informe tÉcnico de evaluaciÓn...

COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA

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INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN ABATACEPT

Artritis Reumatoide Septiembre 2008

Servicio de Farmacia 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: Orencia® (Abatecept) Indicación clínica solicitada: Pacientes con Artritis Reumatoide de moderada a grave, que hayan presentado fracaso a la terapia con Anti-TNF + MTX Autores / Revisores: Almudena Mancebo, Vicente Arocas y Amelia de la Rubia. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Bermúdez Servicio: Reumatología. Fecha recepción de la solicitud: Febrero 2008 Petición a título: Consensuada con el resto del Servicio. Justificación de la solicitud: Actúa sobre los linfocitos T. Útil en fracaso a terapia anti-TNF. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Abatacept Nombre comercial: Orencia® Laboratorio: Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Grupo terapéutico: L04AA24 Inmunosupresores selectivos Vía de administración: intravenosa Tipo de dispensación: Uso hospitalario (H) Vía de registro: EMEA Centralizado Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase Código PVL + IVA por

unidad Orencia® 250 mg 1 vial 659170 348 €

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción. Abatacept es una proteína de fusión formada por el dominio extracelular del antígeno 4 (CTLA-4) asociado al linfocito-T citotóxico humano unido a un fragmento modificado Fc de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1). Se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino. Modula selectivamente una señal coestimuladora clave que es necesaria para la activación completa de los linfocitos T que expresan CD28. La activación completa de los linfocitos T requiere dos señales proporcionadas por las células presentadoras de antígeno: el reconocimiento de un antígeno específico por un receptor del linfocito T (señal 1) y una segunda señal coestimuladora. Una vía de coestimulación mayor implica la unión de moléculas CD80 y CD86 sobre la superficie del antígeno presentador de células al receptor de CD28 en los linfocitos T (señal 2). Abatacept inhibe selectivamente esta vía de coestimulación mediante su unión específica a CD80


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y CD86. Algunos estudios indican que abatacept afecta más a las respuestas de los linfocitos T vírgenes que a las respuestas de los linfocitos T de memoria. Estudios in vitro y en modelos en animales demostraron que abatacept modula las respuestas a anticuerpos dependientes de linfocitos T y la inflamación. In vitro, atenúa la activación de los linfocitos T humanos medida por la disminución de la proliferación y la producción de citocina. Abatacept disminuye la producción de TNFα específico de antígeno, interferón-γ e interleucina 2 por los linfocitos T. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación EMEA – AEMyPS : Abatacept está indicado en combinación con metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), incluyendo al menos un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF). FDA: En pacientes adultos artritis reumatoide activa de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada a uno o más FAMEs, como el metotrexato o inhinbidores de TNF. Puede utilizarse como monoterapia o concomitantemente con FAMEs que no sean antagonistas del TNF. 4.3 Posología, forma de preparación y administración La posología se realiza en función del peso del paciente con una dosis aproximada de 10 mg/Kg: Cada vial de ORENCIA 250 mg tiene que reconstituirse con 10 ml de agua para preparaciones inyectables y diluirse hasta 100 ml con cloruro de sodio 0,9% . Se debe administrar 2 y 4 semanas después de la primera perfusión, y a partir de entonces, cada 4 semanas. No es necesario ajustar la dosis cuando se utiliza en combinación con otros FAMEs, corticosteroides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), o analgésicos. Si no se produce respuesta durante 6 meses de tratamiento, se deben considerar los posibles beneficios de continuar el tratamiento, los riesgos conocidos y potenciales, y las alternativas terapéuticas. En pacientes ancianos no se necesita ajuste de dosis. No se ha estudiado en insuficiencia renal y hepática por lo que no pueden hacerse recomendaciones de dosis en estos pacientes. No hay experiencia en niños ni adolescentes y por lo tanto, no se recomienda su uso hasta que se disponga de más datos. La solución de perfusión de abatacept puede usarse inmediatamente o en el plazo de 24 horas si se conserva en nevera entre 2°C y 8°C. 4.4 Farmacocinética. Distribución: El volumen de distribución medio fue de 0,07 l/kg (0,02 - 0,13 l/kg). Metabolismo: Se degrada a pequeños péptidos y aminoácidos individuales. No se realizaron estudios para evaluar el metabolismo y las rutas metabólicas de Abatacept.

Peso del paciente Dosis Nº de viales < 60 kg 500 mg 2 ≥ 60 Kg hasta ≤ 100 Kg 750 mg 3 > 100 Kg 1000 mg 4


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Eliminación: El promedio de vida media terminal fue de 13,1 días, (8-25 días). El aclaramiento sistémico fue de aproximadamente 0,22 ml/h/kg. Los análisis poblacionales farmacocinéticos revelaron una tendencia hacia un mayor aclaramiento de abatacept a medida que se incrementa el peso corporal. La edad y el sexo (después de la corrección por peso corporal), no influyeron sobre el aclaramiento. Se observó que el metotrexato, los AINEs, los corticosteroides y los agentes bloqueantes del TNF no influían sobre el aclaramiento de abatacept. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1. Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMEA y del informe CDER de la FDA. En los mismos se describen 6 ensayos pivotales (tres ensayos fase II, tres ensayos fase III). Se evaluó la eficacia de abatacept en un total de 3066 pacientes con artritis reumatoide que fueron asignados aleatoriamente a recibir abatacept (n=2045) o placebo (n=1021). Los principales datos de eficacia se basan en los tres primeros estudios y serán los que se desarrollen a continuación.

