inmunoterapia en tumores del snc€¦ · • incidencia promedio: unos 14 / 100.000 habs. / año...
TRANSCRIPT
Inmunoterapia en tumores del SNC
Almudena García Castaño
Servicio de Oncología Médica
HUM Valdecilla. Santander
Santander, 27 de Junio de 2019
¿Ficción o realidad?
Así se resume la historia de los tumores cerebrales
Y así es como yo me he sentido preparando esta presentación
2 objetivos
Dar visibilidad
Aprender
Neoplasias del SNC en adultos
Epidemiología
• Globalmente, representan 2% todos los tumores
• 4% muertes por cáncer
• Incidencia promedio: unos 14 / 100.000 habs. / año
• Mortalidad EN AUMENTO
• Alta morbilidad
Hombres Mujeres
1984-87 4,2 3,7
1993-97 5,4 3,1
Siglo XXI 6-9 5-6
Nos vamos a centrar→Glioblastoma
TAC RMN
Poniéndonos en situación…
Epidemiología
▪ 30% todos los tumores SNC
▪ 80% tumores primarios
malignos SNC
▪ Incidencia→ 6/100,000
habitantes (1.5 veces más
hombres que mujeres)
▪ Diagnóstico a una edad
promedio 64 años
Etiología
▪ Único factor riesgo GBM bien
establecido→ exposición a
radiación
▪ Los campos electromagnéticos
radiofrecuencia (producidos por
teléfonos móviles) se han
clasificado como IIB y también
pueden desempeñar un papel
en GBM (Armstrong, et al. 2011)
Glioblastomas TCGA. Expresión génica y subclasificación molecular Verhaak RG, et al. Cancer Cell 2010
Características
histológicas
Características
histológicas y
moleculares
• Otros marcadores pueden tener utilidad:Absolutamente necesario un diagnóstico molecular…
• Heterogeneidad intratumoral/microambiente
tumoral→ macrófagos/microglia, CD4 + y
neutrófilos
• Deficiencia NF1→ infiltración
macrófagos/microglia
• Análisis transcriptoma longitudinal
Subtipo expresión mantiene 55% casos
microglía tras recurrencia
Hipermutación asociada CD8 +
M2 asociada recaída a corto plazo
después radioterapia
Cancer Cell 2017
GBM IDH WT
GBM. EORTC 26981/22981. N Engl J Med 2005 (Aquí seguimos…)
R0 6 10 14 18 22 26 30
RT concomitante con Temozolomida
RT sola
Temozolomida adyuvante
573 pacientes GBM
0.63 [0.52-0.75]
p<0.0001
HR[95% CI]
2610Supervivencia
2 años (%)
14.612.1Mediana de
supervivencia
(meses)
TMZ/RTRT
Stupp R, et al. Lancet Oncol 2009
HR 0.63
SG (%) QT-RT RT
3 años 16 4.4
4 años 12.1 3
5 años 9.8 1.9
BEVACIZUMAB
Chinot, NEJM 2014
Gilbert, NEJM 2014N Eng J Med 2014
Antiangiogénicos→ Esperanzas no cumplidas…
Ligandos
Membrana citoplasmática EGFR, PDGFR, IGFR1R R
K K
PI3K
PDK
Akt
MEK1,2
Raf
PKC
PLC
mTOR
RasGPT
MAPK/
Erk1,2
FKHR, GSK-3, Bad
Compartimento extracelular
Compartimento intracelular
PTEN
AngiogénesisSíntesis
proteinas
Regulación ciclo celular
Supervivencia celular Transcripción Proliferación
HIF 1
VEGF
Historia de un fracaso
Dificultad para mejorar…
¿Por qué?
