QUINTA PRÁCTICA: Toxicología, dosis letal 50, intoxicación por órganos fosforados, e intoxicación por drogas psicoactivas

EXPERI MENTO Nº2: Efectos sobre la PA y la FC de la Morfina y la Naloxona en Gato.Fármacos: Morfina / NaloxonaEspecie: Gato de 4 kg.

Tabla de resultados del experimento nº2, Efectos sobre la PA y FC de la Morfina y la Naloxona en Gato.

Droga Dosis Presión arterial (mmHg) Frecuencia cardiaca

S istólica Media Diastólica (latidos/minuto)

(mg) Basal Cambio Basal Cambio Basal Cambio Basal Cambio

Morfina 1ug/kg 0.004 131 128 92 88 75 71 106 112

Morfina 5ug/kg 0.02 133 123 92 82 75 64 109 116

Morfina 10ug/kg 0.04 132 125 92 85 74 67 109 118

Morfina 20ug/kg 0.08 131 124 92 83 74 66 104 118

Morfina 50ug/kg 0.2 132 112 91 70 74 52 107 118

Morfina100ugl/kg 0.4 132 110 92 67 75 49 111 118

Naloxona 1mg/kg 4 130 133 89 92 71 75 109 109

Naloxona 5mg/kg 20 130 133 89 92 71 75 111 109

Naloxona 10mg/kg 40 130 133 89 92 71 75 111 110

Naloxona 20 mg/kg 80 132 133 91 92 74 75 110 108

Naloxona 50 mg/kg 200 133 133 93 92 75 75 107 108

Naxolona 100 mg/Kg 400 131 133 90 92 72 75 111 109

Morfina100ug/kg (Basal), luego

Naloxona 5 mg/kg

20.4 106 104 62 60 44 41 120 116

Morfina100ug/kg (Basal), luego

Naloxona 10 mg/kg

40.4 108 106 65 62 47 43 120 112

Morfina100ug/kg (Basal), luego

Naloxona 20 mg/kg

80.4 120 118 79 75 61 57 121 110

Morfina100ug/kg (Basal), luego

Naloxona 50 mg/kg

200.4 107 107 64 63 45 44 121 110

Morfina100ug/kg (Basal), luego

Naloxona 100mg/kg

400.4 111 94 69 45 51 24 120 107

Gráficos de resultados.

Discusión:

La morfina es un opioide natural fenantrénico que produce analgesia y sedación. Actua sobre receptor MOR o mu. Reduce el tono simpático produciendo en las venas periféricas un estancamiento con reducción del retorno venoso,

reducción del gasto cardiaco y reducción de la presión arterial también puede reducir la PA por inducir liberación de histamina, que estimula la vasodilatación. Hay hipotensión ortostática por la inhibición de los reflejos barorreceptores.

Bradicardia por aumento de actividad vagal. Depresor del nodo sinusal y auriculo-ventricular. Depresión respiratoria, acción sobre centro respiratorio. Disminuye flujo sanguíneo cerebral. Causa rigidez muscular, reducción del peristaltismo, aumento tono de esfínteres.

Conclusiones:

Efectivamente, según los gráficos, la Presion arterial en general disminuye a medida aumenta la dosis, por efectos indirectos de la morfina sobre la liberación de la histamina, actuando este como vasodilatador y reductor de la PA.

La taquicardia observada pueden ser efectos compensadores sobre la disminución de la PA por vasodilatación, ya que la morfina actúa aumentando la actividad vagal por lo tanto debería obervarse taquicardia. Estos efectos se observan más conforme mayor es la dosis administrada.

Discusión:

La naloxona es un antagonista puro de los opiáceos sin ninguna actividad agonista. Inhibe competitivamente los narcóticos en los sitios receptores mu, delta y kappa, y revierte y previene los efectos indeseables y/o colaterales de los morfínicos, incluyendo la depresión respiratoria, la sedación, la hipotensión arterial sistémica, la analgesia y el espasmo de vías biliares.

La naloxona puede revertir la hipotensión arterial sistémica e inestabilidad cardiovascular secundaria a endorfinas endógenas (potentes vasodilatadores) liberadas en pacientes en choque séptico y cardiogénico. La naloxona no produce depresión respiratoria, efectos psicomiméticos, o constricción pupilar.

Produce síntomas de síndrome de abstinencia en pacientes morfino-dependientes.

Conclusiones:

La naloxona revierte la analgesia producida por opiáceos; incremento de la actividad del sistema nervioso simpático, incluyendo taquicardia, hipertensión arterial sistémica, edema pulmonar y arritmias cardiacas; náusea y vómito relacionados con la rapidez de adminstración y la dosis.

Se observa que actúa aumentando la PA inicialmente reducida por la morfina, además revierte la alta FC, disminuyendo los efectos de compensación.

