Patología General 19 Oct 2012

INFLAMACIÓN

Clínicamente hay 5 signos cardinales que son típicos de la inflamación, principalmente de la inflamación aguda; los primeros 4 los describió hace muchisimo tiempo un escritor llamado Celso:

Calor Rubor Tumor Dolor Perdida de la función (Quinto signo cardinal descrito por Virchow después de mucho tiempo)

Todos esos signos cardinales se presentan en las etapas iníciales, y cuando se establece la inflamación, principalmente, la inflamación aguda.

En cualquier inflamación, cualquier absceso, barrito, golpe, se ve que la zona inflamada o la zona afectada, siempre inicia con una coloración rojiza, con una sobrelevación de la zona, hay una tumefacción de esa zona y adicionalmente se empieza a observa un poquito más caliente comparado con el tejido no comprometido, todas estas características de la inflamación, se van a tratar de explicar en la clase, porque es q se presenta:

- El calor: que más que todo es por la vasodilatación- El Rubor: también por la vasodilatación- La Tumefacción: porque hay salida de liquido hacia el tejido lesionado- Dolor: porque hay activación y estimulación de las terminaciones nerviosas- La perdida de la función

Perdida de la función:generalmente cuando Uds. sufren un esguince en un tobillo, empieza la respuesta inflamatoria pero al otro dia si el esguince es muy severo ud no puede ni apoyar ese tobillo, el órgano o el tejido pierde la función cuando la inflamación es severa

Definición de inflamación

Reacción del tejido vivo vascularizado frente a una agresión local.

Cuando hay cambio en el microambiente, cuando hay lesión celular, cuando hay un daño tisular, se despierta una respuesta inflamatoria, pero característicamente el tejido tiene que ser vascularizado para que despierte esa respuesta inflamatoria.

La inflamación y todos los pasos y las secuencias están orquestados por el sistema inmune, o sea por los leucocitos, con diferentes ordenes de jerarquía, siendo el leucocito con la mayor jerarquía

O el que orquesta toda la respuesta inflamatoria el linfocito T CD4, que son los encargados en las rtas inflamatorias crónicas donde se necesita activar una respuesta celular; esos son los que orquestan, los que están en el tope de la jerarquía y hay otros que trabajan para ellos.

Propósito biológico

Destruir, diluir, aislar o limitar el agente agresor/ lesivo

Después del daño tisular, la inflamación también se encarga de Iniciar proceso reparación

Entonces aísla el agente agresor que está haciendo la lesión celular o la necrosis del tejido y posteriormente inicia el procesos de reparación. ¿Para qué? Para formar una cicatriz o para regenerar completamente el tejido.

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Características de la respuesta inflamatoria

Inespecífica: La misma secuencia de acontecimientos se pueden presentar frente a diferentes agresores; si hay una lesión traumática, si hay una infección por una bacteria, si hay un cambio en la T° del tejido, SIEMPRE se va a despertar la misma respuesta inflamatoria inicialmente. Por eso hablamos de que la rta inflamatoria en los estadios iniciales es inespecifica

Secuencial: sigue unos pasos secuenciales, o sea es bien ordenada

Ordenada

*La rta inflamatoria se puede entender si se entienden los pasos que suceden en ella.

Entonces, como tenemos que revisar la secuencia de acontecimientos, tenemos que saber que en la infamación lo más importante es reconocer que la respuesta del tejido lesionado es en realidad un efecto de la acción de un sistema de defensa y ese sistema de defensa esta orquestado por los leucocitos; que existen agentes involucrados: agentes defensores y agentes agresores, ¿De que depende que la inflamación ceda o se acabe, o pase? De quien de los dos gane, si el agente agresor es más poderoso, la inflamación va a cronificarse; Y hay ciertas estrategias que se plantean cuando hay una respuesta inflamatoria, y eso lo vamos a revisar en esta clase.

AGENTES INVOLUCRADOS EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA:

Revisemos cuales son los agentes involucrados en la respuesta inflamatoria:

Agentes agresores Agentes del sistema de defensa

Agentes Agresores

¿Cuáles son los agentes que en algún momento pueden generar una inflamatoria por que lesionan el tejido? Eso Uds. los pueden definir fácilmente, cualquier agente que Uds. crean que haga daño tisular o daño en alguna célula en algún momento va a despertar una respuesta inflamatoria; si Uds. creen que después de un infarto agudo del miocardio, solo se genera el infarto, la necrosis coagulativa, están errados porque después de un infarto del miocardio/ después de una necrosis coagulativa del tejido, se debe despertar una respuesta inflamatoria para iniciar el proceso de reparación, SIEMPRE después de una lesión tisular, si el tejido es vascularizado, siempre se despierta un respuesta inflamatoria.

