Caso 3. Femenino de 2 años llevada a urgencias pediatría por presentar edema en párpados, labios y manos, de 3 horas de evolución. A la exploración física, se encuentra dolor intenso a la palpación, sin eritema o marcas de rascado en el lugar del edema. El médico sospecha una alteración en el sistema del complemento. ¿Qué análisis de laboratorio permiten medir los niveles y funcionalidad de los componentes de complemento? ¿Qué factor de complemento podría estar relacionado con esta paciente y porqué?

Definición de conceptos

El edema (o hidropesía) es la acumulación de líquido en el espacio tisular intercelular o intersticial, además de en las cavidades del organismo.

Eritema (gr. ἐρύθημα (erýthema) "rojez", "inflamación"[1] ) es un término médico dermatológico para un enrojecimiento de la piel condicionado por una inflamación debida a un exceso de riego sanguíneo mediante vasodilatación.

El sistema del complemento es uno de los componentes fundamentales de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente hostil (por ejemplo, microorganismos). Consta de un conjunto de moléculas plasmáticas implicadas en distintas cascadas bioquímicas, cuyas funciones son potenciar la respuesta inflamatoria, facilitar la fagocitosis y dirigir la lisis de células incluyendo la apoptosis. Constituyen un 15% de la fracción de inmunoglobulina del suero.

Objetivos de aprendizaje

a. Analizar las rutas de complemento.

Vía clásica

Denominada así porque se descubrió primero. Su activación es iniciada por inmunocomplejos formados por IgG e IgM . Esta vía se inicia con la unión de dos (en el caso de la participación de IgG) o más (en el caso de IgM) moléculas de inmunoglobulinas unidas a los antígenos respectivos al producirse cambios alostéricos en el extremo Fc.

Vía alternativa

Filogenéticamente más primitiva, su activación fundamental no es iniciada por inmunoglobulinas, sino por polisacáridos y estructuras poliméricas similares (lipopolisacáridos bacterianos, por ejemplo los producidos por bacilos gram negativos). Esta vía constituye un estado de activación permanente del componente C3 que genera C3b.

Vía de las lectinas

Es una especie de variante de la ruta clásica, sin embargo se activa sin la necesidad de la presencia de anticuerpos.Se lleva a cabo la activación por medio de una MBP (manosa binding protein/proteína de unión a manosa) que detecta residuos de este azúcar en la superficie bacteriana, y activa al complejo C1qrs

b. Analizar la activación del complemento y su relación con el proceso inflamatorio

Las funciones del sistema del complemento

Cascadas

Está formado por unas 30 glucoproteínas y fragmentos que se encuentran en el suero y otros líquidos orgánicos de forma inactiva, y que al activarse de forma secuencial, median una serie de reacciones con la finalidad de destruir la célula diana. El sistema se activa por tres vías diferentes: vía clásica, vía alternativa, y vía de las lectinas.

A. Lisis de células

El MAC (membrane attack complex/complejo de ataque a la membrana) puede lisar bacterias gram-negativas, parásitos, virus encapsulados, eritrocitos y células nucleadas. Las bacterias gram-positivas son bastante resistentes a la acción del complemento.

B. Respuesta inflamatoria

Los pequeños fragmentos que resultan de la fragmentación de componentes del complemento, C3a, C4a y C5a, son llamados anafilotoxinas. Estas se unen a receptores en células cebadas y basófilos. La interacción induce su degranulación, liberando histamina y otras sustancias farmacológicamente activas. Estas sustancias aumentan la permeabilidad y vasodilatacion. Así mismo, C3a, C5a y C5b67 inducen monocitos y neutrófilos a adherirse al endotelio para iniciar su extravasación.

C. Opsonización

C3b es la opsonina principal del complemento. Los antígenos recubiertos con C3b se unen a receptores específicos en células fagocíticas, y así la fagocitosis es facilitada.

D. La neutralización de virus

C3b induce la agregación de partículas virales formando una capa gruesa que bloquea la fijación de los virus a la célula hospedera. Este agregado puede ser fagocitado mediante la interacción de receptores del complemento y C3b en células fagocíticas.

E. Eliminación de complejos inmunes

Los complejos inmunes (complejos antígeno-anticuerpo circulantes) pueden ser eliminados de la circulación si el complejo se une a C3b. Los eritrocitos tienen receptores del complemento que interactúan con los complejos inmunes cubiertos por C3b y los lleva al hígado y al bazo para su destrucción.

c. Relacionar las alteraciones del complemento y su participación en diferentes enfermedades.

