánchez J, Manteca A. Mycelium

differentiation and development of Streptomyces coelicolor in lab-scale bioreactors: programmed cell death, differentiation, and lysis are closely linked to undecylprodigiosin and actinorhodin production. Bioresour Technol . 151; 191-198, 2014

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- Palomero T, Couronné L, Khiabanian H, Kim MY, Ambesi-Impiombato A, Perez-Garcia A, Carpenter Z, Abate F, Allegretta M, Haydu JE, Jiang X, Lossos IS, Nicolas C, Balbín M, Bastard C, Bhagat G, Piris MA, Campo E, Bernard OA, Rabadan R, Ferrando AA. Recurrent mutations in epigenetic regulators, RHOA and FYN kinase in peripheral T cell lymphomas. Nat Genet . 46; 166-70, 2014. 1er tercil.

- Hasselblatt M, Nagel I, Oyen F, Bartelheim K, Russell RB, Schüller U, Junckerstorff R,

Rosenblum M, Alassiri AH, Rossi S, Schmid I, Gottardo NG, Toledano H, Viscardi E, Balbín M, Witkowski L, Lu Q, Betts MJ, Foulkes WD, Siebert R, Frühwald MC, Schneppenheim R. SMARCA4-mutated atypical teratoid/rhabdoid tumors are associated with inherited germline alterations and poor prognosis. Acta Neuropathol 128; 453-6, 2014. 1er tercil.

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- Pevida M, González-Rodríguez S, Lastra A, García-Suárez O, Hidalgo A, Menéndez L, Baamonde A. Involvement of spinal chemokine CCL2 in the hyperalgesia evoked by bone cancer in mice: a role for astroglia and microglia. Cell Mol Neurobiol . 2014 Jan;34(1):143-56. Q3-Neuroscience.

- Pevida M, González-Rodríguez S, Lastra A, García-Suárez O, Hidalgo A, Menéndez L, Baamonde A. Involvement of spinal chemokine CCL2 in the hyperalgesia evoked by bone cancer in mice: a role for astroglia and microglia. Cell Mol Neurobiol . 2014 Jan;34(1):143-56. Q3- Neuroscience.

- Pevida M, Lastra A, Meana Á, Hidalgo A, Baamonde A, Menéndez L. The chemokine CCL5 induces CCR1-mediated hyperalgesia in mice inoculated with NCTC 2472 tumoral cells. Neuroscience . 2014 Feb 14;259:113-25. Q2–Neuroscience.

- Jimeno FJ, Salgueiro-Vázquez E, Ordóñez L, Aguirre C, Carvajal A, Manso G. Reporting problems related to medications in Spain. The yonotifico (I report) Project, an option for citizens. Int J Clin Pharmacol Ther 2014. DOI 10.5414/CP202200. Q3- Pharmacology & Pharmacy

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GRUPO DE ONCOLOGÍA DE CABEZA Y CUELLO.


- V. Vander Poorten, J. Hunt, P.J. Bradley, M. Haigentz, A. Rinaldo, W.M. Mendenhall, C. Suarez, C. Silver, R.P. Takes, A. Ferlito: Recent Trends in the Management of Minor Salivary Gland Carcinoma. Head Neck 2014;36: 444–455

- A. Ferlito, M. Haigentz Jr., P.J. Bradley, C. Suárez, P. Strojan, G.T. Wolf, K.D. Olsen,

W.M. Mendenhall, V. Mondin, J.P. Rodrigo, C.C. Bödeker, M. Hamoir, D.M. Hartl, J.L. Hunt, K.O. Devaney, L.D.R. Thompson, A. Rinaldo, R.P. Takes: Causes of Death of Patients with Laryngeal Cancer. Eur Arch Otorhinolaryngol 2014;271:425-434

- R.P. Takes, A. Ferlito, C.E. Silver, A. Rinaldo, J.E. Medina, K.T. Robbins, J.P. Rodrigo,

M. Hamoir, C. Suárez, P. Zbären, V. Mondin, A.R. Shaha, W.M. Mendenhall, P. Strojan: The Controversy in the Management of the N0 Neck for Squamous Cell Carcinoma of the Maxillary Sinus. Eur Arch Otorhinolaryngol . 2014: 271: 899-904

- Rodrigo JP, Heideman DA, García-Pedrero JM, Fresno MF, Brakenhoff RH, Díaz

Molina JP, Snijders PJ, Hermsen MA. Time trends in the prevalence of HPV in oropharyngeal squamous cell carcinomas in northern Spain (1990-2009). Int J Cancer 2014;134:487-92

- Hunt JL, Barnes L, Lewis JS Jr, Mahfouz ME, Slootweg PJ, Thompson LD, Cardesa A,

Devaney KO, Gnepp DR, Westra WH, Rodrigo JP, Woolgar JA, Rinaldo A, Triantafyllou A, Takes RP, Ferlito A. Molecular diagnostic alterations in squamous cell carcinoma of the head and neck and potential diagnostic applications. Eur Arch Otorhinolaryngol . 2014;271:211-23

- V. Vander Poorten, J. Hunt, P.J. Bradley, M. Haigentz, A. Rinaldo, W.M. Mendenhall, C.

