informe de evaluación de tecnología sanitaria inclusión
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Informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria
Inclusión del Pertuzumab al tratamiento habitual (Trastuzumab + Docetaxel) de
mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
Paola Marcela Fletscher Covaleda
Química Farmacéutica
Monografía para optar al título de Especialista en Auditoria de Salud
Universidad Santo Tomas
Especialización en Auditoria de Salud
Bogotá D.C.
2016
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Informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria
Inclusión del Pertuzumab al tratamiento habitual (Trastuzumab + Docetaxel) de
mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
Paola Marcela Fletscher Covaleda
Química Farmacéutica
Directora: PhD Magnolia del Pilar Ballesteros
Coordinadora Académica Especialización Auditoria de Salud
Monografía para optar al título de Especialista en Auditoria de Salud
Universidad Santo Tomas
Especialización en Auditoria de Salud
Bogotá D.C.
2016
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Contenido
Resumen ............................................................................................................................... 4
Introducción ........................................................................................................................... 5
Pregunta de Cobertura ......................................................................................................... 6
Pregunta de Investigación .................................................................................................... 6
Objetivo .................................................................................................................................. 7
Contexto Clínico - Epidemiológico ....................................................................................... 7
Tecnologías ......................................................................................................................... 10
Pertuzumab: ..................................................................................................................... 10
Trastuzumab: ................................................................................................................... 12
Docetaxel: ........................................................................................................................ 13
Estrategias de Búsqueda de Información. ......................................................................... 14
Resultados ........................................................................................................................... 15
Ensayos Clínicos: ............................................................................................................ 16
Guías de Práctica Clínica:............................................................................................... 19
Agencias Regulatorias: ................................................................................................... 21
Costos – Cobertura Colombia......................................................................................... 21
Conclusiones. ...................................................................................................................... 22
Referencias Bibliográficas. ................................................................................................. 23
4
Resumen
El desarrollo nuevas tecnologías en salud ha significado nuevos retos para los
diferentes actores del sistema, dado que la toma de decisiones en salud no solo debe
basarse en el balance beneficio – riesgo de dichas tecnologías, sino en su impacto
económico. Es por esto, que se han desarrollado metodologías de evaluación de
tecnologías sanitarias que analizan la evidencia disponible en términos de eficacia,
seguridad, costo, políticas de cobertura, entre otros aspectos.
De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud el cáncer de mama es el más común
entre las mujeres en todo el mundo y el desarrollo de terapias dirigidas anti-HER2 han
mejorado sustancialmente el pronóstico esta enfermedad.
El Pertuzumab (Perjeta®) es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido en
células de mamífero (ovario de hámster chino) por tecnología recombinante de ADN, el
cual ha demostrado beneficios significativos en la supervivencia libre de progresión y en
la supervivencia global, por lo cual se ha incorporado en diferentes guías de manejo
para la primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo
en combinación con Trastuzumab y un taxano.
No obstante, dado el impacto económico que podría traer la inclusión de este
medicamento, existen dudas frente a su recomendación y cobertura; en este sentido, el
NHS Escocia por ejemplo, no recomienda el uso del Pertuzumab dado que los costos
de tratamiento en relación con los beneficios en salud no son suficientes, mientras que
en Colombia se desconoce el impacto del uso habitual de este medicamento.
Palabras claves: Pertuzumab, HER2 positivo, cáncer de mama.
5
Introducción
El sistema de salud colombiano está compuesto por un amplio sector de seguridad
social financiado con recursos públicos y un decreciente sector privado. Su eje central
es el Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). La afiliación al sistema
es obligatoria y se hace a través de las entidades promotoras de salud (EPS), públicas
o privadas, que reciben las cotizaciones y, a través de las instituciones prestadoras de
servicios (IPS), ofrecen el Plan Obligatorio de Salud (POS) (1).
Sin embargo, actualmente este sistema de salud se encuentra en un proceso de
reestructuración importante entre el que se destacan aspectos de gran relevancia como
el Control de Precios de Medicamentos y la aprobación de la Ley Estatutaria 1751 de
2015, que tiene como objetivo garantizar el derecho fundamental a la salud, regularlo y
establecer sus mecanismos de protección. Dentro de los tópicos de gran relevancia
descritos en dicha ley se plantea un cambio profundo en el régimen de beneficios; de
acuerdo con el documento, el listado que conformaba el POS y que definía de manera
explícita los medicamentos, procedimientos e insumos a los que los afiliados tenían
acceso, queda abolido para dar paso a unos beneficios basados en un régimen de
exclusión (2). No obstante, actualmente la Resolución 5926 de 2014 que modifica al
POS sigue vigente, ya el gobierno Colombiano cuenta con dos años para la
reglamentación de la Ley 1751.
