0La inmunodeficiencia es el déficit del sistema inmunitario que se divide en dos grupos la inmunodeficiencias primarias (IDP) son enfermedades causadas por defectos genéticos que afectan la producción de las diferentes células del sistema inmune y la inmunodeficiencia secundaria se da por la malnutrición es una de las principales causas de inmunodeficiencias afectando la inmunidad innata y adquirida. Predispone a muchas infecciones y estas a su vez agravan la inmunodeficiencia.

Inmunodeficiencia

Inmunosupresores

1. Sidney Ávila2. Indira Castro3.Judeymi Rugama4.Daniela Medina5.Ana Cáseres

ContenidoIntroducción:......................................................................................................................................1

Epidemiología.....................................................................................................................................2

Clasificación de IDP............................................................................................................................2

1. Inmunodeficiencias combinadas (idc) de linfocitos t y linfocitos b.........................................2

2. Deficiencias predominantemente de anticuerpos......................................................................6

3. Sindromes por disregulación inmune.......................................................................................13

5. Deficiencias del número o la función de las células fagocíticas................................................16

6. Deficiencias de adhesion leucocitaria (LAD).............................................................................17

7. Defectos en la inmunidad INNATA...........................................................................................19

8. Sindromes autoinflamatorios...................................................................................................20

9. Deficiencias del complemento.................................................................................................21

Sindromes geneticos asociados con anormalidades inmunes..........................................................24

Inmunodeficiencias secundarias......................................................................................................25

Clasificacion de las inmunodeficiencias secundarias....................................................................25

1. IDS POR malnutrición...........................................................................................................28

2. Deficiencias de vitaminas.....................................................................................................29

3. Deficiencias de elementos:...................................................................................................29

4. IDS POR ENFERMEDADES ORGANICAS ESPECÍFICAS.............................................................30

4.1. Enfermedades renales..................................................................................................30

5. IDS POR ENFERMEDADES CRONICAS....................................................................................31

5.1. Neoplasias malignas.....................................................................................................31

6. IDS RELACIONADAS CON LA EDAD.......................................................................................31

7. IDS en la edad avanzada.......................................................................................................32

8. IDS POR TERAPIAS INMUNOSUPRESORAS............................................................................32

9. IDS POR INFECCIONES..........................................................................................................33

9.1. Agentes infecciosos con accion inmunosupresora son:................................................33

10. IDS a trauma y dolor.........................................................................................................34

11. IDS por enpermedades y neoplasias de la médula ósea...................................................34

12. IDS a 0tras enfermedades................................................................................................35

12.1. Diabetes mellitus......................................................................................................35

12.2. Asplenia congenita y adquirida.................................................................................35

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Introducción:

Las fallas causadas por defectos genéticos que afectan al sistema inmune pueden resultar en múltiples fenotipos clínicos que aunque en su mayoría corresponden a susceptibilidad elevada a las infecciones, también pueden abarcar reacciones alérgicas e inflamatorias y autoinmunidad.

Además, algunos de estos defectos genéticos hacen al paciente más susceptible a desarrollar ciertas formas de cáncer como resultado de infección persistente por microorganismos con potencial oncogénico y alteraciones intrínsecas de los mecanismos de reparación celular que afectan la edición del genoma.

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son enfermedades causadas por defectos genéticos que afectan la producción de las diferentes células del sistema inmune y su funcionamiento en la periferia y las moléculas que estas producen, alterando el desarrollo, el mantenimiento y la regulación de las respuestas inmunes. El Comité de Expertos en IDP de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (lUIS) definió en el2009 más de 160 defectos genéticos en humanos correspondientes a IDP. Sin embargo, se calcula que más de mil genes en el genoma humano participes directamente en las respuestas inmunes y que, al mutar, podrían resultar en un fenotipo de IDP.

Muchas IDP se asocian con alta morbimortalidad debido en muchos casos a que el gen es responsable del defecto altera frecuentemente mecanismos críticos de la respuesta inmune generando complicaciones y secuelas cada vez más graves, que incluso en algunos casos llevan a la muerte temprana.

En el caso particular de las infecciones primarias graves en la infancia, la evidencia actual apoya la hipótesis que estas pueden resultar de mutaciones en genes que participan en la respuesta inmune (particularmente recurrentes que se hacen más frecuentes y van los relacionados con la inmunidad innata), ya que esta inmunidad no evoluciona con el desarrollo de la respuesta y no genera memoria.

De igual manera existen factores intrinsecos y extrinsecos que afectan negativamente el desarrollo de la respuesta inmune, produciendo estados de inmunodeficiencia secundaria (IDS) que incrementan el riesgo de padecer infecciones frecuentes y graves.

Estas inmunodeficiencias, se encuentran con frecuencia en la práctica clínica y son causadas por malnutrición, tratamientos con glucoconicoides e inmunomoduladores, trauma y cirugías, enfermedades metabólicas, cáncer e infecciones crónicas.

Las causas más frecuentes de IDS en países del Tercer Mundo son la malnutrición

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proteíco-calórica, las carencias de vitaminas y oligoelementos y las enfermedades infecciosas. En los desarrollados, las causas mas frecuentes son: enfermedades metabolicas, tumores, enfermedades infecciosas y tratamientos farmacológicos con drogas citotóxicas y glucocorticoides.

Las afecciones de las celulas del propio sistema inmune (leucemias y linfomas) son lasque ocasionan un trastorno mas severo, y esa gravedad aumenta como consecuencia de laquimioterapía que reciben estos pacientes.

El presente docuento contiene informacion epidemiologia, clasificacion de IDP

Epidemiología

La percepción común es que las IDP son extremadamente raras; no obstante, actualmente se acepta que su frecuencia es cercana a uno por cada 2.000 individuos nacidos vivos y su prevalencia es de uno en cada 5.000 en la población general.

Las IDP se detectan más comúnmente en la edad pediátrica (más del 80% de los casos se diagnostican antes de los 5 años de edad) y son más comunes en niños que en niñas en una relación de 5 a 1 (debido principalmente a defectos ligados al cromosoma X).

Aun así, las IDP pueden Llegar a manifestarse por primera vez en la adolescencia o la adultez, y en estos casos su frecuencia es similar en ambos sexos.

Clasificación de IDP

Las IDP se clasifican con base en el componente de la inmunidad afectado en forma predominante y para esto la lUIS ha establecido ocho categorías cuatro de las cuales incluyen las conocidas como “clásicas” que son: las combinadas de linfocitos T (LT) y B (LB), las deficiencias predominantemente de anticuerpos, las que afectan el número y la función (o ambos) de las células fagociticas y las que comprometen el sistema del complemento. Las otras cuatro categorías incluyen las enfermedades por desregulación inmune, por defectos en la inmunidad innata, los autoinflamatorias (también denominadas fiebres periódicas) y una categoría especial de síndromes bien definidosQue agrupa IDP con un espectro de anormalidades inmunológicas más amplioY frecuentemente asociado a alteraciones en otros sistemas.

1. Inmunodeficiencias combinadas (idc) de linfocitos t y linfocitos bRepresentan aproximadamente el 20% de todas las IDP y constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades que afectan el desarrollo y la función de los LT,

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generalmente asociado a respuestas deficientes de anticuerpos por defectos intrínsecos o extrínsecos en los LB. Se clasifican de acuerdo con el fenotipo inmune en variantes denominadas inmunodeficiencia combinada severa (IDCS tipo T-B+ o T-B-) y otras que varían en su presentación fenotípica, pero que comparten características de ID combinadas y en algunos casos pueden presentarse con número y función residual deLT. Además, el número y la función de los LNK proveen información adicional que facilita la correlación con el defecto subyacente.

Las IDOS se presentan con una frecuencia aproximada de uno en 25.000 nacidos vivosY más de 40% de los casos se diagnostican en niños (IDCS-XL). Representan además unaemergencia pediátrica que debe sospecharse rápidamente en lactantes menores con infecciones graves que se inician en los primeros días a meses de vida, y que son causadas por bacterias grampositivas y gramnegativas, virus (citomegalovinis, EBV, virus respiratorio sincitial, adenovirus y virus para influenza tipo 3), hongos (Cándida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans) y protozoos (panicularmente P. Jiroveci), que afectan principalmente pulmones, hígado, bazo, sistema nervioso central, tracto gastrointestinal y piel. Al examen físico suele encontrarse un lactante deteriorado con atrofia generalizada del tejido linfoide primario y secundario y es común no encontrar timo en los estudios imaginologicos. El hemoleucograma comúnmente revela leucopenia con linfopenia marcada y la fracción gamma que contiene las inmunoglobulinas (Ig) séricas puede ser baja o incluso ausente (dependiendo de la edad al momento del diagnóstico); la evaluación inmune más detallada permite confirmar Ig séricas disminuidas o ausentes y falta de respuestas de anticuerpos a antígenos específicos in vivo. La determinación mediante citometria de flujo del porcentaje y número de las principales subpoblaciones de linfocitos en sangrePeriférica, muestra LT totales muy bajos o ausentes (típicamente menos de 1.500//xL en la sangre periférica hasta los 6 meses de edad) y en algunos casos asociados a reducción en el número de linfocitos B o NK dependiendo del defecto genético subyacente. Además, los escasos LT y LB presentes no se activan ni proliferan en respuesta a mitogenos y antígenos in vitro.

Algunos pacientes desarrollan manifestaciones clínicas tipo enfermedad de injertoContra hospedero (GVHD) debido a LT no histocompatibles, que pasan al feto antesDel parto (quinierismo matemo-fetal) o por transfusiones posnatales de glóbulos rojosQue contienen LT viables. Debido a que estos pacientes no tienen LT pit)pios no puedenEliminar a los LT histoincompatibles y es posible observar el recuento total de LT normal o elevado; no obstante, en algunos casos como el síndrome de Omenn, son las mutaciones asociadas las que llevan a la producción de LT autologos autorreactivos que no son eliminados apropiadamente en los órganos linfoides primarios (ver abajo). Asimismo, y ya que en muchos países es obligatoria la vacunación con BCG, estos pacientes suelen desarrollar infecciones posvacunales graves por diseminaciónGeneralizada de M. bovis, lo cual es usualmente monal a temprana edad. La única posibilidad de supervivencia para estos pacientes además del control de las infecciones

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gnives y la GVHD (que también suele ser mortal), es la reconstitución permanente del sistema inmune con células madre hematopoyéticas (HSC'O o la terapia génica (GT).En el grupo de las IDCS T-B+ la más frecuente es la variante ligada al cromosoma X(IDCS-X, hasta 40% de los pacientes) que resulta de mutaciones en el gen que codificaPara la proteína cad ena gamma común {ye) que hace parte de los receptores para las 1L2, 4, 7, 9, 15 y 2 1, y traduce las señales extracelulares derivadas de estos. Además de la linfógena de LT hay disminución marcada de LNK por maduración deficiente dependiente de IL-7 e IL-15, y aunque el número de LB suele ser normal no se producen Ig. La segunda variante más común se debe a mutaciones en el gen que codifica para la quinasa denominada JAK3 (la cual se asocia físicamente a ye para la traducción intracelular de las señales mediadas por los mismos receptores) pero esta seSegrega en forma autosómica recesiva (AR) y es clínica e inmunológicamente indistinguible de la IDCS-X. Las otras variantes genéticas T-B+ son todas AR y menos frecuentes y resultan de mutaciones en genes tales como el !L7Ra O GDI27 (subunidad alfa del receptor de la IL-7), el CD45 (fosfatasa involucrada en la regulación de la señalización dependiente del TCR y el BCR), alguno de los genes del complejo de señalización del LT (CD3^ CD3e. o CDJL) y el gen Coronina-IA (que codificaPara una proteína que participa en el egreso de LT del timo y en su locomoción). Es necesario mencionar que el síndrome de DiGeorge(ver más adelante) también se clasifica en esta categoría de T-B-H cuando se acompaña de infeccionesGraves y LT bajos o ausentes.