Suarez, C. Silver, R.P. Takes, A. Ferlito: Recent Trends in the Management of Minor Salivary Gland Carcinoma. Head Neck 2014;36: 444–455

- C. Suárez, J.P. Rodrigo, W.M. Mendenhall, M. Hamoir, C.E. Silver, V. Grégoire, P.

Strojan, H.P.H. Neumann, R. Obholzer, C. Offergeld, J.A. Langendijk, A. Rinaldo, A. Ferlito: Carotid body paragangliomas: a systematic study on management with surgery and radiotherapy. Eur Arch Otorhinolaryngol 2014; 271:23–34.

- A. Ferlito, M. Haigentz Jr., P.J. Bradley, C. Suárez, P. Strojan, G.T. Wolf, K.D. Olsen,

W.M. Mendenhall, V. Mondin, J.P. Rodrigo, C.C. Bödeker, M. Hamoir, D.M. Hartl, J.L. Hunt, K.O. Devaney, L.D.R. Thompson, A. Rinaldo, R.P. Takes: Causes of Death of Patients with Laryngeal Cancer. Eur Arch Otorhinolaryngol 2014;271:425-434

- J.C. Fernandez-Miranda, P.A. Gardner, C.H. Snyderman, K.O. Devaney, W.M.

Mendenhall, C. Suárez, A. Rinaldo, A. Ferlito: Clival Chordomas: A Pathological, Surgical, and Radiotherapeutic Review. Head Neck 2014; 36: 892–906.

- R.P. Takes, A. Ferlito, C.E. Silver, A. Rinaldo, J.E. Medina, K.T. Robbins, J.P. Rodrigo,

M. Hamoir, C. Suárez, P. Zbären, V. Mondin, A.R. Shaha, W.M. Mendenhall, P. Strojan: The Controversy in the Management of the N0 Neck for Squamous Cell Carcinoma of the Maxillary Sinus. Eur Arch Otorhinolaryngol . 2014: 271: 899-904.

- J. L. Llorente, S. Obeso, F. López, J. C. Rial, A. Coca, C. Suárez: Comparative results

of infratemporal fossa approach with or without facial nerve rerouting in jugular fossa tumors. Eur Arch Otorhinolaryngol 2014;271:809–815

- Llorente, J.L.; López, F.; Suárez, V.; Fueyo, Á.; Carnero, S.; Martín, C.; López, V.;

Camporro, D.; Suárez, C.: “Free flap reconstruction in the head and neck. Indications,

191

technical aspects and outcomes”. ActaOtorrinolaringol Esp. 2014 January - February;65(1):33-42. doi: 10.1016/j.otorri.2013.08.001. Epub 2013 Dec 5. 2013; VOL. Dec 4. pii: S0001-6519(13)00166-0.doi: 10.1016/j.otorri.2013.08.001. [Epub ahead of print]

- C.C. Boedeker, E.F. Hensen, H.P.H. Neumann, W. Maier, F.H. van Nederveen, C.

Suárez, H.P. Kunst, J.P. Rodrigo, R.P.Takes, P.K. Pellitteri, A. Rinaldo, A. Ferlito: Genetics of hereditary head and neck paragangliomas. Head Neck 2014; 36: 907–916.

- M. Lacko, B. Braakhuis, E.M. Sturgis, C.C. Boedeker, C. Suárez, A. Rinaldo, A. Ferlito,

R. P.Takes: Genetic susceptibility to head and neck squamous cell cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 89: 38-48.

- S. Schmitz, K.K. Ang, J. Vermorken, R. Haddad, C. Suarez, G. Wolf, M. Hamoir, J.P.

Machiels: Targeted therapies for squamous cell carcinoma of the head and neck: current knowledge and future directions. Cancer Treatment Reviews 2014;40:390-404.

- C. Moreno-Galindo, M. Hermsen, J.M. García-Pedrero, M.F. Fresno, C. Suárez, J.P.