Por otra parte, la innovación tecnológica, los avances en medicina, el desarrollo de
nuevos medicamentos que prometen una mayor eficacia en el control de múltiples
patologías han significado, entre otros aspectos, una mayor calidad y esperanza de vida
para las personas, sin embargo han aumentado significativamente los costos para los
sistemas de salud. Asimismo, con el desarrollo estas nuevas tecnologías, se ha
generado una presión importante en los diferentes niveles del sistema de salud con el
fin de garantizar su cobertura, inclusión en los vademécum terapéuticos, prescripción,
etc. Por lo tanto, los Comités de Farmacia y Terapéutica institucionales deben
6
garantizar un adecuado análisis ante las decisiones de cobertura en salud en las
diferentes entidades asistenciales.
Actualmente, ha incursionado un nuevo medicamento en el mercado mundial conocido
como Pertuzumab (Perjeta®) que promete mejorar la sobrevida de las pacientes con
cáncer de mama metastásico HER2 positivo. En Colombia, mediante la Resolución No.
2014019338 del 26 de Junio de 2014, se concedió registro sanitario a este
medicamento (INVIMA 2014M-0015110), el cual está indicado en combinación con
Trastuzumab y Docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama
metastásico HER2 positivo quienes no han recibido terapia previa con antiHER2 o
quimioterapia para la enfermedad metastásica.
Por lo tanto, teniendo en cuenta el contexto descrito anteriormente mediante el presente
trabajo se presenta un informe de evaluación de esta tecnología sanitaria.
Pregunta de Cobertura
¿Se debe incluir el Pertuzumab en el vademécum terapéutico de las instituciones de
salud Colombianas, para el manejo de mujeres con cáncer de mama metastásico HER2
positivo? lo anterior teniendo en cuenta que se trata de un fármaco novedoso, cuyo
lugar en terapéutica precisa evaluación en el entorno hospitalario.
Pregunta de Investigación
De acuerdo a la literatura científica ¿Es segura, efectiva y costo – efectiva la inclusión
del Pertuzumab en el vademécum terapéutico de las instituciones de salud
Colombianas para el manejo de mujeres con cáncer de mama metastásico HER2
positivo?
Población
Mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
7
Intervención
Pertuzumab (Perjeta® 420 mg concentrado para solución para perfusión) +
Trastuzumab (Herceptin® Polvo Liofilizado para Infusión 440 mg) + Docetaxel
(Cualquier presentación autorizada por el INVIMA para comercialización en Colombia)
Comparador
Trastuzumab (Herceptin® Polvo Liofilizado para Infusión 440 mg) + Docetaxel
(Cualquier presentación autorizada por el INVIMA para comercialización en Colombia)
Outcomes
1. Efectividad: Supervivencia libre de progresión (SLP) - Supervivencia global
(SG)
2. Seguridad: Eventos adversos (Incidencia – Severidad)
3. Costo – Efectividad: Años de Vida Ajustados por Calidad (QALY por sus
siglas en ingles) – Tasa de Costo Efectividad Incremental (TCEI).
Objetivo
Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados
a las políticas de cobertura del uso de Pertuzumab en el tratamiento de mujeres con
cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
Contexto Clínico - Epidemiológico
El cáncer de mama es una enfermedad tumoral maligna, consiste en la proliferación
acelerada e incontrolada de células del epitelio glandular. El cáncer de mama invasivo
(o carcinoma infiltrante) no es una única enfermedad, sino un conjunto de neoplasias
molecularmente diferentes que se originan en la glándula mamaria (3).
8
De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS) el cáncer de mama es el más
común entre las mujeres en todo el mundo, pues representa el 16% de todos los
cánceres femeninos. Asimismo, se estima que en el año 2004 murieron 519.000
mujeres por cáncer de mama y, aunque este cáncer está considerado como una
enfermedad del mundo desarrollado, la mayoría (69%) de las defunciones por esa
causa se registran en los países en desarrollo (5), ya que para estos el control del
cáncer y otras enfermedades crónicas impone retos particulares, pues generalmente
este grupo de patologías coexisten con necesidades básicas insatisfechas y con una
carga alta por enfermedades transmisibles en una franja importante de la población (4).
