Informe de Resultados

(Muestra: XXXXX)

Informe de Resultados

(Muestra: XXXXX)

INDICE

I. Datos de solicitud 2

II. Interpretación del test 2-4

III. Tabla resumen de resultados 5-6

IV. Medicamentos (Ordenados alfabéticamente según el principio activo) 7-62

V. Control de calidad 63

VI. Anexo I. Tabla de correspondencia entre nombres comerciales y principios activos. 64

VII. Anexo II. Tabla inhibición/inducción de las proteínas metabolizadoras por fármacos

y otros elementos nutricionales. 65-66

VIII. Anexo III. Tabla de correspondencia entre principios activos y acción terapéutica. 67

GENOLOGICA (NICA): 34845. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga. Avd. Louis Pasteur 32, 29010. Telf.: 951706532. email: info@genologica.com. Web: www.genologica.com

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DATOS SOLICITUD Nombre: Especialidad: Centro: Teléfono: Dirección: Ciudad: Código Postal:

DATOS MUESTRA Fecha de solicitud: 01/01/2015 Fecha de informe: 18/06/2015

Identificación de Muestra: XXXX Procedencia muestra: Sangre: Saliva:

Hisopo: Otro: ___________

FORMA ENVIO RESULTADOS

Vía email: (En cumplimiento con la ley orgá-

nica de protección de datos 15/1999, este informe no contiene el nombre del paciente, indicando úni-camente un código alfanumérico).

Vía postal: (El informe se enviará al médico

para que entregue el resultado al paciente).

ANÁLISIS FARMACOGENÉTICA

PHARMAtyping®Basic PHARMAtyping®Neuro

PHARMAtyping®Cardio PHARMAtyping®Onco Hipertensivos Mama y Ovario Cardiovascular Sistema inmune Aparato Digestivo Pulmón Próstata y Testiculo Osteosarcoma

INTERPRETACIÓN DEL TEST:

Hay dos grandes grupos de genes que influyen en la variación de las respuestas a medicamentos:

El primer grupo lo componen aquellos genes que influyen en las propiedades farmacocinéticas de los

medicamentos. Es decir, en cómo el organismo modifica el medicamento. Dichos genes codifican las

enzimas que metabolizan el fármaco y sus transportadores y, por tanto, determinan, en gran

medida, la tóxicidad del medicamento.

El segundo grupo lo forman aquellos genes que influyen en las propiedades farmacodinámicas de los

medicamentos. Es decir, en cómo el medicamento modifica nuestro organismo. Dichos genes

codifican enzimas, receptores, canáles iónicos y sus rutas asociadas, a todo lo cual llamamos

“dianas”, sabiendo que determinan, en gran medida, la eficacia del medicamento.

ETIQUETA IDENTIFICATIVA

PharmaTyping®

Cardio

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A) ENZIMAS METABOLIZADORAS

El análisis de los genes implicados en la farmacocinética de los medicamentos nos permite distinguir

básicamente entre cuatro categorías o fenotipos:

Metabolizadores Normales (EM): Representados por aquellos individuos que presentan una capa-cidad metabolizadora normal y a los que puede administrarse la dosis establecida como estándar.

Metabolizadores Intermedios (IM): Representados por aquellos individuos que presentan una co-pia del gen normal (wild type) y otra copia mutada. Los metabolizadores intermedios requieren una dosis media más baja para alcanzar una respuesta terapéutica óptima a los medicamentos. Salvo en el caso del pro-fármaco, cuyo análisis es al contrario.

Metabolizadores Lentos (PM): Representados por aquellos individuos que presentan las dos co-

pias del gen mutadas. Los metabolizadores lentos son aquellos individuos que tienen un mayor

riesgo de efectos secundarios, debido fundamentalmente a su menor capacidad de metabolizar los

fármacos. En el caso de los pro-fármacos, un metabolismo lento implica una menor concentración

de fármaco activo en el organismo y, por consiguiente, una disminución de la toxicidad y respuesta

terapéutica del paciente.

Metabolizadores ultrarápidos (UM): Muestran mayores tasas metabólicas medias. Estos metaboli-

zadores poseen un mayor riesgo de fallos en la terapia debido a un aumento en la tasa de elimina-

ción del fármaco. Por tanto, requieren un incremento en la dosis del mismo, dependiendo del

número de copias activas del gen. En el caso de los pro-fármacos, estos tipos de metabolizadores

tienen también un mayor riesgo a sufrir reacciones adversas, debido al aumento en la exposición al

fármaco activo.

El perfil genético de un individuo, para las enzimas metabolizadoras, va a determinar en gran

medida la toxicidad del medicamento.

B) PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS

Cualquier desplazamiento de una molécula farmacológica dentro del organismo exige su paso a

través de las membranas biológicas. Esto influye tanto en los mecanismos de absorción

como en los de distribución o eliminación. Este paso se puede realizar de forma pasiva

(sin necesidad de utilizar energía) o de forma activa, a través de proteínas que per-

mitan el desplazamiento.

Las proteínas transportadoras son las encargadas de facilitar y permitir el tránsito de

los medicamentos desde el exterior celular, al interior de la célula, donde entrará en

contacto con la diana molecular para efectuar su acción terapéutica.

C) PROTEÍNAS DIANAS

La mayoría de los medicamentos ejercen su acción sobre una célula, reconociendo los receptores

situados en la superficie celular, o sobre enzimas, canales iónicos, o sus rutas asociadas. A estos re-

ceptores se les llama “RECEPTORES DIANA”. Estos receptores son el blanco de los medica-

mentos y de la acción terapéutica de los mismos. Por tanto, son responsables en gran me-

dida de la respuesta fisiológica a un fármaco y, por consiguiente, de su eficacia. Una ex-

cepción son las llamadas dianas secundarias que contribuyen en el riesgo de aparición de

efectos adversos.

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INTERPRETACIÓN SOBRE LA EFICACIA/TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS ESTUDIADOS.

La eficacia y toxicidad son dos aspectos clave de la respuesta clínica a los fármacos.

La eficacia se refiere a los beneficios o respuesta terapéutica máxima que un medicamento puede

producir, y es una medida de la eficacia clínica. Esta eficacia viene determinada en gran medida por

los genes diana y los transportadores.

La toxicidad se refiere al grado en que un fármaco induce efectos nocivos o no deseados sobre la

salud del paciente. Se expresa como el porcentaje de pacientes que presentan efectos secundarios

adversos a una dosis determinada. Esta toxicidad viene mediada en gran parte por las enzimas me-

tabolizadoras.

IINTERPRETACIÓN ACERCA DE LA TABLA RESUMEN:

En la tabla resumen se muestra la relación de fármacos para los que este test proporciona infor-

mación relevante. En ella se indican la toxicidad y la eficacia de cada fármaco dependiendo del

perfil genético del paciente analizado. A continuación se presenta un esquema para la

interpretación.

Eficacia/Dianas

Alta Incrementada Estándar Disminuida Baja

Toxicidad/Metabolismo

Baja / Metab. Ultrarrápido Disminuida / Metab. Rápido Estándar / Metab. Normal Incrementada / Metab. Intermedio

Alta / Metab. Lento

No existen aún polimorfismos descritos sobre la acción terapéutica de este fármaco. Resultado con alguna incidencia explicada en los resultados detallados.

NOTA DE INTERÉS

En algunos de los medicamentos incluidos en este estudio no se han descrito aún genes o

polimorfismos asociados a una diana, transportador o enzima metabolizadora. Es muy probable

que en un futuro cercano exista información al respecto.

Este estudio es un complemento importante, pero no exclusivo, en el tratamiento del paciente.

Existen muchos otros factores además de los genéticos (ejemplo: fisiológicos y ambientales), que

influyen en el tratamiento y evolución de la dolencia.

Por ello, es importante resaltar que este estudio farmacogenético proporciona al médico una

información complementaria, pero no debe ser usada fuera del contexto del paciente.

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TABLA RESUMEN: La siguiente tabla resume los resultados farmacogenéticos obtenidos del paciente.

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TABLA RESUMEN: La siguiente tabla resume los resultados farmacogenéticos obtenidos del paciente.

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ACENOCOUMAROL

Marca comercial: SINTROM Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El Acenocoumarol es un fármaco anticoagulante oral, antagonista de la vitamina K, que impide la activación de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X) y las proteínas C y S. El acenocoumarol prolonga el tiempo de tromboplastina a las 36-72 horas aproximadamente, según la dosificación inicial. El tiempo de tromboplastina se normaliza a los pocos días de retirar el medicamento. Análisis de las proteínas diana: El Acenocoumarol actúa impidiendo la formación de los factores de coagulación activos II, VII, IX y X mediante la inhibición de la enzima VKORC1. El gen VKORC1 codifica la enzima subunidad 1 del complejo vitamina K, implicada en la activación de la vitamina K. Diversos estudios científicos relacionan un polimorfismo genético en este gen con la distinta respuesta terapéutica frente al acenocoumarol.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CC correspondiente al gen VKORC1. La presencia de este

genotipo predice un aumento de la respuesta terapéutica del paciente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El fármaco Acenocoumarol es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP2C9 (MIM: 601130), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. En el ser humano, la enzima CYP2C9 representa un 20% de la actividad del citocromo P450 del hígado, donde catalizan la biotransformación de muchos de los fármacos, mediante un proceso denominado “metabolismo oxidativo”. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP2C9 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una respuesta más eficaz que el resto de perfiles genéticos. En función de ello, el paciente presenta una mayor probabilidad de respuesta positiva al tratamiento con este medicamento. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda la utilización de este fármaco en una dosis inferior a la estándar, pudiendo aumentarla en caso de no obtener una respuesta terapéutica óptima.

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ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

Marcas comerciales: ASPIRINA, ADIRO, TROMALYT

Eficacia/Diana:

Toxicidad/Metabolismo:

Descripción farmacológica:

El ácido acetilsalicílico o AAS, también conocido con el nombre de Aspirina, es un fármaco de la familia de los salicilatos, usado frecuentemente como antiinflamatorio, analgésico, antipirético y antiagregante plaquetario, y está indicado en personas con alto riesgo de coagulación sanguínea, principalmente para individuos que ya han tenido un infarto agudo de miocardio. Análisis de las proteínas diana:

Diversos estudios científicos han revelado que uno de los genes implicados en la distinta respuesta al tratamiento con aspirina es el gen ITGB3, que codifica para la proteína integrina CD61, implicada en la adhesión celular y la mediación de señales intercelulares. Estos estudios relacionan un polimorfismo genético en este gen con la distinta respuesta terapéutica frente al tratamiento con aspirina.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo TT correspondiente al gen ITGB3. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Entre los muy diversos mecanismos de acción, la aspirina puede inhibir la síntesis de leucotrienos. El gen LTC4S codifica para el enzima leucotrieno C4 sintasa implicada en la producción de leucotrieno. Diversos estudios científicos relacionan un polimorfismo genético en este gen con la aparición de diversas reacciones adversas, entre ellas la urticaria, tras el tratamiento con aspirina.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CC correspondiente al gen LTC4S. La presencia de este genotipo predice que el paciente presenta alto riesgo de sufrir urticaria en respuesta a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras:

El ácido acetilsalicílico es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP2C9 (MIM: 601130), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. En el ser humano, la enzima CYP2C9 representa un 20% de la actividad del citocromo P450 del hígado, donde catalizan la biotransformación de muchos de los fármacos, mediante un proceso denominado “metabolismo oxidativo”. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP2C9 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una alta probabilidad de padecer efectos adversos. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda extremar las precauciones utilizando una dosis estándar, sustituyendo el fármaco en caso de aparecer los primeros síntomas de reacción adversa.