• Estudio IM101100 • Estudio IM101102 • Estudio IM101029 • Estudio IM101031 • Estudio IM101101 • Estudio IM103002

5.1.1. Resultados de los ensayos clínicos pivotales. Reference: Joel M. Kremer Westhovens R et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig. N Engl J Med. 2003 Nov 13; 349(20):1907-1915 Estudio: IM101100 Nº de pacientes: 339 Diseño: estudio fase IIb (estudio de rango de dosis), multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo. Grupo activo: Abatacept 10mg/kg (n=115) o Abatacept 2mg/kg (n= 105) los días 1, 15 y después cada 30 días. Todos ellos junto a Metotrexato. Grupo control: Placebo mas Metotrexato (n=119) Criterios de inclusión: Pacientes que reunieran criterios de la Asociación Americana de Reumatología (Criterios ACR) para el diagnóstico de la AR, tuvieran enfermedad activa definida como ≥10 articulaciones inflamadas y ≥ 12 articulaciones dolorosas, un nivel de proteína C-reactiva > 1 mg/dl y hayan sido tratados con MTX (10-30 mg/semana) al menos durante 6 meses con la misma dosis 28 días antes de la inclusión en el estudio. Se requirió un periodo de lavado de FAMEs (a excepción de MTX) de 28 días antes de comenzar con la medicación del estudio. Se permitió el uso de prednisona con una dosis de hasta 10 mg/día o equivalente, estabilizada durante al menos 28 días antes del día 1 y uso de AINEs. Criterios de exclusión: Embarazadas o lactantes Pérdidas: -Grupo de Abatacept 10 mg/kg: un 14% de los pacientes discontinuó el tratamiento hasta el día 180 y un 22% hasta el día 360. - Grupo de Abatacept 2 mg/kg: un 22% de los pacientes discontinuó el tratamiento hasta el día 180 y un 30% hasta el día 360. - Grupo Placebo: 34% hasta el día 180 y 40% hasta el día 360. Tipo de análisis: por intención de tratar modificado. Variable principal: Respuesta ACR20 (incremento del 20% de mejoría según los criterios ACR) a los 6 meses del tratamiento (en el día 180) Variables secundarias: Respuesta ACR50 y ACR70 a los 6 meses de tratamiento (en el día 180)


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Abatacept 10 mg/Kg + MTX (n= 115) Abatacept 2 mg/kg + MTX (n=105) Placebo + MTX (n=119)

Variable principal % RAR (IC95%) p NNT % RAR

(IC95%) P NNT (IC95%) %

Respuesta ACR20 (día 180)

60.9 25.6 (12.8-38.4) <0.001 4

(3-8) 41.9 6.6 (-6.2-19.4) 0.31 16

(6-17) 35.3

Variables secundarias

Respuesta ACR50 (día 180)

36.5 24.8

(13.8-35.7)

<0.001 4 (3-8) 22.9 11.1

(1.2-20.9) 0.027 10 (5-84) 11.8

Respuesta ACR70 70 (día 180)

16.5 14.8 (7.5-22.2) <0.001 7

(5-14) 10.5 8.8 (2.7-14.9) 0.005 12

(7-38) 1.7

En cuanto a la variable de eficacia principal, la respuesta ACR20 a los 6 meses mostró una mejoría estadísticamente significativa en los pacientes tratados con a la dosis de 10 mg/kg (más MTX) respecto del grupo de placebo (MTX solo). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la respuesta ACR20 entre el grupo de 2mg/kg (más MTX) y el grupo tratado con placebo (MTX solo). Los porcentajes de respuesta ACR50 y ACR70 fueron significativamente mayores en los grupos tratados con Abatacept que en el grupo placebo. A continuación se realizó un seguimiento a los 12 meses: Reference: Kremer JM Dougados M et al. Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept: twelve-month results of a phase IIb, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005 Aug; 52(8):2263-2271. Estudio: IM101100 Respuestas ACR 20 [A], ACR 50 [B] y ACR 70 [C]:


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Abatacept 10 mg/Kg + MTX (n= 115) Placebo + MTX (n=119)

Variable principal % RAR

(IC95%) P NNT (IC95%) %

Respuesta ACR20 (día 360) 62.2

26.5 (14,1-38.8)

<0.001 4

(3-7) 36.1

Variables secundarias

Respuesta ACR 50 (día 360) 41.7 21.6 (10-33.1) <0.001 5 (3-10) 20.2

Respuesta ACR70 (día 360) 20.9 13.3

(4.5-22.1) 0.003

8 (5-22) 7.6

El estudio muestra que Abatacept 10 mg/kg tuvo una respuesta ACR 20, ACR 50 y ACR 70 significativamente mayor (p<0.001) que en el grupo placebo. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la respuesta ACR 20 entre el grupo de Abatacept 2 mg/kg y el placebo, confirmando esta dosis como subóptima. Limitaciones del ensayo:

- A pesar de existir otros fármacos biológicos activos frente al la AR, el comparador es placebo.

- Sólo el 20% de los pacientes incluidos en el estudio habían sido tratados previamente con FAMEs distintos de MTX. Se desconoce si alguno de ellos era un anti-TNF.

Referencia: Kremer KM, Genant HK et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006 Jun 20;144(12):865-876. Estudio IM101102.