Rodrigo: p27 and BCL2 expression predicts response to chemotherapy in head and neck squamous cell carcinomas. Oral Oncol . 2014;50:128-34

- R.Rubio, A. Abarrategi, J. Garcia-Castro, L. Martínez-Cruzado, C. Suarez, J. Tornin, L.

Santos, A. Astudillo, I. Colmenero, F. Mulero, M. Rosu-Myles, P. Menendez, R. Rodriguez: Bone environment is essential for osteosarcoma development from transformed mesenchymal stem cells. Stem Cells 2014;32:1136-48

- H.H. Coskun, J.E. Medina, K.T. Robbins, C.E. Silver, P. Strojan, A. Teymoortash, P.K.

Pellitteri, J.P. Rodrigo, S.J. Stoeckli, A.R. Shaha, C. Suárez, D.M. Hartl, R. de Bree, R.P. Takes, M. Hamoir, K.T. Pitman, A. Rinaldo, A. Ferlito: Current Philosophy in the Surgical Management of Neck Metastases for Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Head Neck 2014 Mar 13 DOI 10.1002/HED [Epub ahead of print]

- V. Paleri, M. Drinnan, M.W.M. van den Brekel, M.L. Hinni, P.J. Bradley, G.T. Wolf, R. de

Bree, J.J. Fagan, M. Hamoir, P. Strojan, J.P. Rodrigo, K.D. Olsen, P.K. Pellitteri, A.R. Shaha, E.M. Genden, Carl E. Silver, C. Suárez, R.P. Takes, A. Rinaldo, A. Ferlito: Vascularised tissue to reduce fistula following salvage total laryngectomy: a systematic review and meta analysis. Laryngoscope 2014;124:1848-53

- López F, Sampedro T, Llorente JL, Domínguez F, Hermsen M, Suárez C, Alvarez-

Marcos C. Utility of MS-MLPA in DNA methylation profiling in primary laryngeal squamous cell carcinoma. Oral Oncol . 2014 Apr;50(4):291-7.

- A.F. Costa, A. Altemani, C. García-Inclán, M.F. Fresno Forcelledo, C. Suarez, J.L. Llorente, M. Hermsen: Analysis of MYB oncogene in transformed adenoid cystic carcinomas reveals distinct pathways of tumor progression. Laboratory Investigation 2014;94:692-702

- González-Márquez R, Llorente JL, Rodrigo JP, García-Pedrero JM, Alvarez-Marcos C,

Suárez C, Hermsen MA. SOX2 expression in hypopharyngeal, laryngeal, and sinonasal squamous cell carcinoma. Hum Pathol . 2014 Apr;45(4):851-7.

- J.L. Llorente, F. López, C. Suárez, M. Hermsen: Sinonasal carcinoma: Clinical,

pathological and genetic advances for new therapeutic opportunities. Nature Rev Clin Oncol 2014;11:460-72

- P. Secades, I. Sáenz de Santamaría, A. Merlo, C. Suarez, M.D. Chiara: In vitro study of

normoxic epidermal growth factor (EGF)-induced HIF-1α, VEGF and BNIP3 expression in head and neck squamous cell carcinoma cell lines: implications for anti-EGFR therapy. Head Neck 2014 May 2 [Epub ahead of print]

192

- Piazzolla D, Palla AR, Pantoja C, Cañamero M, de Castro IP, Ortega S, Gómez-López

G, Domínguez O, Megías D, Roncador G, Luque-García JL, Fernández-Tresguerres AF, Fraga mf, Rodríguez-Justo M, Manzanares M, Sánchez-Carbayo M, García-Pedrero JM, Rodrigo JP, Malumbres M, Serrano M. Lineage-restricted function of the pluripotency factor NANOG in stratified epithelia. Nature Commun . 2014 Jun 30;5:4226. doi: 10. 1038/ncomms5226

- Costales M, López F, García-Inclán C, Fernández S, Alvarez Marcos C, Llorente JL,

Hermsen MA: Establishment and characterization of an orthotopic sinonasal squamous cell carcinoma mouse model. Head Neck 2014 Jul 2. doi: 10. 1002/hed.23832 [Epub ahead of print].