Entonces los agentes involucrados agresores pueden ser:

Físicos: como las Temperaturas extremas, o el traumatismo directo

Químicos: como la exposición a ciertos ácidos, o ciertos alcales

Autoinmunes: si uds recuerdan en inmunología también revisaron las enfermedades autoinmunes, en donde se producían anticuerpos contra antígenos propios del organismo, esos anticuerpos contra antígenos propios, generan una respuesta inflamatoria y generan un daño tisular

Infecciosos: son los que Uds. más frecuentemente van a revisar, más profundamente van a reconocer. infecciosos de cualquier tipo, hasta los priones pueden despertar una respuesta inflamatoria

Agentes del Sistema de defensa

¿Cuáles son?: Los leucocitos, y unas células que son importantes porque son las encargadas de presentar los antígenos, como las células presentadoras de antígenos, que hacen parte de la familia de las células dendríticas. Un

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ejemplo de una célula presentadora de antígenos ubicado en un epitelio es la célula de langerhans, que se ubica casi siempre en el epitelio escamoso estratificado y tienen la función de presentar los antígenos extraños, principalmente a los macrófagos y a las otras células del sistema de defensa. Pero hay muchas células presentadoras de antígenos, los mismo macrófagos pueden servir como células presentadoras de antígeno, la importancia de estas células presentadoras de antígeno es que se ubican casi siempre debajo de los epitelios, entonces funcionan como reten.

Los otros leucocitos que vamos a revisar principalmente son estos:

Neutrófilos

Eosinófilos

Macrófagos

Linfocitos

Célula NK

NEUTROFILOS

Si ustedes ven los Neutrófilos serian los KAMIKAZEs, por que los neutrofilos son unas células que tienen una gran capacidad de destruir tejidos, pero son células que cuando degranulan o cuando generan el estallido oxidativo tienen un inconveniente y es que se inmolan, ellos mismos destruyen su membrana citoplasmática pero también los tejidos circundantes, o sea es una respuesta muy inespecífica y una respuesta un escopetazo, por así decirlo.

¿Los Neutrófilos se encuentran, y explican la formación de qué tipo de necrosis? Rta: Necrosis licuefactiva, esa es la explicación por que los tejidos en la necrosis licuefactiva empiezan a tener licuefacción y destrucción celular, por que los neutrófilos son las células que predominan en ese tipo de lesión celular y cuando degranulan e inician el estallido oxidativo todo lo que lo rodea se muere, las bacterias, el tejido conectivo y las células epiteliales que habían por ahí.

Los neutrófilos tienen un arsenal inflamatorio que explica su poder destructor, son las enzimas líticas, que se encuentran ubicadas dentro de unos gránulos que pueden ser específicos o inespecíficos

Los gránulos específicos del neutrófilos: presentan unas enzimas que son bactericidas o antimicrobianas, como son la lisozima y la lactoferrina, ambas tienen el poder de destruir microorganismos principalmente las bacterias.

Los gránulos inespecíficos (también se pueden presentar en otro leucocitos): encontramos mieloperxidasa y ciertas proteasas

Función de la mieloperoxidasa: coge al peróxido de hidrogeno y lo halógena, le agrega cloro y ese peróxido de hidrogeno halogenado con el cloro es mucho más letal comparado con el peróxido de hidrogeno solo.

Las proteasas son las que explican el daño tisular, el daño del tejido conectivo de las fibras elásticas, de las fibras de colágeno.

Una enfermedad en donde uno entiende la agresividad y el daño tisular que generan los neutrófilos, es una enfermedad que es un déficit de una anti-proteasa, se llama Déficit de alfa 1 antitripsina, La alfa 1 anti-tripsina es una anti-proteasa que tiene una acción predominantemente en el tejido pulmonar, o sea se genera en el hígado pero su acción se puede presentar en el tejido pulmonar, lo que hace esa anti-proteasa es que evita que los neutrófilos y los leucocitos que están por ahí caminando o viajando por el tejido pulmonar, cuando degranulan accidentalmente o por alguna acción de una bacteria, cuando los leucocitos degranulan, delimitan el daño, la alfa 1 antitripsina evita que todo el pulmón se dañe, cuando hay déficit de alfa 1 antitripsina, los neutrófilos empiezan a degranular y no hay anti-proteasas que inactiven obviamente las enzimas líticas de los neutrófilos, los pacientes que tienen ese déficit cursan en etapas tempranas con una enfermedad pulmonar que se llama enfisema, la cual es una enfermedad que es irreversible y se caracteriza por el daño en los tabiques o de los septos alveolares, el daño mediado por estas proteasas.

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*Entonces que es importante recordar algunos constituyentes de los neutrófilos, si uds revisan el libro de robbins (yo trate de resumírselo bien) cuando habla de los neutrófilos de cada uno de los agentes inflamatorios, se van a dar cuenta que es mucho tema, muchos gránulos, muchas enzimas, muchas enzimas, entonces más o menos yo traigo en esta presentación básicamente los mediadores que ustedes deben guardar en la mente para entender luego algunas enfermedades.

Tanto la mieloperoxidasa y principalmente la formación de radicales libres son las que explican el estallido oxidativo que se puede presentar en los neutrófilos.

MACROFAGOSLos macrófagos se parecen mucho a células primitivas y en el ciclo evolutivo muy probablemente el macrófago sea la célula mas primitiva del sistema de defensa. ¿Por qué digo que se parecen a las células primitivas? porque en realidad se parecen a las amebas, tienen una función muy parecida, hacen fagocitosis, emiten ciertos pseudópodos, pueden moverse, tiene cierta locomoción.