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ALISKIRENO

Marca comercial: RASILEZ, RIPRAZO Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El Aliskireno es un fármaco antihipertensivo que actúa por inhibición directa de la renina, impidiendo la conversión de angiotensinógeno en angiotensina I, con la consiguiente reducción de la angiotensina II. La manifestación clínica de su acción es una reducción de la presión arterial. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de acción del Aliskireno, con cambios en la eficacia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El Aliskireno es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda utilizar una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de la aparición de los primeros síntomas de efectos adversos.

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AMIODARONA Marca comercial: TRANGOREX Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La amiodarona es un agente anti arrítmico que actúa directamente sobre el miocardio retardando la repolarización y aumentando la duración del potencial de acción. El retraso de la repolarización se debe a una inhibición de los flujos de potasio que tienen lugar en las fases 2 y 3 del potencial de acción, lo que se traduce en un aumento del período refractario efectivo en todos los tejidos cardíacos. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de acción de la Amiodarona, con cambios en la eficacia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: La Amiodarona es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda utilizar una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de la aparición de los primeros síntomas de efectos adversos.

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AMLODIPINO (Profármaco) Marca comercial: ASTUDAL, NORVAS, ZABART Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El amlodipino es un antagonista del Ca perteneciente al grupo de las dihidropiridinas, que inhibe el flujo de entrada de iones Ca al interior de las células del músculo liso vascular y cardiaco. Es un agente bloqueador de acción prolongada, eficaz en el tratamiento de la angina de pecho e hipertensión. La acción antihipertensiva del amlodipino es debida a un efecto relajador directo del músculo liso vascular. Análisis de las proteínas diana: El gen NPPA codifica un precursor de la atriopeptina, hormona vasodilatadora secretada por las células musculares en respuesta a una alta presión sanguínea. Por ello, se ha relacionado el gen NPPA con la respuesta a amlodipodio. Diversos estudios científicos relacionan a los portadores del genotipo TT para este gen con resultados favorables frente al tratamiento con antagonistas del calcio, como el amlodipino.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo TT correspondiente al gen NPPA. La presencia de este genotipo predice un aumento de la respuesta terapéutica del paciente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El Amlodipino (Profármaco) es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Sin embargo, al ser un profármaco, un metabolismo intermedio lento implica una menor tasa de activación del profármaco a fármaco y, por tanto, una menor cantidad de molécula activa. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una respuesta más eficaz que el resto de perfiles genéticos. En función de ello, el paciente presenta una mayor probabilidad de respuesta positiva al tratamiento con este medicamento. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse, en el caso de los profármacos, en una menor concentración de fármaco activo en el organismo y, por consiguiente, en una menor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda la utilización de este fármaco en una dosis estándar, pudiendo aumentarla en caso de no obtener una respuesta terapéutica óptima.

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APIXABAN Marcas comerciales: ELIQUIS Eficacia/Dina: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: Apixaban es un nuevo agente antitrombótico que inhibe el factor de coagulación X activado (FXa), inhibiendo igualmente el FXa circulante libre y el ligado al complejo protrombinasa, sin necesidad del cofactor antitrombina. Este mecanismo de acción lo diferencia de otros fármacos anteriores como las Heparinas de Bajo Peso Molecular. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de actuación de apixaban con cambios en la eficiencia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El apixaban es metabolizado fundamentalmente por las enzimas CYP3A4 y CYP3A5 (MIM: 124010 y, 605325, respectivamente), pertenecientes a la superfamilia del citocromo P450. La familia 3A del complejo P-450 está implicada en el metabolismo del 45-60% de todos los medicamentos conocidos, catalizando reacciones de oxidación, peroxidación y reducción. Como ocurre en otros CYPs, esta familia presenta en su expresión una enorme variabilidad tanto poblacional como interindividual. Variabilidad que puede superar el 30%.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el conjunto de los Citocromo P450 encargados de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda utilizar una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de la aparición de los primeros síntomas de efectos adversos.

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ATENOLOL Marcas comerciales: BLOKIUM, TENORMIN, TANSER Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica:

El Atenolol es un agente beta-bloqueante con efectos predominantes sobre los receptores beta-1. No posee propiedades estabilizantes de la membrana ni actividad intrínseca simpatomimética (agonista parcial). El mecanismo del efecto antihipertensivo no es bien conocido: entre los varios factores implicados destaca su capacidad para antagonizar la taquicardia inducida por las catecolaminas en los receptores cardíacos, reduciendo el gasto cardíaco, la inhibición de la secreción de la renina y la inhibición de los centros vasomotores.

Análisis de las proteínas diana: El gen CACNA1C codifica la subunidad alfa-1 del canal de calcio dependiente de voltaje, el cual está implicado en la despolarización de la membrana durante la transmisión de los impulsos nerviosos en la células musculares. Diversos estudios asocian un polimorfismo genético en el gen CACNA1C con distinta respuesta al tratamiento con atenolol o verapamilo. Estos estudios revelan que aquellos pacientes con un genotipo AA son más propensos a beneficiarse de una terapia basada en agentes bloqueantes de canales de calcio (verapamilo) que si son tratados con beta-bloqueantes (atenolol). Ocurre lo contrario si estamos en presencia del genotipo GG.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo GA correspondiente al gen CACNA1C. La presencia de este

genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco.

El gen LDLR codifica para el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL). Se trata de un receptor de superficie celular que reconoce la apoproteína B100 que está incrustada en la capa de fosfolípidos exterior de las partículas de LDL. El receptor también reconoce la proteína apoE en remanentes de quilomicrones y VLDL remanentes (IDL). Estudios recientes muestran que determinados polimorfismos en este gen provocan una distinta respuesta al tratamiento con Atenolol.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CC correspondiente al gen LDLR. La presencia de este genotipo predice un aumento de la respuesta terapéutica del paciente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en enzimas metabolizadoras con cambios en las tasas de metabolismo del Atenolol.

Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una respuesta más eficaz que el resto de perfiles genéticos. En función de ello, el paciente presenta una mayor probabilidad de respuesta positiva al tratamiento con este medicamento. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de este fármaco en una dosis inferior, pudiendo aumentarla en caso de no obtener una respuesta terapéutica óptima.

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ATORVASTATINA Marca comercial: PREVENCOR, COLATOR, THERVAN, ZARATOR Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La atorvastatina es un fármaco de la familia de las estatinas, utilizado para disminuir los niveles de colesterol en sangre y en la prevención de enfermedades cardiovasculares. Este fármaco inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, el precursor de los esteroles incluyendo el colesterol. Por tanto, la inhibición de la HMG-CoA reductasa reduce las cantidades de mevalonato y por consiguiente los niveles hepáticos de colesterol. Análisis de las proteínas diana: El gen GNB3 codifica la subunidad beta 3 de las proteínas G de unión a guanina, que integran las señales entre los receptores y las proteínas efectoras. Estas proteínas se componen de un subunidad alfa, una beta y una gamma. Estas subunidades son codificadas por familias de genes relacionados. Las subunidades beta son importantes reguladores de las subunidades alfa, así como de ciertos receptores de transducción de señales y efectores. Numerosos estudios han demostrado una asociación entre el alelo T de un polimorfismo en este gen con una mayor respuesta terapéutica frente a este fármaco.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CT correspondiente al gen GNB3. La presencia de este genotipo predice un aumento de la respuesta terapéutica del paciente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: La Atorvastatina es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una respuesta más eficaz que el resto de perfiles genéticos. En función de ello, el paciente presenta una mayor probabilidad de respuesta positiva al tratamiento con este medicamento. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda reducir la dosis estándar extremando las precauciones con objeto de evitar la toxicidad.

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BISOPROLOL Marcas comerciales: EMCONCOR, EURADAL Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica:

El bisoprolol es β-bloqueante selectivo de los receptores adrenérgicos del tipo beta1, parecido al metoprolol y al atenolol. Realiza su función a nivel del corazón y de los vasos por las catecolaminas. En consecuencia se produce un efecto cronotrópico negativo con una reducción de la frecuencia y del gasto cardíaco. Al mismo tiempo se reducen las presiones sistólica y diastólica.

Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de actuación de bisoprolol con cambios en la eficacia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El bisoprolol es un fármaco metabolizado a través de la enzima CYP2D6 (MIM: 124030), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. El CYP2D6 es considerado una enzima de baja capacidad y alta afinidad, que metaboliza preferentemente fármacos a bajas concentraciones. Aunque representa sólo un pequeño porcentaje de todos los CYP hepáticos (aproximadamente 2-4%), es uno de los más importantes, ya que metaboliza aproximadamente el 25% de los fármacos utilizados en la actualidad. Se ha demostrado que las diferencias existentes en la actividad enzimática de esta proteína dependen de determinados polimorfismos localizados en este gen.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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CANDESARTAN Marcas comerciales: ATACAND, PARAPRES, BLOPRESS Eficacia/Dina: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El candesartán es un profármaco antihipertensivo que actúa bloqueando los receptores de la angiotensina II. La angiotensina II es una hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina que juega un importante papel en la regulación de la presión arterial y en la fisiopatología de la hipertensión. Además de ser un potente vasoconstrictor, la angiotensina II estimula la secreción de aldosterona por las glándulas adrenales. De esta forma, el candesartan, al bloquear los efectos de la angiotensina II, disminuye la resistencia vascular sistémica sin producir un cambio importante de la frecuencia cardíaca. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de actuación del candersartán con cambios en la eficacia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El candesartán es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP2C9 (MIM: 601130), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. En el ser humano, la enzima CYP2C9 representa un 20% de la actividad del citocromo P450 del hígado, donde se catalizan muchos de los fármacos, mediante un proceso denominado “metabolismo oxidativo”. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP2C9 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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CAPTOPRIL Marcas comerciales: CAPOTEN, CESPLON, CAPTOSINA, TENSOPREL Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El Captopril es un potente inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) que actúa bloqueando la proteína peptidasa del centro activo de la misma. Es responsable de la conversión de la angiotensina I en angiotensina II. Esta última regula la presión arterial y es un componente clave del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). Análisis de las proteínas diana: El gen AGTR1 codifica el receptor de angiotensina II tipo 1, estando implicado en el proceso de vasoconstricción y en la secreción de aldosterona. Diversos estudios científicos han relacionado este gen con la variación interindividual de la respuesta a captopril. Estos estudios muestran que los pacientes portadores del alelo C son más propensos a beneficiarse de la terapia con inhibidores de la ECA.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo TT correspondiente al gen AGTR1. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El captopril es un fármaco metabolizado a través de la enzima CYP2D6 (MIM: 124030), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. El CYP2D6 es considerado una enzima de baja capacidad y alta afinidad, que metaboliza preferentemente fármacos a bajas concentraciones. Aunque representa sólo un pequeño porcentaje de todos los CYP hepáticos (aproximadamente 2-4%), es uno de los más importantes, ya que metaboliza aproximadamente el 25% de los fármacos utilizados en la actualidad. Se ha demostrado que las diferencias existentes en la actividad enzimática de esta proteína dependen de determinados polimorfismos localizados en este gen.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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CARVEDILOL Marcas comerciales: COROPRES, NORMOTRIDE, PALACIMOL Eficacia/Dina: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El carvedilol es un fármaco con actividades α1 y β-bloqueantes. Además, posee propiedades antioxidantes. El producto es una mezcla racémica de dos enantiómeros, R(+) y S(-) que participan ambos de forma independiente en las acciones farmacológicas del fármaco. Como beta-bloqueante, el carvedilol es unas 10-100 veces más potente que como alfa-bloqueante, siendo el S(-)-carvedilol el responsable de los efectos beta-bloqueantes mientras que el antagonismo alfa se debe más al racémico. Análisis de las proteínas diana: El receptor adrenérgico beta 2 (ADRB2), también conocido como adrenoreceptor β2, es una proteína integral de membrana que actúa como receptor beta adrenérgico. Esta proteína está implicada en el ritmo cardiaco y los movimientos de contracción de los ventrículos y las aurículas. Diversos trabajos han relacionado variantes genotipicas GG y GC en este gen con una mayor respuesta de los pacientes a Carvedilol.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CC correspondiente al gen ADRB2. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El carvedilol es metabolizado fundamentalmente por las enzimas CYP2C9 y CYP2D6 (MIM: 601130 y 124030, respectivamente), pertenecientes a la superfamilia del citocromo P450. La enzima CYP2C9 representa un 20% de la actividad del citocromo P450 del hígado, mientras que el CYP2D6 es considerado una enzima de baja capacidad y alta afinidad, que metaboliza preferentemente fármacos a bajas concentraciones. Ambas enzimas catalizan la biotransformación de muchos de los fármacos, mediante un proceso denominado “metabolismo oxidativo”. Se ha demostrado que las diferencias en la actividad enzimática de dichas proteínas dependen de determinados polimorfismos dentro de estos genes.