La incidencia varía mucho en todo el mundo, con tasas normalizadas por edad de hasta
99,4 por 100.000 en América del Norte. Europa oriental, América del Sur, África austral
y Asia occidental presentan incidencias moderadas, pero en aumento. La incidencia
más baja se da en la mayoría de los países africanos, pero también en ellos se observa
un incremento de la incidencia de cáncer de mama (5).
En Colombia, de acuerdo al Plan Decenal para el Control del Cáncer 2012 – 2021 en el
período de 2000 – 2006 se presentaron cerca de 70.887 casos nuevos de cáncer por
año: 32.316 en hombres y 38.571 en mujeres. En los hombres, la tasa de incidencia
ajustada por edad para todos los cánceres (excepto cáncer de piel) fue de 186,6 por
100.000 habitantes. En las mujeres fue de 196,9 y las principales localizaciones fueron:
mama, cuello del útero, tiroides, estómago, colon, recto y ano (6).
Asimismo, en el año 2010 se registraron 33.450 defunciones por cáncer, que
representaron 16.9% del total de defunciones, de éstas 16.381 fueron en hombres y
17.069 en mujeres, con una tasa cruda de mortalidad por cáncer de 72,9 por 100.000 y
74.1 por 100.000, respectivamente. En adultos, las principales causas de muerte por
cáncer en hombres son estómago, pulmón, próstata, colon y recto, mientras que en
mujeres son cuello uterino, mama, estómago y pulmón. El comportamiento de la
mortalidad para los principales cánceres ha sido en general al incremento tanto en
hombres como en mujeres, con excepción del cáncer de estómago. En la última
9
información disponible sobre las tendencias de la mortalidad, se observa una tendencia
al incremento de la mortalidad por cáncer de mama y pulmón en mujeres (7).
La expresión de los receptores hormonales (estrógenos y progesterona) y del receptor
HER2 son los principales parámetros que se utilizan desde un punto de vista clínico
para la clasificación molecular del cáncer de mama. Así, existen por un lado los tumores
HER2 negativo, que pueden tener los receptores hormonales positivos o negativos
(denominándose en este último caso tumores triple negativo); y, por otro, los tumores
HER2 positivo (con receptores hormonales positivos o negativos).
Entre el 15-20% de los cánceres de mama invasivos son HER2 positivo. Este subtipo
tumoral se caracteriza por una amplificación del oncogén HER2 y/o por una
sobreexpresión de la proteína HER2. La sobreexpresión/amplificación del HER2 se ha
relacionado con una mayor agresividad clínica e histológica, un mayor riesgo de
diseminación linfática y hematógena, una menor hormonodependencia, y un mayor
riesgo de recurrencia (sobre todo en forma de metástasis viscerales) y de muerte
asociada al cáncer de mama.
El receptor HER2 pertenece a la familia de las glicoproteínas HER, que controlan
numerosos procesos celulares como la angiogénesis, la proliferación, la diferenciación,
la supervivencia - apoptosis, la migración, la invasión y las metástasis. El dominio
extracelular del receptor contiene el lugar de unión al ligando, y el dominio intracelular
consta de actividad tirosin-quinasa (TK). HER2 no tiene ligando conocido, y HER3
carece de actividad TK intracelular. Para que la señal de transducción intracelular tenga
lugar es necesario que se produzca la dimerización de estos receptores en la superficie
de la célula, ya sea entre dos miembros diferentes de la familia (heterodimerización) o
entre dos receptores HER iguales (homodimerización). El heterodímero HER2-HER3 es
el que da lugar a la señalización mitogénica intracelular más intensa (8).
Existen varios métodos mediante los cuales es posible tratar el cáncer de mama:
cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal y terapia biológica. Sin embargo,
10
la decisión de cuál es el tratamiento más adecuado en cada caso concreto, dependerá
del estadio, las características de la patología, el estado de salud del paciente, etc.
En los últimos años el receptor HER2 se ha convertido en una de las dianas
terapéuticas más importantes para esta patología. El desarrollo de las terapias dirigidas
anti-HER2 han mejorado sustancialmente el pronóstico de cáncer de mama HER2-
positivo, entre las que se encuentran el Trastuzumab, el Lapatinib, el Pertuzumab y
Trastuzumab emtansina.
El Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal, humanizado, recombinante que inhibe la
dimerización dependiente del ligando de HER2 y su señalización. El Pertuzumab y el
Trastuzumab se unen a diferentes epitopes del receptor HER2 y tienen mecanismos de
acción complementarios. Por lo cual se ha planteado que la administración
concomitante de estos medicamentos provee una mejor respuesta en el tratamiento del
cáncer de mama que si se administran individualmente.