Multitud de vías desrreguladas
Infiltración difusa→ Dificultad para conseguir
cirugías completas
No diagnóstico precoz
Modelos preclínicos que necesitan ser
optimizados
Barrera hematoencefálica→ Dificulta “la llegada”
de fármacos activos
Retos→ Gliobastoma multiforme
Células stem GBM
Células residuales resistentes a QT-RT→ propiedades innatas heterogeneidad tumoral o vías
resistencia adaptativas
Qazi MA, et al. Ann Oncol 2017
Células tumorales capaces de auto-renovación, alta capacidad tumorogénica y capacidad de
diferenciación multipotente
Lathia JD, et al. Genes Dev 2015
Heterogeneidad tumoral→ Principal causa resistencia y fracaso terapéutico
Subgrupo proneural mayor heterogeneidad y se asocia a peor pronóstico
Patel AP, et al. Science 2014
Mecanismos resistencia a tratamiento
Mecanismos reparación DNA (MGMT)
Hegi ME, et al. N Engl J Med 2005
Sobre-expresión Notch 1/Notch 2→ Resistencia a radioterapia
Wang R, et al. Nature 2010
Hipoxia→ HIF-1 and HIF-2 con mantenimiento de la angiogénesis
Calabrese C, et al. Cancer Cell 2007
Células stem→ reclutan microglia/macrófagos e inducen IL-10 y TGF-β1, ciclinas ciclo celular
Wu A ,et al. Neuro Oncol 2010, Bao S, et al. Nature 2006
Posibles vías de mejora…
Alphandéry E. Frontiers in Pharmacology 2018
SNC ¿Inmunoprivilegiado?
• BHE alterada en tumores→ acceso células efectoras inmunes y moléculas
• Células T activadas atraviesan BHE→ respuesta inmune contra infecciones SNC
Manglanin M, et al. Curr Opin Virol 2018
• Un mismo objetivo
• Diferentes caminos
Filley A, et al. Oncotarget 2017
De una forma un tanto simplista…
Srinivasan VM, et al. Neurotherapeutics 2017
Vacunas
• Generación respuesta humoral / inmunitaria
frente antígenos tumorales
• Potente inmunidad antitumoral→ atacar
específicamente células tumorales mientras
evitan los tejidos normales
• Proporcionar vigilancia contra la recurrencia
del tumor
Dammeijer F, et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 2017
De una forma un tanto simplista…
Rindopepimut
• Vacuna frente a EGFRvIII
• Secuencia péptido EGFRvIII
conjugado con Keyloh Lipmet hemocianina
y adyuvante GM-CSF
Srinivasan VM, et al. Neurotherapeutics 2017
• 65 pacientes con GBM 1ª línea con expresión EGFRvIII
• Rindopepimut concomitante con temozolomida tras QT-RT
• Respuesta inmunitaria específica robusta
1610044390
• GBM EGFRvIII
positivo
• Resección quirúrgica
• N= 745 pacientesTemozolomida 150-200 mg/m2/ 4 semanas
+
keyhole limpet haemocyanin100 μg
Temozolomida 150-200 mg/m2/4 semanas
+
Rindopepimut 500 μg
+
GM-CSF 150 μgRadioterapia
+
Temozolomida
Objetivo primario: Supervivencia global
Objetivos secundarios: SLP, respuestas
Objetivos adicionales: Inmunogenicidad, calidad de vida
R
1:16-12 ciclos
Estratifiación
• Estatus MGMT
• Clase RPA
• Región geográfica Norteamérica y Europa Este vs otras regiones
Objetivo primario→ Supervivencia global
Enfermedad mínima residual
Población intention-to-treat
Enfermedad residual significativa
▪ Expresión heterogénea EGFRvIII
▪ ¿Efecto inmunogénico del brazo control?
