INFLAMACIÓN

Dr. Miguel Gutiérrez TDepartamento Inmunología Clínica y

ReumatologíaFacultad de Medicina

INFLAMACIÓN

• Respuesta fisiológica localizada y protectora de los tejidos vascularizados frente a un daño (trauma, infecciones, etc.)

• Participan:– mediadores solubles– componentes celulares.

INFLAMACIÓN AGUDA

• Cornelius Celsus (30 AC-38 DC):síntomas clásicos:

– Rubor– Dolor– Calor– Tumor

INFLAMACIÓN

• Normalmente es una respuesta protectora que mantiene la salud e integridad del organismo

• Inflamación excesiva puede causar enfermedad:

– Artritis Reumatoídea– Lupus Eritematoso Generalizado – Diabetes Mellitus– Ateroesclerosis– otras

ARTRITIS REUMATOÍDEA

Membrana sinovial normal

Sinovitis reumatoídea

INFLAMACIÓN

1. Iniciación de la respuesta inflamatoria aguda2. Respuesta física al daño agudo3. Mediadores moleculares de la respuesta inflamatoria

aguda4. Mediadores celulares de la respuesta inflamatoria aguda5. Resolución de la respuesta inflamatoria aguda6. Inflamación crónica

INICIACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

• Productos degradación pared celular bacteriana o toxinas liberadas

activación sistema proteasas

• Células dañadas sistema proteasas citoquinas proinflamatorias

RESPUESTA FÍSICA AL DAÑO AGUDO

• Vasodilatación

• Permeabilidad vascular

aumentada

• Activación y reclutamiento de

Neutrófilos

• Fiebre

MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

• Proteasas plasmáticas

• Mediadores lipídicos

• Péptidos y aminas

• Oxido nítrico

• Citoquinas proinflamatorias

PROTEASAS PLASMÁTICAS

• Sistema del Complemento:– Un grupo de proteínas plasmáticas que

son activadas por microorganismos y promueven su destrucción y la inflamación

– Proteínas del complemento están normalmente inactivas y son activadas bajo condiciones particulares generando productos que median varias funciones.

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

• VIAS DE ACTIVACIÓN:

– Vía clásica: activado por complejos inmunes

– Vía MB Lectina: activado por LPS bacterianos

– Vía Alterna: reconocimiento estructuras extrañas de superficie.

Vía Clásica Vía MB Lectina Vía Alterna

Clq MBL C3b

ClrCls

MASP-1MASP-2

C4,C2

B

D

P

C3

C5C6C7C8C9

COMPLEJO ATAQUE MEMBRANA

VIAS DE ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

• FUNCIONES DE COMPONENTES DEL COMPLEMENTO:

– Opsonización: C3b y C4b

– Quimiotaxis y aumento de permeabilidad: C3a

y C5a

– Complejo ataque membrana: C5b-C9

DEFICIENCIAS HEREDITARIAS DE COMPLEMENTO

Proteína Enfermedad asociada

Mecanismo

C1q, C1r, C1s, C4, C2

LES, GNF, vasculitis

Mal manejo complejos inmunes

C3 Infecciones piógenas, LES

Falla opsonización y manejo C.I.

C5-9 Infecciones por Neisseria

Falla formación Compl ataque memb

Properdina y D Meningitis por Neisseria

Falla vía alternativa

Inhibidor C1 Angioedema hereditario

Regulación alt. C1, consumo de C2 y C4

PROTEASAS PLASMÁTICAS

• KININAS– bradiquininas: vasodilatación, aumenta

permeabilidad vascular

• PROTEÍNAS DE LA COAGULACIÓN Y FIBRINOLÍTICAS – amplifican respuesta inflamatoria

MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

• Proteasas plasmáticas

• Mediadores lipídicos

• Peptidos y aminas

• Oxido nítrico

• Citoquinas proinflamatorias

MEDIADORES LIPÍDICOS

• Prostaglandinas

– Derivados oxidados del ácido Araquidónico– Mediadores de dolor, fiebre, aumentan permeabilidad

vascular

• Leukotrienos

– Mediadores de vasoconstricción, aumentan permeabilidad vascular y adhesividad endotelial, quimiotácticos y activan neutrófilos.