Discusión:

Inhibe competitivamente los narcóticos en los sitios receptores mu, delta y kappa, y revierte y previene los efectos indeseables y/o colaterales de los morfínicos.

La morfina tiene gran afinidad por los receptores mu para ejercer sus efectos. Inicialmente según los gráficos, la naloxona mejora la presión arterial, especialmente la presión arterial media, sin

embrago debido a la dosis alta de morfina, no la contrarestan del todo. Con respecto a la frecuencia cardiaca, la naxolona demuestra tener efecto antagonista debido a que se una

competitivamente a los receptores opiáceos haciendo que la FC disminuya por principalmente evitar la vasodilatación y la caída de la presión arterial.

Conclusiones:

La naloxona revierte la analgesia producida por opiáceos; incremento de la actividad del sistema nervioso simpático, incluyendo taquicardia, hipertensión arterial sistémica, edema pulmonar y arritmias cardiacas; náusea y vómito relacionados con la rapidez de adminstración y la dosis.

Se observa que la naxolona actúa evitando que la PA caiga abruptamente que sería reducida por la morfina, además se puede deducir que a medida que se aumenta la dosis, la frecuencia cardiaca disminuye lo cual demuestra su acción antagonista sobre la morfina, ya que a esa dosis alta de morfina, la FC tendería a subir por efectos compensadores.

EXPERIMENTO Nº3: Dosis letal 50 (DL 50) de la Anfetamina y la Morfina. Fármacos: Morfina / AnfetaminaEspecie: Ratón albino.

Análisis de Probit: Muertos, Ratones vs. Dosis (mg/kg), Fármaco

Distribución: Log-normal

1. FARMACO = AnfetaminaDistribución de toleranciaCálculos del parámetro

Dosis letal 50 = DL 50% = 14.5955mg

0 10 20 30 40 50 600.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

70.00%

80.00%

90.00%

6.50%

27.26%

39.24%

47.39%

53.43%

60.13%63.58%

67.75%72.01%

74.93%77.62%

f(x) = 0.0110890320366133 x + 0.261022386727689R² = 0.822611077290361

Dosis mg/Kg

Porc

enta

je d

e m

uert

es %

0 10 20 30 40 50 60 700.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

70.00%

80.00%

90.00%

23.65%

40.55%

50.64%

57.58%

64.85%68.43%

71.35%74.85%

78.41%81.12%

83.50%f(x) = 0.00911476649041286 x + 0.383171004806922R² = 0.816757956495681

Dosis mg/Kg

Porc

enta

je d

e m

uert

es %

Tabla de probabilidades de Muertes - Anfetamina

Dosis (mg/Kg

)

Probabilidad de muertes

Porcentaje

1 0.065046 6.50%

5 0.272613 27.26%

9 0.39242 39.24%

13 0.473939 47.39%

17 0.534311 53.43%

23 0.601335 60.13%

27 0.635834 63.58%

33 0.677479 67.75%

41 0.720131 72.01%

48 0.749285 74.93%

56 0.776159 77.62%

2. FARMACO = MorfinaDistribución de toleranciaCálculos del parámetro

Tabla de probabilidades de Muertes - Morfina

Dosis (mg/Kg)

Probabilidad de muertes

Porcentaje

3 0.236521 23.65%

7 0.405519 40.55%

11 0.506438 50.64%

15 0.575846 57.58%

21 0.6485 64.85%

25 0.68429 68.43%

29 0.713466 71.35%

35 0.748484 74.85%

43 0.784057 78.41%

51 0.811197 81.12%

60 0.834993 83.50%Dosis letal 50 = DL 50% = 10.6901mg

Resultados obtenidos con software estadístico: (anexo A)

Discusión:

La anfetamina es un psicoestimulante que carece de grupo catecol (no es metabolizada por la MAO ni por la COMT, por lo que su acción es prolongada). Sus acciones principales se manifiestan en el SNC ya que atraviesa con facilidad la BHE. Actúan tanto en los sistemas noradrenérgicos como en los dopaminérgicos, inhiben su recaptación y estimulan sus receptores. Por su efecto periférico pueden producir vasoconstricción, con o sin aumento de la frecuencia cardíaca, así como arritmias cardíacas. La anfetamina se absorbe muy bien por vía gastrointestinal.

Las reacciones adversas agudas son, principalmente, de carácter central y periférico; son muy variadas en función de la dosis, oscilando entre reacciones simpáticas y crisis psicóticas agudas. Dosis altas de anfetaminas provocan sequedad de boca, sudación, midriasis, tensión muscular e hiperflexia, nauseas, y vómitos, palpitaciones, hipertensión, cefalea, dolor torácico, ataxia y movimientos mandibulares anormales. La toxicidad más común es la cardiovascular, como infarto de miocardio, ACV y muerte súbita por parálisis cardiorrespiratoria.