Entre las causas de IDCS T-B- la más frecuente (20% de los pacientes) es la debida aMutaciones en el gen ADA que codifica para la enzima desaminasa de adenosina o ADA(Enzima de la vía de salvamento de las purinas) y que lleva a la acumulación intracelular de metabolitos proapoptoticos en linfocitos; es la IDCS con la linfopenia más marcada (fenotipo T-B-NK-). No obstante, se han identificado mutaciones en ADA en pacientes adolescentes y adultos jóvenes en los cuales, en contraste con las infecciones recurrentes graves lo que predomina es la autoinmunidad.

Como la expresión de ADA es ubicua en muchos tejidos su deficiencia suele asociarseAdemás a otras características tales como displasia osteocondral, sordera, alteracionesRenales, hepáticas y neurológicas y trastornos del componamiento; por esto la deficiencia de ADA se considera un error innato del metabolismo.

Las mutaciones AR completas en los genes para las recombinasas 1 y 2 de corte del ADN(RAGl y RAG2) así como en DCLREIC (Artemis), ADN fo sfo qu in a sa (DNPK) y ligasa TVDel ADN {LiglV) y Cerunnos (XX) que tambien son recombinasas pero de reparación, causan IDCS T-B- en alrededor del 20% de los pacientes. No obstante las mutaciones hipomorficas en algunos de estos genes (e incluso en la (ye)) pueden conducir a fenotipos clínicos e inmunológicos inusuales tales como el síndrome de Omerm.

Este síndrome se caracteriza por su inicio temprano con eritrodermia descamativa,

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Diarrea crónica, hepatoesplenomegalia y linfadenopatias, acompañadas de alteraciones inmunes tales como LT normales pero elevados en número, eosinofilia e hipogammaglobulinemia e IgE sérica elevada. Adem^, en pacientes con mutaciones en LiglV y Cerunnos se observan dismorfismo y microcefalia y en todos los casos de deficiencia de recombinasas de reparación es característico el aumento deLa radiosensibilidad. Por ultimo este grupo incluye a la disgenesia retiailar, una enfermedad causada por mutaciones en el genAA2 que codifica para la enzima mitocondrial quina.sa de adenilato 2 (AK2), con un cuadro clínico de infecciones recurrentes graves (asociado a sordera), y que lleva a apoptosis de precursoresMieloides y linfoides con granulocitopenia, monocitopenia y linfógena marcada en sangre periférica, con eritrocitos y plaquetas normales o bajos y agamaglobulinemia.

Las otras formas de IDC incluyen una variedad significativa de defectos genéticos enSu mayoría AR que tienen en común la disfunción de LT con o sin linfógena de estos,Y que en algunos casos afecta selectivamente a LT CD4+ o CD8+. Los pacientes con mutaciones en uno de los genes que codifican para las subunidades CD3y, CD3e o CD3<^ del complejo CD3, exhiben una clínica heterogénea y la edad de presentación es variable, pero en general se observa susceptibilidad elevada a todo tipo de infecciones y mayor incidencia de enfermedades autoinmunes. Los LT suelen estar bajos o ausentes y la linfoprolifefacion es deficiente frente a mitogenos y antígenos; los LB y LNK son normales y se observan hipogammaglobulinemia y deficiencia en la producciónDe anticuerpos específicos. Recientemente se identificaron los primeros pacientesCon mutaciones en el gen que codifica para la subunidad alfa del TCR (TCRa) que resultan en infecciones recurrentes bacterianas, por hongos y virus, autoinmunidad (anemia hemolítica, vitIligo, alopecia) hepatoesplenomegalia y linfadenopatias, y que se asocian a LT normales o bajos cori expansión inusual de LT TCRy8+ en su mayoría CD4-f-, pero con Ig y respuestas de anticuerpos normales. Igualmente, las mutaciones en los genes que codifican para ciertas proteínas intracelulares de señalización de LT, suelen alterar tanto la selección positiva como la negativa de estos en el timo así como su activación en la periferia.

Las mutaciones en ZAP-70 se caracterizan por linfopenia a expensas de LT CD8+ con LTCD4-f normales pero que no proliferan, y el número y la función de los LNK son normales.

Las mutaciones AR en los genes que regulan la expresión tanto del HLA-l {TAPl, TAP2Y TAPBP) del HLA-II {RFX-5, RFX-AP, RFXANKy CUTA) también causan IDC. La deficiencia de HLA-I es rara y suele manifestarse alrededor de la pubertad con infecciones respiratorias bacterianas recurrentes que llevan a enfermedad pulmonar crónica (bronquiectasias, enfisema, panbronquiolitis) y compromiso nasosinusal de tipo poliposis recurrente, lesiones granulomatosas y vasculitis en la piel, acompañada de hipogammaglobulinemia con linfopenia selectiva de LT CD8+.

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Por el contrario, en la deficiencia de HLA-Il el cuadro clínico es típicamente de IDCS pero asociada a linfopenia de LT CD4+ con linfoproliferacion deficiente frente a antígenos e hipo o agammaglobulinemia. Las mutaciones en el gen TNFSF5 que codificaPara la molécula CD154 o ligando del CD40 (CD40L presente en linfocitos T CD4+ activados) y las mutaciones AR en el gen TNFRSF5 que codifica para el CD40, causan unSíndrome clínicamente indistinguible caracterizado por infecciones recurrentes que usualmente se manifiestan en los dos primeros años de vida y que son comúnmente bacterianas por la disfunción humoral dependiente de LT (antes denominados síndromes de hiper-lgM). No obstante, predomina la susceptibilidad aumentadaa infecciones por virus (enterovLrus), hongos (i? Jiroveci) y protozoos {G. lambliaY Cryptosporidium) por la disfunción de LT, y por esto actualmente se clasifican como IDC. Además, algunos pacientes tienen manifestaciones inflamatorias como hepatitis crónica y colangitis esclerosante y mayor incidencia de neoplasias hematopoyéticas y hepáticas (hepatocarcinoma y colangiocarcinoma). Es frecuente la atrofia del tejido linfoide sin foritiacion de centros germinales y entre las anormalidadesInmunes se observa neutropenia crónica (que puede ser ciclica), trombocitopenia,Anemia hemolítica y reducción severa de IgG e IgA con IgM normal o elevada en el suero; además, el número total de LB suelen ser normal pero no se detectan LB de memoria CD27+ circulantes.

Finalmente, es necesario mencionar que en algunos pacientes (particularmente adultos) se documenta linfopenia idiopatica de LT CD4-I- con pruebas de VJH negativas por ELISA y PCR de alta resolución, y que se asocia a infecciones recurrentes de moderadas a graves generalmente por gérmenes oportunistas)E hipogammaglobulinemia y en los cuales se desconoce el defecto genético.

2. Deficiencias predominantemente de anticuerpos

Estas enfermedades afectan variablemente la producción de anticuerpos debido a defectos en el desarrollo, maduración o función de los LB y representan más del 50% de todas las IDE Se manifiestan principalmente en la niñez con infecciones recurrentes de moderadas a graves que afectan principalmente los tractos respiratorio y gastrointestinal, con desarrollo de secuelas que dependen del órganoAfectado en forma recurrente (bronquiectasias y malabsorción principalmente). LosGennenes más comunes incluyen bacterias extraceluiares y encapsuladas (5. pneumoniae, H. injluenzae, S. pyogenes, M. catarrhalis y 5. aureus) y en menor grado bacterias gramnegativas, así como algunos protozoos y bacterias (G. lamblia, C. Jejuni). Además, algunas variantes se acompañan de manrl'estaciones autoinmunes y mayor incidencia de ciertas neopiasias.-

Deficiencias de anticuerpos con reducción severa de todos los isotipos de Ig en sueroy LB bajos o ausentes. En este grupo se incluyen las aganuuaglobultnemias congénitas

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que representan alrededor del 60% de todas las deficiencias de anticuerpos y suelen manifestarse en los primeros cuatro a seis meses de vida con infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio, la piel (pioderma, celulitis e impetigo) y el tracto gastrointestinal (diarrea crónica con esteatorrea y enteropatía perdedora de proteínas). También es frecuente observar conjuntivitis y artritis séptica y menos comúnmente osteomielitis, sepsis, infecciones aniculares crónicas {U. urealyticum) y meningoencefalitis (5, pmumoniae, Echovirus y Coxsackievirus). Raramente seha descrito en estos pacientes poliomielitis postvacunal pero las infecciones suelen dejar complicaciones como perdida de la audición, bronquiectasias y atelectasias con compromiso de la función pulmonar. El examen físico revela frecuentemente retraso pondoestatural leve a moderado y atrofia generalizada del tejido linfoide con amígdalas hipotroficas o ausentes, no se palpan nódulos linfoides y el bazo esta disminuido de tamaño.

Las anormalidades inmunes incluyen linfopenia severa de LB (menos de 2% en la sangre periférica) con linfocitos totales normales o levemente disminuidosy neutropenia y, característicamente, todas las Ig séricas están muy bajas o ausentes(agammaglobulinemia) y no se detectan isohemaglutininas. La agammaglobulinemialigada al cromosoma X resulta de mutaciones en el gen btk que codifica para una quinasa esencial en la señalización intracelular de los LB en la medula ósea durante la ontogenia, y corresponde aproximadamente al 85% de las aganimaglobulinemias. Las formas AR son menos frecuentes y resultan de mutaciones en genes que codifican para moléculas importantes en la expresión y función del BCR como la cadena pesada Miu ((i), la cadena invariante 5, las moléculas correcepioras Iga e Ig^ (CD79a y CD79P respectivamente) y BLNK.

En todas estas formas AR el cuadro clínico y las anormalidades inmunes son similares a la observada ligada al X pero la presentación clínica suele ser más temprana y las complicaciones más graves.

Deficiencias de anticuerpos con reducción severa de al menos dos isotipos de Ig ensuero y LB normales o bajos. Este grupo está constituido fundamentalmente por la inmunodeficiencia común variable (IDCV), un síndrome heterogéneo cuya prevalenciaen humanos es de alrededor de 1 en 10.000 individuos y se manifiesta bimodalmente en la niñez o en las dos a tres primeras décadas de la vida, con distribución similar en ambos sexos. La mayoría de los casos son esporádicos pero alrededor del 25% tienen familiares con IDCV o deficiencia selectiva de IgA (DSIgA) con segregación tanto autosómica dominante (AD) como AR. Clínicamente la IDCV se manifiesta sobre todo por infecciones bacterianas recurrentes de los tractos respiratorio y gastroiniesunal y que también llevan a daño pulmonar crónico, malabsorción (que puede simular una enfermedad inflamatoria intestinal tipo esprue tropical o enfermedad de Crohn), y es frecuente observar gastritis {H. pylori) y atrofia gástrica con aclorhidrosis que lleva a anemia perniciosa. En alrededor del 10% de los pacientes se observan granulomas

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no caseificantes en pulmones, bazo, hígado y piel que pueden aparecer antes de la hipogammaglobulinemia, así como infiltración linfoide difusa, hiperplasia de nódulos linfáticos y del tejido linfoide asociado a las mucosas, hepatomegalia y esplenomegaUa con hiperesplenismo, leucopenia, neutropenia, anemia hemolítica y trombocitopenia.