El sistema del complemento agrupa un número importante de proteínas plasmáticas y de membrana que desempeñan un papel muy importante en la respuesta inmune inespecífica temprana; luego de su activación, se generan péptidos con notable actividad proinflamatoria y opsonizante, además de la formación del complejo de ataque a membrana con acción lítica directa. Hasta el momento se han descrito deficiencias para la mayoría de las proteínas del complemento, sin embargo, corresponden al menor porcentaje (alrededor del 5%) de las inmunodeficiencias primarias reportadas. Esto puede deberse a dos factores: rutinariamente sólo se evalúan el C3 y C4 en los pacientes sospechosos de una deficiencia del complemento, o no representan una causa importante de enfermedad porque la mayoría de estas alteraciones podrían ser muy leves y poco sintomáticas. En la actualidad no existe una terapia específica para las deficiencias primarias del complemento, pero si hay una serie de medidas profilácticas y de atención que permiten a los afectados gozar de una aceptable calidad de vida.

CRITERIOS CLÍNICOS DE ENTRADA

- Cuadros de infección recurrente severos causados por gérmenes capsulados extracelulares (especialmente cocos Gram positivos, Haemophilus influenzae tipo B y neisserias) sugieren una deficiencia del factor C3 o de las

proteínas del complejo de ataque a membrana; sin embargo, también deben considerarse en este caso las deficiencias de las células fagocíticas y las de anticuerpos.

- En pacientes con autoinmunidad que tienen asociada una infección recurrente por gérmenes extracelulares se debe descartar una deficiencia de los componentes activadores de la vía clásica (C2 y C4).

- Los cuadros de sepsis severa por meningococo o gonococo deben alertar sobre la presencia de una alteración en el complejo de ataque a membrana.

- La edad de inicio de las infecciones es variable según el componente alterado; por lo general las manifestaciones infecciosas en la deficiencia del factor C3 se inician en los primeros meses de vida; en otras alteraciones menos severas se encuentran en la edad adulta joven.

- Otros signos clínicos de alerta para descartar una deficiencia del complemento son: infecciones bacterianas sistémicas de evolución rápida y fulminante; el angioedema en individuos con antecedentes familiares de esta entidad (deficiencia del inhibidor del C1 esterasa); la hemoglobinuria paroxística nocturna (deficiencia del CD59).

d. Conocer los exámenes disponibles para la evaluación cuantitativa y la función del complemento.

PRIMERA ETAPA: ESTUDIOS BÁSICOS DE LABORATORIO

- Hemoleucograma con sedimentación y extendido de sangre periférica: no hay alteraciones específicas de las deficiencias del complemento; en las infecciones recurrentes severas por deficiencias en estas proteínas se puede encontrar una anemia con características de cronicidad.

- Estudios para determinar la etiología de las infecciones y su sensibilidad. Las infecciones en las deficiencias del complemento por lo general son debidas a bacterias extracelulares como los Streptococcus, Neisserias y Haemophilus influenzae.

- Electroforesis de proteínas séricas: se debe tener en cuenta que los factores del complemento más importantes están representados en la fracción beta.

- Estudios imagenológicos cuando sean necesarios (Rx de tórax, Tomografía Axial Computarizada, etc.).

- Si se confirma un diagnóstico de inmunodeficiencia primaria, se debe realizar el árbol genealógico familiar con el mayor número de generaciones posibles.

ESTUDIOS DE LA SEGUNDA ETAPA

- Dosificación sérica de C3 y C4 (Tabla 1).

- Determinación de la capacidad hemolítica del complemento en el suero del paciente (CH50).

- En los casos de edema angioneurótico recurrente severo o con antecedentes familiares se debe dosificar en suero la concentración del inhibidor de C1 estearasa (C1INH).

- En los casos de hemoglobinuria paroxística nocturna, se debe evaluar la expresión de CD59 en glóbulos rojos por citometría de flujo.

- Debido a las implicaciones que tiene una inmunodeficiencia primaria, todo diagnóstico debe estar respaldado por una segunda prueba de laboratorio confirmatoria.

ESTUDIOS DE LA TERCERA ETAPA

- Análisis cuantitativo (ELISA) y funcional de los diferentes componentes del complemento.

- Estudios genético-moleculares para la caracterización de mutaciones en las diferentes deficiencias.

e. Analizar e interpretar los niveles séricos del complemento en condiciones normales y patológicas.

Valores normales

Nivel total del complemento en sangre: 41 a 90 unidades hemolíticas Nivel de C1: 16 a 33 mg/dL Niveles de C3:

o hombres: 88 a 252 mg/dLo mujeres: 88 a 206 mg/dL

Niveles de C4: o hombres: 12 a 72 mg/dLo mujeres: 13 a 75 mg/dL

Nota: mg/dL = miligramos por decilitro.

f. Analizar e interpretar las pruebas de función del complemento.

Componente 3 del complemento (C3)

Es un examen de sangre para medir la actividad de una cierta proteína que es parte del sistema de complementos. Existen nueve proteínas mayores del complemento y se clasifican de C1 a C9. Este examen mide la C3.