Finalmente, es importante mencionar que en Colombia en la actualización del Plan
Obligatorio de Salud (POS) del año 2011 se incorporaron un número importante de
tecnologías para el control del cáncer entre ellas extirpación del ganglio centinela con
radiomarcación para el diagnóstico de cáncer de mama y el Trastuzumab para su
tratamiento (9).
Tecnologías
Pertuzumab:
Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido en células de
mamífero (ovario de hámster chino) por tecnología recombinante de ADN, que cuenta
con autorización para su comercialización en Colombia bajo la siguiente indicación:
Tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo quienes no
han recibido terapia previa con antiHER2 o quimioterapia para la enfermedad
11
metastásica, en combinación con Trastuzumab y Docetaxel (10). No obstante, este
medicamento no se encuentra incluido en el actual listado general de medicamentos
POS y su precio en el mercado no se encuentra regulado.
Posología:
La dosis de carga inicial recomendada de Pertuzumab es de 840 mg, administrados en
una perfusión intravenosa de 60 minutos, seguida luego cada 3 semanas de una dosis
de mantenimiento de 420 mg administrada durante un periodo de 30 a 60 minutos.
Cuando se administre este medicamento la dosis de carga inicial recomendada de:
Trastuzumab es 8 mg/kg de peso corporal administrada en perfusión intravenosa
seguida luego cada 3 semanas de una dosis de mantenimiento de 6 mg/kg de
peso corporal.
Docetaxel es de 75 mg/m2, administrada en lo sucesivo en una pauta cada 3
semanas. La dosis de Docetaxel puede aumentarse a 100 mg/m2 en los ciclos
posteriores si la dosis inicial se tolera bien.
Estos medicamentos deben administrarse secuencialmente. Pertuzumab y
Trastuzumab se pueden dar en cualquier orden, y posterior a estos el paciente puede
recibir el Docetaxel.
Se recomienda un periodo de observación de 30 a 60 minutos después de cada
perfusión de Pertuzumab y antes del comienzo de la perfusión posterior de
Trastuzumab o Docetaxel (11).
Evaluación de eficacia:
La eficacia de Pertuzumab en el cáncer de mama HER2-positivo está avalada por un
ensayo comparativo de fase III aleatorizado en cáncer de mama metastásico y por dos
ensayos de fase II (un ensayo de un solo grupo en cáncer de mama metastásico y un
ensayo aleatorizado comparativo en un contexto neoadyuvante) (12).
12
Evaluación de Seguridad:
Los efectos adversos más frecuentes de Pertuzumab administrado con Trastuzumab y
Docetaxel son: diarrea, alopecia y neutropenia (más de la mitad de los pacientes
sufrieron estos efectos). Los efectos adversos graves más frecuentes son: neutropenia
febril, diarrea grave y neutropenia (13).
Trastuzumab:
El Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido por células
de mamífero (Ovario de hámster chino) cultivadas en suspensión y purificadas por
cromatografía de afinidad e intercambio iónico incluyendo inactivación viral específica y
procedimientos de eliminación (14), el cual cuenta con autorización para su
comercialización en Colombia bajo las siguientes indicaciones:
1. Tratamiento del cáncer de mama metastásico con hiperexpresión de la proteína
HER2:
a) En monoterapia para el tratamiento de los pacientes que han recibido una o
más pautas quimioterápicas previas para su enfermedad metastásica.
Terapia combinada con Docetaxel.
b) En politerapia con Paclitaxel para el tratamiento de los pacientes sin
quimioterapia previa para su enfermedad metastásica.
2. Tratamiento del cáncer de mama precoz HER2 positivo tras la cirugía, la
quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y la radioterapia (si procede).
3. Tratamiento de pacientes con carcinoma gástrico metastásico con
sobreexpresión en asociación con quimioterapia, únicamente para los pacientes
que demuestren aumento significativo de la expresión HER2, pero no para
aquellos con expresiones bajas.
4. Tratamiento de pacientes con carcinoma de mama precoz HER2-positivo en
combinación con quimioterapia neoadyuvante seguido de Trastuzumab
adyuvante, para el carcinoma de mama localmente avanzado (incluido
carcinoma inflamatorio) o tumores >2 cm de diámetro (15).
13
Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha
con el uso de Trastuzumab (formulaciones intravenosa y subcutánea) se encuentran
disfunción cardíaca, reacciones relacionadas con la perfusión, hematotoxicidad (en
particular neutropenia), infecciones y reacciones adversas pulmonares (16).