Nº de pacientes: 652 Diseño: fase III, multicéntrico, doble-ciego, randomizado, controlado con placebo. Tratamiento grupo activo: Abatacept 10mg/kg en infusión intravenosa (<60 kg, de 60-100 Kg o > 100 kg recibieron dosis de 500 mg, 750 mg o 1000mg de abatacept respectivamente) + MTX. Tratamiento grupo control: Placebo + Metotrexato Criterios de inclusión: : Pacientes ≥ 18 años de ambos sexos que reunieran criterios de la Asociación Americana de Reumatología (Criterios ACR) para el diagnóstico de la AR hacia más de un año. Pacientes en tratamiento con MTX desde al menos hace 3 meses con una dosis de 15 mg semanal y estable 28 días antes de empezar el reclutamiento. Se permitieron dosis de 10 mg semanales en pacientes que no toleran dosis superiores. Pacientes con ≥ 10 articulaciones inflamadas, ≥ 12 articulaciones dolorosas y unos niveles de PCR ≥ 1 mg/dl mientras recibían tratamiento con MTX. Se requirió un periodo de lavado de FAMEs (a excepción del MTX) durante al menos los 28 días anteriores a la aleatorización. Se permitió el uso de prednisona a dosis ≤ 10mg/kg o equivalente estabilizada 25 días antes de la randomización y el uso de AINEs. Se permitió la modificación de dosis de MTX solo en casos de toxicidad. Criterios de exclusión: Embarazadas o en periodo de lactancia, vasculitis activa, enfermedad severa renal, hepática, hematológica, neurológica , cardiaca o pulmonar, pacientes con cáncer, historia de abuso de alcohol, drogas, infecciones activas o en los últimos 3 meses, anemia o trombocitopenia. Tipo de análisis: por intención de tratar modificado. Pérdidas: Grupo de Abatacept: un 89% completó el estudio hasta el día 365, entre los cuales un 3% fue por pérdida de eficacia y un 4% por efectos adversos. Grupo de Placebo: un 74% completó el estudio hasta el día 365, entre los cuales un 18% fue por pérdida de eficacia y un 3% por efectos adversos. Variable principal: ACR 20 a los 6 meses, índice de HAQ-DI a los 12 meses y Tasa de progresión radiológica de las erosiones articulares a los 12 meses (Sistema de Puntuación Modificado Genent-Sharp). Variables secundarias: Respuesta ACR 50 y ACR70 a los 6 meses y todas las respuestas ACR al año.


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La puntuación ACR20, ACR50 y ACR70 mostró una mejoría estadísticamente significativa a los 6 meses y a los 12 meses en el grupo con Abatacept frente al grupo placebo. Los pacientes también mostraron una mejoría a los 12 meses en la función física valorado con el índice de HAQ-DI en aquellos tratados con Abatacept. Todos con una p< 0.01. En cuanto a la tasa de progresión radiológica de las erosiones articulares al año se encontraron diferencias significativas en la progresión de la erosión, estrechamiento del espacio articular y la puntuación total favorables al grupo de Abatacept.

Variable principal

Abatacept + MTX (n= 433) %

Placebo + MTX (n=219) %

p

RAR (IC 95%)

NNT (IC 95%)

Respuesta ACR20 en el día 169 (a los 6 meses)

67.9 39.7 <0.01 28.2(20.3-36.1) 4(3-5)

Índice HAQ-DI (a los 12 meses) 63.7 39.3 <0.01

24.4(16.4-32.4) 5(4-7)

Objetivos secundarios

ACR50 en el día 169 (6 meses) 39.9 16.8 <0.01 23.0(16.2-29.9) 5(4-7) ACR70 en el día 169 (6 meses) 19.8 6.5 <0.01 13.3(8.2-18.3) 8(6-13) ACR20 en el día 380 (12 meses) 73.1 39.7 <0.01 33.4(25.6-41.2) 3(2-4) ACR50 en el día 380(12 meses) 48.3 18.2 <0.01 30.1(23.1-37.2) 3(3-4) ACR70 en el día 380 (12 meses) 28.8 6.1 <0.01 22.7(17.3-28.1) 4(4-6)


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Limitaciones del ensayo: - Ha sido comparado con placebo y no con otros fármacos activos frente

a la AR. - Solo 1 paciente de los 652 incluidos en el ensayo había sido tratado con

terapia biológica. Referencia: Genovese MC, Becker JC et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med.2005 Sep 15;353(11):1114-23. Estudio IM10029.

Variable principal Abatacept + FAME(n=256)

%

Placebo+ FAME (n=133) %

p RAR (IC 95%)

NNT (IC 95%)

Respuesta ACR20 50.4 19.5 <0.001 30.8 (21.7- 39.9)

4 (3-5)

Índice HAQ-DI 47.3 23.3 <0.001 24 (14.5-33.4)

5 (3-7)

Objetivos secundarios

ACR50 20.3 3.8 <0.001 16.6 (10.7-22.4)

7 (5-10)

ACR70 10.2 1.5 0.003 8.7 (4.4-12.9)

12 (8-23)

DAS28 < 2.6 (Remisión) 10 0.8 <0.001 9.4 (5.4-13.4)

11 (8-19)

DAS28 < 3.2 (Disminución de la actividad)

17.1 3.1 <0.001 14.2 (8.7-19.6)

7 (6-12)