Hasta el 15% de los pacientes presentan autoinmunidad como primera manifestación y hasta en el 20% se identifican manifestaciones autoinmunes asociadas tales como síndrome de Guillan-Barre, hepatitis crónica activa, endocrinopatías (tiroiditis autoinmune), vasculitis, artritis reumatoide y LES.

Las neoplasias son 25 veces más frecuentes en pacientes con IDCV y afectan principalmente el tracto gastrointestinal y el tejido linfoide.

La IDCV se diagnostica con concentraciones séricas bajas de al menos dos de tres Ig(IgG e IgA o IgM) y producción deficiente de anticuerpos específicos contra antígenos Tdependientes (ID) o T-independientes (TI). Las isohemaglutininas séricas suelen estar bajas y la linfoproliferación frente a mitogenos es nonnal (aunque en algunos pacientes esta disminuida), mientras que las pruebas de hipersensibilidad cutánea retardada (PlIR) suelen ser negativas. La mayoría de los pacientes tienen recuentos normales de LB circulantes pero en algunos hay linfopenia de LB y fs. frecuente observar defectos en la diferenciación de estos (LB de memoria CD27+ con recuento bajo de LB IgD- o sin el que han hecho cambio de isotipo); también se han descrito alteraciones funcionales en LT y células dendríticas.

La IDCV se asocia en menos de 10% de los casos a mutaciones en los genes queCodifican para el marcador CD19, el coestimulador inducible de linfocitos T (ICOS), el receptor para el factor activador de linfocitos B (BAFF-R) y la molécula activadora transmembrana TACI (aunque en esta ultimo existe mucha controversia por la gran cantidad de mutaciones que han resultado ser polimorfismos que modifican el cuadro clínico), no obstante, en la mayoría de los pacientes el defecto es desconocido. Sin embargo, avances en la secuenciación del genoma humano han puesto en evidencia, en algunos pacientes con IDC y una gran variabilidad en el número de copias de genes y segmentos génicos, lo cual sugiere que la inestabilidad genómica pudiera ser parteDe la etiología de este síndrome.

Reducción marcada de IgG e IgA en suero con IgM normal o elevada y LB normal.Este grupo corresponde a dos defectos genéticos que incluyen mutaciones en losGenes desaminasa de citidina inducida por activación {AlCDA) y uracilo-N-glicosilasa (JJDG), los cuales regulan el cambio de isotipo y la hipermutacion somática en los órganos linfoides secundarios. Ambas suelen manifestarse en los primeros años de vida con susceptibilidad aumentada a infecciones, aunque es característica la hipenrofia de órganos linfoides con linfadenopatias recurrentes y hay una alta incidencia de manifestaciones autoinmunes.

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Otras anormalidades inmunes incluyen respuestas disminuidas a anticuerpos específicos aunque tanto las subpoblaciones de linfocitos en sangre periférica como las respuestas iinfoproiiferativas suelen ser normales.

Deficiencias de cadenas livianas o de un solo isotipo con LB normales. En unos pocosCasos se han descrito pacientes con mutaciones que; infectan a alguno de los genes deLas cadenas pesadas (IgG, IgA o IgE o subclases de IgG) o de la cadena liviana kapa {IgLk) y estos pacientes suelen ser asintomáticos aunque pueden presentar ocasionalmente infecciones recurrentes. Por otro lado, en algunos individuos se observan niveles séricos bajos de al menos una de las subclases de IgG (2, 3 o 4) y aunque el significado clínico aún no está claro, por ser un hallazgo relativamente común en la población general, cuando se acompaña de manifestaciones clínicas como infecciones sinopulmonares recurrentes, alergias y en algunos casos infecciones virales, se la denomina deficiencia de subclases de IgG (IgGSCD). En estos casos hay IgM e IgG totales normales pero es frecuente encontrar IgA baja y puede haber deficiencia de anticuerpos específicos a antígenos TI (particularmente en la deficiencia de IgG2); finalmente, es comúnEncontrar IgGSCD en el contexto de otras IDP como en la ataxia telangiectasia (AT) y el síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) (ver abajo).

La deficiencia selectiva de IgA (DSIgA) es la IDP humoral más común a nivel mundial y se define total cuando la IgA total es menos de 5 mg/dL o parcial cuando esta 2 DS por debajo de lo esperado para la edad con otros isotipos de Ig normales; algunos pacientes presentan edemas deficiencia de subclases de IgG. Su etiología es desconocida y su prevalencia en donantes asintomáticos en bancos de sangre es de aproximadamente una en 700 individuos por lo cual la mayoría no requieren tratamiento.Sin embargo, la DSlgA puede heredarse como un rasgo AR o AD con expresividad variable y cuando se manifiesta clónicamente lo hace alrededor de los primeros cinco años de vida con infecciones recurrentes de los aparatos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario que en su mayoría son causadas por bacterias extracelulares. A semejanza de la IDCV es frewp"' cuente obscrv'ar hiperplasia linfoide y manifestacionesAutoinmunes, alergias respiratorias y cutáneas y neoplasias.

En algunos pacientes se pueden observar anormalidades en la diferenciaciónTerminal de los LB y deficiencia de anticuerpos específicos a antígenos TI, y la DSIgATambién se ha asociado a microdeleciones en el cromosoma 18p (pero con dimorfismo).' Una forma transitoria y reversible de deficiencia de IgA se observa con el uso crónico de medicamentos como la fenitoina, el dilantin, la sulfasalazinaY la penicilamina, entre otros.

Deficiencia de anticuerpos específicos con inimiunogiobulinas normales y IB totalesNormales. (DAElgN). Se presenta con infecciones bacterianas recurrentes del tractoRespiratorio comúnmente asociadas a asma y dermatitis atópica que no responden adecuadamente a la terapia. Típicamente los pacientes tienen Ig y subclases de IgG normales con producción deficiente de anticuerpos específicos contra antígenos TI y el

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diagnostico solo debe considerarse en pacientes mayores de 2 años cuando el sistema inmune ha madurado lo suficiente para poder evaluar la respuesta humoral a estos antígenos TI. La DAElgN es frecuente y se demuestra hasta en un 10% de los niños que consultan por infecciones respiratorias recurrentes, aunque se ha observadoAisladamente en pacientes con mutaciones en CD20 u otras IDP tales como WAS, síndrome de hipar IgE (SHIE), AT, IDCV, la deficiencia de IgG2 y la asplenia congénita.

La Iipogammaglobulineuiia prolongada de la infancia (HPI) con LB normales esDe origen desconocido y se define con concentraciones séricas de IgG total 2 DS por debajo de lo esperado para la edad. Se inicia alrededor del primer año y se caracteriza por infecciones bacterianas virales y recurrentes que afectan el tracto respiratorio y gastrointestinal, y que en muchos casos simulan alergias o fiebres prolongadas de origen desconocido y de difícil tratamiento. Las manifestaciones suelen prolongarse hasta los 4 a 5 años de edad en niños (en niñas puede tardar hasta la adolescencia),Luego de lo cual suele haber recuperación completa. Se pueden detectar IgA e IgMBajas (menos frecuentemente IgM baja), con subpoblaciones de linfocitos normales en sangre periférica e inmunidad celular intacta con producción normal de anticuerpos específicos TD y TI.

La asplenia congénita es más común en asociación a anomalías congénitas comoel síndrome de Ivemark (30% de pacientes y con inmunodeficiencia marginal) así como en otros síndromes (Pearson, Stormorken y Smith- Fineman-Myers, entre otros). Por el contrario, la asplenia congénita aislada es rara y puede heredarse como un rasgo autosomico o ligado al cromosoma X y suele ser silente hasta su aparición súbita (usualmente en la niñez) con infecciones bacterianas invasivas por gérmenesEncapsulados. Por esto es importante reconocerla ya que más de la mitad de los pacientes mueren tempranamente de sepsis. El defecto genético es desconocido. Finalmente, se pueden observar pacientes con mielodisplasia e infecciones recurrentes y graves y uno o más de los isotipos de Ig disminuidos con linfocitos proB disminuidos, en los cuales se pueden detectar monotonía en el cromosoma 7 o trisomía en el cromosoma 8, o asociación con disqueratosis congénita.

Síndromes de inmunodeficiencia

Algunos defectos moleculares causan IDP como manifestación principal pero tambiénGeneran alteraciones no inmunes en otros órganos. La inmunodeficiencia suele ser variable pero en la mayoría de los casos afecta tanto la inmunidad innata como la adaptativa e incluso puede llegar a manifestarse clínicamente como un cuadro de IDC.

Estas IDP representan alrededor del 15% del total y las asociaciones clínicas de ID con infecciones recurrentes o autoinmunidad o manifestaciones alérgicas con dismorfismo o presentaciones sindrómicas específicas, deben orientar la sospecha diagnostica.

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El síndrome de XVislcott-Aldrich (WAS XL) resulta de mutaciones en el gen WAS que codifica para una proteína (WASP) que se expresa fundamentalmente en células hematopoyéticas y regula el citoesqueleto. Se manifiesta desde los primeros meses de vida con la triada clásica de trombocitopenia con diátesis hemorrágica (petequias, purpura y diarrea sanguinolenta), inmunodeficiencia y eczema crónico, aunque esta triada solo se presenta en una tercera parte de los pacientes (en los otros casos suele presentarse aisladamente como trombocitopenia o neutropenia ligada al cromosoma X). Las infecciones recurrentes afectan el tracto respiratorio y son causadas generalmente por gérmenes extracelulares encapsulados, aunque a medida que progresa el síndrome aparecen infecciones por patógenos intracelulares y oportunistas. Los pacientes que alcanzan la adolescencia desarrollan citopenias, vasculitis autoinmune y mayor frecuencia de neoplasias hematológicas y mielodisplasia.

La trombocitopenia se presenta con plaquetas pequeñas (volumen plaquetario menor de 5 fl) y con alteraciones de la adhesividad que provocan su destrucción masiva en el bazo.La IgE sérica esta elevada y pueden observarse tardíamente IgM e IgG disminuidas e IgANormal o elevada, deficiencia marcada de anticuerpos contra antígenos TI e isohemaglutininas bajas. Con el tiempo disminuyen los LT circulantes así como la linfoproliferación y lacitotoxicidad mediada por LNK.Entre los defectos de reparacion del ADN esta la ataxia-telangiectasia (AT), unaenfermedad AR que resulta de mutaciones en el gen AIM que codifica para la proteína que monitoriza la integridad del ADN durante el ciclo celular, por lo cual en esta enfermedad se producen anormalidades cromosomicas y aumenta marcadamente la radiosensibilidad del ADN. Los pacientes manifiestan tempranamenteataxia progresiva y gradualmente desarrollan telangiectasias oculares asociadasa infecciones recurrentes del tracto respiratorio, la piel y otros sistemas, causadas porbacterias, virus y hongos; es usual que estos pacientes fallezcan por neumopatia cronicagrave, neoplasias linforreticulares o deterioro neurologico. Las anormalidades inmunes son heterogeneas y dos terceras partes de los pacientes tienen deficiencia de TgA e IgE o hipogammaglobulinemia, o deficiencia selectiva de IgG2 con perdida gradual de anticuerpos especificos y linfopenia de LT progresiva con linfoproliferaciondeficiente; caracteristicamente los niveles de a-fetoproteina en suero estanelevados.

Existe una variante de AT denominada Al' like clisease o ATLD que es causada pormutaciones hipomorficas en el gen MKEll; se presenta clínicamente con manifestaciones similares pero tipicamente sin elevacion de la o-fetoproteina. El síndrome de DiGeorge (SDG) que en mas del 90% de los casos se debe a microdelecciones hemizigotas en el cromosoma 22q l l .2; cuando se demuestran, se debe hacer el diagnostico de síndrome por delecioii del 2 2 q ll (SDC-22qll). Las microdeleciones heterogeneas alrededor de la misma region son igualmente responsables de otros sindromes como el 'veioc^rdiofacial y el de anomalias

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faciales y conotruncales.

