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INMUNOONCOLOGÍA:
¿QUÉ HAY DE NUEVO, VIEJO?
IO Básica: La respuesta inmune en el
cáncer, ¿por qué?
José Antonio López Martín
HU 12 Octubre. Madrid
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Sistema Inmune y Riesgo de Cáncer
• Virus en cáncer o 15% de los cánceres humanos
o HPV, virus Epstein-Barr, hepatitis B, HTLV (virus leucemia T humana)
o Inserción / activación de un oncogen transformación maligna
• Bacteria y cáncer • Bacterias gastro-intestinales – H Pylori
• Inmunodeficiencia
o Riesgo aumentado de desarrollo de cánceres
1Abeloff MD AJ, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG. Clinical Oncology. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone, 2008.
2Damjanov I. Pathology for the Health Professions. 3rd ed. St. Louis: Elsevier Saunders, 2006. 3Abbas AK LA. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2005.
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Antígenos asociados a Tumores (TAAs):
Baja especificidad
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Antígenos específicos de tumores (TSAs):
Alta especificidad
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Repertorio de neoantígenos en
cánceres humanos
Schumacher Science 2015. Alexandrov Nature 2013
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Muerte tumoral inmunogénica
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Procesamiento y presentación
del antígeno
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Activación linfocito T:
Reconocimiento del antígeno (señal 1)
Adapted from Coico et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003 and
Abbas et al. Cellular and Molecular Immunology 5th ed. 2005, Elsevier Saunders
MHC with antigen
Infected
APC
Pathogen
Legend:
APC: antigen-presenting cell
MHC: major histocompatibility complex
TCR: T cell receptor
TCR MHC APC
T cell
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El Receptor del linfocito T
Alegre ML et al. Nature Reviews Immunology. 2004.
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Activación de la célula T:
Co-estimulación (Señal 2)
Adapted from Coico et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003
Legend:
APC: antigen-presenting cell
MHC: major histocompatibility complex
TCR: T cell receptor
APC
MHC
T cell
TCR
CD28 B7
Costimulatory
Molecules
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Resultados de la co-estimulación
Legend:
APC: antigen-presenting cell
MHC: major histocompatibility complex
TCR: T cell receptor
T cell Activation
Proliferation
Survival
Cytokine production
APC
MHC
T cell
TCR
CD28 B7
Costimulatory
Molecules
Adapted from Coico et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003 and Male et al. Immunology, 7th ed. Mosby Elsevier, 2006
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La respuesta inmune efectiva contra el
cáncer es de tipo celular
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El sistema inmune es un arma letal,
podría ser de destrucción masiva
La naturaleza ha seleccionado mecanismos de
chequeo múltiple antes de estimular la respuesta
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La respuesta inmune antitumoral tiene varias
fases potencialmente modulables
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Inmuno-edición del tumor
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Pérdida de expresión del antígeno que generó la respuesta
inmune
Alteraciones en el procesamiento o presentación del Antígeno
Supresión de la respuesta inmune por sustancias producidas por
el tumor
o Moléculas inmunosupresoras como IL-10 or TGF-β pueden inducir
una inmunosupresión local
o Activación de células T reguladoras (Tregs) puede inhibir la
activación y proliferación de la célula T y disminuir la expresión de IL-
2, contribuyendo a una disfunción inmune sistémica.
Los antígenos tumorales pueden inducir tolerancia inmunológica.
o Pérdida de expresión de moléculas MHC clase I
o Expresión de moléculas en la superficie del tumor, como el ligando
de Fas, puede inducir muerte linfocitaria
Mecanismos de escape a la
“inmunovigilancia”
Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. Immunity 2004;21(2):137-48 - Finn OJ. N Engl J Med 2008; 358(25): 2704-2715; - Armstrong AC et al.
BMJ 2001; 323: 1289-1293; - Fecci PE et al. Cancer Res 2006; 66(6): 3294-3302; - Waldmann TA. Nat Med 2003; 9(3): 269-7.
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Modulación de la respuesta inmune
contra el cáncer
“Vacunas”
Transferencia
Celular pasiva
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T cell
TCR
CD28
CTLA4
APC
MHC
CD28
B7
T-cell activation
CTLA-4 genera una señal negativa que
reprime la activación linfocitaria
Adapted from O‘Day S et al. ASCO 2010 plenary session (#4)
T cell
TCR
CD28
CTLA4
APC
MHC B7
T-cell activation
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PD-1 es un sistema inducible que limita
la respuesta inmune
MA Postow. Published online ahead of print at www.jco.org on January 20, 2015
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El sistema inmune es un arma letal,
podría ser de destrucción masiva
La naturaleza ha seleccionado mecanismos para
asegurar que la respuesta es apropiada en lugar,
intensidad y duración
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Señal 2: interacciones de co-estímulo
positivo y negativo
Chen L et al. Nature Reviews Immunology. 2013.
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Immunological synapse
Biggs MJP et al. Interface. 2011.
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Melero … Ascierto.
Clin Cancer Res 2013
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Control de la respuesta inmune y nuevas dianas farmacológicas.
DB Page. Annu. Rev. Med. 2014. 65:185–202
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La superfamilia TNFR/L
• Es la famlia más grande de proteínas de co-estímulo:
o Al menos 29 receptores y sus ligandos.
• Algunas parejas de receptor ligando especialmente
notables desde el punto de vista de abordaje
farmacológico
o OX40 (CD134)/OX40L (CD252),
o CD40/CD40L(CD154),
o 4-1BB (CD137)/4-1BBL,
o Light/HVEM, or
o CD27/CD70.
• Cada pareja está especializada en aspectos concretos
de la activación del linfocito T, célula NK o activación
de la célula presentadora de antígeno
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E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Las moléculas de la superfamilia TNF
proporcionan señales críticas para la
generación y mantenimiento de la
respuesta de la célula T
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E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Las moléculas de la superfamilia TNF
proporcionan señales críticas para la
generación y mantenimiento de la
respuesta de la célula T
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E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Las moléculas de la superfamilia TNF
proporcionan señales críticas para la
generación y mantenimiento de la
respuesta de la célula T
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E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Las moléculas de la superfamilia TNF
proporcionan señales críticas para la
generación y mantenimiento de la
respuesta de la célula T
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Regulación de la
respuesta inmune del cáncer
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Modulación farmacológica de la
respuesta inmune del cáncer
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Más de 100 años de
inmunoterapia del cáncer
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Agradecimientos
Grupo Español de Terapias
Inmuno-Biológicas del Cáncer
Spanish Group for
Cancer Immuno-Biotherapy
Maite Carpio y familia