• Factor activador plaquetas (PAF)

MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

• Proteasas plasmáticas• Mediadores lipídicos• Peptidos y aminas• Oxido nítrico• Citoquinas proinflamatorias

PEPTIDOS Y AMINAS

• HISTAMINA Y SEROTONINA– Sintetizada y almacenada en mastocitos y

basófilos– Vasodilatación, aumento permeabilidad

vascular

• NEUROPEPTIDOS– Substancia P, Péptido intestinal vasoactivo

(PIV),

OXIDO NITRICO

• Producido por macrófagos

• Actividad como neurotransmisor y mantención de estabilidad hemodinámica.

MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

• Proteasas plasmáticas

• Mediadores lipídicos

• Peptidos y aminas

• Oxido nítrico

• Citoquinas proinflamatorias

CITOQUINAS

• Polipéptidos producidos por macrófagos y linfocitos en respuesta a microorganismos y otros antígenos

• Median y regulan las reacciones inflamatorias e inmunes.

• Acción local y sistémica • Inducen la síntesis y acción de otras citoquinas.• Se unen a receptores de membrana específicos• Inducen cambios en expresión genética en

células blancos

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS

• Interleuquina-1 (IL-1)– Aumenta flujo sanguíneo local, fiebre, producción de

otros mediadores solubles, aumenta expresión moléculas de adhesión.

• Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-)– Aumenta expresión de moléculas de adhesión, expresión

de otros mediadores solubles (quemokinas, IL-1), fiebre, alteraciones metabólicas de caquexia, shock séptico.

• Interleuquina-6 (IL-6)– Promueve diferenciación de monocitos, aumenta número

de plaquetas circulantes y proteínas reactantes de fase aguda.

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS

• Interleuquina-4 (IL-4)

– Relacionada a inflamación alérgica

– Propiedades antiinflamatorias

• Interleuquina-8 (IL-8)– Quimiotáctico de neutrófilos

• Interferon Gamma (IFN-)– Función en inmunidad celular contra microbios

intracelulares

• Interleuquina 12 (IL-12)

CTOQUINAS EN ARTRITIS REUMATOIDEA

• Activación de células T,

amplificación cascada de

citoquinas inflamatorias

• TNF- es la citoquina principal en la

patología de la AR.

• Inhibición del TNF- produce beneficio clínico, estructural y funcional en los pacientes con AR

INFLAMACIÓN

1. Iniciación de la respuesta inflamatoria aguda

2. Respuesta física al daño agudo3. Mediadores moleculares de respuesta

inflamatoria aguda4. Mediadores celulares de respuesta

inflamatoria aguda5. Resolución de respuesta inflamatoria aguda6. Inflamación crónica

MEDIADORES CELULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

• Neutrófilos

• Monocitos y macrófagos

• Eosinófilos

• Plaquetas y linfocitos

• Células endoteliales

NEUTRÓFILOS

• “Fagocitos profesionales” • Responden a mediadores solubles migrando al sitio de daño, ingiriendo y destru- yendo patógeno invasor

• Gránulos primarios y secun- darios conteniendo media- dores inflamatorios

NEUTRÓFILOS

• Activación

• Adherencia– Moléculas de adhesión Selectinas

permiten que rueden sobre superficie endotelial

– Integrinas permiten adherencia a células endoteliales.

– Defectos en distintas moléculas de adhesión resulta en infecciones recurrentes.

NEUTRÓFILOS

• Quimiotaxis– NT sensan y responden a gradientes de

concentración de quimiotácticos ej: C5a, leukotrienos, Histamina, citoquinas, etc.