El SDG tiene una frecuencia de uno en 3-000 nacidos vivos y resulta de alteraciones en el desarrollo de la tercera y cuarta bolsas faringeas durante la embriogenesis y se caracteriza principalmente por hipoplasia (80%-90% de los pacientes) o aplasia del timo (menos del 1 %), cardiopatias congenitas conotruncales tipo tetralogia de Fallot, arco aonico interrumpido y defectos ventriculo-septales (mas del 90%), hipoplasiade paratiroides con hipoparatiroidismo e hipocalcemia (60%) y otras manifestacionescomo anomalias palatinas de tipo labio leporino, insuficiencia velofaringea, paladarhendido y uvula bifida, entre otras. Algunos pacientes pre.sentan agencsia o displasia renal, anormalidades esqueletic as de columna y miembros inferiores y anomalias dentales; ademas, hasta en la mitad de los pacientes pueden detectarse trastornos de hiperactividad y deficit de atencion, del desarrollo del lenguaje y esquizofrenia. Existen dos variantes clinicas del SDG: el “parcial” que es mas frecuente y se caracteriza por hipoplasia timica variable con linfopenia leve a moderada y el SDG “completo” con aplasia timica, linfopenia intensa y manifestaciones clinicas de IDCS. En estos el numero y la funcion de los LB suelen ser normales excepto en la forma completa enla que se observan hipogammaglobulinemia o IgE serica elevada. Ademas debido a anomalias en la funcion timica, es comun observar alteraciones en la clonalidad de los LT asociadas a aumento de manifestaciones autoinmunes que usualmente aparecen en la adolescencia.

El sindrome de Iiiper E (SHIE) es una IDP que resulta de mutaciones AD en el factorde transcripcion STAT3 (AD mas del 98%).nLas manifestaciones clinicas se inician enlos primeros meses con dermatitis cronica pruriginosa frecuentemente impetiginizada,candidiasis oral y neumonias piogcnas recurrentes con desarrollo de neumatoceles perennes que se sobreinfectan frecuentemente con gramnegativus y hongos. Los principales microorganismos causantes de las infecciones son en su orden S. aureus, S. pneutnoniae, li.influenzae, C. albicans, P. aeruginosa 'y Aspergillus spp.

Con los anos, las facies de los pacientes adquiere una apariencia tosca con frente prominente, ojos profundos, puente nasal ancho y nariz ancha y carnosa, prognatismoy asimetria facial. Tambien se desarrolla osteopenia marcada que puede llevar a fracturas frecuentes, escoliosis y aplastamiento de los cuerpos vertebrales; ademas, se observan alteraciones en la exfoliacion de los dientes dcciduales. En la mayoria de los pacientes se observa IgE serica por encima de 2.000 Ul/mL con eosinofilia en sangre y moco aunque es infrecuente encontrar atopia. Las concentraciones sericas de otras Ig y de subclases de IgG suelen ser normales pero puede observarse produccion deficiente de anticuerpos contra antigenos TI. Aunque estos pacientes tienen subpoblaciones normales de linfocitos en sangre periferica, hay reduccion de LB de memoria y deficiencia en la generacion de linfocitos Thl7; ademas, las respuestas de PHRestan disminuidas asi como la linfoproliferacion frente a antigenos.

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El diagnostico se puede sospechar si un paciente presenta mas de 30 puntos en la tabla de puntaje clinico y de laboratorio del Instiuito Nacional de Salud (NIH) de USA, junto con el hallazgo de linfocitos T CD4+ productores de IL-17 marcadamentedisminuidos; no obstante, el diagnostico debe comprobarse mediante secuenciaciondelADN.

Las displasias inmuno-oseas incluyen la Hipoplasia cartilago-pelo (CHH) conenanismo con extremidades cortas, disostosis mctafisiaria y pelo escaso entre otras, coninmunodeficiencia y causado por mutaciones en la RNAasa ribunucleoproteina mitocondrial (R-MRP-R) y la Enfermedad de Scliimke asociada a estatura corta, displasia espondiloepifisiaria, nefropatia e IDCS con aplasia medular, causada por mutaciones en SMARCALl.

La Candidiasis mucocutanea cronica (CMC) se caracteriza por infecciones persistentesde piel y mucosas causadas principalmente por C. albicans, con expresion clinicavariable de sintomas locales minimos hasta diseminacion sistemica, y puede segregarseen forma AR asociada a autoinmunidad en pacientes con mutaciones CARD9, la subunidad alfa del receptor de IL17 (!LllRa) o la IL17, o ser parte de sindromes mas complejos como APECED o HIES.

La Enfermedad veno-oclusiva con inmunodeficiencia o VODl se manifiesta con IDC, hepatoesplenomegalia con hipogamaglobulinemia y trombocitopcnia y es causada por mutaciones en SPllO.

Otros sindromes en este grupo incluyen Sindrome de Hoyeraal-ureidarsson (una forma ligada al X de disqueratosis congenita) y el Sindrome de Comel-Netherton.

3. Sindromes por disregulación inmune

Algunas de estas IDP se caracterizan principalmente por manifestaciones infecciosas einflamatorias como resultado de alteraciones en el transporte de los granulos intracelulares con cambios en la pigmentacion, mientras en otros pacientes los defectos afectan los procesos intracelulares y de exocitosis durante la actividad citotoxica, con reacciones hiperinflamatorias que llevan a la produccion excesiva de ciertas citoquinas y al desarrollo de hemofagocitosis. Finalmente, en otros pacientes los defectos geneticos afectan el desarrollo de tolerancia durante la ontogenia de los LT y LB enla medula osea.

El prototipo de las ID con hipopigmentacion es el sindrome de Chediak-Higaslu(CHS), una enfermedad AR causada por mutaciones en el gen CUSI que codifica parala proteina CHSl/Lyst, imprescindible en la regulacion del transpone lisosomal y el funcionamiento del citoesqueleto. Este sindrome se diagnostica en la primera decada de la vida y se caracteriza por infecciones bacterianas recurrentes, albinismo oculocutaneo

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parcial con fotofobia y nistagmus y dano neurologico variable (neuropatia periferica, miopatia, compromiso leptomeningeo y trastornos autonomicos).

Con el tiempo la mayoria de los pacientes desarrollan una “fase acelerada” delinfoprolifcracion con invasion linfohistiocitaria difusa, polladenopatias, organomegalias y pancitopenia marcada. No obstante, existen 372 formas moderadas en las que los pacientes alcanzan la adolescencia e incluso la adultezy usualmente solo presentan manifestaciones de neuropatia periferica. El extendido de sangre periferica revela granulos gigantes en el citoplasma de los leucocitos aunque tambien hay granulaciones anormales en melanocitos, celulas de Schwann, del epitelio mbular renal, los fibroblastos y el cabello; la quimiotaxis suele estar disminuida asi como la citotoxicidad de LNK.

El sindrome de Griscelli tipo 2 es una variante de ID con hipopigmentacioncausada por mutaciones en RAB27A y se manifiesta con ataxia, convulsiones y anormalidades oculomotoras y de reflejos, e infecciones bacterianas recurrentes que afectan el tracto respiratorio, la piel y otros organos; es frecuenteencontrar hepatoesplenomegalia y practicamente todos los pacientes desarrollanuna fase acelerada similar al CHS.

Finalmente,el sindrome de Hermansky-Pudlak tipo 2 causado por mutaciones AR en el gen APJBl, se manifiesta principalmente como albinismo oculocutaneo parcial con encefalopatia tardia, alteraciones en la hemostasis, infecciones recurrentesdel tracto respiratorio, neutropenia con lisosomas gigantes y actividad citotoxicadeficiente de LT CD8-t- y LNK.

Los sindromes de Linfohistiocitosis hemofagocitica familiar o FLH se caracterizanpor respuestas inflamatorias multisistemicas exageradas con activacion extensa de macrofagos, histiocitos y LT CD8-I-, acompanadas de proliferacion excesiva y anormalidades en la citotoxicidad tanto de los LT CD8+ como de los LNK. En la mayoria de los pacientes las manifestaciones clinicas aparecen antes del primer ano de vida con fiebre prolongada, hepatoesplenomegalia y sintomas neurologicos tipo ataxia y convulsiones, asociados a otras manifestaciones variables; el exantema,las linfadenopatias y la diarrea son menos frecuentes. En la mayoria de los pacientes lasmanifestaciones clinicas progresan hasta hacer peligrar la vida pero en algunos mejoranespontanea y gradualmente haciendo dificil el diagnóstico. Las pruebas de laboratorio tipicamente revelan citopenias (leucopenia, anemia y trombocitopenia), disfunción hepática, hipofibrinogencmia, hipertrigliceridemia, hipoalbuminemia e hiponatremia, y aunque la hemofagocitosis en el aspirado de médula osea es un hallazgo frecuente, no es comun observado en las fases tempranas.

Se han descrito cuatro variantes geneticas de FLH de las cuales la mas frecuente corresponde a mutaciones en los genes PRFl que codifica para la proteina citolitica perforina (FHL2).

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Los otros genes afectados son UNC13D que codifica para Munc 23-4 necesariapara promover la fusion de las fesciculas citoliticas (FLH3), 57X7 i que codifica para la sintaxina 1 1 relacionada cbn trafico y fusion de fesciculas (FLH4), y STXBP2 que codifica para Munc 18-2 necesaria para la fusion de las vesciculas secretorias con la membrana celular y la liberacion del contenido (FLH 5).

El grupo de los sindromes con autoinmunidad resultan de apoptosis defectuosade los LT y el mas relevante es el sindrome linfoproliferativo autoinnnine (ALPS). Estesindrome es causado en la mayoria de los pacientes por mutaciones AD o AR en el genTNFRSF6 que codifica para FAS o CD95 (ALPSFAS), y se manifiesta fundamentalmente por linfadcnopatia cronica generalizada no maligna (con histologia tipica), esplcnomegalia (y en algunos casos hepatomegalia) y citopenias autoinmunes (anemia hemolitica, trombocitopenia, neutropenia); estos pacientes tambien exhiben mayor riesgo de neoplasias hematologicas. Es comun encontrar hipergammaglobulinemiapoliclonal, y la mayoria tienen linfocitosis a expensas de LT con aumentode los LT TCRab+ CD4- CD8- (LT doble negativo o DN) en la sangre periferica; tambiensuelen encontrarse niveles elevados en suero de FAS soluble, lL-10 e IL-18 y vitamina B12.

Las mutaciones en el gen TNFSF6 que codifica para el FASL o CD95L (ALPS-FASL) asi como en los genes CASPIO (ALPS-CASPIO) y CASP8 (CEDS o Caspase 8 Deficiency State) que codifican para las caspasas 8 y 10, respectivamente, tambien resultan en ALPS aunque en CEDS se observa hipogammaglobulinimia con mayor susceptibilidad a infecciones recurrentes bacterianas y virales y los LT DN pueden ser normales.

Por ultimo, las mutaciones en FADD causan hipoesplenismo funcional con infecciones bacterianas y virales recurrentes, encefalopatia recurrente y disfuncion hepatica y es considerado dentro de esta categoria debido a la apoptosis defectuosa que se observa igualmente.