El análisis de las variantes genéticas de estos genes revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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CLOPIDOGREL Marcas comerciales: PLAVIX, VATOUD, MABOCLOP, ISCOVER Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El clopidogrel es un agente antiplaquetario que previene la unión del difosfato de adenosina (ADP) a su receptor plaquetario, impidiendo la activación mediada por ADP de la glicoproteína IIb / IIIa. Esta inhibición produce una disminución en la movilización de los gránulos plaquetarios desde los sitios de almacenamiento hacia el exterior de la membrana. Análisis de las proteínas transportadoras: El gen ABCB1, también llamado MDR1 (multidrug resistance protein 1), codifica una proteína transportadora, perteneciente a la familia de los transportadores tipo ABC. Estas proteínas transportan moléculas a través de las membranas intra y extra-celulares. Están presentes en numerosos tejidos y desempeñan un papel muy importante en la eliminación de fármacos de la circulación sistémica. Existen numerosos estudios que relacionan polimorfismos de este gen con la biodisponibilidad de este fármaco en los tejidos diana.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CC correspondiente al gen ABCB1. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El clopidogrel es un fármaco metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP2C19 en el hígado (MIM: 124020). Esta enzima media, como otros CYP, en las reacciones de oxidación que constituyen la fase I de las vías del metabolismo de xenobióticos. Representa un 20% de la actividad del citocromo P450 del hígado y está implicada en el metabolismo de aproximadamente el 5% de los fármacos utilizados actualmente. Numerosos estudios han descrito variaciones en este gen CYP2C19 que determinan las diferencias existentes en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador ultrarrápido para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por encima del estándar, lo que puede traducirse en una menor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una menor toxicidad del fármaco para el paciente pero también un menor efecto terapéutico. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda un aumento de la dosis estándar del fármaco para conseguir una respuesta terapéutica óptima.

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CLORTALIDONA Marcas comerciales: HIGROTONA Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La clortalidona es un diúretico de la familia de las tiazidas, utilizado en el tratamiento de la hipertensión y el edema. El mecanismo de acción de las tiazidas es la inhibición de la resorción del NaCl en la luz epitelial del túbulo contorneado distal, produciendo de esta manera diuresis e incremento de la excreción de Na++ y Cl-. En comparación con otras tiazidas, la clortalidona es la que tiene mayor duración de acción. Análisis de las proteínas diana: El gen NPPA codifica para la enzima precursora de polipéptido natriurético auricular atriopeptina, hormona vasodilatadora secretada por las células musculares, lo que sugiere que NPPA puede modular la eficacia de algunos fármacos antihipertensivos. Esta hormona es secretada por las células musculares en respuesta a una alta presión sanguínea. Diversos estudios científicos han relacionado este gen con la modificación de los efectos de la medicación antihipertensiva sobre la presión arterial y enfermedad cardiovascular. Por ello, se ha relacionado el gen NPPA con la respuesta a Clortalidona.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo TT correspondiente al gen NPPA. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en enzimas metabolizadoras con cambios en las tasas de metabolismo de la clortalidona. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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DIGOXINA Marcas comerciales: LANACORDIN Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La digoxina es un glucósido cardíaco obtenido, entre otros, de la Digitalis lanata. La digitoxina se utiliza en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva y para controlar el ritmo ventricular en la fibrilación auricular crónica. La digoxina inhibe la bomba Na+/K+-ATPasa, una proteína de membrana que regula los flujos de sodio y potasio en las células cardíacas. La inhibición de esta enzima ocasiona un incremento de las concentraciones intracelulares de sodio, concentraciones que a su vez estimulan una mayor entrada de calcio en la célula. Estas mayores concentraciones de calcio son las que producen una mayor actividad de las fibras contráctiles de actina y miosina. Análisis de las proteínas transportadoras: El gen ABCB1, también llamado MDR1 (multidrug resistance protein 1), codifica una proteína transportadora, perteneciente a la familia de los transportadores tipo ABC. Estas proteínas transportan moléculas a través de las membranas intra y extra-celulares. Están presentes en numerosos tejidos y desempeñan un papel muy importante en la eliminación de fármacos de la circulación sistémica. Existen numerosos estudios que relacionan polimorfismos de este gen con la biodisponibilidad de este fármaco en los tejidos diana.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CC correspondiente al gen ABCB1. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en enzimas metabolizadoras con cambios en las tasas de metabolismo de la digoxina. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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DILTIAZEM Marcas comerciales: ANGIODROX, CARRELDON, DILTIWAS, LACEROL, MASDIL, TILKER, DOCLIS, CARDISER, CRONODINE, DILACLAN, DINISOR, TRUMSAL

Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El diltiazem es un fármaco perteneciente a los bloqueadores de los canales de calcio a nivel muscular, produciendo vasodilatación, por lo que es usado en medicina en el tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho y algunos trastornos del ritmo cardíaco. El diltiazem se categoriza como un fármaco antiangina de clase 3 y como antiarrítmico de clase IV, que produce cambios mínimos en el sistema nervioso simpático. Sus acciones farmacológicas son muy similares al verapamilo. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de actuación de Diltiazem con cambios en la eficiencia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El Diltiazem es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco.

Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda utilizar una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de la aparición de los primeros síntomas de efectos adversos.

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DOXAZOSINA Marcas comerciales: CARDURAN, PROGANDOL, DOXATENSA Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La doxazosina es un fármaco bloqueante α-adrenérgico utilizado en el tratamiento de la hipertensión. La doxazosina se fija competitivamente a los receptores a1-adrenérgicos del sistema nervioso simpático. Como consecuencia ocasiona una vasodilatación periférica, reduciendo las resistencias vasculares y la presión arterial. La doxazosina es un potente antihipertensivo de larga duración, utilizado en dosis únicas al día, con mínimos efectos secundarios. Farmacológicamente se parece a la prazosina y la terazosina pero muestra un efecto más prolongado. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de actuación de Doxazosina con cambios en la eficiencia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: La Doxazosina es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda utilizar una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de la aparición de los primeros síntomas de efectos adversos.

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DRONEDARONA Marcas comerciales: MULTAQ Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La Dronedarona es un derivado del benzofurano, análogo no iodado de la amiodarona. Posee una acción antiarrítmica III por sus propiedades electrofisiológicas mediante el bloqueo de varios canales iónicos que intervienen en la formación del potencial cardíaco y en su propagación: de potasio (antiarrítmico III), de sodio (antiarrítmico I), de calcio (antiarrítmico IV). Tiene también una acción antianginosa, ya que produce un aumento del flujo coronario, al ejercer un efecto vasodilatador de las coronarias, antagonizando de forma no competitiva las actividades adrenérgicas a nivel de receptores α y β (Clase II). Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de actuación de Doxazosina con cambios en la eficiencia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: La Dronedarona es metabolizada fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda utilizar una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de la aparición de los primeros síntomas de efectos adversos.

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ENALAPRIL (Profármaco) Marca comercial: HIPOARTEL, ACETENSIL, NAPRILENE, BARIPRIL, CLIPTO, CLINOREN, DABONAL, HERTEN, IECATEC, NEOTENSIN, PRESSITAN, RENITEC Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El Enalapril es un pro-fármaco inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina I (ECA). La inhibición de la ECA lleva consigo una disminución de los niveles plasmáticos de angiotensina II, produciendo una disminución de la respuesta vasopresora y de la secreción de aldosterona. Los efectos beneficiosos del enalapril en la hipertensión y la insuficiencia cardíaca se deben, por tanto, a la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Análisis de las proteínas diana: El gen AGTR1 codifica el receptor de angiotensina II tipo 1, estando implicado en el proceso de vasoconstricción y la secreción de aldosterona.Diversos estudios científicos han relacionado este gen con la variación interindividual de la respuesta a Enalapril. Estos estudios muestran que los pacientes portadores del alelo C son más propensos a beneficiarse de la terapia con inhibidores ECA.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo TT correspondiente al gen AGTR1. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El Enalapril es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). El CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Sin embargo, al ser un profármaco, un metabolismo intermedio lento implica una menor tasa de activación del profármaco a fármaco y, por tanto, una menor cantidad de molécula activa. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse, en el caso de los profármacos, en una menor concentración de fármaco activo en el organismo y, por consiguiente, en una menor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda un aumento de la dosis estándar del fármaco para conseguir una respuesta terapéutica óptima.

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EPLERENONA

Marca comercial: ELECOR, INSPRA Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La eplerenona es un fármaco que actúa como antagonista selectivo del receptor de aldosterona. Se ha demostrado que produce un aumento de la renina plasmática y de aldosterona sérica, de acuerdo con la regulación de la aldosterona sobre la secreción de renina. A pesar del aumento resultante de la actividad de la renina plasmática y de los niveles circulantes de aldosterona, este aumento no supera los efectos de la eplerenona. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de acción del Eplerenona, con cambios en la eficiencia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: La eplerenona es metabolizada fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda utilizar una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de la aparición de los primeros síntomas de efectos adversos.