- García-Inclán C, López-Hernández A, Alonso-Guervós M, Allonca E, Potes S, Melón S,

López F,Llorente JL, Hermsen MA: Establishment and genetic characterization of six unique tumor cell lines as preclinical models for sinonasal squamous cell carcinoma. Sci Rep 2014 May 12;4:4925. doi:10. 1038/srep04925

- P. Zuazua-Villar, R. Rodriguez, M.E. Gagou, P. Eyers, M. Meuth. DNA replication stress

in CHK1 depleted tumour cells triggers premature (S-phase) mitosis through inappropriate activation of Aurora kinase B. Cell Death and Disease , Vol. 5:e1253 doi: 10.1038/cddis.2014.231. 2014

193




- E. Fernando Macías, B. Porrero Guerrero, C. López Arévalo,P. Ugalde Serrano, E. Garcia Pérez, Mt. Fernández García, J. García Martínez, J. A.Galván Hernández, J.F. Vázquez Villa, L. Barneo Serra. Xenografts models of human colon cancer. Br j Surg 2014; 101 (Suppl. 1): 1. 1 tercil

- B. Porrero Guerrero; MT Fernández García; J.A. Galván Hernández; C. López Arévalo;

E. Fernando Macías; P. Ugalde Serrano; J.F. Vázquez Villa; C. García Pravia; L. Barneo Serra. Abstracts of the 19th Congress of the Spanish Society for Surgical Research. A new model of treatment for pancreatic cancer: effect of recombinant protein BMP7. British Journal of Surgery . 101 (Suppl.1), pp. 1-14 (2014). Tipo de producción: Resumen Congreso. Tipo soporte: Revista. Factor de impacto 5,21.

- M.T. Fernández García, J.F. Vázquez Villa, J. García Martínez, M. Sánchez Pitiot, I.

Centeno Ramos, E. Fernando Macías, B. Porrero Guerrero, C. López Arévalo, L. Barneo Serra. Abstracts of the 19th Congress of the Spanish Society for Surgical Research. Pro-col11A1 expression in human peritumoral fibroblast in model of orthotopic human pancreatic carcinoma xenograft. British Journal of Surgery . 101 (Suppl.1), pp. 1-14 (2014). Tipo de producción: Resumen Congreso. Tipo soporte: Revista. Factor de impacto 5,21.

194




- Castellano D, Antón Aparicio LM, Esteban E, Sánchez-Hernández A, Germà JR, Batista N, Maroto P, Pérez-Valderrama B, Luque R, Méndez-Vidal MJ; cabazitaxel EAP study. Cabazitaxel for metastatic castration-resistant prostate cancer: safety data from the Spanish expanded access program. Expert Opin Drug Saf . 2014; 13(9):1165-73. IF 2.735. TERCIL 2.

- Motzer RJ, Porta C, Vogelzang NJ, Sternberg CN, Szczylik C, Zolnierek J,

Kollmannsberger C, Rha SY, Bjarnason GA, Melichar B, De Giorgi U, Grünwald V, Davis ID, Lee JL, Esteban E, Urbanowitz G, Cai C, Squires M, Marker M, Shi MM, Escudier B. Dovitinib versus sorafenib for third-line targeted treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol . 2014;15(3):286-96. IF 24.725. TERCIL 1.

- Garrido M, Fonseca PJ, Vieitez JM, Frunza M, Lacave AJ. Challenges in first line

chemotherapy and targeted therapy in advanced gastric cancer. Expert Rev Anticancer Ther . 2014; 14(8):887-900. IF 2.279. TERCIL 2.

- Garcia-Carbonero R, Jiménez-Fonseca P, Teulé A, Barriuso J, Sevilla I. SEOM clinical

guidelines for the diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NENs) 2014. Clin Transl Oncol . 2014 Dec;16(12):1025-34.. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25183048. IF 1.6. TERCIL 3.

- García-Carbonero, R.; Vilardell, F.; Jiménez-Fonseca, P.; González-Campora, R.;

González, E.; Cuatrecasas, M.; Capdevila, J.; Aranda, I.; Barriuso, J.; Matías-Guiu, X.: “Guidelines for biomarker testing in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: a national consensus of the Spanish Society of Pathology and the Spanish Society of Medical Oncology”. Clin Transl Oncol . 2014; Mar; 16 (3): 243-56.

- Hutson TE, Escudier B, Esteban E, Bjarnason GA, Lim HY, Pittman KB, Senico P,

Niethammer A, Lu DR, Hariharan S, Motzer RJ. Randomized phase III trial of temsirolimus versus sorafenib as second-line therapy after sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol . 2014; 32(8):760-7. IF 18.038. TERCIL 1.

- Luque M, Arranz F, Cueva JF, de Juan A, García-Teijido P, Calvo L, Peláez I, García-

Palomo A, García-Mata J, Antolín S, García-Estévez L, Fernández Y. Breast cancer management in the elderly. Clin Transl Oncol . 2014; 16(4): 351-61. IF 1.276. TERCIL 3.

195


EPIDEMIOLOGÍA CLINICA.


