inmunofisiologia 2009 conceptos básicos
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FISIOLOGIA DE LA RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA
Prof. Aurico Sousa Fonseca
Cátedra de Microbiología e Inmunología
• Animales superiores poseen sistemas defensivos cuyos mecanismos tienden a distinguir lo propio de lo extraño
• La respuesta inmune se define como la actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños.– Los mecanismos de respuesta tienen un
componente celular y otro molecular.
• El sistema inmunitario consta igualmente de varias "líneas de defensa" principales:– Inmunidad innata
(= natural o inespecífica) – Inmunidad adquirida
(= adaptativa o específica)
Comparación de los Sistemas inmunitarios Innato y Adaptativo
Sistema innato Sistema adaptativo
Principales elementosFactores solubles Lisozima,
Complemento,
Proteínas de fase aguda,
p. Ej., Proteína C reactiva, Interferón
Anticuerpo
Células Células Fagocíticas
Células asesinas Naturales (NK)
Linfocitos T
Linfocito B
Respuesta a la infección microbianaPrimer contacto + +Segundo contacto + ++++
Inespecífico, ausencia de contacto repetido
Memoria específica
La resistencia no mejora con el contacto repetido
La resistencia mejora con el contacto repetido
EL SISTEMA DE INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECÍFICA• M.O. que:
– No desencadenan activación del complemento por la ruta alternativa
– No pueden ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados por la proteína C3b
– Escapan al control de los fagocitos.
• Desarrollo de barrera defensiva adicional, aún más sofisticada– Moléculas que funcionan como "adaptadores
flexibles”– Por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro
se unen al microorganismo: Anticuerpos.
• En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:– Inmunidad específica humoral– Inmunidad específica celular
Inmunidad específica humoral
• Los anticuerpos: Mediadores de la inmunidad específica humoral.
• La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:– La activación del complemento por la ruta
clásica, que conduce a la lisis del microorganismo invasor;
– Opsonización (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo cual facilita la fagocitosis
– Neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la simple unión Ag-Ac
• Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir de los linfocitos B.
Inmunidad específica humoral
• Son los Ag los que seleccionan el Ac específico que les hará frente.
• Cada tipo de Ac está preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el Ag.
• Cada linfocito B que se diferencia en la médula ósea está programado genéticamente para sintetizar un solo tipo de Ac, a la espera de contactar con el Ag específico.
Inmunidad específica humoral
• 1er. contacto con el Ag específico• Multiplicación y diferenciación de
linfocito B – Clon de células plasmáticas
• Fabricación y excreción de grandes cantidades del Ac específico para el que estaba programado el linfocito original.
• Fenómeno conocido con el nombre de selección y expansión clonal. – En cada individuo existen cientos de miles, o
millones de tipos de linfocitos B, cada uno preparado para originar un clon productor del correspondiente Ac.
Inmunidad específica humoral
• Respuesta primaria:– Formación de Ac provocada
tras el primer contacto de cada Ag con el linfocito B.
– Confiere al individuo una memoria inmunológica
• Se encuentra preparado para afrontar la eventualidad de una segunda infección por el mismo agente.
Inmunidad específica humoral• Respuesta secundaria:
– Formación de Ac es más rápida y más intensa.
– Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer contacto, aparte del clon de células plasmáticas (responsable de la respuesta primaria), se generó en paralelo otro clon de células B de memoria
• Cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo más células preparadas que las que encontró en la primera ocasión.
• Estos linfocitos cebados de memoria necesitan menos divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su vez en células plasmáticas productoras de Ac.
Inmunidad específica humoral
• Respuesta secundaria:– La memoria inmunológica es
específica para cada antígeno. – Su base es que cada
anticuerpo reconoce un solo antígeno (reconocen porciones concretas de cada antígeno, denominadas epitopos).
Cómo puede el organismo reconocer tan específicamente moléculas "extrañas", a las que ataca, y discriminarlas respecto de sus propias moléculas, a las que respeta?
– En 1960 Burnett y Fenner propusieron un hipótesis :
• El cuerpo desarrolla ontogenéticamente un sistema para distinguir lo propio y evitar reaccionar contra él.