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EPROSARTAN Marcas comerciales: NAVIXEN, REGULATEN, TEVETENS Eficacia/Dina: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El Eprosartán es un fármaco antagonista del receptor de angiotensina II, utilizado para el tratamiento de la hipertensión arterial. Actúa sobre el sistema renina-angiotensina de dos formas para disminuir la presión arterial. En primer lugar, bloquea la unión de la angiotensina II a los receptores AT1 en el músculo liso vascular, provocando la dilatación vascular. En segundo lugar, inhibe la producción de noradrenalina, reduciendo aún más la presión arterial. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de actuación del Eprosartan con cambios en la eficacia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El Eprosartán es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP2C9 (MIM: 601130), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. En el ser humano, la enzima CYP2C9 representa un 20% de la actividad del citocromo P450 del hígado, donde catalizan la biotransformación de muchos de los fármacos, mediante un proceso denominado “metabolismo oxidativo”. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP2C9 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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ESPIRONOLACTONA Marcas comerciales: ALDACTONE Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La espironolactona es un diurético, antagonista específico de la aldosterona y actúa principalmente en el túbulo renal distal. Este fármaco aumenta la cantidad de sodio y de agua que son excretados a través de la orina. Por el contrario, retiene potasio. De esta forma, puede actuar como diurético y como antihipertensivo. Cerca del 1% de los pacientes hipertensos tienen un nivel elevado de aldosterona, por lo que los efectos

antihipertensivos de la espironolactona pueden ser superiores a las terapias combinadas de complejos

antihipertensivos.

Análisis de las proteínas diana: El gen ACE o ECA codifica una proteína encargada de la conversión de angiotensina I a angiotensina II, estando implicada tanto en el volumen extracelular (sangre + linfa + líquido intersticial) como en la vasoconstricción. Numerosos estudios han demostrado que polimorfismos en este gen están relacionados con diferencias en la respuesta frente a la espironolactona.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo -- correspondiente al gen ACE. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en enzimas metabolizadoras con cambios en las tasas de metabolismo de la Espironolactona.

Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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EZETIMIBA Marcas comerciales: EZETROL, EZEDOC, ZETIA, ABSORCOL Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La Ezetimiba es un medicamento anti-hiperlipidémico que se utiliza para reducir los niveles de colesterol. Actúa como un inhibidor selectivo de la absorción intestinal del colesterol y de otros esteroles de origen vegetal relacionados, tanto procedentes de la dieta como de origen biliar. La Ezetimiba tiene un mecanismo de acción diferente a las estatinas, reduciendo el colesterol en sangre mediante la reducción de la absorción de colesterol en el intestino, sin afectar a la absorción de triglicéridos o de vitaminas liposolubles. Análisis de las proteínas diana: El gen SREBP-1, conocido como elemento regulador de esteroles de unión factor de transcripción 1 (SREBF1), codifica un factor de transcripción que se une al elemento regulador de esteroles-1 (SRE1), que es un decámero que flanquea al gen del receptor de LDL y algunos genes implicados en la biosíntesis de los esteroles. La proteína se sintetiza como un precursor que se une a la membrana nuclear y el retículo endoplasmático. Diversos trabajos relacionan polimorfismos en este gen con la distinta respuesta terapéutica de este fármaco, sugiriendo que SREBP-1 puede estar implicado en el mecanismo de acción de ezetimibe. Individuos homocigotos CC tienen una respuesta significativamente mayor a los efectos del ezetimibe sobre la absorción de colesterol en comparación con los portadores del alelo G.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CG correspondiente al gen SREBP-1. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en enzimas metabolizadoras con cambios en las tasas de metabolismo de la Ezetimiba.

Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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FELODIPINO Marcas comerciales: PERFUDAL, PLENDIL, TRIAPIN Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El Felodipino es un antagonista del calcio tipo 1,4-dihidropiridina de larga duración. Actúa principalmente en las células vasculares del músculo liso mediante la estabilización del voltaje de los canales de calcio tipo L, en su conformación inactiva. Al inhibir la entrada de calcio en las células del músculo liso, el felodipino impide la contracción dependiente de calcio del miocito y la vasoconstricción. El felodipino produce despolarizaciones en el músculo liso de mayor duración que las despolarizaciones en el músculo cardíaco, debido a que los canales inactivos son más frecuentes en las células musculares lisas. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de acción del Felodipino, con cambios en la eficiencia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El felodipino es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). El CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda utilizar una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de la aparición de los primeros síntomas de efectos adversos.

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FENOFIBRATO (Profármaco)

Marcas comerciales: SECALIP Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica:

El fenofibrato es un profármaco del tipo de las estatinas, derivado del ácido fíbrico, que al metabolizarse en el organismo origina el ácido fenofíbrico, su metabolito activo. Este profármaco actúa disminuyendo los niveles de triglicéridos en sangre. Al igual que otros fibratos, activa el factor de transcripción PPAR-α. Esto incrementa la lipólisis y la eliminación de las partículas ricas en triglicéridos del plasma mediante la activación de la lipoproteína lipasa y la reducción de la producción de apoproteína C-III. La consiguiente caída de los triglicéridos produce una alteración en el tamaño y la composición de las LDL, haciendo que tengan mayor afinidad por los receptores de colesterol y se catabolicen rápidamente. Análisis de las proteínas diana:

El gen LPL codifica para un enzima lipasa que desempeña un papel fundamental en el metabolismo lipídico a través de la hidrólisis de los triglicéridos transportados por los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad. Este gen se expresa en músculo, corazón y tejido adiposo. Diversos estudios han relacionado polimorfismos en este gen con la distinta respuesta de los pacientes al tratamiento con Fenofibrato.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo GT correspondiente al gen LPL. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. El gen APOA1 es el componente principal de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), estando relacionado con la correcta circulación sanguínea. Numerosos estudios han demostrado que polimorfismos en este gen están relacionados con diferencias en la respuesta frente al tratamiento con Fenofibrato.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo GG correspondiente al gen APOA1. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras:

El fenofibrato (Profármaco) es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). El CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Sin embargo, al ser un profármaco, un metabolismo intermedio lento implica una menor tasa de activación del profármaco a fármaco y, por tanto, una menor cantidad de molécula activa.

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Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse, en el caso de los profármacos, en una menor concentración de fármaco activo en el organismo y, por consiguiente, en una menor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda un aumento de la dosis estándar del fármaco para conseguir una respuesta terapéutica óptima.

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FLECAINIDA

Marca comercial: APOCARD Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La flecainida es un anti-arrítmico estabilizador de membrana de la categoría IC, utilizado en el tratamiento de las arritmias ventriculares. También está indicada para la conversión y/o el mantenimiento del ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular paroxística o fluter auricular sin una enfermedad estructural del corazón. Sin embargo, la flecainida no es considerada como un fármaco de primera elección debido a una cierta propensión a producir efectos pro-arritmogénicos. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de acción del Eplerenona, con cambios en la eficacia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: La flecainida es un fármaco metabolizado a través de la enzima CYP2D6 (MIM: 124030), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. El CYP2D6 es considerado una enzima de baja capacidad y alta afinidad, que metaboliza preferentemente fármacos a bajas concentraciones. Aunque representa sólo un pequeño porcentaje de todos los CYP hepáticos (aproximadamente 2-4%), es uno de los más importantes, ya que metaboliza aproximadamente el 25% de los fármacos utilizados en la actualidad. Se ha demostrado que las diferencias existentes en la actividad enzimática de esta proteína dependen de determinados polimorfismos localizados en este gen.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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FOSINOPRIL (Profármaco) Marca comercial: FOSITENS, TENSO-STOP Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El fosinopril es un profármaco que se transforma en el organismo en fosinoprilato, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, responsable de la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, dando lugar a una disminución de la presión arterial a través de un doble mecanismo de vasodilatación arteriovenosa, con la consiguiente reducción de la resistencia periférica y mediante una disminución de la producción de aldosterona y, por lo tanto, de la reabsorción de sodio y agua, con la consiguiente disminución de la volemia. Análisis de las proteínas diana: El gen AGTR1 codifica el receptor de angiotensina II tipo 1, estando implicado en el proceso de vasoconstricción y secreción de aldosterona. Diversos estudios científicos han relacionado este gen con la variación interindividual de la respuesta a Fosinopril. Estos estudios muestran que los pacientes portadores del alelo C son más propensos a beneficiarse de la terapia con inhibidores ECA.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo TT correspondiente al gen AGTR1. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en enzimas metabolizadoras con cambios en las tasas de metabolismo del fosinopril. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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HIDROCLOROTIAZIDA Marcas comerciales: HIDROSALURETIL Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La hidroclorotiazida es un fármaco diurético que actúa inhibiendo la capacidad del riñón para retener agua, haciendo que se aumente la cantidad de orina. Esto reduce el volumen de la sangre, disminuyendo su retorno al corazón y de esa manera el gasto cardiaco. Además, mediante otros mecanismos, se cree que disminuye la resistencia vascular periférica. Análisis de las proteínas diana: El gen adducin 1- alfa (ADD 1) codifica una proteína del citoesqueleto celular involucrada en el contacto célula- célula, en el transporte a través de la membrana y en la reabsorción renal de sodio, entre otras. Numerosos estudios han demostrado que un polimorfismo en este gen está relacionado con la presión arterial y el volumen plasmático. Los portadores de uno o dos alelos T de este polimorfismo responden mejor a un tratamiento con diuréticos y dietas pobres en sodio.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo GT correspondiente al gen ADD1. La presencia de este genotipo predice un aumento de la respuesta terapéutica del paciente frente a este fármaco. El gen ACE o ECA codifica una proteína encargada de la conversión de angiotensina I a angiotensina II, estando implicada tanto en el volumen extracelular (sangre + linfa + líquido intersticial) como en la vasoconstricción. Numerosos estudios han demostrado que polimorfismos en este gen están relacionados con diferencias en la respuesta frente a la Hidroclorotiazida.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo -- correspondiente al gen ACE. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en enzimas metabolizadoras con cambios en las tasas de metabolismo de la hidroclorotiazida.

Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una respuesta más eficaz que el resto de perfiles genéticos. En función de ello, el paciente presenta una mayor probabilidad de respuesta positiva al tratamiento con este medicamento. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de este fármaco en una dosis inferior, pudiendo aumentarla en caso de no obtener una respuesta terapéutica óptima.

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IRBESARTAN

Marca comercial: APROVEL, KARVEA, FENSOBERAX, MOONVAL Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El Irbesartan es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (tipo AT1), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1) produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y disminución en la concentración plasmática de aldosterona. Análisis de las proteínas diana: El gen APOB codifica la apolipoproteína B, la cual es la principal lipoproteína de baja densidad (LDL o colesterol malo) y es la encargada de llevar el colesterol a los tejidos. Aunque no está totalmente claro, parece que este gen está también involucrado en la formación de dicho colesterol. Recientemente se ha encontrado una asociación entre el metabolismo lipídico y la hipertensión. Numerosos estudios han demostrado que aquellos pacientes con genotipo TT en un polimorfismo de este gen no responden de manera adecuada a tratamiento con Irbesartan.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CC correspondiente al gen APOB. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El fármaco Irbesartan es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP2C9 (MIM: 601130), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. En el ser humano, la enzima CYP2C9 representa un 20% de la actividad del citocromo P450 del hígado, donde se catalizan muchos fármacos, mediante un proceso denominado “metabolismo oxidativo”. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP2C9 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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IVABRADINA

Marca comercial: PROCORALAN, CORLENTOR Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La ivabradina es un fármaco que reduce únicamente la frecuencia cardíaca, actuando mediante la inhibición selectiva y específica de la corriente If que controla la despolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardíaca. Los efectos cardíacos son específicos del nodo sinusal, sin efecto sobre los tiempos de conducción intrauricular, auriculoventricular o intraventricular, ni tampoco sobre la contractilidad miocárdica ni sobre la repolarización ventricular. La Ivabradina también puede interaccionar con la corriente Ih retiniana, que se asemeja mucho a la corriente If cardíaca. Interviene en la resolución temporal del sistema visual restringiendo la respuesta retiniana a los estímulos luminosos brillantes. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de acción de la Ivabradina, con cambios en la eficiencia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: La ivabradina es metabolizada fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). El CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda utilizar una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de la aparición de los primeros síntomas de efectos adversos.