Nº de pacientes: 391 Diseño: fase III, doble-ciego,multicéntrico, randomizado y controlado con placebo. Tratamiento grupo activo: Abatacept a dosis fija (aproximadamente 10mg/kg) en infusión intravenosa los dias 1,15 y 29 cada 28 días + FAMEs o Anakinra. Tratamiento grupo control: Placebo + FAMEs o Anakinra Criterios de inclusión: Pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de AR de mas de un año según los criterios de la Asociación Americana de Reumatologia (criterios ACR, 1987) y una inadecuada respuesta a etanercept, infliximab o ambos después de haber estado en tratamiento a las dosis aprobadas al menos 3 meses. Se incluyeron los pacientes que abandonaron la terapia con anti-TNF por falta de eficacia, pero no por efectos adversos. Se incluyeron dos grupos de pacientes: aquellos que estaban en tratamiento con anti-TNF en el momento del screening y aquellos que lo recibieron previamente. Se precisó un periodo de lavado para los pacientes en tratamiento con etanercept o infliximab de la menos 28 o 60 días, respectivamente antes de la randomización. Los pacientes deben presentar al menos 10 articulaciones inflamadas y 12 articulaciones dolorosas, asi como unos niveles de PCR de 1mg/dl. Deberían de haber estado recibiendo FAMEs orales o Anakinra al menos 3 meses y la dosis ser estable al menos durante 28 días antes. Se permitió el uso de corticoides orales (10mg de prednisona o equivalente) si la dosis ha sido estable al menos 28 días. No se permitieron cambios en la dosis de FAMEs excepto en la aparición de Efectos Adversos. Tipo de análisis: por intención de tratar modificado Pérdidas: Completaron el estudio un 86% de los pacientes del grupo de Abatacept y un 74.4% del grupo de Placebo. La principal causa de discontinuación fue la pérdida de eficacia (un 5.4 y 20.3%, respectivamente) Variable principal: Respuesta ACR20 e Índice HAQ-DI en el día 169 (6 meses) Variables secundarias: Respuesta ACR50, ACR70 y cambios en la actividad de la enfermedad valorada mediante Disease Activity Score (DAS28) en el día 169 (6 meses)


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Los resultados indican porcentajes de respuesta mayores de ACR20, ACR50 y ACR70 a los 6 meses de tratamiento, en el grupo de pacientes tratados con Abatacept + FAMEs respecto del grupo de placebo con diferencias estadísticamente significativas. También se muestra mejoría clínicamente significativa en el grupo de Abatacept en la función física, reflejada como una reducción en el índice de HAQ-DI de 0.3 o más a los 6 meses. La disminución del grado de enfermedad, valorado con DAS28 también fue significativa y favorable al grupo del Abatacept. Limitaciones del ensayo: Se ha comparado con placebo.

RESULTADOS DE EC PIVOTALES CON TERAPIA BIOLOGICA (6 MESES) Estudios comparación con Placebo + MTX Anti-TNF Etanercept + MTX (Weinblatt. N Eng J Med 1999). Dosis Etanercept 25mg 2 vec/sem. Adalimumab + MTX (ARMADA Arthritis Rheum 2003). Dosis Adalimumab 40 mg/2sem. Adalimumab + MTX (Estudio DE019 datos en informe EMEA e informe FDA). Dosis Adalimumab 40 mg/2 sem. Infliximab + MTX (Maini Lancet 1999). Dosis Infliximab 3 mg/Kg pauta gradual hasta cada 2 meses. Otros mecanismos Rituximab + MTX (REFLEX Arthritis Rheum 2006). Dosis tras fracaso anti-TNF, Rituximab 1000+1000+MTX. Rituximab + MTX (DANCER Arthritis Rheum 2006). Dosis tras 30% pacientes CON anti TNF previos, Rituximab 500+500+MTX y Rituximab 1000+1000+MTX. Rituximab + MTX (Edwards N Eng J Med 2004). Dosis tras MTX, Rituximab 1000+ MTX. Abatacept (IM101100 N Engl J Med. 2003). Dosis sin anti-TNF previos, Abatacept 10mg/kg + MTX. Abatacept + MTX (IM101102 Ann Intern Med. 2006). Dosis sin anti-TNF previos, Abatacept 500/750/1000mg + MTX. Abatacept + MTX (IM10029 N Engl J Med.2005). Dosis con anti-TNF previos, Abatacept 500/750/1000 mg +FAMES o anakinra


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ACR 20 Ensayo

Fármaco N

Control N

RAR (IC 95%)

NNT (IC 95%)

Anti-TNF Etanercept + MTX ( Weinblatt 1999)

71% 27% 44,5 % (24,9 a 64,1)

3 ( 2 a 4)

Adalimumab+MTX(ARMADA)

65%

13 %

51,7 % ( 37,2 a 66,3)

2 (2 a 3)

Adalimumab+MTX(DE019)

63%

29,5%

33,8 % ( 24,7 a 42,9)

3 (3 a 5)

Infliximab+MTX (Maini 1999)

50%

20%

29,5 % (16,0 a 43,1)

4 (4 a 7)

Otros mecanismos Rituximab + MTX (REFLEX)

51%

18%

33% (25-41)

4 (3-4)

Rituximab + MTX (DANCER)

54% 28% 26% (14-28)

4 (4-8)


55% 28% 27% (15-39)

4 (3-7)

Rituximab +MTX (Edwards)

73% 38% 35% (15-55)

3 (2-7)

Abatacept + MTX (IM101100)

60,9% 35,3% 25,6% (13,2-38)

4 (3-8)


67,9% 39,7% 28,2% (20,3-36,6)

6 (3-5)


50,4% 19,5% 30,8% (21,7-39,9)

4 (3-6)

ACR 50 Ensayo Fármaco

N Control N

RAR (IC 95%)

NNT (IC 95%)

Anti-TNF Etanercept+MTX ( Weinblatt 1999)

39% 3% 35,65% (21,6 a 49,7)

3 (2 a 5)


52.4% 6.7% 45,7% (31,8 a 59,6)

3 (2 a 4)


39.1% 9.5% 29,6% (21,9 a 37,4)

4 (3 a 5)


27% 5% 21,7% (11,2 a 32,3)

5 (4 a 9)


27%

5%

22% (16-28)

5 (4-7)


33% 13% 20% (10-30)

5 (4-10)


34% 13% 21% (11-31)

5 (3-10)


10


43% 13% 30% (12-48)

4 (3-9)


36,5% 11,8% 24,8% (14,2-35,3)

5 (3-8)


39,9% 16,8% 23,1% (16,2-29,2)

5 (4-7)


20,3% 3,8% 16,6% (10,7-22,4)

7 (5-10)

