Inmunidad de las Mucosas y Inmunidad de las Mucosas y Parásitos IntestinalesParásitos Intestinales

PARTE 1PARTE 1

Defensas ExterioresDefensas Exteriores

MALT:Proteger la MucosaMALT:Proteger la Mucosa (pero no reaccionar contra cualquier (pero no reaccionar contra cualquier

antígeno)antígeno) Sitio primario de infección Sitio primario de infección

(rotavirus,reovirus, influenza, HIV, (rotavirus,reovirus, influenza, HIV, SalmonellaSalmonella, , ShigellaShigella))

IgA secretoria IgA secretoria 40mg/kg (6.0 x 1040mg/kg (6.0 x 1010 10 células células productoras de Ac en el tejido mucoso, 2.5 x 10productoras de Ac en el tejido mucoso, 2.5 x 101010 en en los tejidos linfoides)los tejidos linfoides)

Inmunidad mediada por células Inmunidad mediada por células (~80% de (~80% de los linfocitos mucosos son T) NK, NK1.1 T cells, los linfocitos mucosos son T) NK, NK1.1 T cells, T T cellscells

Epitelio MucosoEpitelio Mucoso

Epitelio columnar—(en tracto respiratorio Epitelio columnar—(en tracto respiratorio y GI) se diferencia a partir de las criptas.y GI) se diferencia a partir de las criptas.

Goblet cells producen mucinaGoblet cells producen mucina Tight junctions– Exclusión de proteinas y Tight junctions– Exclusión de proteinas y

patógenospatógenos Producción de citoquinas: IL-1, IL-6, IL-8Producción de citoquinas: IL-1, IL-6, IL-8 APC?APC? Interacciones reguladoras: producción de Interacciones reguladoras: producción de

IL-7IL-7

Fagarasan and Honjo (2002) Nature Rev. Immunol. 3: 63-72

Sitios Mucosos InductoresSitios Mucosos Inductores

GGut ut AAssociated ssociated LLymphoid ymphoid TTissue: issue: GALT GALT Placas de Peyer, Foliculos Placas de Peyer, Foliculos linfoides organizados solitarios, apéndicelinfoides organizados solitarios, apéndice

NNasal ALT: NALT asal ALT: NALT (amigdalas (amigdalas palatinas, adenoides); tracto respiratorio palatinas, adenoides); tracto respiratorio alto y cavidad nasal/oral, criptas alto y cavidad nasal/oral, criptas profundas, células M? For antigen uptake; profundas, células M? For antigen uptake; gran cantidad de células B IgG+ e IgA+gran cantidad de células B IgG+ e IgA+

Sitios Mucosos inductores Sitios Mucosos inductores (cont.)(cont.)

BBronquial-ALT: BALT; defensa ronquial-ALT: BALT; defensa contra antígenos inhalados. Poco contra antígenos inhalados. Poco relevante en humanos y ratones. relevante en humanos y ratones.

Folículos linfoides en intestino grueso Folículos linfoides en intestino grueso y cervixy cervix

Anatomía del MALTAnatomía del MALT

Placas de PeyerPlacas de Peyer Zonas B; Zonas B; gran cantidad de linfocitos B IgA+ gran cantidad de linfocitos B IgA+ Zonas T; Zonas T; colaboración en respuestas a IgA, colaboración en respuestas a IgA,

efectores CD4+, precursores CD8+efectores CD4+, precursores CD8+

Epitelio Asociado al Folículo (FAE); Epitelio Asociado al Folículo (FAE); microvillus, captación de Ags.microvillus, captación de Ags.

Células MCélulas M

Región del Domo; mRegión del Domo; macrófagos, DC, acrófagos, DC, presentación de Agpresentación de Ag

Anatomía del MALTAnatomía del MALT

Ganglios mesentéricosGanglios mesentéricos Células mononucleares de la Células mononucleares de la

lámina propialámina propia Linfocitos intraepitelialesLinfocitos intraepiteliales Mastocitos mucososMastocitos mucosos Neutrófilos, eosinófilosNeutrófilos, eosinófilos

Placas de PeyerPlacas de Peyer

Agregados linfoides Agregados linfoides macroscópicos en la macroscópicos en la submucosa del submucosa del intestino delgadointestino delgado

Zonas B, con células Zonas B, con células foliculares dendríticas, foliculares dendríticas,

Zonas T entre ellasZonas T entre ellas HEVHEV Sin linfáticos aferentesSin linfáticos aferentes

Epitelio Asociado al Folículo Epitelio Asociado al Folículo (FAE)(FAE)

Menos Menos microvellosidadesmicrovellosidades

Menos enzimas Menos enzimas digestivasdigestivas

Sin pIgARSin pIgAR Domo subepitelial: Domo subepitelial:

B, T, MB, T, MØ y CDØ y CD

Células MCélulas M Enterocitos especializadosEnterocitos especializados Fino glicocálizFino glicocáliz Escasas microvellosidadesEscasas microvellosidades Participan en la captación del Ag Participan en la captación del Ag

desde la luz intestinaldesde la luz intestinal Se diferencian por acción de la LTSe diferencian por acción de la LTα1β2 α1β2

proveniente de linfocitos Bproveniente de linfocitos B

Las Células M facilitan el ingreso de Antígenos

Cheroutre and Madakamutil. Nature Rev. Immunol. 4: 290-300

Ganglios MesentéricosGanglios Mesentéricos

Son los más grandes del organismoSon los más grandes del organismo Desarrollo difiere del resto de los Desarrollo difiere del resto de los

ganglios linfáticosganglios linfáticos No depende de TNF o LTBRNo depende de TNF o LTBR Sitio de diferenciación de linfocitos B en Sitio de diferenciación de linfocitos B en

plasmocitos secretores de IgA poliméricaplasmocitos secretores de IgA polimérica Sitio de inducción de respuesta T CD4+Sitio de inducción de respuesta T CD4+