Razones por las que se realiza el examen

Los componentes del complemento que se miden con mayor frecuencia son C3 y C4.

Un examen del complemento se puede utilizar para vigilar los pacientes con un trastorno autoinmunitario y para ver si el tratamiento para dicho trastorno está funcionando. Por ejemplo, los pacientes con lupus eritematoso activo pueden tener niveles de proteínas del complemento C3C3 y C4C4 por debajo de lo normal.

La actividad del complemento varía a lo largo del cuerpo. Por ejemplo, en pacientes con artritis reumatoidea, la actividad del complemento en la sangre puede ser normal o superior a lo normal, pero mucho más bajo de lo normal en el líquido articular.

Afecciones adicionales bajo las cuales se puede llevar a cabo el examen:

Infecciones micóticas Septicemia gram negativa Infecciones parasitarias como la malaria Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) Shock

Valores normales

El rango normal es de 75 a 135 mg/dl (miligramos por decilitro).

CH50/CH100

La actividad total del complemento (CH50, CH100) examina la actividad en general del sistema de complementos. Típicamente, primero se llevan a cabo otros exámenes que son más específicos para la

enfermedad de la que se sospecha. Los componentes del complemento que se miden con mayor frecuencia son C3 y C4.

Un examen del complemento se puede utilizar para vigilar los pacientes con un trastorno autoinmunitario y para ver si el tratamiento para dicho trastorno está funcionando. Por ejemplo, los pacientes con lupus eritematoso activo pueden tener niveles de proteínas del complemento C3 y C4 por debajo de lo normal.

La actividad del complemento varía a lo largo del cuerpo. Por ejemplo, en pacientes con artritis reumatoidea, la actividad del complemento en la sangre puede ser normal o superior a lo normal, pero mucho más baja de lo normal en el líquido articular

Los pacientes con septicemia gram negativa y shock presentan a menudo nivel de C3 muy bajo y componentes de lo que se conoce como la ruta alternativa. Con frecuencia el C3 también está bajo en infecciones micóticas y en algunas infecciones parasitarias como la malaria.

Valores normales

Nivel total del complemento en sangre: 41 a 90 unidades hemolíticas Nivel de C1: 16 a 33 mg/dL Niveles de C3:

o hombres: 88 a 252 mg/dLo mujeres: 88 a 206 mg/dL

Niveles de C4: o hombres: 12 a 72 mg/dLo mujeres: 13 a 75 mg/dL

Nota: mg/dL = miligramos por decilitro.

Referencias bibliográficas

http://es.wikipedia.org/wiki/Eritemahttp://es.wikipedia.org/wiki/Edemahttp://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_del_complementohttp://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/003539.htm

Caso 4. Un paciente acude al médico por presentar nauseas, dolor abdominal, vómito y diarrea. Al interrogatorio refiere haber ingerido comida china horas antes de haber presentado los síntomas. Ud. como médico sospecha de una intoxicación alimentaria posiblemente por exotoxinas. ¿Qué propiedades deberá cumplir esa toxina para desencadenar la respuesta inmune en el huésped? ¿Qué moléculas del sistema inmune podrán jugar un papel importante en la neutralización de dicha toxina? ¿Cuáles son las propiedades o características de esas moléculas que permiten neutralizar la toxina?

Definición de conceptos

Exotoxinas Bacterianas: Algunos microorganismos producen sustancias venenosas de peso molecular elevado conocidas como toxinas. La capacidad de los microorganismos para producir toxinas es un factor importante en su capacidad para producir enfermedad

Objetivos de aprendizaje

a. Analizar las propiedades fisicoquímicas de los antígenos e inmunógenos.

Se definen como antígenos aquellas sustancias capaces de inducir una repuesta inmune específica. Los antígenos exhiben (o pueden mostrar) una serie de propiedades inmunológicas:

inmunogenicidad: capacidad de inducir una respuesta inmune específica, humoral y/o celular. En este sentido, antígeno sería sinónimo de inmunógeno.

b.células B + Ag à células plasmáticas + células B de memoriacélulas T + Ag à células T efectoras + células T de memoria.antigenicidad: capacidad de combinarse con anticuerpos y/o con receptores de células T (TCR). si una molécula es inmunogénica, también es antigénica;sin embargo, la inversa no siempre es verdad: p. ej., más adelante en este capítulo hablaremos de los haptenos, que por sí mismos no desencadenan respuesta inmune, pero que pueden ligarse a Ac preformados.alergenicidad: capacidad de inducir algún tipo de respuesta alérgica. Los alergenos son inmunógenos que tienden a activar ciertos tipos de respuestas humorales o celulares que dan síntomas de alergia.

tolerogenicidad: capacidad de inducir una falta de respuesta específica en la rama celular o en la humoral.

c. Definir: Anticuerpo, inmunoglobulina, isotipo, subisotipo, alotipo, idiotipo, paratopo.

