Inhibidores DPP 4

en el tratamiento de

la diabetes tipo 2:

Oportunidades y

Viabilidad

Helard Manrique HurtadoHospital Nacional Arzobispo Loayza

Médico Endocrinólogo

Contenidos

1) Prevalencia de Diabetes y su fisiopatologia

2) Inhibidores DPP4

Mecanismo de acción

3) Efectos pleiotrópicos :Evidencia actual

4) Acción sobre la célula Beta

5) Eficacia en disminuir Hemoglobina Glicosilada A1c

6) Seguridad

7) Conclusiones

Top 10Numero de personas con diabetes (20-79

años), 2010 and 2030

• DIABETES MELLITUS TIPO 2 EN ADOLESCENTES:

REPORTE DE CASOS

• Autores Manrique Hurtado Helard1, Miguel Pinto,Franco Mio, Maria Elena

Calderón, Aro Guardia Pedro2, SEXO EDAD debut EDAD 2011 Peso al debut Talla GLIC debut HBA1C debut HBA1C control DKA (s/n)

F 11 11 282 9.2 N

M 14 16 95 1.73 722 9.2 5.1 S

F 13 15 406 13.5 N

F 15 15 240 15 N

F 14 15 62 151 150 9.1 6.7 (nov 2010) n

F 12 12 131 8,2 N

M 13 13 172 10,8 N

M 12 18 120 174 450 14.5 10 (Nov2010) N

F 17 20 320 10.7 10.7 N

M 17 17 115 179 336 6.4% 5.3 (Nov 2010) N

F 11 14 76 148 580 12.4 7.2 (Nov 2010) S (3 veces)

M 16 17 106 178 388 10 17-may-11 N

F 18 19 65 149 387 15 N

M 14 14 80 168 570 10.2 N

M 18 19 130 173 284 15.1 8.6 FEB 011 N

F 12 28 78 162 230 11 7.5 JUNIO 011 N

F 17 20 93 154 320 10.7 N

M 17 18 96 169 310 14.2 N

M 16 18 90 1.69 600 16 6.9 MARZO 2011 N

M 17 17 115 1.69 617 11.2 S

F 15 15 55 1.58 452 9,2 5.4 mayo 2011 N

14.71429 16.71429 91.73333 164.9333 378.4286 11.6776

DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG

Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and Groop

Glucosa plasmática post-alimentos

Producción de glucosa

Transporte de glucosa

Deficiencia secreción de insulina

Aterogénesis

Hiperinsulinemia

Resistencia a la insulina

Genes de la Diabetes

LipogénesisObesidad

Relación cintura/cadera

Hipertensión arterial

TG

HDL

DM2

Sensibilidad a

la insulinaSecreción de

insulina

30%

50%

70%

100%

50%

70-100%

150%

100%

ESTRATEGIAS PARA LA ATENCION OPTIMA

DEL PACIENTE CON DIABETES MELLITUS

CONTROL DE LA

GLUCOSA

Educación

Nutrición

Ejercicio

Peso ideal

Fármacos

CONTROL DE

COMORBILIDADES

Ateroesclerosis / dislipidemia

HTA

Alteraciones C.V

DEJAR DE

FUMAR

TRATAMIENTO

ANTI AGREGANTE

PLAQUETARIO1

2

34

PROGRAMA EDUCATIVO HOSPITAL NACIONAL ARZOBISPO LOAYZA

Aprendiendo A Comer

¡Hoy en día consumimos treinta veces la cantidad de

azúcar que consumían nuestros antepasados hace

200 años! Con sus hijos, averigüe cómo es su hábito

con el azúcar. Desarrollen un plan para reducir la

cantidad de azúcar en sus dietas.

Midiendo azúcar

4 gramos = 1 cucharadita de azúcar

20 CALORIAS ¡Una soda que contiene 40 gramos

de azúcar contiene 10 cucharaditas de azúcar!