Docetaxel:
El Docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el ensamblaje de la
tubulina en los microtúbulos estables inhibiendo su despolimerización, lo que conduce a
un marcado descenso de tubulina libre. La unión de Docetaxel a los microtúbulos no
altera el número de protofilamentos (17). Este medicamento, cuenta con autorización
para su comercialización en Colombia bajo las siguientes indicaciones:
1. Cáncer de mama metastásico refractario a otros tratamientos.
2. Tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
3. Tratamiento de segunda línea para sarcoma de Kaposi en pacientes con
SIDA que están recibiendo terapia antiretroviral en los cuales ha fracasado la
quimioterapia previa.
4. Tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y
cuello localmente avanzado, no resecable (estado III o IV), con buen estado
funcional".
5. Tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico andrógeno
independiente y coadyuvante y tratamiento coadyuvante en pacientes con
cáncer de mama operable con ganglios auxiliares positivos (18).
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para Docetaxel solo, son:
neutropenia (que fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el punto
más bajo fue de 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500
células/mm3) fue de 7 días), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y
astenia. La gravedad de las reacciones adversas de Docetaxel puede aumentar cuando
se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.
14
Para la combinación con Trastuzumab, se presentan reacciones adversas (de todos los
grados) notificadas en ≥ 10%. Se produjo una mayor incidencia de reacciones adversas
graves (40% frente a 31%) y de reacciones adversas de grado 4 (34% frente a 23%) en
el grupo tratado con la asociación con Trastuzumab, en comparación con la
monoterapia de Docetaxel (19).
Estrategias de Búsqueda de Información.
Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE,
Cochrane), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluaciones de
tecnologías sanitarias y financiadores utilizando la siguiente estrategia:
(Pertuzumab [Supplementary Concept] OR Pertuzumab [tiab] OR Perjecta [tiab] OR
Omnitarg [tiab]) AND (Trastuzumab [Supplementary Concept] OR Trastuzumab [tiab]
OR Herceptin [tiab]) AND (Docetaxel [Supplementary Concept] OR Docetaxel [tiab] OR
Taxoltere [tiab]) AND (Breast Neoplasms [MeSH Terms] OR Breast Tumor [All Fields]
OR Human Mammary Neoplasm [All Fields] OR Humman Mammary Carcinoma [All
Fields] OR Breast Cancer [All Fields] OR Mammary Cancer [All Fields] Malignant
Neoplasm of Breast [All Fields] Cancer of Breast [All Fields] OR Malignant Tumor of
Breast [All Fields]).
Durante la búsqueda de policitas de salud y guías de práctica clínica se restringió la
búsqueda adicionando los siguientes términos:
“Clinical practice guidelines”
“Coverage policy”
Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos
aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnologías
sanitarias, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de
salud.
15
Los artículos y guías incluidas en el presente trabajo debían contar con fechas de
publicación no mayores a 5 años. Asimismo, los ensayos clínicos debían comparar las
alternativas de tratamiento objeto del presente análisis.
Resultados
Se incluyó una revisión sistemática - metaanálisis, una revisión, tres ensayos clínicos, 2
Guías de Práctica Clínica y documentos relacionados con diferentes agencias
regulatorias.
Revisiones - Metaanálisis:
En el metaanálisis titulado “Effect and safety of dual anti-human epidermal growth factor
receptor 2 therapy compared to monotherapy in patients with human epidermal growth
factor receptor 2-positive breast cancer: a systematic review” realizado por Xiao Zhang
y cols. publicado en 2014, se incluyeron 7 ensayos clínicos aleatorizados con un total
de 2609 pacientes. Los estudios incluidos fueron aquellos que compararon la terapia
dual anti-HER2 (Lapatinib, Trastuzumab o Pertuzumab) con monoterapia anti-HER2,
con o sin quimioterapia, en cáncer de mama.
De los 7 estudios mencionados, 2 de ellos consideraron la estrategia de tratamiento
objeto de este trabajo (Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel Vs Trastuzumab +
Docetaxel): NeoSphere (2012) y CLEOPATRA (2012). Sin embargo, en el primero de
ellos el tratamiento era con fines neoadjuvantes mientras que en el segundo para
enfermedad metastásica.