ANTICUERPOS/INMUNOGLOBULINA

Los anticuerpos (también conocidos como inmunoglobulinas[1] ) son glucoproteínas del tipo gamma globulina. Pueden encontrarse de forma soluble en la sangre u otros fluidos corporales de los vertebrados, disponiendo de una forma idéntica que actúa como receptor de los linfocitos B y son empleados por el sistema inmunitario para identificar y neutralizar elementos extraños tales como bacterias, virus o parásitos.

ISOTIPO

Existen distintas modalidades de anticuerpo, isotipos, basadas en la forma de cadena pesada que posean. Existen cinco en el humano: IgG, IgM, IgA, IgE e IgD.

SUBISOTIPO

Las inmunoglobulinas IgG e IgA tienen subisotipos. La IgG tiene 4 y la IgA tiene 2.

ALOTIPO

Se entiende por alotipo las pequeñas diferencias en la secuencia de aminoácidos en la región constante de las cadenas ligeras y pesadas de los anticuerpos producidos por los distintos individuos de una especie, que se heredan de forma mendeliana

IDIOTIPO

El idiotipo es el epítopo propio de una molécula perteneciente a un clon en particular. Este elemento forma parte o está muy próximo al lugar de reconocimiento del antígeno, y está situado en la porción variable Fab. En otras palabras, es el paratopo, o la región cercana de una inmunoglobulina puede ser reconocido como un epitopo por ciertos linfocitos

PARATOPO

Un paratopo es el lugar específico de unión del anticuerpo al antígeno, pertenece a la región variable de la molécula de anticuerpo o del receptor del linfocito T.

Está formado por la aproximación de las seis regiones variables de complementariedad (CDR) de la región variable de ambas cadenas, ya sean las cadenas ligeras y pesadas de los anticuerpos, o alfa/ß y gamma/delta para el receptor antigénico de la célula T.

d. Comparar la estructura de los cinco isotipos de inmunoglobulinas.

Estructura

Los anticuerpos son proteínas plasmáticas globulares pesadas (~150 kDa), también conocidas como inmunoglobulinas. Tienen cadenas de azúcares unidas a alguno de sus residuos aminoácido. En otras palabras, los anticuerpos son glucoproteínas. La unidad básica funcional de cada anticuerpo es el monómero de inmunoglobulina, que contiene una sola unidad de Ig. Los anticuerpos secretados también pueden ser diméricos con dos unidades Ig, como en el caso de las IgA, tetraméricos con cuatro unidades Ig como en el caso de las IgM de teleósteo, o pentaméricos con cinco unidades de IgM, como en el caso de las IgM de mamíferos.

e. Analizar la actividad biológica de cada uno de los isotipos de inmunoglobulinas.

f. Analizar la reacción antígeno anticuerpo.

Puesto que los anticuerpos se dan de forma libre en el torrente sanguíneo, se dice que son parte del sistema inmunitario humoral. Los anticuerpos circulantes son producidos por líneas clonales de linfocitos B que responden específicamente a un antígeno que puede ser un fragmento de proteína de la cápside viral, por ejemplo. Los anticuerpos contribuyen a la inmunidad de tres formas distintas: pueden impedir que los patógenos entren en las células o las dañen al unirse a ellas (neutralización). Pueden estimular la eliminación de un patógeno por los macrófagos y otras células revistiendo al patógeno (opsonización) y pueden desencadenar la destrucción (lisis) directa del patógeno estimulando otras respuestas inmunes como la vía del complemento

g. Relacionar la vía de entrada de los antígenos, al cuerpo humano, con su respuesta inmune.

Vías de Entrada de un InmunógenoLas vías de entrada de un inmunógeno pueden ser:

a. Por el Torrente Sanguíneo: Todo inmunógeno generalmente que entra por esta vía es metabolizado, detectado y destruido en el BAZO.

b. Por la piel: Todo inmunógeno que viene a través de la piel por un mecanismo traumático, primero inicia una inflamación local, llega a los canales linfáticos para posteriormente establecerse a los ganglios linfáticos donde se desencadena la respuesta inmune.

c. Vía de entrada por Sistema respiratorio o Sistema digestivo: la

respuesta inmune se ejerce a través de los tejidos linfoides tales como Amígdalas y Placas de Peyer. Tanto en el sistema respiratorio como en el sistema digestivo existe tejido linfoide.

Presentación de antígenos: Activación de la Célula Principal del Sistema inmune específico, Linfocitos T.

Referencias bibliográficas. http://cienciareal.pe.tripod.com/davrayexotoxinas.html

http://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpo

http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_04.htm#_Toc440198082

http://es.wikipedia.org/wiki/Paratopo

http://www.monografias.com/trabajos10/celhu/celhu.shtml