Pawlak, Ludwig 2004, In press

Low GI High GI

Estudio Animal: Peso corporal e ingesta de Alimentos

PROHIBIDO: Azúcar, galletas, tortas, gaseosas, jugos, extractos, bebidas rehidratantes, yogurt en exceso, frituras, queques, vísceras, mariscos.

CUIDADO CON: Plátano, mango, lúcuma, chirimoya, guanábana, higos, uva, fresa

CONCLUSIONES: LOS CINCO BUENOS HABITOS ALIMENTICIOS

1. Elija una variedad de comidas saludables.

2. Coma cantidades moderadas.

3. Elija comidas con poca grasa.

4. Coma regularmente durante el día.

5. Permanezca activo(a).

Menú de Intercambios

Dr. Helard Manrique Hurtado

Pawlak, Ludwig 2004, In press

Low GI High GI

Estudio Animal:

Peso corporal e ingesta de Alimentos

• EL PARADIGMA DEL TRATAMIENTO DE

LA DIABETES MELLITUS HA IDO

CAMBIANDO.

•ANTES: QUITAR SINTOMAS

• ENSAYOS CLINICOS METAS.

•AXIOMA DIABETOLOGICO ANTES: SI TU

PACIENTE NO HA SENTIDO

HIPOGLUCEMIA NO SE HA ACERCADO

AL “BUEN CONTROL”

17

• DURANTE 50 AÑOS SE HA ESCOGIDO ENTRE

METFORMINA SULFONILUREAS E INSULINA.

• LAS ULTIMAS 2 DECADAS HAN DADO PASO A

NUEVAS FAMILIAS: TZD, GLINIDES, INCRETINAS

(ANALOGOS E INHIBIDORES DE DPP- IV)

18

OMINOSO OCTETO

Secreción de

Insulina alterada

Producción de

glucosa hepática

aumentada

Captación

de Glucosa

disminuida

HIPERGLICEMIA

Lipólisis

incrementada

Efecto

Incretina

disminuido

Célula alfa

Pancreática

Secreción

incrementada

de glucagon

Reabsorción de

glucosa

incrementada

Disfunción de

neurotransmisor

Contenidos

1) Prevalencia de Diabetes y su fisiopatologia

2) Inhibidores DPP4

Mecanismo de acción

3) Efectos pleiotrópicos :Evidencia actual

4) Acción sobre la célula Beta

5) Eficacia en disminuir Hemoglobina Glicosilada A1c

6) Seguridad

7)Conclusiones

2

1

Breve historia de las incretinas

DPP-4= Dipeptidil peptidasa 4; GIP=Péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa; GLP-1= Péptido similar al glucagón 1.

1. Creutzfeld W. Regul Pept. 2005;128:87–91. 2. Bayliss WM y cols. J Physiol. 1902;28:325–353. 3. La Barre J. Bull Acad R Med Belg. 1932;120:620–634.

4. McIntyre N y cols. Lancet. 1964;41:20–21. 5. Elrick H y cols. J Clin Endocr. 1964;24:1076–1082. 6. Hopsu-Havu VK y cols. Histochemie. 1966;7(3):197–

201. 7. Nauck M y cols. Diabetologia. 1986;29:46–52. 8. Kreymann B y cols. Lancet. 1987;2:1300–1304. 9. Kieffer TJ y cols. Endocrinology.

1995;136;3585–3596. 10. Deacon CF y cols. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:952–957.