- Lana A, Rodríguez-Artalejo F, Lopez-Garcia E. Consumption of sugar-sweetened beverages is positively related to insulin resistance and higher plasma leptin concentrations in men and non-overweight women. Journal of Nutrition . 2014. Jul;144(7):1099-105. Primer tercil.

- Del Valle MO, Martin-Payo R, Lana A, Garcia JB, Folgueras MV, Lopez ML. Behavioural

cancer risk factors in women diagnosed with primary breast cancer. J Adv Nurs . 2014 Apr 28. doi: 10.1111/jan.12433. Primer tercil.

- Lana A, Álvarez-Guerrero S, Herrero-Puente P, Folgueras MV, López ML. Diagnóstico

de sospecha del cáncer en los servicios de urgencia hospitalarios. Anales del Sistema Sanitario de Navarra . 2014; 37(1):59-68. Tercer tercil.

- Lana A, Faya-Ornia G, López ML. Impact of a web-based intervention supplemented

with mobile phone messages to improve cancer prevention behaviors among adolescents: results from a randomized controlled trial. Preventive Medicine . 2014;59:54-49. Primer tercil.

196




- Fu YP, Kohaar I, Moore LE, Lenz P, Figueroa JD, Tang W, Porter-Gill P, Chatterjee N, Scott-Johnson A, Garcia-Closas M, Muchmore B, Baris D, Paquin A, Ylaya K, Schwenn M, Apolo AB, Karagas MR, Tarway M, Johnson A, Mumy A, Schned A, Guedez L, Jones MA, Kida M, Hosain GM, Malats N, Kogevinas M, Tardon A , et al Silverman DT, Rothman N, Prokunina-Olsson L. The 19q12 Bladder Cancer GWAS Signal: Association with Cyclin E Function and Aggressive Disease. Cancer Res. 2014 Oct 15;74(20):5808-18. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1531. PubMed PMID: 25320178.

- Menvielle G, Truong T, Jellouli F, Stücker I, Brenner H, Field JK, Hosgood HD, Lan Q,

Landi MT, Hung RJ, Lazarus P, McLaughlin J, Morgenstern H, Muscat JE, Ruano-Ravina A, Schwartz AG, Seow A, Spitz MR, Tardon A , Zhang ZF, Luce D. Education and lung cancer among never smokers. Epidemiology. 2014 Nov;25(6):934-5. doi: 10.1097/EDE.0000000000000183. PubMed PMID: 25265142.

- Rodriguez A, García-Esteban R, Basterretxea M, Lertxundi A, Rodríguez-Bernal C,

Iñiguez C, Rodriguez-Dehli C, Tardón A , Espada M, Sunyer J, Morales E. Associations of maternal circulating 25-hydroxyvitamin D3 concentration with pregnancy and birth outcomes. BJOG. 2014 Sep 11. doi: 10.1111/1471-0528.13074. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25208685.

- Guxens M, Garcia-Esteban R, Giorgis-Allemand L, Forns J, Badaloni C, Ballester F,

Beelen R, Cesaroni G, Chatzi L, de Agostini M, de Nazelle A, Eeftens M, Fernandez MF, Fernández-Somoano A, Forastiere F, Gehring U, Ghassabian A, Heude B, Jaddoe VW, Klümper C, Kogevinas M, Krämer U, Larroque B, Lertxundi A, Lertxuni N, Murcia M, Navel V, Nieuwenhuijsen M, Porta D, Ramos R, Roumeliotaki T, Slama R, Sørensen M, Stephanou EG, Sugiri D, Tardón A , Tiemeier H, Tiesler CM, Verhulst FC, Vrijkotte T, Wilhelm M, Brunekreef B, Pershagen G, Sunyer J. Air pollution during pregnancy and childhood cognitive and psychomotor development: six European birth cohorts. Epidemiology . 2014 Sep;25(5):636-47. doi: 10.1097/EDE.0000000000000133. PubMed PMID: 25036432.

- Wang Z, Zhu B, Zhang M, Parikh H, Jia J, Chung CC, Sampson JN, Hoskins JW,

Hutchinson A, Burdette L, Ibrahim A, Hautman C, Raj PS, Abnet CC, Adjei AA, Ahlbom A, Albanes D, Allen NE, Ambrosone CB, Aldrich M, Amiano P, et al Tardon A , Tay E, Taylor PR, Tettey Y, Thomas DM, Tirabosco R, Tjonneland A, Chanock SJ, Yeager M, Landi MT, Shi J, Chatterjee N, Amundadottir LT. Imputation and subset-based association analysis across different cancer types identifies multiple independent risk loci in the TERT-CLPTM1L region on chromosome 5p15.33. Hum Mol Genet . 2014 Jul 15. pii: ddu363. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25027329.