La morfina es alcaloide opiáceo usado como analgésico. Está relacionado a receptores estereoespecificos opioides presinápticos y postsinápticos en el SNC y otros tejidos. Imitan las acciones de las endorfinas

0 10 20 30 40 50 60 700.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

70.00%

80.00%

90.00%

23.65%

40.55%

50.64%

57.58%

64.85%68.43%

71.35%74.85%

78.41%81.12%

83.50%f(x) = 0.00911476649041286 x + 0.383171004806922R² = 0.816757956495681

Dosis mg/Kg

Porc

enta

je d

e m

uert

es %

produciendo inhibición de la actividad adenilciclasa. Esto se refleja en una hiperpolarización neuronal con supresión de la descarga espontánea y respuesta evocadas. Interfiere en el transporte transmembrana de los iones calcio y actúa en la membrana presináptica interfiriendo con la liberación del neurotransmisor.

Produce analgesia y sedación, disminución de la capacidad de atención, etc. Reduce el tono simpático produciendo en las venas periféricas un estancamiento con reducción del retorno venoso, gasto cardiaco y presión arterial. Puede reducir la PA por inducir liberación de histamina, o bradicardia por aumento de actividad vagal. Depresor del nodo sinusal y auriculo-ventricular. Depresión respiratoria, acción sobre centro respiratorio. Disminuye flujo sanguíneo cerebral. Causa rigidez muscular, reducción del peristaltismo, aumento tono de esfínteres.

Conclusiones:

En toxicología, se denomina DL50 (abreviatura de Dosis Letal, 50%) a la dosis de una sustancia o radiación que resulta mortal para la mitad de un conjunto de animales de prueba. Los valores de la DL50 son usados con frecuencia como un indicador general de la toxicidad aguda de una sustancia. Generalmente se expresa en mg de sustancia tóxica por kg de peso del animal.

En el caso de la anfetamina, la DL50=14.59mg lo cual significa que la dosis de 14.59mg podría ser letal para 10 ratones de prueba, sobreviviendo solo la mitad de ellos.

Para la morfina, la DL50=10.69mg lo cual significa que a dosis de 10.69mg el 50% de los ratones de prueba (10 ratones) podrían estar muertos.

Según el software estadístico hay más muertes de ratones a menor dosis de morfina (10.69mg) que de anfetamina (14.59mg) comprobando su mayor letalidad y poder toxicológico.

Discusión :

Pilocarpina: La pilocarpina es una amina terciaria, muy liposoluble que se absorbe bien en el TGI y por vía parenteral. Se

distribuye bien en todos los tejidos y atraviesa bien la BHE. La pilocarpina actúa como un colinérgico de acción directa (actúa sobre los receptores colinérgicos muscarinicos) y

es un alcaloide colinomimético no derivado de la colina. Posee una acción muscarínica predominante, pero menos potente que la ACh y derivados. Tiene un potente efecto diaforético y sialorreico: produce intensa sudoración (de hasta 2 a 3 litros) y abundante

secreción salival (hasta 300 mL); por la administración de 10mg por vía SC. La miosis se hace evidente en pocos minutos, llega al máximo en 30 minutos y puede durar horas, pero el efecto

sobre la acomodación desaparece en 2 hrs. Cruza la barrera hematoencefalica provocando efectos tóxicos Su utilidad terapéutica consiste en la aparición de respuestas cardiovasculares anómalas y las glándulas sudoríparas

y salivales son muy sensibles, por lo cual su empleo también se restringe a la aplicación tópica ocular (agente miótico).

Es parcialmente metabolizada por la AChE y la seudocolinesterasa. El resto se excreta por vía renal.

Atropina: La atropina bloquea los receptores muscarinicos. Por lo cual si se administra ACh u otros agonistas colinérgicos

directos, se produce aumento de PA y taquicardia ya que los receptores nicotínicos actuarían a nivel de medula suprarrenal y liberaría catecolaminas.

Conclusiones:

Podemos observar que hay reducción en el diámetro pupilar- Miosis, debido a que la policarpina es parcialmente metabolizada en la córnea por las colinesterasas, siendo sus efectos de larga duración (minutos a horas). El incremento en el brillo de las escleras oculares se debe a la vasodilatación de los pequeños vasos (predominio de efecto M3 sobre musculatura lisa)

Se observa salivación de 5mL por los potentes efectos sialorreicos (secreción salival) de la pilocarpina. Sobre el SNC la pilocarpina atraviesa la BHE produciendo efectos tóxicos de excitación, temblor, espasticidad y

ataxia. Principalmente se observó sacudidas de cabeza, esto por la excitación de los receptores nicotínicos a nivel de musculo estriado.