1902 – Primera

observación del

efecto intestinal

sobre la

secreción

pancreática1,2

1932 – Primera

definición de las

incretinas3

1964 –

Demostración del

efecto incretina1,4,5

1966 – Primera

descripción de

la DPP-46

1973 – Se

identifica el GIP

como incretina

humana1

1986 – Se

demuestra la

reducción del

efecto incretina en

pacientes con

diabetes tipo 2 7

1987 – Se

identifica GLP-1

como incretina

humana8

1995 – Se

identifica la DPP-

4 como la

enzima que

desactiva el GIP

y GLP-19-10

Eje Entero Insular

• Constituido por células ENTEROENDOCRINAS

• Integra información acerca de ingestión y

asimilación de nutrientes

• Modula el vaciamiento gástrico, la motilidad del

intestino delgado, la secreción del páncreas y el

crecimiento y diferenciación del epitelio GI

• Células L Secretoras de GLP-1

• Células K Secretoras de GIP

Diabetes Care 2003; 26: 2929

Efecto Incretina

• La administración oral de glucosa produce una

mayor liberación de insulina comparada con la

infusión endovenosa de glucosa alcanzando los

mismos niveles

• Debido a la liberación de péptidos intestinales

conocidos como INCRETINAS

• Péptidos producidos por células entero-

endocrinas

• Control de la glicemia postprandial

Current Opinion in Endocrinology and Diabetes 2005; 12: 146

Incretinas

• GLP-1 Péptido Parecido (Like) a Glucagon

• GIP Péptido Insulinotrópico Glucosa

Dependiente

• Regulan la síntesis y liberación de insulina

• GLP-1 producido por células L (íleo distal,

colón)

• GIP producido por células K (duodeno, intestino

delgado proximal)

European Journal of Endocrinology 2000; 143: 717

Endocrinology 2004; 145: 2653

El efecto incretina está alterado DM2.

Respuesta de insulina plasmática a carga de glucosa oral y e.v.

Non-Diabetic Subjects (glucose range 3.9-6.7 mmol/L)

Diabetic Subjects (glucose range 4.7-12.2 mmol/L)

Data from: Perley M, et al. J Clin Invest 1967; 46:1954-1962

0

Sujetos sanosGlucosa v.o

Glucosa e.v

60

Ins

uli

ne

mia

(

U/m

L)

30

0 60 120 18030 90 150

90

Tiempo (min)

Efecto incretina disminuido DM2.

Pacientes DM2

Glucosa v.o

Glucosa e.v

0 60 120 18030 90 150

Ins

uli

ne

mia

(

U/m

L)

60

30

0

90

Timpo (min)

0

Sujetos sanosGlucosa v.o

Glucosa e.v

60

Ins

uli

ne

mia

(

U/m

L)

30

0 60 120 18030 90 150

90

Tiempo (min)

0

Sujetos sanosGlucosa v.o

Glucosa e.v

60

Ins

uli

ne

mia

(

U/m

L)

30

0 60 120 18030 90 150

90

Tiempo (min)

Inicio

Amplificación Amplificación

GLP-1

α2- Adr1

[Ca2+]

1

2

3

4 4

5

Metabolismo

Kir

6.2

Sur

1

Kir

6.2

Sur

1

Otros

Nutrientes-

+

+

Otros mensajeros

ATP

ADP

+

-

+

-

-

Glucosa Arginina+

Secreción

Insulina

Ca2+K+

ESQUEMA DE LA SECRECIÓN

DE INSULINAHenquin JC, Diabetes 53 (Sup 3),S48-S58, 2004

Fisiología de las incretinas

Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV

LIMITA SU UTILIDAD CLÍNICA

Enzima Dipeptidil

Peptidasa IV

GLP-1

Inhibidores

Farmacológicos

Enzima Dipeptidil

Peptidasa IV

GLP-1

Contenidos

1) Prevalencia de Diabetes y su fisiopatologia

2) Sulfonilureas VS Inhibidores DPP4

Mecanismo de acción

3) Efectos pleiotrópicos :Evidencia actual

4) Acción sobre la célula Beta

5) Eficacia en disminuir Hemoglobina Glicosilada A1c

6) Seguridad

7)Conclusiones

Diagrama que resume las acciones de GLP-1 Kieffer T.J , Habener J.F. End Rev.

