INFLAMACIÓN CRÓNICAEs una inflamación de duración prolongada (semanas o meses) en la cual la inflamación activa, destrucción tisular e intento de reparación se suceden simultáneamente. Este tipo de inflamación puede seguirle a la inflamación aguda pero generalmente se inicia insidiosamente y de manera progresiva (ej. Artritis reumatoide, ateroesclerosis, TBC)

Causas de inflamación crónica Infecciones persistentes: De ciertos microorganismos como el bacilo

tuberculoso, algunos virus, hongos y parásitos. Como son de baja toxicidad presentan una respuesta inmunitaria denominada hipersensibilidad retardada. Algunas veces se genera un patrón de reacción llamado reacción granulomatosa

Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o endógenos: Por ejemplo silicosis (neumopatia inflamatoria) por partículas de sílice (agente exógeno) inhaladas o aterosclerosis por lípidos s tóxicos (agente endógeno).

Autoinmunidad: Cuando los agentes inmunitarios atacan los propios tejidos, por ejemplo artritis reumatoide o lupus eritematoso.

Características morfológicas Infiltración por células mononucleares:

Macrófagos:Este tipo celular es el dominante en la inflación crónica pertenece al sistema reticuloendotelial junto con los monocitos. Se localizan en diferentes tejidos como el hígado (células de Kupffer), en los vasos y ganglios linfáticos (histiocitos sinusales). Los macrófagos (semivida meses o años) se originan por la diferenciación del monocito (semivida 1dia). Los macrófagos pueden ser activados por estímulos como citocinas (ej. IFN-ϒ) secretados por los linfocitos T y NK, endotoxinas bacteriana y otros mediadores químicos. Esta activación incrementara el metabolismo, los niveles de enzimas lisosomales, la capacidad de fagocitar y destruir microbios y la secreción de productos biológicamente activos que si no se controlan ocasionaran lesión tisular y fibrosis.Normalmente cuando es eliminado el agente agresor los macrófagos desaparecen pero en la inflamación crónica estas células persisten y los mecanismos causantes de esto son los siguientes: Reclutamiento de monocitos de la circulación: Similar al reclutamiento de

neutrófilos con expresión de moléculas de adhesión y factores quimiotacticos.

Formación de macrófagos tisular por diferenciación de los monocitos. Activación de macrófagos Proliferación local de macrófagos (como ocurre en las placas de ateroma) Inmovilización de macrófagos por citocinas y lípidos oxidados

Los productos de los macrófagos pueden actuar como una espada de doble filo ya que nos servirá para eliminar agentes agresores como microbios y para iniciar el proceso de reparación tisular pero al a vez son responsables de la lesión tisular característica de la inflamación crónica. Entre los productos tóxicos para las células y microbios tenemos a los intermediarios de oxigeno y de nitrógeno reactivos.

Infiltración de otras células: Linfocitos: interactuaran con los macrófagos en una vía de dos sentidos

( estimulando y siendo estimuladas) Eosinófilos: Abundantes en reacciones inmunitarias mediadas por IgE y

parásitos. El reclutamiento implica extravasación de la sangre y su migración similar a la de otros leucocitos.

Otros: neutrofilos y mastocitos Destrucción Tisular: Inducida por la persistencia del agente agresor y/o por las

células inflamatorias. Intento de curación del tejido dañado por sustitución con tejido conectivo:

Conseguido por la proliferación de pequeños vasos (angiogénesis) y, en particular, fibrosis.

Inflamación granulomatosa:Es un patrón distintivo de inflamación crónica caracterizada por acumulación focal de macrófagos activados que, con frecuencia, desarrollan apariencia semejante al epitelio (epitelioide). Lo encontramos en un número limitado de afecciones con reacciones inmunológicas (ej. Sarcoidosis enfermedad por arañazo de gato, TBC, sífilis, lepra y reacciones ante lípidos irritantes).En un granuloma encontramos macrófagos epiteloides rodeados por un collar de leucocitos mononucleares (linfocitos) y frecuentemente las células epiteloides se funden para formar células gigantes con al menos 20 núcleos ya sean periféricos (células de Langhans) o al azar (células de tipo cuerpo extraño) Tipos de granuloma:

Granuloma de cuerpo extraño: provocado por cuerpos extraños inertes Ej.: talco, suturas.

Granulomas inmunitarios: producido por partículas insolubles (microbios) que inducen una respuesta inmunitaria Ej. bacilo de la tuberculosis (necrosis caseosa central).