▪ Especificidad→ Prevenimos toxicidad a cambio de limitar la eficacia
De una forma un tanto simplista…
Vacunas proteínas choque térmico
• Chaperonas intracelulares
• Unión HSPPC-96 al receptor CD91→
presentación cruzada péptidos tumorales
Srinivasan VM, et al. Neurotherapeutics 2017
JCI Insight 2018
20 pacientes GBM
1ª línea
Esquema de tratamiento
SLP 11 meses SG 31.4 meses
Ji N, et al. JCI Insight 2018
“Supervivencia asociada a inmunidad”
NCT 03018288→ GBM 1ª línea
Vacuna HSPPC-96 + Pembrolizumab + RT + Temozolomida
De una forma un tanto simplista…
GVAX
• Células tumorales autólogas irradiadas
modificadas que producen GM-CSF
Srinivasan VM, et al. Neurotherapeutics 2017
• 11 pacientes con GMB recidivado sometido a cirugía
2 dosis células GM-K562 + células autólogas
Objetivos primarios→ Viabilidad y seguridad
Actividad biológica→
• Respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH)
• Inmunidad humoral contra los antígenos asociados a tumores
• Activación linfocitos T
Curry WT, et al. Clinical Cancer Research
• Respuesta inmune sistémica activa
• Generación linfocitos T
• Expresión CTLA-4, PD-1 y OX-40
• Inmunidad humoral con citocinas
angiogénicas asociadas a tumor
De una forma un tanto simplista…
Srinivasan VM, et al. Neurotherapeutics 2017
Cirugía
+
RT y QT
Objetivo primario→ SG
DCVax-L
+
Temozolomida
Objetivo primario→ SLP
2:1
Placebo
+
Temozolomida
• Mediana SG→ 23.1 meses
• 90% recibieron DCVax-L
• Mediana SG metilados
(39.6%)→ 34.7 meses
• SG 3 años metilados→ 46.4%
Liau LM, et al. J Trans Med 2018
Liau LM, et al. J Trans Med 2018
“La preparación y administración de una vacuna de células dendríticas es segura
y factible en el entorno de un ensayo multicéntrico”
Expression of the Stem Cell Marker CD133 in Recurrent Glioblastoma and Its
Value for Prognosis
Pallini R, et al. Cancer 2011
✓ ICT-107→ vacuna CD autólogas
pulsadas con péptidos sintéticos TAA
(HER2, TRP-2, gp100, MAGE-1,
IL13Rα2 y AIM-2) expresados en
células Stem GBM (CD133 +)
Fase III
ICT-107 +/- Régimen Stupp
Cerrado por falta de financiación
Fase I
17 pacientes recién diagnosticados
HLA-A1 y HLA-A2
Tratados con ICT-107
SLP 16.9 meses y SG 38.4 meses
Fase II
124 pacientes recién diagnosticados
Aumento SLP 2.2-2.4 meses, igual SG
HLA-A2→ Mayor respuesta inmune y
respuestas
1. Antígenos con alta especificidad tumoral 2. Antígenos con baja especificidad tumoral
Mutaciones especificas del tumor
Expresión especifica en tumor
Expresión especifica en tumor
Expresión elevadaen tumor
La mayoría de tumores Muchos tumores Melanoma Algunos tumores
Cé
lula
No
rmal
Tum
or
Nú
cle
o
EspermatogoniasTrofoblastos Otras células Melanocitos Otras células
Modificado de Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146
Antígenos virales
Tumores causados por virus
¿Qué ven los linfocitos T antitumorales?
• Antígenos reales (ajenos)
• Específicos de tumor
• InmunogénicosVirus→ Compartidos por pacientes
Neoantígenos→ Exclusivos cada paciente
Y
• Antígenos propios
• Asociados al tumor
• Específicos de tejido
• Poco inmunogénicos
¿Qué antígenos tumorales reconoce el sistema inmune?