876-913, 1999

+

Acid

Secretion

&

Gastric

Emptying

GLP-1

Fat

Glucose

Acciones del GLP-1

Páncreas CNS

Síntesis y secreción de insulina

Secreción de glucagon

Secreción de somatostatina

Expresión de genes que modifican

la función de la célula

Proliferación y neogénesis de la célula

Sobrevida de la célula

Saciedad

Ingesta de alimentos

Proliferación de las células

nerviosas y la neogénesis

Aprendizaje y memoria

Sobrevida de las células nerviosas

Estómago / Intestino

Vaciamiento

gástrico

Motilidad intestinal

Hígado / Tejido adiposo / Músculo

Síntesis de glucógeno

Lipogénesis

Corazón

Cardioprotección

(función / estructura)

Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2004; 18: 531

Contenidos

1) Prevalencia de Diabetes y su fisiopatologia

2) Inhibidores DPP4

Mecanismo de acción

3) Efectos pleiotrópicos :Evidencia actual

4) Acción sobre la célula Beta

5) Eficacia en disminuir Hemoglobina Glicosilada A1c

6) Seguridad

7)Conclusiones

3

4Los inhibidores de la DPP-4 difieren en estructura

molecular y propiedades farmacológicas

Clase química β-fenetilaminas1 Cianopirrolidinas Aminopiperidina8

Nombre genérico Sitagliptina2,3 Vildagliptina2,4,5 Saxagliptina2,6,7 Alogliptina9,10

Estructura

molecular

Actividad

inhibitoria de la

DPP-4 (CI50)

9.96 ± 1.03 nM 5.28 ± 1.04 nM 3.37 ± 0.90 nM 6.9 ± 1.5 nM

Vida media 12.4 h ~2–3 h 2.5 h (compuesto

original)

3.1 h (metabolito)

12.4–21.4 h

F

F

F O

N

NH2

N N

N

CF3

N N

O

H3C

O N

CN

NH2

N

O

HH

NCHO

NH2

HO

NH

O

N

NC

DPP-4 Dipeptidil peptidasa 4.

1. Kim D y cols. J Med Chem. 2005;48(1):141–151. 2. Matsuyama-Yokono A y cols. Biochem Pharmacol. 2008;76(1):98–107. 3. JANUVIA EU-SPC

2010. 4. Villhauer EB y cols. J Med Chem. 2003;46(13):2774–2789. 5. Galvus EU-SPC 2010. 6. Augeri DJ y cols. J Med Chem. 2005;48(15):5025–

5037. 7. Onglyza EU-SPC 2010. 8. Feng J y cols. J Med Chem. 2007;50(10):2297–2300. 9. Lee B y cols. Eur J Pharmacol. 2008;589(1–3):306–314.

10. Christopher R y cols. Clin Ther. 2008;30(3):513–527.

3

5

Propiedades farmacocinéticas de los

inhibidores de la DPP-4

Sitagliptina1 Vildagliptina2 Saxagliptina3 Alogliptina5

Absorción, tmax 1–4 h 1.7 h2 h (4 h para el metabolito

activo)1–2 h

Biodisponibilidad ~87% 85% >75 %4 N/A

Vida media (t1/2) a

dosis clínicamente

relevantes

12.4 h ~2–3 h2.5 h (compuesto original)

3.1 h (metabolito)

12.4–21.4 h

(25–800 mg)

DistribuciónUnión a proteínas del

38%

Unión a proteínas del

9.3%Baja unión a proteínas N/A

Metabolismo ~16% metabolizado

69% metabolizado

principalmente renal

(metabolito activo)

Hepático

(metabolito activo)

CYP3A4/5

<8% metabolizado

EliminaciónRenal 87%

(79% sin cambios)

Renal 85%

(23% sin cambios)

Renal 75%

(24% como compuesto

original; 36% como

metabolito activo)

Renal

(60% -71%

sin cambios)

DPP-4 Dipeptidil peptidasa 4.

1. JANUVIA EU-SPC 2010. 2. Galvus EU-SPC 2010. 3. Onglyza EU-SPC 2010. 4. European Public Assessment Report for Onglyza.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001039/WC500044319.pdf. Acceso el 14 de

octubre de 2010.