- Papantoniou K, Kogevinas M, Martin Sanchez V, Moreno V, Pollan M, Moleón JJ,

Ardanaz E, MAltzibar J, Peiro R, Tardon A , Alguazil J, Navarro C, Gomez-Acebo I, Castano-Vimyals G. 0058 Colorectal cancer risk and shift work in a population-based case-control study in Spain (MCC-Spain). Occup Environ Med. 2014 Jun;71 Suppl 1:A5-6. doi: 10.1136/oemed-2014-102362.16. PubMed PMID: 25018382.

- Vilahur N, Bustamante M, Byun HM, Fernandez MF, Santa Marina L, Basterrechea M,

Ballester F, Murcia M, Tardón A, Fernández-Somoano A , Estivill X, Olea N, Sunyer J, Baccarelli AA. Prenatal exposure to mixtures of xenoestrogens and repetitive element DNA methylation changes in human placenta. Environ Int . 2014 Oct;71:81-7. doi: 10.1016/j.envint.2014.06.006. Epub 2014 Jun 28. PubMed PMID: 24980756; PubMed Central PMCID: PMC4122792.

197

- Pineda S, Milne RL, Calle ML, Rothman N, López de Maturana E, Herranz J, Kogevinas M, Chanock SJ, Tardón A, Márquez M, Guey LT, García-Closas M, Lloreta J, Baum E, González-Neira A, Carrato A, Navarro A, Silverman DT, Real FX, Malats N. Genetic variation in the TP53 pathway and bladder cancer risk a comprehensive analysis. PLoS One. 2014 May 12;9(5):e89952. doi: 10.1371/journal.pone.0089952. eCollection 2014. PubMed PMID: 24818791; PubMed Central PMCID: PMC4018346.

- de Maturana EL, Chanok SJ, Picornell AC, Rothman N, Herranz J, Calle ML, García-

Closas M, Marenne G, Brand A, Tardón A , Carrato A, Silverman DT, Kogevinas M, Gianola D, Real FX, Malats N. Whole genome prediction of bladder cancer risk with the Bayesian LASSO. Genet Epidemiol . 2014 Jul;38(5):467-76. doi: 10.1002/gepi.21809. Epub 2014 May 5. PubMed PMID: 24796258.

- Vizcaino E , Grimalt JO, Glomstad B, Fernández-Somoano A, Tardón A . Gestational

weight gain and exposure of newborns to persistent organic pollutants. Environ Health Perspect. 2014 Aug;122(8):873-9. doi: 10.1289/ehp.1306758. Epub 2014 May 1. PubMed PMID: 24786842; PubMed Central PMCID: PMC4123021.

- Tajuddin SM, Amaral AF, Fernández AF, Chanock S, Silverman DT, Tardón A , Carrato

A, García-Closas M, Jackson BP, Toraño EG, Márquez M, Urdinguio RG, García-Closas R, Rothman N, Kogevinas M, Real FX, Fraga MF, Malats N; Spanish Bladder Cancer/EPICURO Study investigators. LINE-1 methylation in leukocyte DNA, interaction with phosphatidylethanolamine N-methyltransferase variants and bladder cancer risk. Br J Cancer . 2014 Apr 15;110(8):2123-30. doi: 10.1038/bjc.2014.67. Epub 2014 Mar 4. PubMed PMID: 24595004; PubMed Central PMCID: PMC3992509.

- Vizcaino E, Grimalt JO, Fernández-Somoano A, Tardon A . Transport of persistent

organic pollutants across the human placenta. Environ Int . 2014 Apr; 65:107-15. doi: 10.1016/j.envint.2014.01.004. Epub 2014 Jan 28. PubMed PMID: 24486968.

- Tardon A . Genetic polymorphisms and lung cancer risk. Med Clin (Barc). 2014 Aug

4;143(3):113-4. doi: 10.1016/j.medcli.2013.12.004. Epub 2014 Jan 21. Spanish. PubMed PMID: 24456923.

- Vlaanderen J, Portengen L, Schüz J, Olsson A, Pesch B, Kendzia B, Stücker I, Guida

F, Brüske I, Wichmann HE, Consonni D, Landi MT, Caporaso N, Siemiatycki J, Merletti F, Mirabelli D, Richiardi L, Gustavsson P, Plato N, Jöckel KH, Ahrens W, Pohlabeln H, Tardón A , Zaridze D, Field JK, 't Mannetje A, Pearce N, McLaughlin J, Demers P, Szeszenia-Dabrowska N, Lissowska J, Rudnai P, Fabianova E, Stanescu Dumitru R, Bencko V, Foretova L, Janout V, Boffetta P, Forastiere F, Bueno-de-Mesquita B, Peters S, Brüning T, Kromhout H, Straif K, Vermeulen R. Effect modification of the association of cumulative exposure and cancer risk by intensity of exposure and time since exposure cessation: a flexible method applied to cigarette smoking and lung cancer in the SYNERGY Study. Am J Epidemiol . 2014 Feb 1;179(3):290-8. doi: 10.1093/aje/kwt273. Epub 2013 Dec 18. PubMed PMID: 24355332; PubMed Central PMCID: PMC3895097.