• Citomegalovirus humano
• Virus herpes ubicuo→ infección latente mayoría (50 a 90%) población
humana
• Reactivación subclínica en el contexto supresión inmune del huésped
• Expresión proteínas exclusivas dCMV en GBM ha sido reportada varios
grupos
• Fosfoproteína 65 CNV (pp65) expresa en la mayoría especímenes
GBM (90%), no en el cerebro normal→ oportunidad única
inmunoterapia tumoral
NCT00639639 / ATTAC
Fase I aleatorizado
12 pacientes GBM recién diagnosticado
Vacuna CD pulsadas con CMV pp65 mRNA o DC sin pulsión
SLP→ 20 versus 10.8 meses
SG→ 36.6 versus 18.5 meses
Dziurzynski K, et al. Neuro Oncol 2012
ATTAC-GM
11 pacientes GBM recién diagnosticado
Vacunas CD pulsadas con ARNm pp65 de CMV y
GM-CSF y administradas durante adyuvancia temozolomida dosis
densas
Marcada expansión respuestas inmunes específicas CMV
Mediana SLPy SG de 25.3 y 41.1 meses, respectivamente
Mitchell DA, et al. Nature 2015
De una forma un tanto simplista…
Srinivasan VM, et al. Neurotherapeutics 2017
Terapia celular adoptiva
• Generación ex vivo células inmunes
autólogas específicas de tumores
• Grandes cantidades
Rosenberg SA, et al. Science 2015
• Modificación TCR antígenos
específicos tumores→ CART cell
“El empleo de TILs ha supuesto un reto en los primeros ensayos con
gliomas”
▪ Baja densidad de TILs dentro de los tumores
▪ Deterioro o agotamiento de linfocitos T citotóxicos
▪ Limitada citotoxicidad selectiva de los tumores
▪ Vacunas autólogas + TILs → No aumento de supervivencia
• Maxwell R, et al. Curr Neurol Neurol 2017
• Berghoff AS, et al. Neuro Oncol 2015
• Wherry EJ, et al. Nat Rev Immunol 2015
• Quattrocchi KB, et al. J Neurooncol 1999
Autologous T-cell Therapy for Cytomegalovirus as a Consolidative
Treatment for Recurrent Glioblastoma
Schuessler A, et al. Cancer Res 2014
• 19 pacientes GBM recurrente
• Células T específicas CMV expandieron
con éxito en 13 pacientes (68,4%), 11 de
los cuales recibieron hasta cuatro
infusiones de células T
• Terapia de combinación basada en
infusión células T y quimioterapia fue
bien tolerada y solo detectamos eventos
adversos menores
Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy
Brown CE, et al. N Eng J Med 2016
• Rα2IL13→ Receptor monomérico
• Sobre-expresado 50% GBM
• Marcador mal pronóstico
Administración intracavitaria CAR
TC frente a Rα2IL13 →
intraventricular
Evidencia respuesta
Aumento celularidad tras infusiones
Determinación CD3 CAR +
(CD19t +) en LCR
• día 0 del ciclo 9→ 9,4%
• día 2 del ciclo 9→ 3.7%
• día 8 del ciclo 9→ 2.1%
• día 1 del ciclo 10→ 0.7%
• día 1 del ciclo 11→ 1.1%
Disminución expresión Rα2IL13
dentro del tumor
Brown CE, et al. N Eng J Med 2016
Filley AC, et al. Frontiers in Immunology 2019
Manipulación checkpoints→ Activación sistema inmune frente al cáncer
Karagiannis SN, et al. Frontiers in Immunology 2019
PD-L1 está sobre-expresado en GBM!
Y tiene significado pronóstico!!
Nduom EK, et al. Neuro Oncol 2018
Frontiers in Molecular Neuroscience 2018
• IDH WT→ Aumento expresión PD-L1
• IDH mutado → Aumento SLR• IDH WT→ Ambiente inmunosupresor
CheckMate 143
Randomized, Open-Label, Phase 3 Study of Nivolumab ± Ipilimumab in
rGBM1-6
1. Clinicaltrials.gov. NCT02017717; Accessed April 17, 2018. 2. Sampson J et al. ASCO 2015. Poster 3010. 3. Reardon D et al. ASCO 2016. Poster 2014. 4.