Se observa defecación debido a que los colinérgicos en general producen incremento del peristaltismo y relajación de esfínteres aumentando el tránsito intestinal.

Sobre la FR se observa aumento, esto debido al efecto cronotrópico negativo de la pilocarpina sobre los receptores M2 del sistema de conducción auricular.

El movimiento de las narinas del animal se explicaría por la presencia de abundantes receptores muscarinicos en el musculo liso bronquial que produciría broncoconstriccion y aumento de las secreciones, disminuyendo así el paso de aire por las vías respiratorias.

Al aplicar atropina podemos observar el aumento del diámetro pupilar, disminución notable de la salivación, efectos de sedación sobre el SNC, contracción de esfínteres (no defecación) y disminución de la FR. Todos estos efectos se explican por el bloqueo de receptores muscarinicos, por lo cual la policarpina actuaria solamente a nivel de receptores nicotínicos estimulando la liberación de catecolaminas por la MSR, que tienen efectos opuestos a los colinérgicos.

EXPERI MENTO Nº7: I intoxicación Etílica Aguda.Fármacos: Alcohol etílico, solución al 40% / Piridoxina 1ml/300 mg / Dextrosa al 33%Especie: Conejo de 6 Kg.

Efectos Basal Post administración de etanol Post administración de Piridoxina con Dextrosa10 min 20 min 30 min

Estado de conciencia 4 2 1 1 3Reflejo anti gravídico 4 2 1 0 3

Tono muscular 4 2 1 0 3Sensibilidad dolorosa 4 2 2 2 3

Reflejo fotomotor 4 2 0 0 3Reflejo corneal 4 2 1 1 4

Discusión:

Como se puede observar en esta tabla, los efectos psicopatológicos del alcohol (etanol) son directamente proporcionales a la concentración sanguínea del mismo, esto se expresa ya que al administrar por segunda y por tercera vez los efectos van agraviándose aún más. La administración de alcohol favorece la neurotransmisión inhibitoria más que la excitatoria, sobre todo por activación de receptores GABA-A, el alcohol es una droga psicótropa, fundamentalmente depresora del Sistema nervioso central

Los principales sistemas de neurotransmisores implicados en los efectos agudos del Etanol son el sistema Gabaérgico y el Glutamatérgico. La participación de cada uno de los receptores variará según la dosis ingerida de alcohol, concentración sanguínea y duración de la ingesta. Así, dosis bajas de etanol inhiben los sistemas de neurotransmisión inhibidores de la actividad cortical.

A concentraciones > 100mM el etanol puede interaccionar con los lípidos de la bicapa lípidica y modificar microdominios de la interacción lípido-proteína o interaccionar con los grupos polares de los fosfolípidos de membrana modificando los microdomios de algunas proteínas. Es por esto que en el Sistema nervisos central el alcohol se comporta como un depresor de manera paradójica ya que produce desinhibición, locuacidad y también tiene su efecto depresor; debido a esto en esta tabla se refleja que el estado de conciencia se ve alterado directamente proporcional a la dosis , el alcohol también ocasiona diversos efectos en el musculo estriado , ya que favorece la disminución de la potencia muscular, a grandes dosis el alcohol produce daño irreversible de músculos, que se refleja en un incremento en la actividad de la creatina cinasa en el plasma, a lo anterior se debe que el animal de experimentación sufra cambios severos en el estado de su tono muscular agravándose los efectos según dosis administrada.

La piridoxina actúa acelerando el aclaramiento de etanol de la sangre, aumentando la eliminación urinaria de etanol y acetaldehído. La metadoxina es el ion par entre la piridoxina y el ácido pirrolidoncarboxílico. La metadoxina antagoniza la peroxidación lipídica en las células hepáticas, restaurando el daño hepático resultante de la ingesta prolongada de alcohol y reduce el hígado graso en la hepatitis crónica. Además, la metadoxina actúa específicamente sobre los sistemas neurotransmisores involucrados en la intoxicación alcohólica, incrementando la liberación del GABA y de la acetilcolina.

Conclusiones :

Al igual que otros fármacos sedantes e hipnóticos , el alcohol es un depresor del SNC, a concentraciones sanguíneas altas induce coma , depresión respiratoria y muerte

Los efectos en el SNC son más notorios conforme aumenta la concentración del etanol en sangre, por la tolerancia aguda de sus efectos.

Los efectos psicopatológicos son inversamente proporcionales a la tolerancia y directamente a la concentración sanguínea de etanol.

La metadoxina mejora el metabolismo del alcohol, reduciendo los niveles plasmáticos de etanol durante la ingesta de alcohol y mejora las alteraciones cognoscitivas, así como los principales síntomas psicológicos (agresividad, agitación, estado de ánimo y alteraciones de la conducta) debido al abuso ocasional o prolongado del alcohol.