- Fernández-Somoano A, Tardon A . Socioeconomic status and exposure to outdoor

NO2 and benzene in the Asturias INMA birth cohort, Spain. J Epidemiol Community Health . 2014 Jan;68(1):29-36. doi: 10.1136/jech-2013-202722. Epub 2013 Sep 2. PubMed PMID: 23999377; PubMed Central PMCID: PMC3888634.

- Basterrechea M, Lertxundi A, Iñiguez C, Mendez M, Murcia M, Mozo I, Goñi F, Grimalt

J, Fernández M, Guxens M; INMA project. Prenatal exposure to hexachlorobenzene (HCB) and reproductive effects in a multicentre birth cohort in Spain. Sci Total Environ. 2014 Jan 1;466-467:770-6. doi: 10.1016/j.scitotenv.2013.07.053. Epub 2013 Aug 25. PubMed PMID: 23973543.

- Aurrekoetxea, JJ.; Murcia, M.; Rebagliato, M.; Fernández-Somoano, A.; Castilla, AM.;

Guxens, M.; Santa Marina, L.; López, MJ.; Lertxundi, A.; Espada, M.; Tardón, A.;

198

Ballester, F.: “Factors associated with passive smoking in non-smoking pregnant women in Spain: self-reported exposure and urinary cotinine”. Science of the Total Environment ; 2014; VOL. 470–471: 1189–1196

- MacIntyre E, Ghring U, Mölter A, Fuertes E, Klümper C, Krämer U, Quass U, Hoffmann

B, Gascon M, Brunekreef B, Koppelman G, Beelen R, Hoek G, Birk M, Jongste J, Smit H, Cyrys J, Gruzieva O, Korek M, Bergström A, Agius R, De Vocht F, Simpson A, Porta D, Forastiere F, Badaloni C, Cesaroni G, Esplugues A, Fernández-Somoano A , Lertxundi A, Sunyer J, Pershagen G, Heinrich J. Air Pollution and Respiratory Infections during Early childhood: An Analysis of 10 European Birth Cohorts within the ESCAPE Project. Environment Health Perspectives 2014 Jan;122(1):107-13. doi: 10.1289/ehp.1306755. Epub 2013 Sep 30. PubMed PMID: 24149084; PubMed Central PMCID: 3888562.

- González Jiménez D, Costa Romero M, Riaño Galán I , González Martínez MT,

Rodríguez Pando MC, Lobete Prieto C. Prevalence of ankyloglossia in newborns in Asturias (Spain) [Prevalencia de anquiloglosia en recién nacidos en el Principado de Asturias]. Anales de pediatría 2014 , 81(2):115-119. doi: 10.1016/j.anpedi.2013.10.030.

- Riaño Galán I . Bioethics in paediatric training [La bioética en la formación de los

pediatras]. Anales de pediatría 2014 , 80(2): 69-70. doi: 10.1016/j.anpedi.2014.01.001. Cuartil 4, PEDIATRICS, FI-0,722. Q4

199


BANCO DE TUMORES.


- Abbate, F.; Guerrera, MC.; Montalbano, G.; Levanti, MB.; Germanà, GP.; Navarra, M.; Laurà, R.; Vega, JA.; Ciriaco, E.; Germanà, A.: “Expression and anatomical distribution of TrkB in the encephalon of the adult zebrafish (Danio rerio)”. Neurosci Lett . 2014; 563C:66-69. doi: 10.1016/j.neulet.2014.01.031. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24486890.

- Cuesta, A.; Del Valle, M.; García-Suárez, O.; Viña, E.; Cabo, R.; Vázquez, G.; Cobo,

JL.; Murcia-Asensio, A.; Alvarez-Vega, M.; García-Cosamalón, J.; Vega, JA.: “Acid-Sensing Ion Channels in Healthy and Degenerated Human Intervertebral Disc”. Connect Tissue Res . 2014: Jan 1624432912.