ACR 70 Ensayo Fármaco

N Control N

RAR (IC 95%)

NNT (IC 95%)

Anti-TNF Etanercept+MTX ( Weinblatt 1999)

15% 0 % 15,2% (6,0 a 24,4)

7 (5 a 17)


27% 5 % 22,0% (10,4 a 33,9)

5 (3 a 10)


21 % 2,5% 18,3% (12,3 a 24,2)

6 (5 a 9)


8% 0% 8,4% (2,5 a 14,4)

12 (7 a 41)


12%

1%

11% (7-15)

10 (7-15)


13% 5% 8% (1-15)

13 (7-100)


20% 5% 15% (7-23)

7 (15-5)


12% 1% 11% (7-15)

10 (7-15)


16,5% 1,7% 14,8% (7,5-22,2)

7 (5-14)


19,8% 6,5% 13,3% (8,2-18,3)

8 (6-13)


10,2% 1,5% 8,7% (4,4-12,9)

12 (8-23)

5.1.2. Resultados de otros ensayos clínicos. M Schiff, M keiserman et al.Efficacy and safety of Abatacept or Infliximab versus placebo in ATTEST: a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study en patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis. 2008; 67:1096-1103.


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Variable principal (197 días)

Abatacept+ MTX %

Infliximab+ MTX %

p

RAR (IC 95%)

NNT (IC 95%)

DAS28 (reducción desde la basal)

-2.53 -2.25 <0.01 No procede No procede

Objetivos secundarios (365 días)

DAS28 -2.88 -2.25 No disponible No procede No procede ACR20 72.4 55.8 No disponible 16.7 (5.5-27.8) 6 (4-19) ACR50 45.5 36.4 NS 9.1 (-2.2-20.5) - ACR70 26.3 20.6 NS 5.7 (-4.2-15.6) - El estudio se realizó en pacientes Naïve a terapias biológicas con insuficiente respuesta a MTX. Se comparó el tratamiento de Abatacept más MTX con Infliximab mas MTX y ambos mostraron similar eficacia. Abatacept mostró un perfil mejor de seguridad y tolerancia, con menores reacciones severas, infecciones y reacciones a la infusión que el grupo del Infliximab. Limitaciones del estudio: Se realizó en pacientes Näive, sin tratamiento previo a anti-TNF. 5.2. Revisiones sistemáticas Kenneth G. Saag, Gim gee Teng, et al. American Collage of Rheumatology 20008. Recomendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease- Modifiying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Artritis. Arthritis Rheumatism 2008;59:762-784. Conclusiones de los autores: Se recomienda el uso de Abatacept en pacientes que tienen una respuesta inadecuada a la combinación de MTX con FAMEs no biológicos, actividad moderada

Nº de pacientes: 431 Diseño: fase III, doble-ciego, multicéntrico, randomizado y controlado con placebo. Tratamiento grupo activo: Abatacept a dosis fija (aproximadamente 10mg/kg cada 4 semanas) o Infliximab (3mg/kg cada 8 semanas) + MTX. Tratamiento grupo control: Placebo + MTX Criterios de inclusión: Pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de AR de mas de un año según los criterios de la Asociación Americana de Reumatologia (criterios ACR, 1987) y una inadecuada respuesta a MTX. Se incluyeron a pacientes con ≥ 10 articulaciones inflamadas, ≥ 12 articulaciones dolorosas y unos niveles de PCR ≥ 1 mg/dl mientras recibían tratamiento con MTX. Todos los pacientes recibieron MTX≥15 mg/semana en un periodo ≥ 3 meses antes de la ramdomización y estable durante al menos 28 días antes. Se realizó un periodo de lavado con el resto de los FAMEs (≥28 días antes). No se incluyeron a los pacientes que previamente habían estado llevando Abatacept o agentes anti-TNF. Se permitió el uso de corticoides orales (10mg de prednisona o equivalente si la dosis ha sido estable al menos 25 días antes de la randomización) y analgésicos. No se permitieron cambios en la dosis entre el día 1 y el 197 de MTX excepto en la aparición de Efectos Adversos. Si se permitieron modificaciones de dosis de FAMEs entre los días 198-365. Tipo de análisis: por intención de tratar modificado Pérdidas: A los 6 meses de tratamiento, completaron el estudio el 94%, 97% y 92% de los pacientes para Abatacept, placebo e Infliximab, respectivamente. A los 12 meses, completaron el estudio el 95% vs 93% de los pacientes en tratamiento con Abatacept vs Infliximab. Las pérdidas por efectos adversos fueron mayores en el grupo de Infliximab en los dos periodos. Variable principal: DAS28 en el día 197 Variables secundarias: Respuesta ACR20, ACR50, ACR70 y cambios en la actividad de la enfermedad valorada mediante Disease Activity Score (DAS28) en el día 365.