El grupo de los denominados sindromes linfoproliferativos ligados al cromosomaX resultan de mutaciones en los genes SH-2D1A (XLPl) o XIAP (XLP2), los cuales codificanpara una proteina reguladora negativa de activacion y proliferacion de los LT y uninhibidor de apoptosis, respectivamente, y la consecuencia en todos los casos es que nose eliminan los LT efectores y citotoxicos activados despues de las infecciones. Aunque la mayoria de los individuos afectados suelen ser asintomaticos o sufrir anormalidades inmunes sutiles en los primeros anos de vida, la enfermedad se hace evidente cuando se desarrollan infecciones principalmente por EBV Esto conduce a que en mas de la mitad de los casos se produzca una mononucleosis grave con linfohistiocitosis,hepatitis, hipoplasia medular e inflamacion del sistema nervioso central, lacual es casi siempre fatal. No obstante, aquellos que sobreviven a la infeccion por EBV,

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desarrollan mas tarde disgammaglobulinemia con infecciones recurrentes, lo cual puede ser dificil de distinguir de la IDCV; en otros casos, los pacientes desarrollan anemia aplastica o linfomas.

El sindrome de poliendocrinopatia autoiiunune tipo I con distrofia ectoderniicay candidiasis (APECED) es causado por mutaciones en el gen AIRE que codificapara una proteina que regula la expresion de antigenos propios en las celulas epiteliales medulares del timo para la eliminacion de LT altamente autorreactivos. Clinicamente se caracteriza por endocrinopatias autoinmunes (hipotiroidismo y falla adrenal principalmente), distrofia ectodermica y candidiasis mucocutaneacronica; en la mayoria de los pacientes se documentan autoanticuerpos contrainterleuquinas como los interferones tipo 1 y las citoquinas de la familia de la lL-17. El sindrome de inmunodeficiencia, poiiendocrinopatiay enteropatia ligado al X (IPEX)es causado por mutaciones en el gen F0XP3 que codifica para el factor de transcripcion(FOXP3) que se expresa principalmente en LT reguladores (Treg), dando como resultadouna deficiencia intensa de estos.

La enfermedad se manifiesta usualmente en neonatos con la triada de endocrinopatia (mas comunmente diabetes melitus tipo I), enteropatia grave y dermatitis ezcematoide, asociada a citopenias autoinmunes, nefropatia y enfermedad hepaticacon alta mortalidad antes del primer ano de vida. Finalmente, las mutaciones en el genIL2Ra que codifica para la cadena a del receptor de la IL-2 (CD25) causan un fenotipo clinicamente similar al IPEX.

5. Deficiencias del número o la función de las células fagocíticas

Los fagocitos son fundamentales en la defensa contra las bacterias y los hongos; por lo tanto, estas enfermedades predisponen a infecciones recurrentes de la piel, las mucosas y los organos profundos por bacterias piogenas extracelulares,hongos y algunos oportunistas. Estas enfermedades constituyen alrededor del 15%de las IDP y tienen una prevalencia general de uno en 100.000 nacidos vivos.Neutropeiiias congenitas. La neutropenia congenita grave (NCS) es un sindrome caracterizado por numeros bajos de neutrofilos circulantes (menos de 500//xL y frecuentemente menos de 200//xL) como re.sultado de alteraciones en la maduracion de los promielocitos en la medula osea. Suele manifestarse desde los primeros meses de vida con infecciones cronicas y de evolucion grave como neumonias, otitis supurativa cronica, gingivoestomatitisy diarreas prolongada con formacion de fistulas perianales, onfalitis, retardo en lacaida del cordon umbilical y ulceras cronicas con escasa supuracion. En la mayoria de los pacientes se identifican mutaciones en el gen ELANE que codifica para la eiastasa del neutrofilo, y existe una variante clinica denominada neutropenia ciclica, en la cual se

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observan oscilaciones periodicas (cada 20 a 25 dias) de la neutropenia y las manifestaciones cUnicas.

En unos pocos pacientes se presenta una variante de NCS con linfopenia de LT y LB quese asocia a mutaciones en FGIl el cual codifica para un factor de transcripcion que regula la represion del gen ElANE. En la NCS hasta el 10% de los individuos afectados sufren de mielodisplasia y leucemia mieloide aguda asociada en algunos a mutaciones somaticas en el gen CSF3R que codifica para el receptor para el factor de crecimiento de los granulocitos (G-CSF). Por el contrario, la e n f e rm e d a d d e K o s t n i a n n es una variante de neutropenia congenita que se debe a mutaciones AR en el gen HAXl y se asocia ademas a defectos cognitivos y neurologicos graves. Por otro lado lasmutaciones en R0BLD3 que codifica para pl4, se presenta con albinismo parcial y estatura corta y se asocian a neutropenia congenita con hipogammaglobulinemia y disminucion en la citotoxicidad de los LT CD8+.

Las mutaciones en el gen G6PCS3 que codifica para la glucosa-6 fosfatasa se manifiestan con defectos cardiacos y urogenitales y angiectasias venosas superficiales asociadas con apoptosis aumentada de neutrofilos. Por ultimo se encuentra la e n f e r m e d a d p o r d e p o s i t o d e g l i c o g e n o t ip o I b que es causada por mutaciones en el gen G6PT1 y que se manifiesta tempranamente con hipoglicemia, acidosis lactica, hiperlipidemiay hepatonaegalia, asociadas a infecciones recurrentes por la neutropenia con disfuncion de los neutrofilos.

6. Deficiencias de adhesion leucocitaria (LAD)

La deficiencia de leucocitaria tipo 1(LAD-I) es causada por mutaciones AK en el gen INTGD2 que codifica para el CD18 o cadena p comun de las integrinas leucocitarias, necesario para la union de los leucocitos al endotelio, a otros leucocitos y a bacterias. Los pacientes presentan infecciones recurrentes graves de la piel y los tractos respiratorios e intestinal con formacion de ulceras necroticas, escasa supuracion y cicatrizacion lenta,gingivoestomatitis recurrente y cronica y periodontitis destructiva con perdida de losdientes y el hueso alveolar; en los neonatos afectados es frecuente observar onfalitis piogena y retardo en la caida del cordon umbilical. En el hemoleucograma es caracteristica la marcada leucocitosis cronica, aun en ausencia de infeccion, y los granulocitos son deficientes en la quimiotaxis y la fagocitosis.

El LAD-II o enfermedad congenita de glicosilacion tipo Ilc resulta de mutaciones en el gen FUCTl que codifica para el transportador de la Iucosa-GDP.

Las manifestaciones infecciosas son similares al LAD-I pero estos pacientes ademas presentan talla baja, facies dismorficas y retardo mental.

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La neutropenia puede tambien presentarse como manifestacion asociada en la periodontitis localizada juvenil (mutaciones en l'PRl), e f sindrome de Papillon-Lefevre(mutaciones en CTSC, con periodontitis e hiperqueratosis palmoplantar), la deficienciade granulos especificos (mutaciones en CEBPE), la deficiencia de niieloperoxidasa(mutaciones en MPO), el sindrome de Shwachman-Dianiond (mutaciones en SBDScon pancitopenia, insuficiencia pancreatica exocrina y condrodisplasia),'asi como en sindromes de aplasia medular tales como la disqueratosis congenita y la anemia de Fanconi, y en trastornos congenitos del metabolismo como la acidemia propionica, la metilmalonica y la isovalerica, entre otros.

La enfermedad granulomatosa cronica (EGC) resulta de mutaciones ligadas al cromosoma X en el gen CYBB que codifica para la proteina gp9P'“’‘ (70% de los pacientes), mientras el resto se debe a mutaciones AR en los genes CYBA, NCF-l,NCF-2yNCF-4, que codifican para p22’’'’“ , p47P'’°^ poV'^y p40>’*'“ ,respectivamente, que conforman el sistema NADPH-oxidasa responsable de la produccion de especies reactivas de oxigeno (explosion respiratoria) y de la activacion de enzimas liticas en el fagolisosoma que llevan a la destruccion de los microorganismos en el interior de las celulas fagociticas. Clinicamente la EGC semanifiesta con infecciones recurrentes como abscesos del tejido subcutaneo, higado, pulmones y cerebro, gingivoestomatitis, periodontitis, adenitis supurativa, osteomielitismultifocal y enfermedad diarreica recurrente o cronica por bacterias catalasa (+) y hongos (5. aureus, B. cepacia, S. marcescens y especies de Nocardia y Aspergillus) -, tambien hay mayor susceptibilidad a las infecciones micobacterianas.

La formacion de granulomas en muchos organos puede producir obstruccionde los aparatos digestivo y genitourinario o formar trayectos fistulosos perianales. Algunas de estas infecciones son frecuentemente graves y pueden ser fatales en los primeros anos de vida particularmente en los pacientes con la variante ligada al X y, de manera interesante, algunas madres portadoras de esta variante desarrollan lesiones similares al lupus discoide, ulceras anosas y fotosensibilidad, por desviacion anormal en la ionizacion de uno de los cromosomas X en precursores de los neutrofilos.

El sindrome de susceptibilidad mendellana a infecciones por niicobacterias (MSDS por sus siglas en ingles) es causado por defectos geneticos que perturban el eje de senalizacion de las citoquinas 1L-12/1L-23/ IFN-y que conectan la respuesta inmune enLT a los monocitos, macrofagos, celulas dendriticas y LNK, esencial pani las respuestascelulares contra infecciones producidas por microorganismos iptracelulares. Los pacientes presentan infecciones diseminadas principalmente por micobacterias atipicas, aunque en muchos casos esta manifestacion clinica inicial corresponde a la diseminacion de M. bovis de la vacuna BCG. Tambien se presentan infeccionespersistentes por Salmonelas (no typhi) y L monocytogenes, herpesvirus y virus respiratorio sincitial (particularmente en la deficiencia de STATl) y, tipicamente, las lesiones se caracterizan por ausencia de granulomas maduros o bien circunscritos. En algunos casos, las infecciones aparecen a edad temprana y tienden a ser muy graves y frecuentemente

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fatales, mientras en otros se presentan posteriormente con mejor respuesta al tratamiento antibiotico. Las Ig sericas suelen ser normales asi como las subclases de Ig y la produccion de anticuerpos especificos, las subpoblaciones delinfocitos y las respuestas linfoproliferativas.

7. Defectos en la inmunidad INNATA

En anos recientes se han descrito IDP por mutaciones en genes que codifican parareceptores o moleculas de senalizacion intracelular fundamentales para el reconocimiento de Patrones Moleculares Asociados a Microorganismos (PMAM), o del eje lL-12/ IL-23/1FN-Y o eje de las citoquinas tipo I (que tambien incluye a IL-17).

Las displasias ettodermicas con ininunodeficiencia (DEI) se caracterizan principalmentepor displasia ectodcmiica con hipo o atricosis (piel, cejas y pestanas), anomalias dentales y displasia ungueal, e inmunodeficiencia. Se ha identificado una variante genetica ligada al cromosoma X por mutaciones hipomorficas en IKBKG que afectan la senalizacion intracelular mediada por este factor de transcripcion fundamental para la senalizacion de multiples inmunorreceptores incluyendo el TCR, BCR,IL-1, 18, el TNF y P/\MRc, entre otros. Las anormalidades inmunes incluyen hipogammaglobulinemiacon IgM normal o elevada, ausencia de respuestas de anticuerpos a antigenos TI,LB de memoria CD27-t- reducidos por deficiencia funcional en la via del CD40L que afecta el cambio de isotipo y defectos en la actividad citotoxica de los LNK. Li forma AR puede presentarse clinicamente con irifecciones de curso mas grave pero es infrecuente observar infecciones por micobacterias.

Mutaciones del gen 1KAK4. Los receptores tipo Toll (TLR) y otros receptores de inmunidad innata señalizan intracelularmente mediante quinasas tales como 1RAK4 la cual se une a una proteina adaptadora denominada !VIYD-88 que es reclutada primero a vias dependientes de proteinas con dominios especificos (TIRA?) durante la activacion celular.