Mowat. Nature Rev. Immunol. 3: 331-341 (2003)

Células Mononucleares de la Células Mononucleares de la Lámina PropiaLámina Propia

Células B: Plasmocitos IgA+: 30-40%Células B: Plasmocitos IgA+: 30-40% Linfocitos B pequeños: 15-45%, son sIgM+ sIgD+Linfocitos B pequeños: 15-45%, son sIgM+ sIgD+ Células T CD4+: son el 40% de los linfocitos T, TCR Células T CD4+: son el 40% de los linfocitos T, TCR

TCR, utilización oligoclonal (expansion de clones TCR, utilización oligoclonal (expansion de clones seleccionados por Ags intestinales?); fenotipo seleccionados por Ags intestinales?); fenotipo memoriamemoria

Células T CD8+: CTLCélulas T CD8+: CTL

Linfocitos IntraepitelialesLinfocitos Intraepiteliales

Approx. 1 IEL/ 4-6 céls. Approx. 1 IEL/ 4-6 céls.

Epiteliales, sobre la lámina basalEpiteliales, sobre la lámina basal

Población heterogéneaPoblación heterogénea

Mayormente linfocitos T Mayormente linfocitos T TCR NK1.1+, TCR NK1.1+, NKNK

CD8+ parecen tener función lítica constitutiva CD8+ parecen tener función lítica constitutiva CD4+ efectoras y reguladoras CD4+ efectoras y reguladoras Poblaciones timo-like CD4+8+, CD4+8-, CD4-Poblaciones timo-like CD4+8+, CD4+8-, CD4-

8-, CD4-8+8-, CD4-8+

Linfocitos IntraepitelialesLinfocitos Intraepiteliales

CD8CD8and CD8aa; and CD8aa; T aparentemente tienen función T aparentemente tienen función

regulatoria: estimulan producción de regulatoria: estimulan producción de IgA, inhiben producción de IgE, IgA, inhiben producción de IgE, apoyan el crecimiento de céls. apoyan el crecimiento de céls. epiteliales vía la liberación de factor epiteliales vía la liberación de factor de crecimiento del queratinocito.de crecimiento del queratinocito.

Cheroutre and Madakamutil. Nature Rev. Immunol. 4: 290-300

Cheroutre and Madakamutil. Nature Rev. Immunol. 4: 290-300

Cheroutre and Madakamutil. Nature Rev. Immunol. 4: 290-300

IgA SecretoriaIgA Secretoria

IgA: 2 subclases en humanos IgA: 2 subclases en humanos IgA1- monomérica, IgA predominante en IgA1- monomérica, IgA predominante en

suerosuero IgA2- polimérica, en secreciones externas IgA2- polimérica, en secreciones externas Cadena-J- requerida para formar la IgA Cadena-J- requerida para formar la IgA

poliméricapolimérica Pérdida de 13 aa en región bisagra Pérdida de 13 aa en región bisagra

disminuye susceptibilidad al clivaje disminuye susceptibilidad al clivaje protelítico de IgA2protelítico de IgA2

La IgA dimérica consisten en 2 monómeros de IgA unidos por una cadena J. Los linfocitos B pueden secretar una forma u otra de IgA

Comparación entre IgG e Comparación entre IgG e IgAIgAIgGIgG IgAIgA

% Ig Tot % Ig Tot SueroSuero

75-85%75-85% 7-15%7-15%

Vida Vida ½ suero ½ suero (d)(d)

2323 66

Lisis Lisis BacterianaBacteriana

++ ++++++

Unión a MUnión a MØØ ++ ++

Activación C Activación C ClásicaClásica

++ --

Activación C Activación C AlternaAlterna

++ A1+, A2-A1+, A2-

Evidencia de rol protector de Evidencia de rol protector de IgAIgA

Influenza- transferencia pasiva de Influenza- transferencia pasiva de IgA monoclonal protege, no así IgG IgA monoclonal protege, no así IgG

Vibrio choleraeVibrio cholerae– Transferencia pasiva – Transferencia pasiva de IgA suficiente para protecciónde IgA suficiente para protección

Salmonella typhimurium-Salmonella typhimurium- IgA IgA protectiva contra desafío oral pero protectiva contra desafío oral pero no sistémico. no sistémico.

Fagarasan and Honjo (2002). Nature Rev. Immunol. 3:63-72

Inducción de respuestas mucosas.

Transporte de IgATransporte de IgA

Receptor de Ig polimérica (pIgR) Receptor de Ig polimérica (pIgR) responsable del transporte de la pIgA responsable del transporte de la pIgA a las secreciones mucosas. a las secreciones mucosas.

Células epiteliales en glándulas y Células epiteliales en glándulas y criptas basolaterales del tracto GI y criptas basolaterales del tracto GI y respiratorio producen pIgRrespiratorio producen pIgR

Transporte de IgATransporte de IgA

PIgA/pIgM se une al pIgR por puentes PIgA/pIgM se une al pIgR por puentes disulfuro- en la membrana disulfuro- en la membrana basolateral.basolateral.

Endocitosis and transcitosisEndocitosis and transcitosis Clivaje. Componente secretorio (SC)Clivaje. Componente secretorio (SC) SC estabiliza a la pIgA y la transforma SC estabiliza a la pIgA y la transforma

en resistente a la proteólisis.en resistente a la proteólisis.

Transporte Activo de IgATransporte Activo de IgA

Common Mucosal Immune System