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de la enfermedad y características de mal pronóstico. (Nivel A de evidencia para una actividad alta de enfermedad). El uso de Rituximab también esta recomendado para las mismas condiciones. No se recomienda combinaciones de agentes biológicos, ya que los datos sugieren un elevado porcentaje de efectos adversos y/o pérdida de eficacia. Josef S Smolen, Daniel Aleatha et al. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet 2007; 370:1861-74 Conclusiones de los autores: 1. Se han realizado estudios de Abatacept frente a placebo, ambos en combinación con MTX. El grupo de Abatacept muestra un aumento de la respuesta clínica y calidad de vida. 2. No existe suficiente evidencia para decidir el tratamiento de elección cuando no es eficaz la terapia con anti TNF en combinación con MTX, si el uso de otro anti TNF, Abatacept o Rituximab 3. Abatacept y rituximab muestran mejores resultados en combinación con MTX, que cuando son usados en monoterapia. 4. Comparando varios estudios indirectos los inhibidores de TNF, parecen ser numéricamente superiores a Rituximab y Abatacept en las respuestas radiológicas pero no se puede afirmar esta conclusión por las diferencias entre las poblaciones estudiadas, las medidas utilizadas y la falta de ensayos comparativos 5. Todos los ensayos se han realizado frente a placebo, y son necesarios estudios comparativos entre los fármacos de terapia biológica para establecer el mejor tratamiento. 5.3. EVALUACIÓN DE FUENTES SECUNDARIAS 5.3.1 Guías de Práctica Clínica. 1.-Abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis.Guías de la NHS Issue date: Abril 2008 -Abatacept no se recomienda para el tratamiento de pacientes con AR. -En los pacientes con una respuesta insuficiente a un inhibidor TNFα, las opciones disponibles para la misma indicación son Rituximab y Abatacept. Aunque no hay ninguna comparación directa entre ambos fármacos, con los datos disponibles hasta la fecha, se concluye que Rituximab muestra similares resultados que Abatacept a menor precio. Por tanto el uso de Abatacept no se considera coste-efectivo en comparación con Rituximab. 2.- Guía de Práctica Clínica para el manejo de la Artritis Reumatoide según la Sociedad Española de Reumatologia (SER) 2007 Los agentes biológicos, como el Abatacept o Rituximab, son alternativas razonables en los pacientes que hayan presentado ausencia de respuesta o toxicidad con uno o más agentes anti-TNF. 5.3.2. Otras fuentes secundarias. - Thomson Healthcare Evidence/Healthcare Series


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Abatacept se puede utilizar en pacientes con AR de moderada a severa que tienen una inadecuada respuesta a FAMEs, como el MTX o inhibidores del TNF (con un grado de recomendación IIb y un nivel de evidencia B) Se puede utilizar en monoterapia o concomitantemente con otros FAMEs. Abatacept junto con un anti-TNF produce mayor frecuencia de infecciones sin aumento del beneficio clínico. La seguridad y eficacia del tratamiento junto con Anakinra no ha sido evaluado y por tanto no se recomienda su uso. No existen estudios comparativos de Abatacept con otros FAMEs. Puede ser una opción de tratamiento en pacientes con insuficiente respuesta o tolerancia a los fármacos actuales. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos Según ficha técnica, en los ensayos clínicos con Abatacept controlados con placebo, se notificaron reacciones adversas en un 52,2% de los pacientes tratados con Abatacept y en un 46,1% de los pacientes tratados con placebo. Las RAM notificadas con mayor frecuencia fueron cefaleas y nauseas, aumento de la presión arterial, pruebas de la función hepática anormal, tos, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, erupciones cutáneas, infecciones de las vías respiratorias e infecciones urinarias. Entre las infecciones graves se notificaron casos de neumonía, bronquitis, celulitis, pielonefritis aguda, infección de las vías urinarias, diverticulitis, abcesos intestinales, infección localizada, abcesos cutáneos, infecciones musculoesqueléticas, septicemia, empiema, hepatits B y tuberculosis. También se notificaron casos de cáncer de piel, de órganos sólidos (más frecuente el de pulmón) y neoplasias hematológicas. Según ficha técnica, el número de neoplásias encontradas fue coherente con lo esperado a la población con artritis reumatoide ajustada por edad y sexo. Los acontecimientos agudos relacionados con la infusión se comunicaron en un 9.8% con Abatacept y un 6.7% con placebo. También se notificaron acontecimientos de hipersensibilidad, pero fueron poco frecuentes. Un número limitado de pacientes desarrolló anticuerpos, pero sin correlación con la respuesta clínica o los efectos adversos. 6.2 Ensayos Clínicos comparativos. M.Weinblatt, B.Combe, A.Couvucci, R.Aranda,J. C. Becker, and E.Keystone. Safety of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Arthritis Patients Receiving Background Biologic and Nonbiologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs. Se incluyeron en 1795 pacientes que habían recibido al menos un FAME y fueron randomizados para recibir Abatacept o placebo. Ambos grupos muestran frecuencias similares en cuanto a la aparición de efectos adversos. Las infecciones graves fueron más frecuentes en el grupo de Abatacept que en el grupo placebo. En el grupo que recibían Abatacept y un agente biológico, la tasa de reacciones adversas graves fue mayor. Por tanto no se recomienda el uso de esta última combinación.


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6.3 Precauciones de empleo Reacciones alérgicas. Se debe tener especial cuidado en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a abatacept o a cualquiera de los excipientes. Efectos sobre el sistema inmunitario. La administración conjunta de abatacept con agentes biológicos inmunodepresores o inmunomoduladores podría potenciar los efectos de abatacept sobre el sistema inmunitario. No existe evidencia suficiente que determine la seguridad y eficacia de abatacept en combinación con anakinra o rituximab. Infecciones. No debe iniciarse el tratamiento con abatacept en pacientes con infecciones activas hasta que no estén controladas. En los ensayos pivotales controlados con placebo no se observó aumento de tuberculosis. Sin embargo, los pacientes deben ser examinados para descartar tuberculosis latente, antes de iniciar el tratamiento con abatacept. Los tratamientos antirreumáticos se han asociado con la reactivación de hepatitis B. Por lo tanto, se debe realizar una detección sistemática de la hepatitis viral de acuerdo con las guías clínicas publicadas antes de comenzar un tratamiento con abatacept. Neoplasias malignas. En los ensayos clínicos controlados con placebo, las frecuencias de neoplasias malignas en los pacientes tratados con abatacept y con placebo fueron de 1,4% y 1,1%, respectivamente. En estos ensayos clínicos no se incluyeron pacientes con neoplasias malignas conocidas. En estudios de