Los pacientes con mutaciones AR en IRAK4 desarrollan infecciones frecuentemente diseminadas y debidas principalmente a bacterias grampositivas (S. pneumoniae y 5. aureus). Igualmente los pacientes con mutaciones AR en el gen MYD88 presentan infecciones graves e invasivas por bacterias piogenas, especialmente 5. pneumoniae, y ocasionalmente Salmonella. Es de resaltar que aunque en los pacientes con defectos geneticos que afectan las vias de senalizacion de la inmunidad innatase presentan caracteristicamente infecciones iniciales graves y diseminadas desde temprana edad, su frecuencia se reduce con la edad lo cual sugiere compensacion por mecanismos inmunes adicionales. Los pacientes pueden presentar mutaciones en CARD9 o STATl.

Candidiasis mucocutanea cronica (CMC), caracterizada por infecciones micoticas persistentes de la piel, mucosas y anexos causadas principalmente por C. albicans, y con

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expresion clinica variable que va desde sintomas locales minimos persistentes, hasta micosis deformante con diseminacion sistemica o fungemia ocasional.Sindrome de WHIM. Este acronimo define una IDP AD caracterizada por verrugas(Wans), Hipogammaglobulinemia, Inmunodeficiencia y Mielokatexis) causada por mutaciones en el gen CXCR4 que codifica para el receptor de la quimioquina CXCR4, responsable del trafico de leucocitos a la periferia. Aunque se manifiesta en la ninez, frecuentemente no se diagnostica sino en la vida adulta por infecciones recurrentes del tracto respiratorio y de la piel causadas por papilomavirus que pueden llevar a verrucosis cutanea extensa con cambios displasicos. Tambien hay incidencia aumentada de enfermedad linfoproliferativa.

Lo mas caracteristico es la neutropenia intensa,que contrasta con la hipercelularidad de la serie mieloide en la medula osea; sin embargo los neutrofilos migran normalmente a la periferia durante las infecciones (miclokatexis).

8. Sindromes autoinflamatorios

Corresponden a defectos geneticos que afectan proteinas críticas para el control de la respuesta inflamatoria y llevan a la aparicion temprana de episodios recurrentes y periodicos de inflamacion sistemica y serositis que ocasionan fiebre y manifestaciones clinicas con un espectro variable.

Los defectos que afectan la funcion del inflamasoma (tambien conocidos como fiebresperiodicas) se caracterizan por episodios recurrentes de fiebre de aparicion subitaasociados a exantema, serositis (peritonitis y pleuritis), linfadenopatias y artritis, con elevacion marcada de reactantes de fase aguda y leucocitosis en algunos casos, y que caracteristicamente se presentan a intervalos variables separados por periodos libres de sintomas.

Las mutaciones AR en el gen MEFV causan la fiebre mediterranea familiar (FMF), mientras que las mutaciones en el gen quinasa de mevalonato causan deficiencia de MK o sindrome de hiper IgD (SHIgD).

En la FMF los episodios de fiebre suelen durar de 24-48 h y se observa inflamacion recurrente que con el tiempo predispone a vasculitis y enfermedad inflamatoria intestinal, ademas de mayor susceptibilidad a desarrollar amiloidosis renalen pacientes no tratados.

En la deficiencia de MK las manifestaciones clinicas son de aparicion precoz con episodios de fiebre que duran de cuatro a cinco dias, aunque se observauna buena tasa de resolucion espontanea en la edad adulta y es rara la amiloidosis.El gen ClASl codifica para una proteina denominada criopirina la cual es parte de un

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complejo citoplasmatico denominado inflamasoma que es inducido por estimulos externos o senales de “alarma” en la celula, y que resultan en el procesamiento y secrecion de lL-1.

Las tres presentaciones clinicas asociadas a defectos en este gen generalmente aparecen a edad temprana y a menudo con elevacion de los reactantes de fase aguda.

El sindrome autoiiiflaniatorio familiar inducido por frio (Familial Coid Autoinflammatory Syndrome o FCAS) se caracteriza por exantema de tipo urticariacon picos de fiebre menores de 24 horas inducidos por la exposicion al frio, acompanado frecuentemente de artralgias.y conjuntivitis asi como de mareos, cefalea, sed extrema y nauseas.

El sindrome de Muckle-Wells tiene manifestaciones clinicas similares pero generalmente no son provocadas por la exposicion al frio y, con el tiempo los pacientes desarrollan sordera, poliartritis y en algunos casos, amiloidosis.

La enfermedad inflamatoria multisistemica neonatal (Neonatal OnsetMultisystem Inflammatory Disease o NOMID) tambien denominada sindrome neurologico, articular y cutaneo infantil cronico (Chronic Infantile Neurologic Cutaneous and Articular syndrome o CINCA) constituye el fenotipo mas grave y se manifiesta en los primeros dias de vida con fiebres recurrentes y un exantemaGeneralizado de tipo urticaria y signos de inflamacion sistemica progresiva que afectan varios organos (conjuntivitis, uveitis, cocleitis), artropatia progresiva por displasia epifisiaria deformante y compromiso grave del sistema nervioso central (ventriculomegalia, atrofia cerebral, convulsiones, hipertension intracraneanay retardo mental), principalmentecomo resultado de las meningitis asepticas.Hay un grupo de enfermedades autoinflamatorlas no relacionadas con el inflamasoma:se encuentra el sindrome periodico asociado al receptor del TNF (TRAPS) causadopor mutaciones AD en genes como TNFRSFIA.

9. Deficiencias del complementoLas deficiencias del complemento constituyen cerca del 5% de las IDP y comprenden un grupo de enfermedades causadas por mutaciones en genes que codifican para las proteinas de las cascadas del complemento (vias clasica, alterna y de las colectinas) o para las proteinas reguladoras de su activacion. Practicamente todas se heredan en forma autosomica codominante con excepcion de la deficiencia de properdina que es ligada al cromosoma X. La prevalencia de las deficiencias del complemento se calcula en 0,03% de la poblacion general, excluyendo la deficiencia de la lectina unidorade manosa (MBL) la cual puede presentarse hasta en un 3% y su frecuencia es alta en pacientes con enfermedades autoinmunes y en ciertos pacientes con infecciones recurrentes.

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Las alteraciones inmunes en las deficiencias del complemento son variables segun el tipo de proteina afectada. Los pacientes deficientes en componentes de la via clasica, particularmente del C3, tienen respuestas reducidas de anticuerpos a antigenos TD y alteraciones en el cambio de isotipo a IgG. Las respuestas de anticuerpos contra antigenos TI no han sido definidas en todos los pacientes pero al menos en los deficientes en C2 no se observan alteraciones significativas. Similarmente, lospacientes con defectos en las proteinas del complejo de ataque y la properdina si montan respuestas protectoras de anticuerpos contra la vacuna de meningococo tetravalente.

La caracteristica mas comun que exhiben estas IDP es la ausencia o reduccion de la actividad hemoliuca del complemento (CH50 o CA30) y del complejo de ataque de membrana que en muchos casos resulta en reduccion o susencia de la actividad bactericida.

Deficiencias de las proteinas de la via clasica. Los defectos geneticos que afectan las proteinas Cl, C2 y C4 se asocian clasicamente con enfermedades autoinmunes, especialmente lupus eritematoso sistemico (LES) de aparicion temprana que cursa con ANA bajos y poca afectacion renal. Por la redundancia funcional, la ausencia de esas proteinas generalmente no predispone a infecciones recurrentes aunque en algunos casos se han reportado complicaciones infecciosas serias. De las tres subunidadesque conforman cl Cl la deficiencia mas comun es la de Clq. La deficiencia de C2 no esmuy sintomatica (solo el 30% de los afectados sufre LES) pero los individuos heterocigoticos para mutaciones en este gen tienen una frecuencia mayor de enfermedades autoinmunes que la poblacion general. La deficiencia de C4A o C4B tambien se asocia con enfermedades autoinmunes y los individuos que simultaneamente tienen deficiencia de Clq y C4 presentan la incidencia mas alta de LES o enfermedades relacionadas (80% a 90%). La deficiencia de C3 tiene gran impacto en la morbilidad debido a que en este factor confluyen las tres vias de activacion del complemento y los pacientes presentan infecciones recurrentes {S. pneumonia-e y M. meningitidis) tales como bacteriemia, septicemia, neumonia, meningitis y peritonitis que son de aparicion temprana y tienden a diseminarse con facilidad. Del 15%a 20% de los afectados tambien pueden presentar enfermedades autoinmunes tales como LES, vasculitis y glomerulonefritis membranoproliferativa.Entre las deficiencias de las proteinas de la via alterna la mas frecuente es la de laproperdina y se manifiesta principalmente por una infeccion fulminante causada por bacterias encapsuladas particularmente por meningococo.

Es comun encontrar que al momento del diagnostico en estos pacientes no exista elantecedente de infecciones recurrentes causadas por estas bacterias.

Deficiencias de la via de la lectina unidora de manosa. El gen MBL que codifica parala MBL exhibe un alto polimorfismo en la poblacion general con alelos asociados a baja y alta produccion. Los alelos que determinan baja produccion confieren mayor susceptibilidad a infecciones por germenes extracelulares de evolucion moderada en los

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dos a tres primeros anos de vida, al parecer mientras se establece una adecuada respuesta inmune humoral especifica que colabore en la opsonizacionde los microorganismos. Tambien se ha asociado la deficiencia de MBL con trastornosautoinmunes, particularmente artritis reumatoide de inicio temprano.

Deficiencias del complejo de ataque a la membrana. El complejo de ataque a lamembrana es necesario para la lisis de los microorganismos extracelulares encapsulados, especialmente gramnegativos como las Neisserias. Las deficiencias de C5, C6, C7 o C8 se manifiestan con un cuadro cUnico relativamcnte homogeneo de episodios recurrentes de meningococcemia, meningitis meningococcica o diseminacion de las infecciones gonococcicas. Aunque estas infecciones son mas frecuentes en los pacientes con estas deficiencias, su gravedad no es mayor que la observada en la poblacion general y la infeccion iulminante por meningococo no es tan frecuentecomo en la deficiencia de properdina. Solo un 1196 de los afectados presenta trastornos autoinmunes generalmente LES o fenomeno de Raynaud. La deficiencia de C9 tiene por lo general pocas manifestaciones pues, aunque mas lenta, la lisis de los germenes tiene lugar en ausencia de este factor. En varias partes del mundo es la deficiencia del complemento mas frecuente y se ha observado en donantes desangre sin antecedentes infecciosos.

Deficiencias de las proteinas reguladoras. La deficiencia de una proteina reguladora delcomplemento puede llevar a la activacion excesiva de este sistema y generar una enfermedad secundaria a la liberacion funcional de un factor. El angioedema hereditario se origina por mutaciones en el gen ClINH que codifica para el inhibidor de C1 esterasa que es un inhibidor fisiologico de varias proteasas que mantiene la homeostasis de los sistemas del complemento (Cl, C2 y C4), la coagulacion(factor de Hageman, factor Xlla, plasmina) y de contacto (quininas). Como existe una activacion no inhibida de los componentes del factor Cl, se consumen rapidamente el C2 y C4 y esto se acompana de activacion espontanea del sistema de contacto con generacion de bradiquinina a partir del quininogeno de alto peso molecular. Los pacientes experimentan ataques recurrentes de angioedema no doloroso y no pruriginoso que frecuentemente afecta las extremidades, el tronco, la cara,las visceras abdominales y el tracto respiratorio superior. El edema en la pared intestinal puede simular un abdomen agudo pero no se asocia con fiebre ni leucocitosis; en las vias respiratorias puede haber obstruccion laringea grave que puede ocasionar la muerte. Al parecer los principales desencadenantes de los ataques pueden ser el trauma local, tension emocional y cambios endocrinos como la menstruacion. En esta deficiencia no hay susceptibilidad anormal a las infecciones, pero la disminucion cronica de C2 y C4 predispone al desarrollo de manifestaciones autoinmunes.