5. Christopher R y cols. Clin Ther. 2008;30(3):513–527.

36

DPP9

DPP8

FAP

DPP-4

DPP6

PEP

QPP/DPPII

APP

prolidasa

Familia

genética

de DPP-

4

Otras

peptidasas

específicas de

prolina

La DPP-4 es un miembro de una familia de

proteasas estrechamente relacionadas1

APP=aminopeptidasa P; DPP=Dipeptidil peptidasa; FAP=proteína activadora de los fibroblastos; PEP=prolil endopeptidasa; QPP=célula prolina dipeptidasa en fase de reposo.

1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30(6):1335–1343.

20x

GLP-1 Added to Isolated Human Islets*:

Preserved Islet Morphology and Function

3-D Islet Morphology

Day 1

Day 5

Control GLP-1

Day 3

*Human islets cultured from three independent donors for 1,3, and 5 days in IM199 medium in the

presence or absence of GLP-1 (GLP-1 10nM, added every 12 hours).

GLP-1 = glucagon-like peptide–1

Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.

Contenidos

1) Prevalencia de Diabetes y su fisiopatologia

2) Inhibidores DPP4

Mecanismo de acción

3) Efectos pleiotrópicos :Evidencia actual

4) Acción sobre la célula Beta

5) Eficacia en disminuir Hemoglobina Glicosilada A1c

6) Seguridad

7)Conclusiones

8) Guias de manejo en Diabetes tipo 2

Time from randomisation (y)Time from randomisation (y)

5

6

7

8

9

0 2 4 6 8 10M

ed

ian

Hb

A1

c(%

)

HbA1C

5

6

7

8

9

10

11

0 2 4 6 8 10

Med

ian

FP

G (

mm

ol/

L)

FPG

UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65

Control de la glucosa en el estudio UKPDS

Metformin

Diet

Glibenclamide

Insulin

Efecto del tratamiento

combinado

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

0 6 12 18 24

Mejorías en HBA1c con coadministración inicial

de sitagliptina con metformina

Toda la población de pacientes

tratados

Estudio de tratamiento de coadministración inicial de sitagliptina con metformina

Pro

me

dio

en

MC

±D

E c

am

bio

de

sd

e e

l in

icio

en

Hb

A1c

(%)

Semanas

Adaptado de Williams-Herman D y cols. Poster presentation at IDF 19th World Diabetes Congress in South Africa, 2006.

Placebo (n=176)

Sitagliptina 100 mg 1/día (n=179)

Metformina 500 mg 2/día (n=182)

Metformina 1,000 mg 2/día (n=182)

Sitagliptina 50 mg más metformina 500 mg 2/día (n=190)

Sitagliptina 50 mg más metformina 1,000 mg 2/día (n=182)

4848Adicion de Sitagliptin o Glimepiride en Pac. Inadecuadamente Controlados con

Metformina:

Conclusiones1

En pacientes con DM2 y control glucemico inadecuado

en tratamiento con metformina, el Tx con sitagliptina

• Provee control glucémico que fue no inferior a

glimepirida a las 30 semanas de Tx.

• Fue generalmente bien tolerado a las 30 semanas.

• Fue asociado con menor incidencia de

hipoglucemia vs glimepiride

• Fue asociado con pérdida de peso (vs ganancia de

peso con glimepiride)

T2DM=type 2 diabetes mellitus.

1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168.

Contenidos

1) Prevalencia de Diabetes y su fisiopatologia

2) Sulfonilureas VS Inhibidores DPP4

Mecanismo de acción

3) Efectos pleiotrópicos :Evidencia actual

4) Acción sobre la célula Beta

5) Eficacia en disminuir Hemoglobina Glicosilada A1c

6) Seguridad

7)Conclusiones

Analisis del UKPDS y riesgo de

hipoglicemia con SU y Metformin

Substantive hypoglycaemia: patients temporarily incapacitated but not requiring help,

incapacitated and required help, or required medical attention or glucagon injection.