• Cuando el sistema linfoide se está desarrollando (desde la fase fetal a la perinatal) van llegando a él componentes circulantes de las moléculas de las distintas partes del cuerpo
• El sistema inmune "aprende" a reconocer a estos componentes, provocando una incapacidad permanente para reaccionar contra ellos al "suprimir" o inactivar los clones de linfocitos que reconocen "lo propio"
Inmunidad específica celular
• Inmunidad humoral– Poca utilidad frente a patógenos
intracelulares estrictos como virus o facultativos como los Mycobacterium o las Leishmania
• Sistema de inmunidad celular mediatizado por linfocitos T, parecidos citológicamente a los B, pero que se diferencian en el timo
• Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté situado sobre la superficie de células del propio organismo hospedador
Inmunidad específica celular
• Los linfocitos T: – No pueden reconocer al Ag por sí solo, – Deben combinarse con una molécula
marcadora de la superficie celular, que le "dice" al linfocito que está en contacto con una célula "enferma".
• Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado sistema principal de histocompatibilidad (MHC, de "Major Histocompatibility Complex")
– Se seleccionan y activan al combinarse con el antígeno presentado por las moléculas MHC, lo que provoca expansión clonal
Inmunidad específica celular
• Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:– Linfocitos T citototóxicos (TC)– Linfocitos T colaboradores o
coadyuvantes ("helper") (TH)
Inmunidad específica celular
• Linfocitos T citototóxicos (TC)– Principales efectores de la inmunidad
específica celular: • Destruyen células del propio organismo
infectadas por virus o senescentes • Existen clones distintos de TC, cada uno de los
cuales posee en su superficie receptores distintos de los Ac, aunque con porciones parecidas
• Cada clon fabrica un solo tipo de receptor, y reconoce la combinación de un determinado Ag junto con una molécula MHC de clase I, situados sobre la superficie de la célula diana enferma.
– El TC entra en estrecho contacto con la célula diana
• "beso de la muerte” • Secreta interferón gamma (IFN-(γ), que tiende a
reducir la diseminación del virus
Inmunidad específica celular• Linfocitos T colaboradores o
coadyuvantes ("helper") (TH)– No tienen actividad citotóxica– Papel central en el sistema inmune,
activando a otras células– Se unen a una combinación de Ag +
MHC de clase II presente en la superficie de macrófagos que tengan en su interior algún parásito o bacteria que ha logrado sobrevivir intracelularmente.
• (En estos casos, el macrófago, aunque no ha logrado vencer por sí mismo al parásito o bacteria, ha logrado al menos procesar y enviar a la superficie antígenos del invasor)
Inmunidad específica celular
• Linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH)– Al unirse al macrófago de esta
manera, se induce en el TH la producción de IFN-gamma y de linfocinas, que activan las funciones del macrófago, provocando la muerte intracelular del parásito.
– Juegan un papel importante en la activación y expansión clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotóxicos
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS• Para que un linfocito T reconozca un
antígeno a través de su TCR hace falta que ese antígeno sea digerido intracelularmente hasta convertirlo en péptidos, y que éstos sean expuestos en el surco de moléculas MHC del propio haplotipo– El procesamiento del antígeno no es más que
la degradación del antígeno proteico hasta péptidos.
• La presentación del antígeno procesado, es la asociación de algunos de esos péptidos con moléculas codificadas por genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC).
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS• Las moléculas MHC de clase I, en una
situación normal se unen a péptidos derivados de moléculas propias, y en el caso de infección por un parásito intracelular (virus, ciertas bacterias, protozoos) se unen a péptidos derivados de proteínas del patógeno. – En ambos casos los péptidos derivan de
procesamiento citosólico del antígeno endógeno.
• Las moléculas MHC de clase II se unen a péptidos derivados de antígenos exógenos que previamente han sido introducidos en la célula presentadora por endocitosis o fagocitosis, y que son sometidos a procesamiento endocítico (endocitosis).
ESTUDIOS CLÁSICOS SOBRE EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN ANTIGÉNICOS• Restricción de las células T por
el haplotipo propio MHC– Los linfocitos T (sean los CD4+ o los CD8+)
sólo pueden reconocer al antígeno cuando viene presentado (como péptidos) en la membrana de una célula con MHC propio (de clase II para los linfocitos CD4+, y de clase I para los linfocitos CD8+).
• Restricción por MHC – II– Rosenthal & Shevach, 1970.
• Restricción por MHC – I– Zinkernagel & Doherty (1974). – Premio Nobel por este
descubrimiento
ESTUDIOS CLÁSICOS SOBRE EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN ANTIGÉNICOS• Descubrimiento del papel de
las células presentadoras de antígeno– Mediados de los 60:
• Datos que indicaban que las células B y las células T reconocen el antígeno mediante mecanismos diferentes,
• Chocaba con la idea de la época de que el sistema inmunitario reconoce el antígeno en su configuración nativa.