El factor 1 regula la activacion espontanea de la via alterna uniendose al C3b, inhibiendolo e impidiendo su union al factor B para formar la convenasa del C3- En la deficiencia de este factor el C3 se consume libremente generando un cuadro clinico similar a la deficiencia congenita del C3 con infecciones piogenas recurrentes

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y meningitis por meningococo. En algunos afectados tambien se presenta un trastornosimilar al LES con compromiso glomerular; la deficiencia del factor H tambien causadisminucion en los niveles de C3 y un cuadro clinico similar. La hemoglobinuria paroxistica nocturna (HPN) es una enfermedad adquirida que resulta de mutaciones somaticas que afectan la expresion de proteinas de la membrana celular reguladoras del complemento como el CD55 (que inhibe las C3 y C5 convertasas de los factores) y el CD39 (inhibidor de la insercion de C8 y C9).

La caracteristica principal es la tendencia a la hemolisis intravascular cronicay la trombosis venosa de grandes vasos. La ausencia de estos reguladores aumenta lasusceptibilidad a la lisis mediada por complemento en los eritrocitos y, ademas, se observa disminucion de la expresion del regulador CD46 o MCP (proteina cofactor de membrana), lo cual aumenta la susceptibilidad a la lisis y lleva a la hemolisis cronica. La tendencia a la trombosis se debe a que las plaquetas tienen alteraciones en la expresion de proteinas de membrana que regulan su adhesividad.

Sindromes geneticos asociados con anormalidades inmunes

Son enfermedades en las cuales predominan manifestaciones clinicas que no se relacionan directamente con un defecto en la inmunidad. Estas enfermedades son causeadas por anormalidades durante la embriogcnesis que resultan de mutaciones, cromosomicas o genicas, muchas de ellas de origen desconocido pero en algunos casos, debidas a la exposicion a agentes teratogenicos o como resultado de trastornosmetabólicos. Las alteraciones inmunologicas presentes en estos sindromes son muyvariables en tipo y frecuencia dependiendo de la enfennedad de base, y se han descritoanormalidades tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa asociadas a reacciones alergicas e inflamatorias cronicas, e incluso en algunos casos con mayor frecuencia de neoplasias especialmente de origen hematopoyetico.

La trisoniia 2 1 o sindrome de Down constituye uno de los mas importantes ya que hasta en una tercera parte de estos pacientes se presentan infecciones recurrentesde moderadas a graves con presencia significativa de autoanticuerpos en la sangrey aumento en la frecuencia de neoplasias (especialmente leucemias).

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Inmunodeficiencias secundarias

La malnutricion es una de las principales causas de inmunodeficiencias. Afecta la inmunidad innata y adquirida.

Predispone a muchas infecciones y estas a su vez agravan la inmunodeficiencia.La piel se adelgaza y atrofia por la desnutricion. Las secreciones de las mucosas disminuyen. La producción de defensinas es deficiente. Se compromete la sintesis de proteínas como los factores del complemento, la transferrina y los interferones El funcionamiento de PMNs y M0 se hace deficiente.

Clasificacion de las inmunodeficiencias secundarias.

Malnutricion proteico-calorica Deficiencias de vitaminas; A, D, E, C, B12, B6 Deficiencia de hierro Deficiencia de otros minerales: zinc, selenio, cobre Enfermedad renal cronica - uremia Sindrome nefrotico Hepatopatia cronica Enteropatia perdedora de proteinas Efermedades cronicas debilitantes Inmunodeficiencia relacionada con la edad El Cáncer Enfermedades autoinmunes

Lesiones de la columna vertebral Prematuridad Lactantes Senectud

Agentes inmunosupresores

Fisicos: Radiacion ionizante

Biológicos

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• Anticuerpos terapeuticos (gamaglobulinas)• Globulina antilinfocitos T• Anticuerpos monoclonales

Químicos

• Glucocorticoides• Ciclosporina y otras cidoMnas• Drogas citotoxicas y antiproliferativas• Drogas anticonvulsivantes• Otras

Bacterianas

Lepra Tuberculosis

Micoticas

Parasitarias

Malaria

Virales

• Virus de inmunodeficiencia humana (HIV)•Sarampion• Influenza• Adenovims• Herpes.virus1,2y6 . ,,• Virus Epstein Barr• Citomegalovirus

Enfermedades Inflitrativas de la médula ósea y neoplasias hematológicas

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Leucemias y linfomas Histiocitosis de celulas de Langerfians Anemia aplastica Agranulocitosis secundaria Sarcoidosis Enfermedad linfoproliferativa en trasplantados Trauma craneoencefalico Trauma de torax y abdomen Quemaduras ' Cirugias mayores o de urgencia, esplenectomfa Trasplante de medula osea Trasplante de organos solidos

Otras enfermedades asociadas con inmunodeficiencia y Otros síndromes asociados con inmunodeficiencia

Diabetes meliitus Asplenia congenita Anemia de celulas falciformes Esferocitosis hereditaria Anemia de Fanconi Sindrome de Down Errores del metabolismo con inmunodeficiencia Hipoplasia cartilago-pelo Displasia esqueletica de extremidades cortas con ID Displasia inmuno-osea de Schimke Incontinentia pigmenti Displasia ectodermica anhidrotica hipohidrotica Xeroderma pigmentoso Sindrome de Bloom Otros sindromes geneticos con inmunodeficiencia

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1. IDS POR malnutrición La carencia de un apone adecuado de macronutrientes (carbohidratos, proteinas, grasas)o de micronutrientcs como zinc, selenio, hierro y las vitaminas antioxidantes puede llevara una deficiencia inmune clinicamente significativa, con predisposicion a las infeccionesprincipalmente en los ninos. Las relaciones entre la malnutricion y la susceptibilidad a lasinfecciones son complejas y de reforzamiento mutuo. Un nino malnutrido se infecta con mayor facilidad y un nino infectado puede evolucionar a una malnutricion más rapidamente.

Malnutricion proteico-calorica .La alta mortalidad asociada con la malnutricionproteico-calórica se debe a una deficiente respuesta contra las infecciones. La respuestainmune humoral esta aparentemente conservada (en terminos de la concentracion de anticuenlos sericos), pero hay un deterioro notable de la produccion de anticuerpos especificos en las mucosas, con perdida de los LB y de celulas plasmaticas productoras de IgA, lo que explica en parte la prevalcncia de infecciones entericas y respiratorias.En los casos de desnutricion proteica y/o calorica grave (clinicamente correspondiente a un Kwashiorkor o un marasmo, respectivamente) la alteracion mas relevante se observaen la respuesta inmune celular. Una dieta pobre en proteinas conlleva a involucion del timo, linfopenia y disminucion de los linfocitos en las zonas T-dependientes del tejidolinfoide. Los unfocitos obtenidos de sangre periferica de los sujetos malnutridos tienenrespuestas disminuidas, tanto in vivo como in vitro. Se presenta anergia (ausencia de respuesta) en las reacciones de hipersensibilidad retardada. La malnutricion cronica afecta la produccion de citoquinas y altera el tráfico de los linfocitos.

La malnutricion proteicocalorica y la deficiencia de zinc activan el eje hipotalamo-hipofisis-adrenal, aumentando los niveles sericos de glucoconicoides que causan atrofia timica y afectan la hematopoyesis. Tambien se observan alteraciones en las barreras nanjralcs, panicularmente en la piel y las mucosas, y deficiencias en la respuesta inmune innata.

Todas estas alteraciones aparentemente revierten por completo al corregir la malnutricion. La vitamina A tiene un amplio rango de efectos inmunologicos y su deficiencia se asocia con una mayor gravedad de muchas infecciones en la ninez, como el sarampion, la diarrea por rotavirus y las infecciones del tracto respiratorio. Su carencia altera las barreras mucosas y disminuye la funcion de PMN y celulas NK.

La vitamina C es un regulador de la oxidoreduccion y la activacion y supervivencia de lascelulas inmunes, influye selectivamente en la produccion de citoquinas, aumenta la produccion de oxido nitrico sintasa inducible por los M0 activados y regula la explosion respiratoria y la produccion de especies reactivas de oxigenopor las celulas fagociticas.La vitamina D, ademas del papel en el metabolismo oseo, afecta la expresion de mas de200 genes en una gran variedad de tejidos; tiene propiedades antinflamatorias e inmunomoduladoras tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Regula la activacion delas celulas presentadoras de antigeno, particularmente las DC y la produccion

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del peptido antimicrobiano catelicidina. Ademas, modula la funcion de los LTreg y la produccion de la lL-10, favoreciendo el desarrollo de tolerancia inmune. La deficiencia de

vitamina D se ha asociado con una mayor susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes e infecciones cronicas por micobacterias.

La vitamina E es un antioxidante potente que favorece las respuestas mediadas por losM0 e influye en la funcion de los LT al regular negativamente la sintesis de prostaglandinaE2. En los sujetos atopicos, la vitamina E mejora el eczema y reduce los niveles sericosde IgE.

2. Deficiencias de vitaminas

Es muy raro encontrar la carencia aislada de una vitamina o un oligoelemento en un individuo en particular, y la mayoria de las veces estas deficiencias se encuentran asociadas con una malnutricion proteico-calorica cronica.

La vitamina A, la riboflavina y la piridoxina tienen un efecto positivo en la defensa contra las infecciones, aunque el mecanismo no esta claro todavia, mientras que las vitaminas antioxidantes A, E y C, y los beta-carotenos son cofactores importantes en la respuesta inmune.

3. Deficiencias de elementos:

El zinc es un cofactor esencial para todas las especies y es necesario para la actividad de mas de 1.300 enzimas; es esencial para las celulas con alta tasa de proliferacion, especialmente de las superficies epiteliales y del sistema inmune, tanto innato como adaptativo.

Es un cofactor esencial para las hormonas itimicas; promueve la maduracion, activacion yfunción de las celulas T, incluyendo la produccion do IL-2, la citotoxicidad y las funcionessupresoras. Tambien modula la liberacion de otras citoquinas, y se ha asociado con mejordesarrollo de respuestas tipo Thl. Ayuda a mantener la integridad de la piel y de las membranas mucosas. Ademas, las sales de zinc han demostrado tener actividad contra más de 40 virus, ya sea directamente o mediante sus efectos inmunomoduladores.La deficiencia de zinc es frecuente en la malnutricion proteico-calorica, pero tambiense observa en la .deficiencia de IgA, la infeccion por el VIH, el sindrome del feto alcoholico,la anemia de celulas falciformes, las enteritis, la enfermedad celiaca y muchas formasde diarrea. Se han encontrado bajas concentraciones de zinc en la sangre de pacientescon tuberculosis, enfermedad de Crohn y durante el embarazo. Defectos en el transponede zinc hacia la leche materna tambien pueden causar deficiencia de zinc en los lactantes.El declive de la inmunidad observado en las personas mayores podria deberse en parte

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a una deficiencia marginal de zinc, ya que su ingesta inadecuada es frecuente en este grupo de poblacion.

La deficiencia de zinc contribuye a una mayor susceptibilidad a las infecciones, sobretodo en la infancia; altera la respuesta inmune innata al afectar la actividad de los M0(fagocitosis, actividad litica intracelular), de los PMN (quimiotaxis y la explosion respiratoria) y de las celulas NK, asi como la actividad del complemento. En la deficiencia de zinc tambien existe linfopenia por una disminucion en el número de los LT y LB, e interfiere con una adecuada respuesta de hipersensibilidad retardada, actividad citotoxica y produccion de anticuerpos.