200




- E. Fernando Macías; B. Porrero Guerrero; C.López Arévalo; P. Ugalde Serrano; E. García Pérez; MT. Fernández García; J. García Martínez; J.A. Galván Hernández; J.F. Vázquez Villa; L. Barneo Serra. Abstracts of the 19th Congress of the Spanish Society for Surgical Research. Xenografts models of human colon cancer. British Journal of Surgery . 101 (Suppl.1), pp. 1-14 (2014). Tipo de producción: Resumen Congreso. Tipo soporte: Revista. Factor de impacto 5,21.

- B. Porrero Guerrero; MT Fernández García; J.A. Galván Hernández; C. López Arévalo;

E. Fernando Macías; P. Ugalde Serrano; J.F. Vázquez Villa; C. García Pravia; L. Barneo Serra. Abstracts of the 19th Congress of the Spanish Society for Surgical Research. A new model of treatment for pancreatic cancer: effect of recombinant protein BMP7. British Journal of Surgery . 101 (Suppl.1), pp. 1-14 (2014). Tipo de producción: Resumen Congreso. Tipo soporte: Revista. Factor de impacto 5,21.

- M.T. Fernández García, J.F. Vázquez Villa, J. García Martínez, M. Sánchez Pitiot, I.

Centeno Ramos, E. Fernando Macías, B. Porrero Guerrero, C. López Arévalo, L. Barneo Serra. Abstracts of the 19th Congress of the Spanish Society for Surgical Research. Pro-col11A1 expression in human peritumoral fibroblast in model of orthotopic human pancreatic carcinoma xenograft. British Journal of Surgery . 101 (Suppl.1), pp. 1-14 (2014). Tipo de producción: Resumen Congreso. Tipo soporte: Revista. Factor de impacto 5,21.

201




- ATP-Dependent Lon Protease Controls Tumor Bioenergetics by Reprogramming Mitochondrial Activity. Pedro M. Quirós, Yaiza Español, Rebeca Acín-Pérez, Francisco Rodríguez, Clea Bárcena, Kenta Watanabe, Enrique Calvo, Marta Loureiro, M. Soledad Fernández-García, Antonio Fueyo, Jesús Vázquez, José Antonio Enríquez, and Carlos López-Otín. Cell Reports 8, 1–15, July 24, 2014.

202

GRUPO ASOCIADO:



- Iglesias, T., M. Espina, L.M. Sierra, J. Bettmer, E. Blanco-González, M. Montes-Bayón, A. Sanz-Medel (2014) Enhanced detection of DNA sequences using end-point PCR amplification and on-line gel electrophoresis (GE)-ICP-MS: determination of gene copy number variations. Anal. Chem ., 86(22): 11028-32.

203

GRUPO ASOCIADO:



- Tavira B, Gómez J, Santos F, Gil H, Alvarez V, Coto E. A labor- and cost-effective non-optical semiconductor (Ion Torrent) next-generation sequencing of the SLC12A3 and CLCNKA/B genes in Gitelman's syndrome patients. J Hum Genet . 2014 Jul;59(7):376-80. doi: 10.1038/jhg.2014.37. Epub 2014 May 15. PubMed PMID: 24830959.

204

GRUPO ASOCIADO:



- Garcia-Prieto E, Amado-Rodriguez L, Albaiceta GM, por el grupo de Insuficiencia Respiratoria Aguda de la S. Monitorization of respiratory mechanics in the ventilated patient. Med Intensiva 2014; 38:49-55.

- Chiumello D, Albaiceta GM, Caironi P, Donatelli F, Gabrielli A, Grasso S, Guarracino F,

Mascia L, Rossi M, Taccone FS, Terragni P. A year in review in minerva anestesiologica 2013. Critical care. Experimental and clinical studies. Minerva Anestesiol 2014, 80:126-140.

- Amado-Rodriguez L, Albaiceta GM. Towards prevention of ventilator-induced lung

injury: Is mechanotransduction the answer? Minerva Anestesiol 2014 Aug;80(8):874-6. Epub 2014 Jan 15.

- Aguirre A, Lopez-Alonso I, Gonzalez-Lopez A, Amado-Rodriguez L, Batalla-Solis E,

Astudillo A, Blazquez-Prieto J, Fernandez AF, Galvan JA, Dos Santos CC & Albaiceta GM. (2014). Defective autophagy impairs ATF3 activity and worsens lung injury during endotoxemia. J Mol Med (Berl) 92, 665-676.

- Gonzalez-Lopez A, Albaiceta GM & Talbot K. (2014). Newly identified precipitating

factors in mechanical ventilation-induced brain damage: implications for treating ICU delirium. Expert review of neurotherapeutics 14, 583-588.

instituto universitario de oncologia del principado de ... · asturias. edificio h. covadonga, 1ª...

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