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LERCANIDIPINO Marcas comerciales: LERCADIP, LERZAM, ZANIDIP Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El Lercanidipino es un fármaco que bloquea los canales de calcio tipo dihidropiridina. Se utiliza sólo o con un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina, para tratar la hipertensión y la angina de pecho crónica. El Lercanidipino actúa de forma similar a otros vasodilatadores periféricos, inhibiendo la entrada de calcio extracelular a través de las membranas de las células musculares lisas del miocardio, posiblemente, por deformación del canal. La disminución del calcio intracelular inhibe los procesos de contracción de las células del músculo liso del miocardio, provocando la dilatación de las arterias coronarias y sistémicas, el aumento de aporte de oxígeno al tejido miocárdico, la disminución de la resistencia periférica total y la disminución de la presión arterial sistémica. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de acción del Lercanidipino, con cambios en la eficacia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El Lercanidipino es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). El CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda utilizar una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de la aparición de los primeros síntomas de efectos adversos.

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LISINOPRIL Marcas comerciales: ZESTRIL, PRINIVIL Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El lisinopril es un fármaco antihipertensivo que compite con la angiotensina I, sustrato de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), bloqueando su conversión a angiotensina II. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y mediador de la actividad de la renina. La reducción de los niveles plasmáticos de angiotensina ocasiona una reducción de la presión arterial y un aumento de la renina plasmática. Análisis de las proteínas diana: El gen AGTR1 codifica el receptor de angiotensina II tipo 1, estando implicado en el proceso de vasoconstricción y la secreción de aldosterona. Diversos estudios científicos han relacionado este gen con la variación interindividual de la respuesta a lisinopril. Estos estudios muestran que los pacientes portadores del alelo C son más propensos a beneficiarse de la terapia con inhibidores de la ECA.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo TT correspondiente al gen AGTR1. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en enzimas metabolizadoras con cambios en las tasas de metabolismo del lisinopril.

Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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LOSARTÁN (Profármaco) Marca comercial: COZAAR Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El losartan y su metabolito activo de larga duración, E-3174, son antagonistas específicos y selectivos de los receptores de la angiotensina I. Mientras que los inhibidores de la enzima de conversión (ECA) bloquean la síntesis de la angiotensina II a partir de la angiotensina I, el losartan impide que la angiotensina II formada pueda interaccionar con su receptor endógeno. La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina, jugando un importante papel en la fisiopatología de la hipertensión. Adicionalmente, la angiotensina II estimula la secreción de aldosterona por las glándulas suprarrenales, por lo que reduce las resistencias vasculares sin producir cambios significativos de la frecuencia cardíaca. Análisis de las proteínas diana: El gen AGTR1 codifica el receptor de angiotensina II tipo 1, estando implicado en el proceso de vasoconstricción y la secreción de aldosterona.Diversos estudios científicos han relacionado este gen con la variación interindividual de la respuesta a Losartán. Estos estudios muestran que los pacientes portadores del alelo C son más propensos a beneficiarse de la terapia con inhibidores ECA.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo AA correspondiente al gen AGTR1. La presencia de este genotipo predice que el paciente no responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El Losartan es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP2C9 (MIM: 601130), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. En el ser humano, la enzima CYP2C9 representa un 20% de la actividad del citocromo P450 del hígado, donde catalizan la biotransformación de muchos de los fármacos, mediante un proceso denominado “metabolismo oxidativo”. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP2C9 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una respuesta menos eficaz que el resto de perfiles genéticos. Por ello, el paciente presenta una baja probabilidad de respuesta correcta al tratamiento con este medicamento. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse, en el caso de los profármacos, en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo aumentar la dosis para lograr una respuesta adecuada. En caso de no obtener una respuesta adecuada, se recomienda sustituir el fármaco por otro con mayor eficacia.

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LOVASTATINA Marca comercial: LIPOSCLER, MEVACOR, TAUCOR NERGADAN, ATERKEY, COLESVIR Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La Lovastatina es un fármaco que inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa. La HMG-CoA reductasa es la enzima responsable de la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, el precursor de los esteroles incluyendo el colesterol. Por tanto, la inhibición de la HMG-CoA reductasa reduce las cantidades de mevalonato y por consiguiente los niveles hepáticos de colesterol. Análisis de las proteínas diana: El gen GNB3 codifica la subunidad beta 3 de las proteínas G de unión a guanina, que integran las señales entre los receptores y las proteínas efectoras. Estas proteínas se componen de un subunidad alfa, una beta y una gamma. Estas subunidades son codificadas por familias de genes relacionados. Las subunidades beta son importantes reguladores de las subunidades alfa, así como de ciertos receptores de transducción de señales y efectores. Numerosos estudios han demostrado una asociación entre el alelo T de un polimorfismo en este gen con una mayor respuesta terapéutica frente a este fármaco.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CT correspondiente al gen GNB3. La presencia de este genotipo predice un aumento de la respuesta terapéutica del paciente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: La Lovastatina es metabolizada fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). El CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una respuesta más eficaz que el resto de perfiles genéticos. En función de ello, el paciente presenta una mayor probabilidad de respuesta positiva al tratamiento con este medicamento. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda reducir la dosis estándar extremando las precauciones con objeto de evitar la toxicidad.

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MANIDIPINO Marcas comerciales: ARTEDIL Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El Manidipino es un antagonista del calcio, indicado en el tratamiento de hipertensión arterial esencial leve a moderada. Pertenece al grupo de las dihidropiridinas, estando específicamente relacionado con nimodipino, nitrendipino, nicardipino y, especialmente, con lercanidipino. Al igual que los restantes agentes de su grupo, actúa reduciendo la presión sanguínea al causar una vasodilatación sistémica, que es consecuencia de la inhibición de los canales del calcio de las células de la musculatura lisa. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de acción del Manidipino, con cambios en la eficiencia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El Manidipino es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). El CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda utilizar una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de la aparición de los primeros síntomas de efectos adversos.

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METOPROLOL

Marcas comerciales: BELOKEN, LOPRESOR Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El metoprolol es un beta-bloqueante adrenérgico, beta1-selectivo (cardioselectivo) y competitivo, muy parecido al atenolol. Se utiliza en el tratamiento de la hipertensión y de la angina de pecho estable. Como otros bloqueantes beta-adrenérgicos, el metoprolol compite con los neurotransmisores adrenérgicos como las catecolaminas en los puntos de unión de los receptores del simpático. En el corazón y el músculo vascular el metoprolol bloquea selectivamente los receptores beta-1 lo que ocasiona una reducción de la frecuencia cardíaca, del gasto cardíaco y de la presión arterial, tanto en reposo como durante el ejercicio. Análisis de las proteínas diana: El receptor adrenérgico beta 1 (ADRB1), también conocido como adrenoreceptor β1, es una proteína integral de membrana que actúa como receptor, alterando el ritmo cardiaco y los movimientos de contracción de los ventrículos y las aurículas. Numerosos estudios han descrito dos polimorfismos genéticos en este gen que contribuyen a la variabilidad en la respuesta a β-bloqueantes, sugiriendo que aquellos pacientes con un genotipo CC y AA son más propensos a beneficiarse en una terapia basada en este tipo de agentes β-bloqueantes.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo AAGG correspondiente al gen ADRB1 y ADRB2. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El metoprolol es un fármaco metabolizado a través de la enzima CYP2D6 (MIM: 124030), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. El CYP2D6 es considerado una enzima de baja capacidad y alta afinidad, que metaboliza preferentemente fármacos a bajas concentraciones. Aunque representa sólo un pequeño porcentaje de todos los CYP hepáticos (aproximadamente 2-4%), es uno de los más importantes, ya que metaboliza aproximadamente el 25% de los fármacos utilizados en la actualidad. Se ha demostrado que las diferencias existentes en la actividad enzimática de esta proteína dependen de determinados polimorfismos localizados en este gen.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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NEBIVOLOL Marcas comerciales: LOBIVON, SILOSTAR Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El nebivolol es un fármaco antihipertensivo vasodilatador de acción prolongada, que bloquea de forma selectiva los receptores beta adrenérgicos y es utilizado en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial. El nebivolol no posee acción estabilizante de membrana ni presenta actividad simpaticomimética intrínseca. A diferencia del atenolol, el nebivolol reduce la resistencia vascular periférica por un mecanismo de relajación endotelial, que parece mediado por el óxido nítrico. El nebivolol también presenta propiedades vasodilatadoras que contribuyen al efecto antihipertensivo. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de actuación de Nebivolol con cambios en la eficacia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El nebivolol es un fármaco metabolizado a través de la enzima CYP2D6 (MIM: 124030), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. El CYP2D6 es considerado una enzima de baja capacidad y alta afinidad, que metaboliza preferentemente fármacos a bajas concentraciones. Aunque representa sólo un pequeño porcentaje de todos los CYP hepáticos (aproximadamente 2-4%), es uno de los más importantes, ya que metaboliza aproximadamente el 25% de los fármacos utilizados en la actualidad. Se ha demostrado que las diferencias existentes en la actividad enzimática de esta proteína dependen de determinados polimorfismos localizados en este gen.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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NIFEDIPINO

Marcas comerciales: ADALAT Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El nifedipino es un fármaco antihipertensivo que actúa como antagonista del calcio y pertenece a la familia de las 1,4-dihidropiridinas. En general, las dihidropiridinas tienen un efecto vasodilatador y aumentan el flujo coronario más intensamente que el diltiazem o el verapamilo. Sin embargo, a diferencia del verapamilo y del diltiazem, el nifedipino no afecta a la conducción auriculoventricular, debido a que se une a los canales de calcio en un lugar diferente. Como todos los antagonistas del calcio, el nifedipino impide la entrada de calcio en las células de los músculos lisos vasculares, al parecer bloqueando el poro del canal de calcio. El nifedipino actúa sobre los nodos atrioventriculares ocasionando un potente efecto vasodilatador. El descenso del calcio intracelular inhibe el mecanismo contráctil de las células vasculares con la consiguiente vasodilatación, tanto de las arterias coronarias como de los vasos periféricos. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de actuación de Nifedipino con cambios en la eficacia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El nifedipino es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). El CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo (MIM: 124010). El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda utilizar una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de la aparición de los primeros síntomas de efectos adversos.