En el entorno neoadyuvante, la tasa de respuesta patológica completa (pCR) fue de
54,8% (278 de 508 pacientes; IC95% 0,46 – 0,63) en el grupo de terapia anti-HER2
dual comparado con 35,6% (442 de 995 pacientes: IC95% 0,24 – 0,50) en el grupo
monoterapia. Esta diferencia se consideró como estadísticamente significativa (RR:
16
1,56; IC95% 1,23 a 1,97; p <0,001). En el tratamiento del cáncer metastásico, la terapia
dual anti-HER2 demostró beneficios significativos en la supervivencia libre de
progresión (SLP) (hazard ratio (HR), 0,71; IC95%, 0,62 – 0,81; p <0,001) y en la
supervivencia global (SG) (HR, 0,68; IC del 95%, 0.57- 0,82; p <0,001).
El análisis por subgrupos indicó que la adición de la quimioterapia a la terapia anti-
HER2 dual podría mejorar en gran medida en los ajustes de pCR neoadyuvante. Sin
embargo, en el entorno metastásico, se observaron beneficios similares en SLP (HR:
0,69; IC95% 0,58 – 0,81) y SG (HR 0.66; IC95% 0,52 – 0,84) en pacientes que recibían
la terapia dual anti-HER2 con o sin quimioterapia.
La terapia anti-HER2 dual se asoció con un incremento en los eventos adversos serios
(RR: 1.22; IC95% 1,03 – 1,46; p = 0.024), sin embargo no se observaron diferencias
estadísticamente significativas en la toxicidad cardíaca (Falla cardiaca (RR: 0.79;
IC95% 0,23 – 2,68; p = 0.708), disminución de la fracción de eyección ventricular
izquierda (RR: 1.12; IC95% 0,51 – 2,44; p = 0.773).
De acuerdo con los resultados de la revisión la terapia dual anti-HER2 parece ser más
efectiva que la monoterapia en el tratamiento neoadyuvante. Para el caso de la
enfermedad metastásica los datos disponibles son limitados y se requiere de más
información (20).
En la revisión “Pertuzumab for the Treatment of Breast Cancer” además de los
resultados del estudio CLEOPATRA se describe la ejecución actual de otros estudios
fase III tanto para el tratamiento neoadyuvante como metastásico. APHINITY
responderá la pregunta si la adición de Pertuzumab al tratamiento con Trastuzumab
mejora la supervivencia libre de enfermedad, mientras que MARIANNE ha sido
diseñado para evaluar si la adición del Pertuzumab al tratamiento con Ado-Trastuzumab
Emtansina en la primera línea de tratamiento, mejora los resultados.
17
Por otra parte, en esta revisión se describe que en un meta-análisis que incluyo 1726
pacientes, Pertuzumab incremento el riesgo de rash comparado con el grupo control
(RR: 1.53; IC95% 1.12 – 1.09; p = 0.007). El rash fue usualmente no severo, descrito
como acneiforme y puede ser minimizado con prevención, reconocimiento temprano y
tratamiento apropiado (21).
Ensayos Clínicos:
Los ensayos fase II BO17929 y TOC3487s se realizaron en dos cohortes de pacientes
(n = 66) con cáncer de mama metastásico HER2+ que habían recibido al menos tres
líneas de quimioterapia previa y habían experimentado progresión con Trastuzumab,
con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de la combinación Pertuzumab -
Trastuzumab sin quimioterapia. El ensayo BO17929 tenía además otra cohorte de
pacientes (n = 29) que eran tratadas inicialmente con Pertuzumab en monoterapia, y a
las que se añadía Trastuzumab en el momento de la progresión tumoral.
En el ensayo BO17929 el doble bloqueo anti-HER2 mostró una actividad antitumoral
significativa en 66 pacientes, con una tasa de respuesta (TR) del 24,2% y una mediana
de supervivencia libre de progresión (SLP) de 5,5 meses. Los resultados de la cohorte
de 29 pacientes tratada con Pertuzumab en monoterapia fueron pobres (TR 3,4%), pero
con la reintroducción de Trastuzumab (manteniendo Pertuzumab) se consiguió una TR
del 17,6%. El estudio TOC3487s se planificó para incluir 37 pacientes, pero se detuvo
precozmente por un posible incremento de la cardiotoxicidad con el doble bloqueo anti-
HER2. La TR fue del 18% en los 11 pacientes evaluados (22).
Los datos iniciales de seguridad de Pertuzumab se obtuvieron de los ensayos fase II
BO17929 y TOC3487s. En el primero de ellos el tratamiento fue bien tolerado. La
mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados, siendo los más frecuentes
la diarrea (64%), la astenia (33%), y las náuseas (27%). El segundo estudio se detuvo
tras la inclusión de 11 pacientes, tras registrarse 6 casos de disfunción sistólica del
18
ventrículo izquierdo (FEVI <55%): grado 1 en tres pacientes, grado 2 en dos, y grado 3
en una enferma (23).