Una deficiencia exclusiva de zinc se observa en la acrodermatitis enteropatica, un defecto genetico autosomico recesivo de la absorcion del zinc causado por mutaciones en el gen SLC39A4 que codifica para una proteina transponadora del zinc.

4. IDS POR ENFERMEDADES ORGANICAS ESPECÍFICAS

4.1. Enfermedades renales

Tanto el sindrome nefrotico como la insuficiencia renal cronica son causa de inmunodcficiencia secundaria. El sindrome nefrotico se caracteriza por un aumento en la permeabilidad de los glomerulos renales, lo que lleva a perdida de proteinas por la orina y a su disminucion en la sangre, con hipogamaglobulinemia; inicialmente la membrana glomerular deja escapar inmunoglobulinas pequenas como la IgG, y posteriormente las de mayor peso molecular como la IgM. Lo anterior causa susceptibilidad a las siguientes infecciones: peritonitis, infecciones pulmonares, cutaneas y urinarias y, en casos mas graves, a la septicemia.

La uremia, independientemente de la nefropatia que la produzca, afecta negativamentela respuesta inmune mediada por los LT, asi como los mecanismos microbicidas de losneutrofilos. La hemodialisis altera los mecanismos de defensa al activar el complemento yafectar la adherencia de los neutrofilos. Euteropatia perdedora de proteinas.

La perdida enterica de proteinas se observa en las siguientes circunstancias;

1. Enfermedades que danan la mucosa intestinal como colitis ulcerativa, esprue tropical, edema angioneurotico y fistulas gastrocolicas. 2. Enfermedades que producen obstruccion de los linfaticos intestinales como linfangiectasia intestinal, enteritis regional, taponamiento cardiaco y neoplasias. 3. Infecciones por VIH, disenteria por Shigella, estrongiloidiasis y tuberculosis.

La perdida masiva de proteinas por el intestino produce hipoproteinemia y edema; el

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edema altera aun mas los mecanismos de defensa intestinal. Suele haber hipogamaglobulinemia, la cual llega a ser tan significativa que amerita terapia de sustitucion con gamaglobulina intravenosa. Sin embargo, en la enteropatiaperdedora de proteinas tambien se afecta la inmunidad celular, debido a una profundalinfopenia.

5. IDS POR ENFERMEDADES CRONICAS

5.1. Neoplasias malignas

Los tumores malignos se desarrollan por un escape a la vigilancia inmunologica, ejercidafundamentalmente por las celulas NK y los LTctx. Al crecer el rumor evade y deprime lafunción del sistema inmune. Los pacientes con cancer diseminado son mis susceptibles alas infecciones pues en esa etapa tienen alterados los mecanismos inmunes efectores, tanto celulares como humorales. Ademas, los tumores pueden producir sustancias inmunosupresoras como el TGF-|3 e inducir la expresion de Fas-1., promoviendo la apoptosis de celulas inmunes que expresen Fas.

6. IDS RELACIONADAS CON LA EDAD

IDS del prematuro y lactante. La inmunidad del feto y del neonato se considerafuncionalmente inmadura, pues no ha tenido el entrenamiento adecuado (la exposiciona los antigenos extranos) para aprender a desplegar oportunamente las respuestas necesarias para controlar los intentos de invasion por los microorganismos.

En la vida fetal no se producen o se producen muy pocos anticuerpos de los isotipos IgA, IgG e IgE; sin embargo, se desarrollan los LB naturales (B-1) que secretan desde entonces anticuerpos del isotipo IgM, y hay transferencia de IgG materna al feto en el ultimo trimestre de la gestacion.

Los factores del complemento y otros reactantes de fase aguda son escasos en el plasma del feto y el neonato. En los prematuros se presentan alteraciones de la respuesta inmune humoral y de los PMN.

La infeccion bacteriana es la mayor causa de muerte y morbilidad en los neonatosprematuros. Estas infecciones se asemejan en gravedad y frecuencia a las que se observanen los pacientes con neutropenias graves.

La produccion de TNF-a por los monocitos de los neonatos pretermino esta reducida en un75%. El pane anticipado impide el paso adecuado de la IgG materna a traves de la placentagenerando una deficiencia humoral.

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Los neonatos a termino exhiben deficiencias en la fase temprana de la respuesta innatade resistencia antiviral y en la respuesta inmune celular adaptativa. La actividad citotoxicade las celulas mononucleares, los monocitos y las celulas NK es deficiente en el neonato atermino.

Hay un retraso en el desarrollo de la respuesta especifica de los LT a antigenos y dela produccion de IPN-y. Estas alteraciones son factores importantes en la susceptibilidad del neonato a la infeccion con el virus herpes simplex.

7. IDS en la edad avanzada

En los adultos mayores aumenta la incidencia de infecciones y procesos malignos, que se ha asociado con una disminucion de la respuesta inmune celular. Hay un repertorio limitado de LT y dificultad para producir celulas T virgenes, que afectan principalmente la respuesta a antigenos nuevos.

Los LB tambien exhiben una menor diversidad, y se observa dificultad para generar una respuesta inmune protectora frente a vacunas. Las barreras naturales y algunosmecanismos efectores de la inmunidad innata tambien se van alterando con la vejez;el proceso de cicatrizacion y reparacion de la piel y las mucosas se hace mas lento.

8. IDS POR TERAPIAS INMUNOSUPRESORAS

Algunas IDS aparecen por el tratamiento con agentes inmunosupresores en los receptoresde trasplantes de organos y en los que padecen de enfermedades autoinmunes. Los medicamentos supresores de la respuesta inmune son los glucocorticoides, la ciclosporina, el tacrolimus, la rapamicina y los farmacos utilizados como antineoplasicos y para el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunes, como el metotrexato, la ciclofosfamida, el micofenolato y la azatioprina. Tambien inducen inmunodeficiencia la globulina antilinfocitica, la radiacion utilizada para el tratamiento del cancer y diferentes anticuerpos monoclonales que bloquean selectivamente algunas moleculas importantes durante la respuesta inflamatoria (anticuerpos anti-TNF, anti-IL-6 o IL-1) o que contribuyen a la eliminacion de subpoblaciones especificas de celulas inmunes (rituximab, un anticuerpo anti-CD20 que contribuye a la eliminacion de los LB).

9. IDS POR INFECCIONES

Existen evidencias de diversas alteraciones inmunologicas presentes en los individuos

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afectados por infecciones bacterianas, virales, parasitarias y fiingicas. Son multiples los mecanismos por los cuales un microorganismo patogeno puede interferir con la respuestainmune del hospedero: infeccion directa de las celulas participantes en dicha respuesta(caso tipico de la infeccion con el VlH-1), con destruccion de ellas o modificacion de su funcion; expansion exagerada de subpoblaciones de LT o produccion de factores solublesque pueden suprimir o alterar la respuesta inmune.

9.1. Agentes infecciosos con accion inmunosupresora son:

9.1.1. Virus

VIH-1, sarampion, Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes simplex, varicela-zoster, hepatitis B y C, influenza, rabia,rubeola, adenovirus y rinovirus. El caso masimportante es la infeccion por VIH

9.1.2. Bacterias

Cualquier infeccion baaeriana grave puede asociarse con profundos trastornos del sistema inmune; componentes de la pared de las micobacterias son capaces de suprimir in vitro la respuesta de los LT ante los antigenos. Otros germenes producen superantigenos que conducen a una activacion descontrolada de los LT CD4+.

9.1.3. Hongos

Hay evidencias in vitro del efecto inmunosupresor de extractos de Candida albicans y de Histoplasma.

9.1.4. Parasitos

Un efecto supresor de la respuesta inmune se ha observado asociado con la infeccion producida por T. cruzi.

10. IDS a trauma y dolor

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Proporcional a la intensidad del trauma y el dolor, la respuesta neuroendocrina y hemodinamica aguda produce depresion de la respuesta inmune por varios mecanismos.

El mas comun es el estres fisico agudo, que lleva a la descarga de catecolaminas y cortisol, moleculas que tienen un efecto inmunosupresor bien documentado. Ademas, en el trauma se encuentran alteraciones metabolicas e hidroelectroliticas secundarias a una lesion tisular importante, fenomenos que impiden una adecuada respuesta inmune.

A estos mecanismos se les agrega la alteracion de las barreras mecanicas (piel y mucosas), que permite un mayor paso de los germenes hacia el compartimiento intersticial. Lo anterior lleva al desarrollo de una respuesta inflamatoria a consecuencia de la activacion de celulas de la inmunidad innata, con produccion de IL-6, TNF-a y de quimioquinas que aumentan el reclutamiento de celulas inmunes.

Los pacientes que sufren trauma grave pueden presentar una respuesta inflamatoriasistemica, sindrome respiratorio inflamatorio del adulto y falla multiorganica; la activacioncelular inespecifica observada en estas condiciones induce muene celular por activacion yun estado de anergia que genera paralisis inmunologica.

11. IDS por enpermedades y neoplasias de la médula ósea

La función hematopoyética de la médula ósea se ve alterada por los siguientes factores:

Aplasia medular Mielofibrosis Infecciones medulares crónicas Toxicidad por medicamentos o agentes químicos Neoplasias hematologicas

Entre las neoplasias hcmatologicas que se asocian con inmunodeficiencia secundaria se destaca la enfermedad de Hodgkin, en la que los pacientes presentan anergia en las reacciones de hipersensibilidad retardada cutanea, lentitud en el rechazo de injertos y poca o nula respuesta in vitro de los LT frente a los antigenos. Las deficiencias inmunes tambien pueden estar relacionadas con neutropenia, neoplasias hematologicas, disgamaglobulinemias en pacientes con mieloma multiple o leucemia linfoide crónica.

12. IDS a 0tras enfermedades

12.1. Diabetes mellitus

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Los pacientes diabeticos son más susceptibles a las infecciones, especialmente a tuberculosis, candidiasis mucocutanea y celulitis piogena, por alteraciones sutiles de la respuesta inflamatoria. Se han demostrado alteraciones de la quimiotaxis de los PMN y de los M0 acompanadas de una menor capacidad de ingestion de particulas y microorganismos, y de deficiencias en la actividad bactericida.

Las causas mas importantes de inmunodeficiencia secundaria son las alteraciones enzimaticas; aunque son raras, se han descrito inmunodeficiencias secundarias con afectacion predominante de la inmunidad celular especifica en la galactosemia, la deficiencia de G-6-P translocasa microsomal (glicogenosis tipo 1 b) y la anemia de celulas falciformes.

12.2. Asplenia congenita y adquirida

El bazo es esencial para el desarrollo de la respuesta inmune humoral contra los microorganismos que evaden la fagocitosis y logran alcanzar el torrente circulatorio, como por ejemplo los germenes encapsulados. Asi, la ausencia del bazo o de su funcion se asocia con una inmunodeficiencia secundaria de tipo humoral, con disminucion de anticuerpos contra los polisacaridos.

Las principales causas de asplenia son: Ausencia congenita Extirpacion quirurgica por causa medica (hiperesplenismo, trombocitopenia grave,

etc.) o trauma (estallido esplenico) Microinfartos recurrentes que llevan a asplenia funcional como en la anemia de

celulas falciformes.

La siembra peritoneal de tejido esplenico, practica quirurgica habitual, busca solucionar esta inmunodeficiencia. Ademas, se recomienda que todo paciente programado para una esplenectomia electiva reciba vacunas contra neumococo, Haemofilus influenz a e tipo b y meningococo.

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Conclusión