– Experimentos de Gell & Benacerraf:• Proteína nativa inducía una respuesta primaria,
tanto humoral como celular. – La respuesta humoral secundaria sólo se podía inducir
con antígeno nativo. – La respuesta celular secundaria se podía provocar tanto
con antígeno nativo como con antígeno desnaturalizado.
PATÓGENOS INTRACELULARES Y EXTRACELULARES
Compartimientos:
• Citosol (Endógeno)
• Vesicular (Exógeno)
PATÓGENOS CITOSÓLICOS, INTRAVESICULARES Y EXTRACELULARES
RESTRICCIÓN POR EL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)Clase I
RESTRICCIÓN POR EL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)Clase II
NECESIDAD DE CÉLULAS ACCESORIAS PARA EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTÍGENO
CÉLULAS QUE PRESENTAN ANTÍGENO
• Pueden ser tanto células nucleadas enfermas que presenten péptidos de parásitos intracelulares (o de proteínas tumorales) a linfocitos TC como las células "profesionales" presentadoras de antígenos exógenos a los linfocitos TH. – Para efectos de nomenclatura, a las primeras
se les suele designar como células diana, para no confundirlas con las células presentadoras "profesionales" (APC en sentido estricto)
• Células Diana• Células Presentadoras de Antígeno
(APC)
CÉLULAS QUE PRESENTAN ANTÍGENO
• Células diana– Células enfermas por parásitos intracelulares, o
tumorales; presentan péptidos junto con moléculas MHC-I propias para que los reconozcan los linfocitos TC (CD8+).
• Células Presentadoras de Antígeno (APC)– Células que despliegan péptidos asociados con
MHC-II, para su reconocimiento por linfocitos TH (CD4+).
– Sus principales características son: • Exhiben moléculas de clase II constitutivamente en
sus membranas • Internalizan antígenos exógenos vía endocitosis y/o
fagocitosis, procesándolos por la ruta endocítica, y presentándolos junto con moléculas MHC-II de sus membranas
CPA Profesionales:Células dendríticas (varios tipos)
Macrófagos
Linfocitos B
CPA No profesionalesFibroblastos (piel), células gliales (cerebro), pancreáticas beta, epiteliales tímicas, epiteliales tiroideas y endoteliales
CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (CPA)
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aBIOLOGÍA CELULAR DEL PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO
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VÍA CITOSÓLICA PARA EL PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS ENDÓGENOS
ANTÍGENOS ENDÓGENOS: “LA VÍA CITOSÓLICA”
I- Generación de Péptidos por los Proteasomas
II-Transporte de Péptidos del Citosol al RER
III- Ensamblaje de Péptidos con MHC-clase I
VÍA ENDOCÍTICA PARA EL PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS EXÓGENOS
Antígenos Exógenos:“La Vía Endocítica”
I- Generación de Péptidos en las Vesículas Endocíticas
II- Ensamblaje de Péptidos a MHC-II
PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS BACTERIANOS NO-PROTEICOS
FISIOLOGIA DE LA RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA
El receptor de células T (TCR)Activación del Linfocito TFunciones Efectoras de células T
Inmunidad Humoral
Inmunidad Celular
PRESENTACIÓN Y RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO
Célula T citotóxica
Célula Th1
Célula Th2
RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO: EL RECEPTOR DE CÉLULAS T (TCR)
ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T HELPER (CD4+)
Evento central en la generación
de una respuesta inmune
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN TRANSMEMBRANA
Fenómeno bioquímico intracelular
SEÑAL
SEÑAL
Activación y Expansión clonal de células T
cooperadoras
Ligando extracelular Proteínas receptoras
Co-receptores CD4 y CD8
TRADUCCIÓN DE SEÑALES DURANTE ACTIVACIÓN DE LA CÉLULA T
Proteínas Tirosin-quinasas(fosforilación)Fyn y Lck
Proteínas Tirosin-fosfatasas(defosforilación)CD45
Dominios ITAM:Secuencias de aa (CD3) susceptibles de sufrir fosforilación
Eventos iniciales en la activación de células Th
SEÑALES COESTIMULATORIAS
DIFERENCIACIÓN DEL LINFOCITO TGeneración de células efectoras y memoria
TIPOS DECÉLULAS “T” EFECTORAS
CÉLULAS “T” CD8 CÉLULAS “T” CD4
FUNCIONES DE LASCÉLULAS “T”EFECTORAS
CÉ
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T”
CD
8
CÉ
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T”
CD
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Il-2, IL-3, IFN- TNF-, GM-CSF
IL-3, IL-4, Il-5, IL-6, IL-10, IL-13, GM-CSF
CÉLULAS TH EFECTORAS
FUNCIONES DE LAS CÉLULAS TH1
1. Reconocimiento del Antígeno2. Activación celular3. Proliferación (Expansión clonal)4. Diferenciación y función efectora
FUNCIONES DE LAS CÉLULAS TH1
TIPOS DE MICROORGANISMOS INTRACELULARES AFECTADOS POR LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS
DESTRUCCIÓN DE CÉLULAS BLANCO (TARGET CELLS)
GOLPE LETAL:EL BESO DE LA MUERTE
VÍAS PARA LA INDUCCIÓN DE “APOPTOSIS” EN CÉLULAS BLANCO
Citotoxicidad mediada por células NK (NKT)
Citotoxicidad mediada por células NK (NKT)
Citotoxicidad mediada por células NK (NKT)
CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS(ADCC)
CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS (ADCC)
FISIOLOGIA DE LA RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA
El receptor de células B (BCR)Activación del Linfocito BFunciones Efectoras de células B
Inmunidad específica humoral
• Los anticuerpos: Mediadores de la inmunidad específica humoral.