Baselga J. y cols. publicaron un ensayo clínico (CLEOPATRA) de fase III multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 808 pacientes con
cáncer de mama localmente recidivante irresecable o metastásico HER2 positivo. Las
pacientes con factores de riesgo cardíacos de importancia clínica no se incluyeron. Las
pacientes fueron aleatorizadas 1:1 para recibir placebo + Trastuzumab + Docetaxel o
Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel.
La variable principal del estudio fue la SLP, valorada por un centro de revisión
independiente (CRI) y definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la
fecha de progresión de la enfermedad o de fallecimiento (por cualquier causa) si la
muerte se producía en las 18 semanas siguientes a la última valoración del tumor.
Alrededor de la mitad de las pacientes de cada grupo de tratamiento tenían enfermedad
con receptores hormonales (es decir, con receptores de estrógenos positivos y/o
receptores de progesterona positivos) y alrededor de la mitad de las pacientes de cada
grupo de tratamiento habían recibido tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo. La
mayoría de las pacientes habían recibido previamente tratamiento con antraciclinas y
un 11 % de todas las pacientes habían recibido previamente Trastuzumab. Un total de
43% de pacientes de ambos grupos de tratamiento habían recibido previamente
radioterapia.
Se demostró una mejoría estadísticamente significativa de la SLP valorada por el CRI
en el grupo tratado con Pertuzumab comparado con el grupo tratado con placebo. Los
resultados de la SLP valorada por el investigador fueron similares a los de la SLP
valorada por el CRI (24). La mediana de SLP fue 18,5 meses en el grupo de terapia anti-
HER2 y 12,4 meses en el grupo control (HR: 0,62; IC95% 0,51 – 0,75; p < 0.001). Entre
los 88 pacientes quienes recibieron quimioterapia adyuvante o neoadyuvante con
Trastuzumab, la mediana de SLP evaluada de forma independiente fue de 10,4 meses
19
en el grupo control comparada con 16,9 meses en el grupo Pertuzumab (HR: 0,62;
IC95% 0,35 – 1,07). Entre los 288 pacientes quienes habían recibido quimioterapia
adyuvante o neoadyuvante sin Trastuzumab la mediana de SLP evaluada de forma
independiente fue de 12,6 meses en el grupo control comparado con 21,6 meses en el
grupo Pertuzumab (HR: 0,60; IC95% 0,43 – 0,83) (25).
En el análisis de sobrevida global realizado un año después del análisis principal de
eficacia habían fallecido 267 pacientes con más muertes ocurridas en el grupo tratado
con placebo que en el grupo tratado con Pertuzumab. Se demostró un beneficio en la
supervivencia global estadísticamente significativo a favor del grupo tratado con
Pertuzumab (26).
Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) más frecuentes (> 50 %) fueron
diarrea, alopecia y neutropenia. Las RAM de Grado 3 - 4 del NCI-CTCAE (National
Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events) más frecuentes (>
10 %) fueron neutropenia, neutropenia febril y leucopenia; las reacciones adversas más
graves fueron neutropenia febril, neutropenia y diarrea. Las muertes relacionadas con el
tratamiento ocurrieron en 1,2% de las pacientes del grupo tratado con Pertuzumab y en
1,5% de las pacientes del grupo tratado con placebo y fueron principalmente debido a la
neutropenia febril y/o infección. Después de 1 año de seguimiento adicional, la
disfunción ventricular izquierda ocurrió con una frecuencia <10 %, en el ensayo clínico
pivotal CLEOPATRA (5,4 % en el grupo tratado con Pertuzumab y 8,6 % en el grupo
tratado con placebo, que incluye disfunción sistólica ventricular izquierda sintomática en
1,2 % en el grupo tratado con Perjeta y 3,3 % de las pacientes del grupo tratado con
placebo) (27).
Guías de Práctica Clínica:
Systemic Therapy for Patients with Advanced Human Epidermal Growth Factor
Receptor 2–Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical
Practice Guideline
20
La guía de práctica clínica de la Sociedad Americana de Oncología Clínica basándose
en los resultados del estudio CLEOPATRA y otros ensayos clínicos recomienda el uso
de Trastuzumab, Pertuzumab y un taxano para la primera línea de tratamiento a menos
que los pacientes tengan contraindicaciones de uso de taxanos (Calidad de la
evidencia: Alta. Fuerza de la recomendación: Fuerte). Asimismo, basándose en
consenso de expertos recomiendan ofrecer Pertuzumab a pacientes con cáncer de
mama avanzado HER2 positivo que han progresado durante o después de la segunda
línea o tratamiento dirigido HER2, pero no han recibido Pertuzumab (Calidad de la
evidencia: Insuficiente. Fuerza de la recomendación: Débil (28)).