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carcinogenicidad en ratones, se observó un aumento de linfomas y tumores mamarios. Se desconoce la importancia clínica de esta observación. Se desconoce el posible papel de abatacept en el desarrollo de neoplasias malignas, incluido el linfoma, en seres humanos. Vacunas. No deben administrarse vacunas vivas simultáneamente con abatacept o antes de 3 meses desde su interrupción. Pacientes pediátricos. No hay experiencia en niños ni adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el uso de abatacept en estos pacientes. Insuficiencia renal y hepática. Abatacept no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. Pacientes ancianos. La eficacia observada en los EC fue similar en estos pacientes y en pacientes más jóvenes. Combinación con agentes bloqueantes del TNF. La experiencia con el uso de abatacept en combinación con agentes bloqueantes del TNF es limitada. Aunque los agentes bloqueantes del TNF no influyeron en el aclaramiento de abatacept, en los ensayos clínicos controlados con placebo, los pacientes que recibían tratamiento concomitante con abatacept y agentes bloqueantes del TNF presentaron más infecciones e infecciones graves que los pacientes tratados sólo con agentes bloqueantes del TNF. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento concomitante de abatacept con un agente bloqueante del TNF. Embarazo. No se recomienda el uso de abatacept en mujeres embarazadas a menos que sea claramente necesario. Durante el tratamiento con abatacept las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces hasta 14 semanas después de la última dosis de tratamiento con abatacept. Uso durante la lactancia. Las mujeres no deben amamantar a sus hijos mientras estén en tratamiento con abatacept hasta 14 semanas después de la última dosis de tratamiento. 6.4 Alertas de seguridad. Recientemente (4-9-2008) la FDA ha emitido una alerta a todos los profesionales de la salud, en referencia a la aparición histoplasmosis, coccidiomicosis, blastomicosis y otras infecciones fúngicas invasivas oportunistas en pacientes en tratamiento con anti-TNF como Etanercept (17 casos), Adalimumab (16 casos), Infliximab (207 casos) y Certolizumab (1 caso de histoplasmosis hasta ahora), la mayor parte de los pacientes residían en zonas endémicas de EEUU. En 21 pacientes se demostró histoplasmosis, de los cuales 12 casos con resultados de muerte. Alertan sobre la tardanza en reconocer la infección fúngica, lo puede ser decisivo sobre la evolución del paciente y de considerar que hay un elevado riesgo de infecciones micóticas durante y después de estos tratamientos, lo que obliga a vigilar a estos pacientes de forma estrecha. Una vez más, recomiendan que la decisión antes de comenzar los tratamientos con anti-TNF deben incluir la reevaluación constante de los beneficios y riesgos esperados ya que se tratan de fármacos de una alta potencialidad inmunosupresora.


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7. AREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento anual y coste incremental.

Los datos de han calculado para un paciente de 65 kg. El coste de la terapia concomitante con MTX, no se ha incluido 7.2 Coste Eficacia Incremental (CEI).

Coste Eficacia Incremental (CEI) Fármaco Referencia Variable evaluada Medicament

o con que se compara

NNT (IC 95%)

Coste incremental (A-B) en 12 meses

CEI (IC 95%)

ABATACEPT IM101029 ACR 20 ( 6 meses ) Placebo + FAMES o Anakinra

4 (3-6)

13.580€ 54.320 € (40.740-81.480€)

ACR 50 (6 meses) Placebo + FAMES o Anakinra

7 (5-10)

13.580€ 95.060 € (67.900- 135.800€)

ACR 70 ( 6 meses) Placebo + FAMES o Anakinra

12 (8-23)

13.580€ 162.960 € (108.640-312.340€)

RITUXIMAB REFLEX ACR 20 ( 6 meses) Placebo + MTX

4 (3-4)

5.188€

20.752 € (15.564-20.752€)

ACR 50 (6 meses) Placebo + MTX

5 (4-7)

5.188€ 25.940 € (20.752-36.316€)

ACR 70 (6 meses) Placebo + MTX

10 (7-15)

5.188€ 51.880 € (36.316-77.820€)

Debido a que no existen EC comparativos directos entre Abatacept y Rituximab, se calcula el coste de Eficacia Incremental de cada uno de ellos por separado frente a placebo, tomando como referencia los resultados de los ensayos IM101029 (Abatacept vs placebo) en los pacientes en los que había fracasado la terapia anti-TNF y REFLEX (Rituximab vs placebo) en el mismo tipo de pacientes. Se puede apreciar claramente que Rituximab es mucho más costo/efectivo que Abatacept en las variables principales seleccionadas en los ensayos pivotales (ACR20, ACR50, ACR70) para la indicación aprobada en ficha técnica.

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s INFLIXIMAB ADALIMUMAB ETANERCEPT RITUXIMAB ABATACEPT

Precio unitario (€) (PVL+IVA)

557.73

543.71

123.14 1.296,9 348.21

Posología 3mg/kg/8 semanas

40mg/14 días 50 mg/semana 2000 mg/ciclo 750mg/ 4 semanas

Coste tratamiento anual (€)

9.760 (1º año) 7.270

14.136 12.807 5.188 14.625 (1ºaño)13.580

Coste incremental (diferencial) anual respecto a la terapia de referencia (€)

Terapia de referencia

6.866 5.536 - 2.083 (solo un ciclo)

6.310


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8.- AREA DE CONCLUSIONES 8.1 Resumen de los aspectos más significativos.

- La administración de Abatacept a una dosis aproximada de 10 mg/kg en

combinación con Metotrexato (indicación de la AEMPS y EMEA), FAMEs o anakinra ha resultado más eficaz que placebo en pacientes con Artritis Reumatoide activa de moderada a severa, y que hayan tenido una respuesta inadecuada a uno o más FAMEs, incluyendo agentes anti-TNF.