• La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:– La activación del complemento por la ruta
clásica, que conduce a la lisis del microorganismo invasor;
– Opsonización (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo cual facilita la fagocitosis
– Neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la simple unión Ag-Ac
• Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir de los linfocitos B.
Inmunidad específica humoral
• Son los Ag los que seleccionan el Ac específico que les hará frente.
• Cada tipo de Ac está preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el Ag.
• Cada linfocito B que se diferencia en la médula ósea está programado genéticamente para sintetizar un solo tipo de Ac, a la espera de contactar con el Ag específico.
Inmunidad específica humoral
• 1er. contacto con el Ag específico– Multiplicación y diferenciación de
linfocito B – Clon de células plasmáticas
• Fabricación y excreción de grandes cantidades del Ac específico para el que estaba programado el linfocito original.
• Fenómeno conocido con el nombre de selección y expansión clonal. • En cada individuo existen cientos de
miles, o millones de tipos de linfocitos B, cada uno preparado para originar un clon productor del correspondiente Ac.
Inmunidad específica humoral
• Respuesta primaria:– Formación de Ac provocada
tras el primer contacto de cada Ag con el linfocito B.
– Confiere al individuo una memoria inmunológica
• Se encuentra preparado para afrontar la eventualidad de una segunda infección por el mismo agente.
Inmunidad específica humoral
• Respuesta secundaria:– Formación de Ac es más rápida y más
intensa. – Ello se debe a que a partir del linfocito
primario que tuvo el primer contacto, aparte del clon de células plasmáticas (responsable de la respuesta primaria), se generó en paralelo otro clon de células B de memoria
• Cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo más células preparadas que las que encontró en la primera ocasión.
• Estos linfocitos cebados de memoria necesitan menos divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su vez en células plasmáticas productoras de Ac.
Inmunidad específica humoral
• Respuesta secundaria:– La memoria inmunológica es
específica para cada antígeno. – Su base es que cada
anticuerpo reconoce un solo antígeno (reconocen porciones concretas de cada antígeno, denominadas epitopos).
Origen y desarrollo de Linfocitos B
Linfopoyesis Antígeno-Independiente:Órganos linfoides primarios(maduración)
Linfopoyesis Antígeno-Dependiente:Órganos linfoides secundarios(activación y diferenciación)
Respuestas efectoras mediadas por Células B
RECONOCIMIENTO ANTIGENICO POR LINFOCITOS “B”
Linfocitos B vírgenes (naive) en reposo (Go)
Señales de competencia: Señal 1 y Señal 2
Go G1
Señales de Progresión:
G1 S M
(división y diferenciación)
Activación de linfocitos B
Señales de competencia:
• Señal 1• Señal 2
El BCR
Reconocimiento del Antígeno y traducción de señales en células B
BCR
Núcleo
TRADUCCIÓN DE SEÑALES ACOPLADAS AL BCR
El Complejo Co-receptor de Células B
CD21 (CR2)CD19CD81 (TAPA-1)
G0
G1
S
Mitosis
COOPERAC IÓN
Eventos en la activación de células B por Ag T-Dependientes
Cooperación celular (TH) en la respuesta de Anticuerpos
Interacción CD40 –CD40 L
Linfocitos B
ReconocimientoY Activación
Proliferación (Expansión clonal)
Diferenciación y síntesis de Ig’s
Funciones efectoras de los Anticuerpos
Cinética de la Respuesta de Anticuerpos