Linfáticos en la inflamación:El sistema de vasos y ganglios linfáticos filtra y vigila los fluidos extravasculares y junto con el sistema mononuclear fagocitico actúa cuando la reacción inflamatoria falla en contener y neutralizar al agente extraño (microbio). El sistema linfático sirve para drenar el edema provocado en la zona de infección. En las lesiones graves, el drenaje puede trasportar el agente ofensor, sea químico o microbiano. Los linfáticos pueden inflamarse secundariamente (linfangitis), lo mismo que los ganglios linfáticos de drenaje (linfadenitis).

Efectos sistémicos de la inflamación: Fiebre: Caracterizada por una elevación de la temperatura corporal, de 1° a 4°.

Los pirógenos exógenos, tales como LPS, estimulan a los leucocitos para liberar pirógenos endógenos, tales como IL-1 y TNF. Ambos estimulan a la ciclooxigenasa que convierte el AA en prostaglandinas. En el hipotálamo, las prostaglandinas, especialmente la PGE2, induce la producción de neurotransmisores, como el AMPc, que actúan restableciendo el punto de temperatura a un nivel superior. Una hipótesis es que la fiebre puede inducir proteínas del choque calórico que aumentan respuestas linfocitarias ante antígenos microbianos.

Las proteínas de fase aguda: Grupo de proteínas plasmáticas, la mayoría sintetizadas en el hígado, cuya concentración en plasma puede aumentar (mas de 100 veces) como parte de la respuesta del estímulo inflamatorio. Proteína C reactiva (PCR): Estimulada por la IL-6, puede actuar como opsonina

y fijar el complemento. Se utiliza como marcador del riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes con coronopatía.

Proteína sérica amiloide (SAA): Estimulada por IL-1 y TNF, puede actuar como opsonina y fijar el complemento, también puede provocar amiloidosis secundaria.

Fibrinógeno: Estimulado por IL-6. Su aumento hace que los eritrocitos formen pilas que sedimentan más rápidamente por unidad de gravedad que los eritrocitos individuales, siendo la base de la “medición de la velocidad de sedimentación globular” como prueba simple para la respuesta inflamatoria sistémica.

Leucocitosis: Es una característica habitual de infecciones, especialmente bacterianas. El recuento puede elevarse desde 15.000 hasta 20.000 cel./µL, pudiendo ser reacciones leucemoides en el caso de aumentar de 40.000 a 100.000 cel./µL. Inicialmente ocurre por la liberación acelerada del contingente de células de reserva de la médula ósea, inducida por citocinas IL-1 y TNF, elevándose así el número de neutrófilos inmaduros en la sangre. En infecciones prolongadas los factores estimulantes de colonias (CSF) produce proliferación de precursores en la médula ósea. Generándose por lo tanto la salida incrementada de leucocitos desde la medula ósea para compensar la perdida de estas células en la reacción inflamatoria. Neutrofilia: Se da principalmente en infecciones agudas bacterianas. Linfocitosis: Predomina en infecciones víricas (paperas, rubeola). Eosinofilia: Se da en alergias, infecciones parasitarias y en la fiebre del heno. Leucopenia: Significa un bajo recuento leucocitario y se presenta en

enfermedades como fiebre tifoidea e infecciones producidas por virus, rickettsias y ciertos protozoos.

Otras manifestaciones: Aumento del pulso y de la presión sanguínea, disminución del sudor, escalofríos, enfriamiento (búsqueda de calor), la anorexia, la somnolencia, y el malestar, todos producidos por citocinas sobre las células del cerebro.

Sepsis: infección bacteriana grave, las grandes cantidades de organismos y LPS en la sangre estimulan la producción de enormes cantidades de citocinas diversas, en especial IL-1 y TNF. La acción conjunta de TNF, LPS y citocinas producirán la triada clínica de coagulación intravascular diseminada (CID), hipoglucemia e insuficiencia cardiaca (Shock séptico). Coagulación intravascular diseminada (CID): Dada por niveles elevados de

TNF. La trombosis es el resultado de 2 reacciones simultáneas: LPS y el TNF inducen: Expresión de facto tisular (TF) en las células endoteliales, lo que inicia la

coagulación Disminución de la anticoagulación natural, por reducción de la expresión de

la vía del inhibidor de factor tisular (TFPI) y la trombomodulina.

Hipoglucemia: Por lesión y ausencia de función hepática, producidas por citocinas.

Shock Hemodinámico: Dada por insuficiencia cardiaca y pérdida de presión perfusión, siendo la hiperproducción de NO por las citocinas de los mocitos y células del musculo liso vascular, la principal causa.

Consecuencias de la inflamación defectuosa o excesiva

La Inflamación defectuosa da una susceptibilidad aumentada ante infecciones, curación retardada de heridas y del daño tisular.

La Inflamación excesiva es la base de muchas enfermedades humanas (alergias, enfermedades autoinmunitarias) y juega un papel importante en otras (cáncer, ateroesclerosis, cardiopatía isquémica y el Alzheimer).