Wright AD et al. J Diabetes Complications 2006;20:395-401

An

nu

al

per

cen

tag

e ra

te

for

hy

po

gly

caem

ia

0

5

10

15

20

25

30

35

Diet

(n=756)

Metformin

(n=290)

Sulfonylurea

(n=1418)

Basal insulin

(n=1036)

Basal +

postprandial

insulin (n=38)

Any hypoglycaemia

Substantive

hypoglycaemia

Episodios de severa hipoglicemia

Glimepirida

5

5Análisis agrupado de seguridad de sitagliptina:

Resumen1

• En este análisis conjunto >10,000 pacientes de 19 estudios con distribución aleatoria, controlados, de hasta 2 años de duración, sitagliptina ha demostrado tener un perfil favorable de riesgo beneficio.

• Las incidencias generales de EAs, EAs serio y muertes fueron similares en los grupos de sitagliptina y de los no expuestos.

• La incidencia de EAs relacionado con el fármaco fue más elevada en el grupo de los no expuestos, en particular debido al incremento en la incidencia de hipoglucemia.

• Los pacientes en los grupos de sitagliptina y de los no expuestos tuvieron tasas similares de:

– Trastornos cardiacos (incluyendo MACE)

– Fracturas óseas

– Infecciones

– Angioedema y eventos relacionados con angioedema

– Neoplasias malignas

EA= experiencia adversa; MACE= Eventos adversos cardiovasculares mayores

1. Williams-Herman D y cols. BMC Endocr Disord. 2010;10:7.

5

6Análisis agrupado de sitagliptina: Sin diferencia en la

incidencia de pancreatitis entre los grupos de

sitagliptina y no expuestos1

• Los datos de estudios preclínicos y clínicos con

sitagliptina a la fecha no indican un aumento del

riesgo de pancreatitis en pacientes con diabetes tipo

2 tratados con sitagliptina.

IC= intervalo de confianza.

1. Engel SS y cols. Int J Clin Pract. 2010;6497):984–990.

Tasa de incidencia por 100 pacientes-años

Experiencia adversa Sitagliptina

n=5,429No expuestos

n=4,817Diferencia entre

grupos (IC del 95%)a

Pancreatitis 0.08 0.10 –0.02 (–0.20, 0.14)

Pancreatitis crónica 0.04 0.03 0.02 (–0.11, 0.13)

Contenidos

1) Prevalencia de Diabetes y su fisiopatologia

2) Sulfonilureas VS Inhibidores DPP4

Mecanismo de acción

3) Efectos pleiotrópicos :Evidencia actual

4) Acción sobre la célula Beta

5) Eficacia en disminuir Hemoglobina Glicosilada A1c

6) Seguridad

7) Conclusiones

Características de un

tratamiento ideal• Características de un agente antidiabético oral

ideal

– Disminuye HbA1c a niveles normales

– Disminuye la resistencia a la insulina y producción de

glucosa hepática o conserva la masa de células beta

al tiempo que restaura la respuesta de insulina de

primera fase

– No causa aumento de peso

– No aumenta el riesgo de hipoglucemia

– No causa edema o insuficiencia cardiaca congestiva

– A lo largo del tiempo, la mayoría de los pacientes no

lográn la meta de un buen control metabólico con los

hipoglicemiantes oralesBell DS. Treat Endocrinol 2006;5:131–137.

Resumen

• DM es una enfermedad crónica y progresiva

con alta morbilidad y mortalidad

• Tratamientos actuales no evitan el fracaso de

la célula beta

• Incretinas modulan la secreción de insulina y

son efectivos en el tratamiento de la DM

• Efecto más importante es el incremento de la

masa celular beta

• Tienen pocos efectos adversos (bajo riesgo de

hipoglicemia) y se pueden usar en pacientes

con insuficiencia renal

CONCLUSIONES• Sitagliptina es un novedoso fármaco activo por

vía oral para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

• Sitagliptina es un un agente eficaz y en general bien tolerado para el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2 que no logran un control adecuado mediante dieta y ejercicio o con tratamientos con un único fármaco (metformina o un agonista de PPARgamma),en la tercera edad y escasos eventos adversos