- Se dispone de un estudio comparativo de Abatacept frente a Infliximab en

pacientes naive a terapias biológicas, con resultados de eficacia similares. - Abatacept presenta un mecanismo de acción innovador respecto de las

terapias actuales de tratamiento de la AR y podría ser una alternativa válida en aquellos casos en los que dichas terapias han fracasado.

- En cuanto a seguridad, según ficha técnica, se han notificado infecciones

graves con Abatacept. No debe iniciarse el tratamiento en pacientes con infecciones activas y con precaución en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes predisponentes a las mismas. En el estudio comparativo frente a Infliximab, Abatacept presentó mejor perfil de seguridad y tolerabilidad, menor reacciones adversas graves, reacciones tras la infusión y suspensión del tratamiento al cabo de 1 año.

- Abatacept es el uno de los fármacos de mayor coste para el tratamiento de la

AR. Comparado con Rituximab, el coste anual del paciente es de 13.580 € vs 5.188 €.

8.2 Conclusiones.

- Actualmente en nuestro hospital existe el siguiente protocolo de tratamiento de la AR:

• Pacientes con AR de ≤ 80kg de peso de primera línea es Infliximab 3mg/kg 0,

2, 6 y cada 8 semanas + MTX. De segunda línea Etanercept 25 mcg/2 semanas ± MTX o Adalimumab 40mg/2semanas + MTX. Al ser actualmente Etanercept DH, no podemos asegurar que en el entorno extrahospitalario cualquier paciente pueda haber usado de primera linea Etanercept

• Pacientes con AR de > 80 kg de peso se utilizaba en primera línea Etanercept 25 mg sc/2 semana ± MTX o. Actualmente por el motivo arriba indicado, los pacientes de estas características comienzan en el hospital con Adalimumab 40mg/2 semanas + MTX. Como segunda línea se administra Infliximab 3 mg/kg 0, 2, 6 y 8 semanas + MTX.

- Se utiliza Rituximab en caso de fracaso con dos anti-TNF y en combinación con MTX. - Abatacept es una alternativa de elevado coste y debe ser valorado como tratamiento de última línea en pacientes que no responden a las terapias actuales. - Actualmente tenemos un paciente en tratamiento con Abatacept 750mg iv por uso compasivo, diagnosticado de AR en 2003 seropositiva con fibrosis pulmonar y


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miocardiopatia dilatada. Se autorizó el tratamiento con Abatacept tras falta de respuesta a salazopirina, MTX, leflunomida, esteroides y AINEs e imposibilidad de tratamiento con anti-TNF dada la patología de base. - Se están realizando ensayos con nuevos fármacos, con distintos mecanismos de acción que también podrían ser una alternativa a los tratamientos actuales, como: - Tocilizumab (Ac monoclonal inhibidor del receptor de la interleukina 6) ya comercializado (Actemra®) en el extranjero - Epratuzumab (Ac monoclonal anti CD22) un inhibidor de la IL-1β - Belimumab (anticuerpo monoclonal humano que inhibe la actividad biológica del estimulador del B-linfocito) Además, dos nuevos agentes anti-TNF: - Certolizumab (anti-TNF pegilado, ya comercializado en el extranjero con el nombre de Cimzia®) - Golimumab, que está en estudios de fase III. - Actualmente estamos ante la comercialización de numerosos anticuerpos monoclonales, en los que, al menos los ya comercializados hasta ahora, han demostrado en los ensayos clínicos resultados prácticamente similares y superponibles (por grupos los 3 primeros y los 2 posteriores con iguales criterios de inclusión frente a placebo). - Se propone por ello que, cada vez que se comercialice uno de estos nuevos fármacos, se revise en Comisión de Farmacia en bloque esta terapéutica y se establezca un minucioso posicionamiento terapéutico de todos los fármacos implicados en este tratamiento, teniendo en cuenta los ya utilizados en el hospital y los costos de una forma relevante, después de demostrar unos resultados de eficacia y seguridad similares. 9.- BIBLIOGRAFÍA

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8. Recomendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease- Modifiying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Artritis. Arthritis Rheumatism 2008;59:762-784.

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11. Guía de Práctica Clínica para el manejo de la Artritis Reumatoide según la Sociedad Española de Reumatologia (SER) 2007

12. Thomson Healthcare Evidence/Healthcare Series 13. M.Weinblatt, B.Combe, A.Couvucci, R.Aranda, J. C. Becker, and E.Keystone.

Safety of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Arthritis Patients Receiving Background Biologic and Nonbiologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs.

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19. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann RM, Fox RI, Jackson CG, Lange M, Burge DJ. NA trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med. 1999 Jan 28;340(4):253-9.

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21. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, Tannenbaum H, Hua Y, Teoh LS, Fischkoff SA, Chartash EK. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum. 2004 May;50(5):1400-11.

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23. FDA ALERT (9/4/2008). http://www.fda.cder/drug/InfoSheets/HCP/TNF_blockersHCP.htm


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ANEXO I. ACR 20: Reducción ≥ 20% en el número de articulaciones doloridas e inflamadas + una mejora ≥ 20% en al menos 3 de los 5 criterios siguientes: valoración global del clínico, valoración global del paciente, valoración del dolor del paciente, valoración de la función física por parte del paciente y VSG(mm/h) o PCR(mg/dl). Índice de HAQ-DI: Cuestionario de mejora en la respuesta de la capacidad funcional de los pacientes Reducción de la tasa de progresión radiológica de las erosiones articulares a los 12 meses (evaluado mediante el sistema de puntuación modificado Genent- Sharp).

informe tÉcnico de evaluaciÓn...

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