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OLMESARTAN

Marcas comerciales: OPENVAS, IXIA, OLMETEC Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El olmesartan medoxomilo es un profármaco antihipertensivo que se hidroliza rápida y completamente a olmesartan durante el proceso de absorción intestinal. El olmesartan es un antagonista selectivo de los receptores de angiotensina AT1 y se utiliza para el tratamiento de la hipertensión. En particular, en pacientes que no toleran los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). La angiotensina II es, como es sabido, el principal agente presor del sistema renina-angiotensina, con potentes efectos vasoconstrictores, estimulación de la síntesis de aldosterona y reabsorción renal de sodio. Su síntesis es bloqueada por los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA). El olmesartan bloquea los efectos de la angiotensina II al unirse de forma selectiva a los receptores AT1 del músculo liso vascular y, por tanto, es independiente de la síntesis de la angiotensina II. Análisis de las proteínas transportadoras: El gen SLCO1B1 es un transportador de soluto perteneciente a la familia SLC y está encargado del transporte de una amplia diversidad de sustancias, entre ellas, diferentes fármacos. Existen dos polimorfismos en este gen asociados a la efectividad del olmesartán. Existen numerosos estudios que demuestran que los portadores del haplotipo *15 para este gen (compuesto por el alelo G de uno de los polimorfismos y el alelo C del otro) presentan una mayor respuesta frente a este fármaco.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CTCT correspondiente al gen SLCO1B1. La presencia de este genotipo predice un aumento de la respuesta terapéutica del paciente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en enzimas metabolizadoras con cambios en las tasas del metabolismo del olmesartan. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una respuesta más eficaz que el resto de perfiles genéticos. En función de ello, el paciente presenta una mayor probabilidad de respuesta positiva al tratamiento con este medicamento. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de este fármaco en una dosis inferior, pudiendo aumentarla en caso de no obtener una respuesta terapéutica óptima.

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PERINDOPRIL

Marcas comerciales: COVERSYL Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El perindopril es un fármaco antihipertensivo que actúa como inhibidor de la enzima de conversión (IECA) de la angiotensina I en angiotensina II. Esta enzima de conversión es una exopeptidasa que permite, por una parte, la conversión de la angiotensina I en angiotensina II vasoconstrictora y, por otra parte, la degradación de la bradicinina vasodilatadora en heptapéptido inactivo. Análisis de las proteínas diana: El gen AGTR1 codifica el receptor de angiotensina II tipo 1, estando implicado en el proceso de vasoconstricción y la secreción de aldosterona. Diversos estudios científicos han relacionado este gen con la variación interindividual de la respuesta a perindopril. Estos estudios muestran que los pacientes portadores del genotipo TT son más propensos a beneficiarse de la terapia con este fármaco.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo TT correspondiente al gen AGTR1. La presencia de este genotipo predice un aumento de la respuesta terapéutica del paciente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en enzimas metabolizadoras con cambios en las tasas del metabolismo del perindopril. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una respuesta más eficaz que el resto de perfiles genéticos. En función de ello, el paciente presenta una mayor probabilidad de respuesta positiva al tratamiento con este medicamento. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de este fármaco en una dosis inferior, pudiendo aumentarla en caso de no obtener una respuesta terapéutica óptima.

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PROPAFENONA

Marcas comerciales: RYTMONORM, RYTHMOL Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La propafenona es un fármaco antiarrítmico, caracterizado por una acción anestésica local y por un efecto estabilizador de la membrana. Actúa reduciendo la velocidad de elevación del potencial de acción monofásico, aumentando el período refractario efectivo y el tiempo de conducción a todos los niveles, auricular, nudo auriculoventricular, ventrícular y vías de acceso. También se ha visto que presenta una leve actividad beta-bloqueante. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de actuación de la Propafenona con cambios en la eficacia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: La propafenona es metabolizada fundamentalmente a través de la enzima CYP2D6 (MIM: 124030), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. El CYP2D6 es considerado una enzima de baja capacidad y alta afinidad, que metaboliza preferentemente fármacos a bajas concentraciones. Aunque representa sólo un pequeño porcentaje de todos los CYP hepáticos (aproximadamente 2-4%), es uno de los más importantes, ya que metaboliza aproximadamente el 25% de los fármacos utilizados en la actualidad. Se ha demostrado que las diferencias existentes en la actividad enzimática de esta proteína dependen de determinados polimorfismos localizados en este gen.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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PROPRANOLOL

Marcas comerciales: SUMIAL Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El propranolol es un fármaco antihipertensivo que actúa como antagonista beta-adrenérgico. Es un bloqueante competitivo no específico de los receptores beta, sin actividad simpaticomimética intrínseca. Bloquea la neuroestimulación simpática en el músculo liso vascular y en el corazón, donde abundan estos receptores. La consecuencia de este bloqueo es una reducción de la frecuencia cardiaca, así como una disminución de la presión arterial tanto sistólica como diastólica. Por otro lado, numerosos estudios han demostrado que este fármaco produce también dislipemia, aunque sus mecanismos de acción no están totalmente definidos. Análisis de las proteínas diana: El gen del receptor adrenérgico beta 2 (ADRB2), también conocido como adrenoreceptor β2, codifica una proteína implicada en el ritmo cardiaco y en los movimientos de contracción de los ventriculos y las aurículas. Algunos autores lo han relacionado también con los niveles de lípidos plasmáticos. Diversos trabajos han relacionado el genotipo CC de un polimorfismo en este gen con una disminución de los niveles de colesterol tras el tratamiento con propranolol. Por el contrario, el genotipo GG se ha asociado con un incremento en los niveles de triglicéridos tras el tratamiento. Los individuos con un genotipo heterocigótico no muestran diferencias significativas en sus niveles plasmáticos.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CC correspondiente al gen ADRB2. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El propranolol es metabolizado fundamentalmente por las enzimas CYP2D6, CYP1A2 y CYP2C19 (MIM: 124030, 124060 y 124020, respectivamente), pertenecientes a la superfamilia del citocromo P450. El CYP2D6 es considerado una enzima de baja capacidad y alta afinidad, que metaboliza preferentemente fármacos a bajas concentraciones. El CYP1A2 se expresa predominantemente en el hígado, aunque también está presente en el intestino, páncreas, pulmón y cerebro. Por otro lado, el CYP2C19 representa un 20% de la actividad del citocromo P450 del hígado y está implicado en el metabolismo de aproximadamente el 5% de los fármacos utilizados actualmente.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador ultrarrápido para el conjunto de los Citocromo P450 encargados de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por encima del estándar, lo que puede traducirse en una menor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una menor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda un aumento de la dosis estándar del fármaco para conseguir una respuesta terapéutica óptima.

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RAMIPRIL

Marcas comerciales: ACOVIL, CARASEL Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El Ramipril es un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), activo por vía oral para el tratamiento de la hipertensión. El ramipril per se es inactivo, pero después de su absorción intestinal es convertido en el hígado al ramiprilat, un metabolito activo de una semi-vida de eliminación tan larga que permite su administración en dosis única al día. El ramiprilat, metabolito activo del ramipril, compite con la angiotensina I, sustrato de la enzima de conversión de la angiotensina, bloqueando su conversión a angiotensina II. La reducción de los niveles plasmáticos de angiotensina ocasiona una reducción de la presión arterial y un aumento de la renina plasmática. Análisis de las proteínas diana: El gen ACE o ECA codifica una proteína encargada de la conversión de angiotensina I a angiotensina II, estando implicada tanto en el volumen extracelular (sangre + linfa + líquido intersticial) como en la vasoconstricción. Numerosos estudios han demostrado que polimorfismos en este gen están relacionados con diferencias en la respuesta frente a la Ramipril.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo -- correspondiente al gen ACE. La presencia de este genotipo predice un aumento de la respuesta terapéutica del paciente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en enzimas metabolizadoras con cambios en las tasas de metabolismo del Ramipril.

Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una respuesta más eficaz que el resto de perfiles genéticos. En función de ello, el paciente presenta una mayor probabilidad de respuesta positiva al tratamiento con este medicamento. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de este fármaco en una dosis inferior, pudiendo aumentarla en caso de no obtener una respuesta terapéutica óptima.

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RANOLAZINA

Marcas comerciales: RANEXA Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La ranolazina pertenece a una clase de fármacos conocidos como inhibidores de la pFOX. Este grupo de fármacos parecen actuar alterando el metabolismo del corazón y haciendo que éste use el oxígeno de forma más eficaz, reduciendo por lo tanto las necesidades de oxígeno sin disminuir el funcionamiento cardíaco. Al contrario que la dobutamina, la ranolazina mejora la función ventricular izquierda sin aumentar el flujo sanguíneo coronario ni el consumo miocárdico de oxígeno, e incrementa considerablemente la eficiencia del ventrículo izquierdo. Por otra parte, la ranolazina parece inhibir parcialmente el uso de los ácidos grasos para generar energía a fin de bombear la sangre, provocando un cambio hacia el uso de carbohidratos o azúcares más eficaces desde el punto de vista del oxígeno. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de actuación de Ranolazina con cambios en la eficacia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: La ranolazina es metabolizada fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). El CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo (MIM: 124010). El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda utilizar una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de la aparición de los primeros síntomas de efectos adversos.

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RIVAROXABAN

Marcas comerciales: XARELTO Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo:

Descripción farmacológica: El rivaroxaban es un fármaco anticoagulante, inhibidor altamente selectivo y directo del factor Xa. La inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos. El rivaroxaban no inhibe la trombina directamente (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas. Análisis de las proteínas diana: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en genes implicados en la ruta de actuación de rivaroxaban con cambios en la eficiencia de este fármaco o la aparición de reacciones adversas. Análisis de las proteínas metabolizadoras: El rivaroxaban es un fármaco metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). El CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa citocromo P450 de función mixta, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo. El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica por debajo del estándar, lo que puede traducirse en una mayor concentración de fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una mayor toxicidad del fármaco para el paciente. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda utilizar una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de la aparición de los primeros síntomas de efectos adversos.

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ROSUVASTATINA

Marcas comerciales: CRESTOR Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica:

La rosuvastatina es un fármaco que pertenece a la familia de las estatinas, utilizadas para disminuir los niveles de colesterol en sangre y la prevención de enfermedades cardiovasculares. Actúa por inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa. La HMG-CoA reductasa es la enzima responsable de la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, el precursor de los esteroles incluyendo el colesterol. Por tanto, la inhibición de la HMG-CoA reductasa reduce las cantidades de mevalonato y, por consiguiente, los niveles hepáticos de colesterol.

Análisis de las proteínas diana: El gen GNB3 codifica la subunidad beta 3 de las proteínas G de unión a guanina, que integran las señales entre los receptores y las proteínas efectoras. Estas proteínas se componen de un subunidad alfa, una beta y una gamma. Estas subunidades son codificadas por familias de genes relacionados. Las subunidades beta son importantes reguladores de las subunidades alfa, así como de ciertos receptores de transducción de señales y efectores. Numerosos estudios han demostrado una asociación entre el alelo T de un polimorfismo en este gen con una mayor respuesta terapéutica frente a este fármaco.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CT correspondiente al gen GNB3. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas transportadoras: Por otro lado, el gen ABCG2 codifica una proteína transportadora, perteneciente a la familia de los transportadores tipo ABC. Este transportador se encuentra ampliamente expresado en diferentes tipos de tejídos y, entre otras funciones, está implicado en el paso de sustancias a través de la barrera hematoencefálica. Un polimorfismo en este gen ha sido relacionado con diferencias en la respuesta terapéutica de la rosuvastatina. Se ha demostrado que aquellos pacientes que portan el alelo T presentan menos riesgo de padecer un infarto de miocardio en terapias basadas en estatinas.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CC correspondiente al gen ABCG2. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: La rosuvastatina es un fármaco metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP2C9 (MIM: 601130), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. En el ser humano, la enzima CYP2C9 representa un 20% de la actividad del citocromo P450 del hígado, donde catalizan la biotransformación de muchos de los fármacos, mediante un proceso denominado “metabolismo oxidativo”. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP2C9 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco.