Omuro A et al. SNO 2016. Poster ATIM-16. 5. Omuro A, Vlahovic G et al. WFNOS 2017. Oral Presentation OS07.3. 6. Reardon D et al. WFNOS 2017. Oral
Presentation OS10.3. 51
Cohort 1: First recurrence of GBM
after previous RT and TMZ1:1 randomization
(n = 20)
Cohort 1b: First recurrence of GBM
after previous RT and TMZNon-randomized
(n = 20)
Nivolumab 3 mg/kg Q2W(n = 10)
Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg Q3W × 4 doses, then nivolumab 3 mg/kg Q2W thereafter
(n = 10)
Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg Q3W × 4 doses, then nivolumab 3 mg/kg Q2W thereafter
(n = 20)
Cohort 1c: Newly diagnosed GBM
(n = 57)
Nivolumab 3 mg/kg Q2W continuously; RT (60 Gy; 2-Gy fractions; 5 days/week) + TMZ (75mg/m2) weeks 3-9; then TMZ
(150–200 mg/m2) days 1–5 every 28-day cycle for ≥6 cycles starting week 14 (n = 57)
Cohort 1d: Newly diagnosed unmethylated GBM
(n = 53)
Nivolumab 3 mg/kg Q2W continuously; RT (60 Gy; 2-Gy fractions; 5 days/week) weeks 3-9
(n = 53)
Cohort 2: First recurrence of GBM
after prior 1L treatment with at least RT and TMZ
1:1 randomization(n = 369)
Nivolumab 3 mg/kg Q2W(n = 184)
Bevacizumab 10 mg/kg Q2W(n = 185)
Ph
as
e 1
, S
afe
ty L
ea
d-I
n C
oh
ort
sP
ha
se
3,
Op
en
-La
be
l R
CT
Key Inclusion Criteria• All cohorts
– Age ≥ 18 years – Histologically confirmed
Grade IV malignant glioma– KPS ≥ 70
• Cohorts 1, 1b, and 2 only– First recurrence of GBM– Previous first-line treatment
with at least RT and TMZ – Interval of ≥ 12 weeks after
the end of RT or histopathologic confirmation of recurrent tumor or new enhancement of MRI outside of the RT treatment field
• Cohorts 1c and 1d only– Newly diagnosed GBM with
resectable disease – Any methylation status (1c
part A) – Unmethylated MGMT GBM
and no previous treatment with TMZ (1c part B; 1d)
– Full recovery from resection and ≥ 14 days from surgery to randomization
EndpointsCohorts 1, 1b: • 1°: safety and tolerability• Exploratory: PROs:
EORTC-QLQ-C30 and BN20, EQ-5D
• Treatment until confirmed progression or study discontinuation for any reason
• Post-treatment follow-up for safety, OS, and progression
Cohorts 1c, 1d: ▪ 1°: safety and tolerability▪ Exploratory: PROs:
EORTC-QLQ-C30 and BN20, EQ-5D, Cogstate
Cohort 2: ▪ 1°: OS▪ 2°: 12-month OS, PFS,
ORR▪ Exploratory: PROs:
EORTC-QLQ-C30 and BN20, EQ-5D, Cogstate
Start Date: January 2014
Estimated Completion Date: October 2018
Estimated Primary Completion Date: January 2017
Status: Ongoing, but not recruiting
Sponsor: Bristol-Myers Squibb
Screening and Randomization Treatment Follow-up Phase (all cohorts)
RecurrentGBM
CheckMate 143→ Resultados
Reardon D et al. WFNOS 2017. Oral Presentation OS10.3.