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines
Quimioterapia Neoadyudante/ Adyuvante: Regímenes para enfermedad HER2-Positiva:
El panel del NCCN considera que es razonable incorporar el Pertuzumab en los
regímenes adyuvantes, si el paciente no recibió Pertuzumab como parte de la terapia
Neoadyuvante. Siendo los regímenes predilectos:
AC (Doxorrubicina/ Ciclofosfamida) seguido de quimioterapia T con Trastuzumab
± Pertuzumab.
(Doxorrubicina/ Ciclofosfamida seguida de Paclitaxel mas Trastuzumab ±
Pertuzumab, varios esquemas).
TCH (Docetaxel/ Carboplatino/ Trastuzumab) ± Peruzumab.
Regímenes de Quimioterapia para cáncer de mama metastásico o recurrente:
El panel del NCCN recomienda el Pertuzumab mas Trastuzumab en combinación con
un taxano como opción preferida para la primera linea de tratamiento de pacientes con
cáncer de mamá metastasico HER2 positivo. El Pertuzumab mas Trastuzumab en
combinación con Docetaxel se considera como categoria de recomendación 1 y en
combinación con Paclitaxel como categoria 2A (29).
21
Agencias Regulatorias:
Previo a la aprobación del Pertuzumab, dos medicamentos se encontraban disponibles
en los Estados Unidos para el tratamiento de cáncer de mama HER2 positivo:
Trastuzumab, inicialmente aprobado en 1998 y Lapatinib en 2007. Pertuzumab recibió
la aprobación regular en 2012 para el tratamiento del cáncer metastásico basado en los
resultados del estudio pivotal fase III CLEOPATRA. Por su parte, la Comisión Europea
emitió autorización de comercialización para el Pertuzumab el 4 de marzo de 2013.
En Septiembre de 2013, la FDA concedió la aprobación acelerada al Pertuzumab en
terapia neoadyuvante basado en los resultados del estudio NEOSPHERE (30).
Por otra parte, el NHS Escocia no recomienda el uso del Pertuzumab dado que la
información presentada por la compañía no corresponde a análisis económicos
suficientemente robustos y en adición los costos de tratamiento en relación con los
beneficios en salud no son suficientes para ser aceptado por Scottish Medicines
Consortium (SMC) (31).
Costos – Cobertura Colombia
De acuerdo al actual listado general de medicamentos del plan obligatorio de salud de
Colombia - 2014:
El Pertuzumab no se encuentra dentro de la cobertura de dicho plan para
ninguna indicación.
El Trastuzumab se encuentra cubierto en el tratamiento del cáncer de mama
temprano con sobre expresión de HER2+ y cáncer de mama metastásico con
sobreexpresión de HER2+, previa confirmación del estado HER2+ (32).
El Docetaxel se encuentra cubierto en el tratamiento de cáncer de próstata
avanzado hormono-refractario (33), es decir que se considera un medicamento No
POS para el tratamiento de cáncer de mama.
22
A la fecha, el precio del Pertuzumab no se encuentra regulado en Colombia y su costo
puede oscilar alrededor de los $7.800.000.
El precio de la presentación Herceptin® (Trastuzumab) 440 mg - polvo para reconstituir
a solución/ suspensión inyectable x 1 Laboratorios Roche, se encuentra regulado por la
Circular 04 de 2013 donde se establece un precio máximo de venta (punto mayorista)
de $3.927.613.
Conclusiones
El tratamiento concomitante Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel ha demostrado
efectividad en el manejo del cáncer de mama especialmente en el neoadyuvante. Sin
embargo, en la enfermedad metastásica los datos disponibles son limitados y se
requiere de más información.
Las guías de práctica clínica consideran la inclusión del Pertuzumab en el tratamiento
del cáncer de mamá metastásico HER2 positivo. Sin embargo, se desconoce el impacto
económico del uso habitual de este medicamento en el contexto Colombiano, mientras
que la NHS Escocia considera que los costos del tratamiento en relación con los
beneficios en salud no son suficientes para ser aceptado.
Teniendo en cuenta el aumento de eventos adversos con la inclusión del Pertuzumab al
tratamiento habitual de cáncer de mama, es importante que los profesionales del área
de la salud realicen un adecuado monitoreo de los riesgos.
23
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