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Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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SIMVASTATINA

Marcas comerciales: HISTOP, LIPOCIDEN, PANTOK, GLUTASEY, ZOCOR Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo:

Descripción farmacológica:

La simvastatina es un fármaco que pertenece a la familia de las estatinas, utilizadas para disminuir los niveles de colesterol en sangre y la prevención de enfermedades cardiovasculares. Actúa por inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa. La HMG-CoA reductasa es la enzima responsable de la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, el precursor de los esteroles incluyendo el colesterol. Por tanto, la inhibición de la HMG-CoA reductasa reduce las cantidades de mevalonato y, por consiguiente, los niveles hepáticos de colesterol. Análisis de proteínas diana: El gen GNB3 codifica la subunidad beta 3 de las proteínas G de unión a guanina, que integran las señales entre los receptores y las proteínas efectoras. Estas proteínas se componen de un subunidad alfa, una beta y una gamma. Estas subunidades son codificadas por familias de genes relacionados. Las subunidades beta son importantes reguladores de las subunidades alfa, así como de ciertos receptores de transducción de señales y efectores. Numerosos estudios han demostrado una asociación entre el alelo T de un polimorfismo en este gen con una mayor respuesta terapéutica frente a este fármaco.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CT correspondiente al gen GNB3. La presencia de este genotipo predice un aumento de la respuesta terapéutica del paciente frente a este fármaco. Otro gen relacionado con este fármaco es el HMGCR, que es la principal enzima del ciclo de síntesis de colesterol. Esta enzima es una diana habitual de los fármacos reductores de los niveles de colesterol como las estatinas. Un polimorfismo en este gen ha sido relacionado con la eficacia de la simvastatina. La presencia del alelo A en este polimorfismo se ha asociado con una menor respuesta terapéutica frente a este fármaco.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo AA correspondiente al gen HMGCR. La presencia de este genotipo predice menor respuesta terapéutica del paciente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas transportadoras: Por otro lado, el gen SLCO1B1 es un transportador de soluto perteneciente a la familia SLC y es el encargado del transporte de las estatinas. Existen variantes genéticas en este gen que han sido asociadas a la efectividad de la simvastatina. Se ha demostrado que aquellos pacientes portadores del alelo C presentan una menor disminución de los niveles de colesterol inducidos por este fármaco.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CT correspondiente al gen SLCO1B1. La presencia de este genotipo predice que el paciente presenta alto riesgo de sufrir algún tipo de miopatía en respuesta a este fármaco.

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Análisis de las proteínas metabolizadoras: La simvastatina es metabolizada fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa de función mixta citocromo P450, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo (MIM: 124010). El CYP3A4 es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una alta probabilidad de padecer efectos adversos. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda extremar las precauciones utilizando una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de aparecer los primeros síntomas de reacción adversa.

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TELMISARTÁN Marcas comerciales: MICARDIS, PRITOR Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: El telmisartán es un antihipertensivo no-peptídico tipo ARAII (antagonista de los receptores de angiotensina II), indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. El telmisartán se une directamente al receptor de la angiotensina tipo 1 con gran afinidad, inhibiendo la acción de la hormona angiotensina II sobre el músculo liso, causando reducción en la presión arterial. El Telmisartan es similar al losartán, irbesartán y valsartán, sin afinidad por otros tipos de receptores. Análisis de las proteínas diana: El gen ACE o ECA codifica una proteína encargada de la conversión de angiotensina I a angiotensina II, estando implicada tanto en el volumen extracelular (sangre + linfa + líquido intersticial) como en la vasoconstricción. Numerosos estudios han demostrado que polimorfismos en este gen están relacionados con diferencias en la respuesta frente al Telmisartán.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo -- correspondiente al gen ACE. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: Actualmente no existen estudios científicos que asocien polimorfismos en enzimas metabolizadoras con cambios en las tasas de metabolismo del Telmisartan.

Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, a una respuesta eficaz frente a este fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda la utilización de una dosis estándar de este fármaco, pudiendo adaptarla en función de la respuesta.

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TORASEMIDA

Marcas comerciales: SUTRIL, DILUTOL, ISODIUR Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo:

Descripción farmacológica:

La Torasemida es un diurético que bloquea el mecanismo de transporte Na, Cl y K en la rama ascendente del asa de Henle. Sin embargo, a diferencia de otros diuréticos de asa de tipo furosemídico, cuando se administra oralmente produce una diuresis inicial menos intensa y una duración más prolongada. Análisis de las proteínas transportadoras: Diversos estudios muestran que la respuesta a este fármaco depende entre otros factores del género del paciente y de determinantes genéticos, entre ellos, el gen SLCO1B1. Este gen es un transportador de soluto perteneciente a la familia SLC, encargado del transporte de una amplia variedad de sustancias, entre ellas, diferentes fármacos. Las variantes en este gen han sido asociadas a diferencias en la farmacocinética de la torasemida. Estos estudios muestran que los individuos portadores del alelo C presentan una mayor disposición del fármaco en el torrente sanguíneo, definida por una mayor AUC. Por ello, estas personas presentan una mayor respuesta frente a este fármaco.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CT correspondiente al gen SLCO1B1. La presencia de este genotipo predice un aumento de la respuesta terapéutica del paciente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: La torasemida es metabolizada fundamentalmente por la enzima CYP2C9 (MIM: 601130), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. En el ser humano, la enzima CYP2C9 representa un 20% de la actividad del citocromo P450 del hígado, donde catalizan la biotransformación de muchos de los fármacos, mediante un proceso denominado “metabolismo oxidativo”. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP2C9 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una respuesta más eficaz que el resto de perfiles genéticos. En función de ello, el paciente presenta una mayor probabilidad de respuesta positiva al tratamiento con este medicamento. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda la utilización de este fármaco en una dosis inferior a la estándar, pudiendo aumentarla en caso de no obtener una respuesta terapéutica óptima.

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VALSARTAN

Marcas comerciales: DIOVAN, KALPRESS, MITEN, VALS Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo:

Descripción farmacológica:

El valsartan es un fármaco antihipertensivo que actúa como antagonista selectivo del receptor de la

angiotensina-II (tipo AT1), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas

por el receptor AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo

selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1) produce incrementos de los niveles plasmáticos de

renina y de angiotensina-II y disminución en la concentración plasmática de aldosterona.

Análisis de las proteínas diana: El gen GNB3 codifica la subunidad beta 3 de las proteínas G de unión a guanina, que integran las señales entre los receptores y las proteínas efectoras. Estas proteínas se componen de un subunidad alfa, una beta y una gamma. Estas subunidades son codificadas por familias de genes relacionados. Las subunidades beta son importantes reguladores de las subunidades alfa, así como de ciertos receptores de transducción de señales y efectores. Numerosos estudios han demostrado una asociación entre el alelo T de un polimorfismo en este gen con una mayor respuesta terapéutica frente a este fármaco.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo CT correspondiente al gen GNB3. La presencia de este genotipo predice un aumento de la respuesta terapéutica del paciente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras:

El valsartan es metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP2C9 (MIM: 601130), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. En el ser humano, la enzima CYP2C9 representa un 20% de la actividad del citocromo P450 del hígado, donde catalizan la biotransformación de muchos de los fármacos, mediante un proceso denominado “metabolismo oxidativo”. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP2C9 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una respuesta más eficaz que el resto de perfiles genéticos. En función de ello, el paciente presenta una mayor probabilidad de respuesta positiva al tratamiento con este medicamento. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda la utilización de este fármaco en una dosis inferior a la estándar, pudiendo aumentarla en caso de no obtener una respuesta terapéutica óptima.

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VERAPAMILO

Marcas comerciales: MANIDON Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo:

Descripción farmacológica: El verapamilo es un fármaco antihipertensivo que actúa bloqueando los canales de calcio dependientes de voltaje. Estos canales están implicados en la despolarización de la membrana durante el impulso nervioso y por tanto, en la transmisión de dicho impulso. Análisis de las proteínas diana: Diversos estudios asocian un polimorfismo genético (que produce un splicing alternativo) en el gen CACNA1C de la subunidad alfa-1 del canal de calcio con la distinta respuesta al tratamiento con verapamilo. Estos estudios revelan que aquellos pacientes con un genotipo AA son más propensos a beneficiarse de una terapia basada en este fármaco.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo GA correspondiente al gen CACNA1C. La presencia de este genotipo predice que el paciente responde correctamente frente a este fármaco. Se ha demostrado que algunos fármacos antihipertensivos, entre ellos el verapamilo, producen una prolongación del periodo QT, causante de la aparición, en algunos casos, de muerte súbita e infarto de miocardio. El gen NOS1AP codifica una proteína involucrada en la contracción del corazón. Existen numerosos estudios que relacionan 2 polimorfismos en este gen con el aumento significativo del periodo QT en pacientes tratados con terapias basadas en la utilización de verapamilo. El alelo G en ambos polimorfismos dentro de este gen están asociados con una prolongación de este periodo QT.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo GT correspondiente al gen NOS1AP. La presencia de este

genotipo predice que el paciente presenta alto riesgo de sufrir QT largo en respuesta a este fármaco.

Análisis de las proteínas metabolizadoras: El Verapamilo es un fármaco metabolizado fundamentalmente por la enzima CYP3A4 (MIM: 124010). El CYP3A4 es miembro del sistema oxidasa de función mixta citocromo P450, que participa en el metabolismo de xenobióticos en el organismo (MIM: 124010). Es la enzima más abundante en la desintoxicación del hígado, y es responsable de metabolizar casi el 60% de todos los medicamentos conocidos. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP3A4 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis del paciente revela un perfil de tipo metabolizador intermedio lento para el principal Citocromo P450 encargado de la metabolización del fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una alta probabilidad de padecer efectos adversos. > Teniendo en cuenta los resultados, se recomienda extremar las precauciones utilizando una dosis menor a la estándar, sustituyendo el fármaco en caso de aparecer los primeros síntomas de reacción adversa.

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WARFARINA

Marcas comerciales: ALDOCUMAR Eficacia/Diana: Toxicidad/Metabolismo: Descripción farmacológica: La warfarina es un fármaco anticoagulante que actúa inhibiendo la síntesis de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (factor II, VII, IX, y X) y de las proteínas anticoagulantes C y S, mediante la inhibición de la enzima VKORC1. Análisis de las proteínas diana: El gen VKORC1 codifica la enzima subunidad 1 del complejo vitamina K, implicada en la activación de la vitamina K y, por tanto, en la coagulación sanguinea. Diversos estudios científicos relacionan un polimorfismo genético en este gen con una respuesta terapéutica distinta frente a la warfarina. Aquellas personas portadoras del alelo A en este polimorfismo presentan un aumento en la respuesta terapéutica frente al tratamiento con este fármaco.

El perfil genético de la muestra presenta el genotipo GA correspondiente al gen VKORC1. La presencia de este genotipo predice un aumento de la respuesta terapéutica del paciente frente a este fármaco. Análisis de las proteínas metabolizadoras: La warfarina es metabolizada fundamentalmente por la enzima CYP2C9 (MIM: 601130), perteneciente a la superfamilia del citocromo P450. En el ser humano, la enzima CYP2C9 representa un 20% de la actividad del citocromo P450 del hígado, donde catalizan la biotransformación de muchos de los fármacos, mediante un proceso denominado “metabolismo oxidativo”. Los polimorfismos genéticos descritos para este gen CYP2C9 determinan una variación interindividual importante en su actividad enzimática.