Events, n
Median OS
[95% CI], months
12-Month OS Rate
[95% CI], %
Nivolumab 154 9.8 [8.2, 11.8] 41.8 [34.7, 48.8]
Bevacizumab 147 10.0 [9.0, 11.8] 42.0 [34.6, 49.3]
HR = 1.97 [95%CI: 1.57, 2.48]
P < 0.0001
Months
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Pro
ba
bil
ity o
f P
rog
res
sio
n-F
ree
Su
rviv
al
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
184 41 27 19 18 12 10 7 1 0
185 88 46 32 27 19 12 3 1 0
Nivolumab
Bevacizumab
No. at Risk
HR = 1.04 [95%CI: 0.83, 1.30]
P = 0.76
Nivolumab
Bevacizumab
Months
Pro
ba
bil
ity o
f O
ve
rall
Su
rviv
al
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
184 168 133 96 77 59 39 24 9 0
185 169 135 99 72 48 37 14 5 0
Nivolumab
Bevacizumab
No. at Risk
Censored
Events, n
Median PFS
[95% CI], months
12-Month PFS Rate
[95% CI], %
Nivolumab 171 1.5 [1.5, 1.6] 10.5 [6.5, 15.5]
Bevacizumab 146 3.5 [2.9, 4.6] 17.4 [11.9, 23.7]
Nivolumab
Bevacizumab
Censored
CA209-143: Cohorts 1, 1b, and 2 Central Neuropathology
• Primary GBM
• Tissue sample
Surgery 1
RT + TMZ• Radiological
progression
• Typically no surgery
Suspected
Progression 1 • Tissue sample
• Central neuropathology
review
Controls
• Nivolumab ±
ipilimumab
CheckMate-143
• Radiological
progression
Suspected
Progression 2
• Tissue sample
• Central neuropathology
review
Surgery 2
Non-study
control pairs
On-study pairs
• 13 patients (59%) showed evidence of potential
treatment effect (pathologic response) in tissue biopsies
at suspected progression
– Historical pathologic response rate estimated at
29% (predominantly first radiological
progression)1,b
Patient
Treatment Effect
Treatment
Number of
Doses
Received
MGMT
Methylation
(yes/no)
Survival
(days)aPotential Effect
(n = 13)
No Evidence
(n = 9)
1 ✓ Nivo 3 3 No 382
2 ✓ Nivo 3 + Ipi 1 4 No 191
3 ✓ Nivo 3 3 No 243
4 ✓ Nivo 3 5 Yes 287
5 ✓ Nivo 3 10 No 331
6 ✓ Nivo 3 4 Yes 196
7 ✓ Nivo 3 7 No 185
8 ✓ Nivo 3 7 – 232
9 ✓ Nivo 3 4 No 406
10 ✓ Nivo 3 15 No 507
11 ✓ Nivo 3 27 Yes 633
12 ✓ Nivo 3 3 – 785
13 ✓ Nivo 3 2 – 410
14 ✓ Nivo 3 21 Yes 785
15 ✓ Nivo 3 4 Yes 315
16 ✓ Nivo 3 15 No 241
17 ✓ Nivo 3 11 – 551
18 ✓ Nivo 3 7 No 167
19 ✓ Nivo 3 4 – 249
20 ✓ Nivo 3 8 – 395
21 ✓ Nivo 3 7 No 303
22 ✓ Nivo 3 3 Yes 124
Y sin embargo…Otros ensayos clínicos en marcha
CheckMate 548 (fase III) →
• 600 pacientes
• GBM metilados al diagnóstico
• Radioterapia + Temozolomida +/- Nivolumab
CheckMate 498 (fase III) →
• GBM multiforme al diagnóstico
• Radioterapia + Temozolomida vs. Nivolumab
• MGMT no metilado
Nota de prensa Mayo-19→ estudio negativo para supervivencia global
Slide 9
EFFICACY: SAFETY LEAD-IN*
No es realidad
Es una promesa
No es ficción
Cuando tienes las preguntas las respuestas
llegan en el momento perfecto…
Gracias por vuestra atención