• Fagocitosis– Etapa central del proceso inflamatorio– NT emiten pseudópodos, al interior de la

célula se forma fagosoma – Partículas opsonizadas son fagocitadas

más eficientemente

NEUTRÓFILOS• DEGRANULACIÓN

– Gránulos primarios: Lisozima, Mielopéroxidasa, elastasa, etc

– Gránulos secundarios: Lactoferrina, Gelatinasa, etc

– Deficiencia en degranulación: Chediak-Higashi, con infecciones recurrentes, bacterianas y micóticas

• NADPH Oxidasa– Aniones superóxido peróxido de H2 y ácido

hipoclórico.– Deficiencia de NADPH ox Enfermedad

Granulomatosa crónica, con infecciones recurrentes bacterianas y micóticas

MONOCITOS Y MACRÓFAGOS

• Macrófagos activados fagocitan y liberan proteínas antibacterianas y mediadores proinflamatorios.

• Complementan función de neutrófilos en la fase aguda.

• Cumplen papel central durante la inflamación crónica.

EOSINÓFILOS

• Participan en respuesta frente a alergenos respiratorios, gastrointestinales y dermatológicos y frente a parásitos helmínticos (respuesta alérgica).

• Malos fagocitos, liberan contenido de sus gránulos al medio extracelular.

PLAQUETAS Y LINFOCITOS

• Plaquetas liberan mediadores inflamatorios, activan neutrófilos.

• Interactúan con linfocitos aportando reactivos para síntesis prostaglandinas

• Participan en la resolución de inflamación.

• Linfocitos B y T cumplen funciones en inmunidad e inflamación (Igs, Interleuquinas, etc)

CÉLULAS ENDOTELIALES

• Interactúan con neutrófilos en la migración (adherencia).

• Sintetizan y liberan numerosos mediadores inflamatorios.

INFLAMACIÓN

1. Iniciación de la respuesta inflamatoria aguda2. Respuesta física al daño agudo3. Mediadores moleculares de respuesta

inflamatoria aguda4. Mediadores celulares de respuesta inflamatoria

aguda5. Resolución de respuesta inflamatoria aguda6. Inflamación crónica

RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

• Apoptosis de células senescentes

– Apoptosis o muerte celular programada.

– Apoptosis de neutrófilos puede ser regulada por algunas citoquinas: TNF-, IL-10, etc

RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

• Mediadores antiinflamatorios

– Interleuquina-4

– Transforming Growth Factor- (TGF- )

– Interleuquina-10

– Interleuquina-13

RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

• Eje Hipotálamo Hipófisis Suprarrenal

– Glucocorticoides suprarrenales son inmunosupresores y antiinflamatorios y pueden suprimir la respuesta inflamatoria.

– Interleuquinas y prostaglandinas estimulan Hipotálamo ACTH cortisol.

RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

• Reparación y angiogénesis

– Neutrófilos y macrófagos remueven material extraño y detritus celulares.

– Fibroblastos, células epiteliales y endoteliales crean nuevo tejido y restauran función.

– Angiogénesis permite revascularización del nuevo tejido

– Factores de crecimiento promueven estos eventos: EGF, PDGF, TGF-, TGF-, etc.

INFLAMACIÓN CRÓNICA

• Por resolución incompleta del foco inflamatorio inicial o episodios múltiples en mismo sitio.

• Acumulación de macrófagos y linfocitos, desarrollo de fibroblastos y tejido vascular.

• Formación de granulomas, con células epiteloídeas y células multinucleadas.

Patógeno Material inorgánico

Agresión física

DAÑO TISULAR

Proteasas plasmáticas

PéptidosMediadores lipídicos

Citoquinas proinflamatorias

NEUTROFILOSplaquetas

linfocitosMacrófagos

Células endoteliales

MATERIAL EXTRAÑO ELIMINADO?si no

RESOLUCIÓN INFLAMACIÓN CRÓNICA

reparación tisular apoptósis granuloma

citoquinas antiinflamatorias angiogenesis