El análisis de las variantes genéticas de este gen revela que no existen mutaciones asociadas a cambios en la funcionalidad de éstas. De este modo, el paciente presenta un metabolismo estándar y libre de riesgo para este fármaco. Recomendación:

> Los resultados del análisis muestran que el paciente presenta un perfil genético que ha sido asociado, en estudios científicos, con una respuesta más eficaz que el resto de perfiles genéticos. En función de ello, el paciente presenta una mayor probabilidad de respuesta positiva al tratamiento con este medicamento. > El análisis de las proteínas metabolizadoras muestra que éstas presentan una tasa metabólica estándar, lo que puede traducirse en una concentración adecuada del fármaco en el organismo y, por consiguiente, en una toxicidad dentro de los valores normales del paciente frente al fármaco. > Teniendo en cuenta los resultados de ambos estudios, se recomienda la utilización de este fármaco en una dosis inferior a la estándar, pudiendo aumentarla en caso de no obtener una respuesta terapéutica óptima.

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CONTROL DE CALIDAD

Análisis Parámetros de Calidad Flujo de Trabajo Correcto Problemas (Especificar): Cadena de custodia de la muestra X Extracción y aislamiento de ADN X Amlificación por PCR X Análisis de los polimorfismos X Genotipado X Informe X Aislamiento de ADN:

Concentración ADN = 84 ng/µl

Calidad ADN (Abs. 260/280) = 1.90

Calidad ADN (Abs 260/230) = 2.01

Nota de Interés:

Los servicios de farmacogenética de GENOLOGICA están diseñados con un propósito instructivo,

informativo y de investigación en base a la evidencia científica disponible, con el objeto de informarle

sobre aspectos coadyuvantes en el tratamiento de determinadas afecciones y patologías.

La información que obtenga, a través de los análisis de farmacogenética de GENOLOGICA, no está

concebida para diagnosticar ninguna afección o enfermedad, y en ningún caso pretende ni puede

sustituir la atención particularizada de los profesionales sanitarios.

Por lo tanto, sigue siendo muy importante acudir a revisiones y pruebas periódicas, incluso si usted

no tiene riesgo genético conocido para los problemas de salud.

En caso de alguna pregunta o inquietud con respecto a su prueba predictiva, por favor póngase en

contacto con nuestro personal cualificado para tratar de resolver sus problemas.

Firmado: Dr. Javier Porta Pelayo

Director del Laboratorio

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Anexo I. Tabla correspondencia entre nombres comerciales y principios activos

NOMBRE COMERCIAL MOLÉCULA PÁGINA NOMBRE COMERCIAL MOLÉCULA PÁGINA

ABSORCOL EZETIMIBA 29 LERCADIP LERCANIDIPINO 38 ACETENSIL ENALAPRYL 25 LERZAM LERCANIDIPINO 38 ACOVIL RAMIPRIL 50 LIPOCIDEN SIMVASTATINA 55 ADALAT NIFEDIPINO 45 LIPOSCLER LOVASTATINA 41 ADIRO A.A.S. 8 LOBIVON NEVIBOLOL 44 ALDACTONE ESPIRONOLACTONA 28 LOPRESOR METOPROLOL 43 ALDOCUMAR WARFARINA 62 MABOCLOP CLOPIDOGREL 19 ANGIODROX DILTIAZEM 22 MANIDON VERAPAMILO 60 APOCARD FLECAINIDA 33 MASDIL DILTIAZEM 22 APROVEL IRBESARTAN 36 MEVACOR LOVASTATINA 41 ARTEDIL MANIDIPINO 42 MICARDIS TELMISARTAN 57 ASPIRINA A.A.S 8 MITEN VALSARTAN 59 ASTUDAL AMLODIPINO 11 MOONVAL IRBESARTAN 36 ATACAND CANDESARTAN 16 MULTAQ DRONEDARONA 24 ATERKEY LOVASTATINA 41 NAPRILENE ENALAPRYL 25 BARAPRIL ENALAPRYL 25 NAVIXEN EPROSARTAN 27 BELOKEN METOPROLOL 43 NEOTENSIN ENALAPRYL 25 BLOKIUM ATENOLOL 13 NERGADAN LOVASTATINA 41 BLOPRESS CANDESARTAN 16 NORMOTRIDE CARVEDILOL 18 CAPOTEN CAPTOPRIL 17 NORVAS AMLODIPINO 12 CAPTOSINA CAPTOPRIL 17 OLMETEC OLMESARTAN 46 CARASEL RAMIPRIL 50 OPENVAS OLMESARTAN 46 CARDISER DILTIAZEM 22 PALACIMOL CARVEDILOL 18 CARDURAN DOXAZOSINA 23 PANTOK SIMVASTATINA 55 CARRELDON DILTIAZEM 22 PARAPRES CANDESARTAN 16 CESPLON CAPTOPRIL 17 PERFUDAL FELODIPINO 30 CLINOREN ENALAPRYL 25 PLAVIX CLOPIDOGREL 19 CLIPTO ENALAPRYL 25 PLENDIL FELODIPINO 30 COLATOR ATORVASTATINA 14 PRESSITAN ENALAPRYL 25 COLESVIR LOVASTATINA 41 PREVENCOR ATORVASTATINA 14 CORLENTOR IVABRADINA 37 PRINIVIL LISINOPRIL 39 COROPRES CARVEDILOL 18 PRITOR TELMISARTAN 57 COVERSYL PERINDOPRIL 47 PROCORALAN IVABRADINA 37 COZAAR LOSARTAN 40 PROGANDOL DOXAZOSINA 23 CRESTOR ROSUVASTATINA 53 RANEXA RANOLAZINA 51 CRONODINE DILTIAZEM 22 RASILEZ ALISKIRENO 9 DABONAL ENALAPRYL 25 REGULATEN EPROSARTAN 27 DILACLAN DILTIAZEM 22 RENITEC ENALAPRYL 25 DILTIWAS DILTIAZEM 22 RIPRAZO ALISKIRENO 9 DILUTOL TORASEMIDA 58 RYTHMOL PROPAFENONA 48 DINISOR DILTIAZEM 22 RYTMONORM PROPAFENONA 48 DIOVAN VALSARTAN 59 SECALIP FENOFIBRATO 31 DOCLIS DILTIAZEM 22 SILOSTAR NEVIBOLOL 44 DOXATENSA DOXAZOSINA 23 SINTROM ACENOCUMAROL 7 ELECOR EPLERENONA 26 SUMIAL PROPRANOLOL 49 ELIQUIX APIXABAN 12 SUTRIL TORASEMIDA 58 EMCONCOR BISOPROLOL 15 TANSER ATENOLOL 13 EURADAL BISOPROLOL 15 TAUCOR LOVASTATINA 41 EZEDOC EZETIMIBA 29 TENORMIN ATENOLOL 13 EZETROL EZETIMIBA 29 TENSOPREL CAPTOPRIL 17 FENSOBERAX IRBESARTAN 36 TENSO-STOP FOSINOPRIL 34 FOSITENS FOSINOPRIL 34 TEVETENS EPROSARTAN 27 GLUTASEY SIMVASTATINA 55 THERVAN ATORVASTATINA 14 HERTEN ENALAPRYL 25 TILKER DILTIAZEM 22 HIDROSALURETIL HIDROCLOROTIAZIDA 35 TRANGOREX AMIODARONA 10 HIGROTONA CLORTALIDONA 20 TRIAPIN FELODIPINO 30 HIPOARTEL ENALAPRYL 25 TROMALYT A.A.S 8 HISTOP SIMVASTATINA 55 TRUMSAL DILTIAZEM 22 IECATEC ENALAPRYL 25 VALS VALSARTAN 59 INSTRA EPLERENONA 26 VATOUD CLOPIDOGREL 19 ISCOVER CLOPIDOGREL 19 XARELTO RIVAROXABAN 52 ISODIUR TORASEMIDA 58 ZABART AMLODIPINO 13 IXIA OLMESARTAN 46 ZANIDIP LERCANIDIPINO 38 KALPRESS VALSARTAN 59 ZARATOR ATORVASTATINA 14 KARVEA IRBESARTAN 36 ZESTRIL LISINOPRIL 39 LACEROL DILTIAZEM 22 ZETIA EZETIMIBA 29 LANACORDIN DIGOXINA 21 ZOCOR SIMVASTATINA 55

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Anexo III. Tabla correspondencia entre principios activos y acción terapéutica.

Farmacoge Fármaco Acción terapéutica Doxazosina Antihipertensivo-Alpha

Atenolol Antihipertensivo-Beta

Bisoprolol Antihipertensivo-Beta

Carvedilol Antihipertensivo-Beta

Metoprolol Antihipertensivo-Beta

Nevibolol Antihipertensivo-Beta

Propranolol Antihipertensivo-Beta

Amlodipino (P) Antihipertensivo-Ca++ dihidropiridinas

Felodipino Antihipertensivo-Ca++ dihidropiridinas

Lercanidipino Antihipertensivo-Ca++ dihidropiridinas

Manidipino Antihipertensivo-Ca++ dihidropiridinas

Nifedipino Antihipertensivo-Ca++ dihidropiridinas

Diltiazem Antihipertensivo-Ca++ no dihidropiridinas

Verapamilo Antihipertensivo-Ca++ no dihidropiridinas

Clortalidona Antihipertensivo-Diuretico

Eplerenona Antihipertensivo-Diuretico

Espironolactona Antihipertensivo-Diuretico Inh. Aldosterona

Hidroclorotiazida Antihipertensivo-Diuretico Tiazida

Torasemida Antihipertensivo-Diuretico

Aliskiren Antihipertensivo-Renina

Captopril Antihipertensivos-ACE

Enalapril (P) Antihipertensivos-ACE

Fosinopril (P) Antihipertensivos-ACE

Lisinopril Antihipertensivos-ACE

Perindopril Antihipertensivos-ACE

Ramipril Antihipertensivos-ACE

Candesartán Antihipertensivos-Ang II

Eprosartan Antihipertensivos-Ang II

Irbesartan Antihipertensivos-Ang II

Losartan (P) Antihipertensivos-Ang II

Olmesartan Antihipertensivos-Ang II

Telmisartan Antihipertensivos-Ang II

Valsartan Antihipertensivos-Ang II

Fármaco Acción terapéutica A.A.S. Antiagregante plaquetario

Clopidogrel Antiagregante plaquetario

Ivabradina Antianginoso

Ranolazina Antianginoso

Amiodarona Antiarritmico

Dronedarona Antiarritmico

Flecainida Antiarritmico

Propafenona Antiarritmico

Digoxina Antiarritmico-Glucosido cardiaco

Acenocoumarol Anticoagulante

Warfarina Anticoagulante

Apixaban Antitrombotico

Rivaroxaban Antitrombotico

Atorvastatina Hipolipemiante

Ezetimibe Hipolipemiante

Fenofibrato (P) Hipolipemiante

Lovastatina Hipolipemiante

Rosusvastatina Hipolipemiante

Simvastatina Hipolipemiante

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