Es importante el macrófago porque es una célula que tiene memoria, y adicionalmente puede activarse. Cuando el macrófago se activa, el citoplasma del macrófago aumenta, todas las proteínas intracitoplasmaticas, principalmente las encargadas de la fagocitosis se incrementan, entra el calcio al citosol o al citoplasma y ese calcio activa también unas proteínas contráctiles principalmente la leactina, para promover la locomoción de ese macrófago

Ténganle miedo a un macrófago activado, porque ese macrófago activado va a funcionar 100 o 10 veces mejor que un macrófago inactivo

Los macrófagos provienen de los monocitos en sangre periférica, el monocito no ejerce ninguna función, porque en sangre periférica los leucocitos no ejercen una función predominante, los leucocitos ejercen la función en el tejido periférico, o sea en el tejido conectivo.

Si hablamos de jerarquía, para que uno entienda más o menos lo que sucede con el sistema de defensa, ¿Cuál sería el de peor rango, cuál sería el peón? Rta: El neutrófilo, ¿cuál sería el capitán? Rta: El macrófago ¿cuál sería el general? Rta: Los linfocitos T CD4?

Los macrófagos también cuentan con un arsenal inflamatorio, principalmente con algunas enzimas líticas como las hidrolasas, las colagenasas y las elastasas, o sea que el macrófago también puede generar daño tisular, daño del tejido conectivo, también tiene muchas proteasa

Y lo que les había dicho, los macrófagos se pueden activar, casi siempre se activan cuando se estimula un receptor localizado transmembrana que está asociado a una proteína G, esa proteína G permite el incremento del calcio intracelular y la activación y la polimerización de la actina, lo que explica que el macrófago luego de que se activa, sea o tenga una capacidad de movilización mucho mayor, de englobar las bacterias mucho mejor.

¿Cuáles son los mediadores inflamatorios que pueden activar el macrófago? (Y eso lo vamos a recordar cuando veamos inflamación crónica más adelante). Existen varios mediadores inflamatorios que genera activación de macrófagos.

La citoquina más importante para activar el macrófago es el interferon gamma y lo libera el linfocito. Sin embargo hay otras partículas o hay otros momentos donde se puede activar el macrófago sin necesidad de ese interferon gamma, casi siempre los que accionan el macrófago sin necesidad de citoquinas son los microorganismos, los detritos celulares, los restos necróticos celulares, pueden activar independientemente de las citoquinas al macrófago.

Por eso cuando llegue una bacteria a invadir un tejido, el macrófago no necesita que llegue el linfocito y lo active con el interferon gamma, sino la misma bacteria va a activar al macrófago para que genere la fagocitosis.

LAS TAREAS DEL MACRÓFAGOLas tareas principales son:

Activar el proceso de inflamación

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La fagocitosis de ciertas partículas extrañas o de microorganismos Limpiar el tejido necrótico para iniciar el proceso de reparación y con esta limpieza que hace a través de la

fagocitosis también permite evitar las secuelas en el tejido, o sea que haya un daños tisular muy extenso o que persista por mucho tiempo los detritos celulares en esa zona afectada.

Sin embargo el macrófago puede tener una FUNCIÓN ALTERADA EN ALGUNAS CONDICIONES:

Bloque externo de sus funciones: generalmente cuando hay una infección por una bacteria o una infección por algún microorganismo que bloquea externamente las funciones del macrófago, que puede bloquear la formación del fagolisosoma, que puede bloquear la señalización interna para iniciar el estallido oxidativo o la fagocitosis. Existen algunas bacterias como la tuberculosis que en algunos de los pasos de fagocitosis bloquea su acción, entonces el macrófago no puede hacer nada con ella, la bacteria va a crecer dentro del citoplasma, intracelularmente. Esa es una posibilidad para que el macrófago funcione mal.

Macrófago elija una vía inadecuada de destrucción: obviamente si la vía es inadecuada el microorganismo va a persistir en el tejido.

Que haya muchísimos microorganismos, un numero exagerado de agentes agresores

En estas condiciones el macrófago no va a ejercer su función y necesita entonces activar otra respuesta inflamatoria, pedirle ayuda al linfocito T para que genere otra estrategia de ataque, (y eso lo vamos a ver más adelante en inflamación crónica granulo matosa) cuando el macrófago no es capaz de destruir el agente agresor tiene que cambiar su conformación y activar una respuesta que es una inflamación crónica granulomatosa

Esta es una fotografía de una respuesta inflamatoria crónica de tipo granulomatoso

Descripción Foto: Acá hay una célula muy grande y acá hay otra célula también bien grande (círculos).

Características de esa célula: tiene muchísimos núcleos, es una célula con múltiples núcleos, es una célula gigante multinucleada; las células gigantes multinucleadas, se observan más que todo en esa inflamacion en donde el agente agresor despertaba otra estrategia, la inflamación crónica granulomatosa.

La célula gigante multinucleada proviene de una activación continua del macrófago y una transformación de ese macrófago hacia célula epitelioide, eso lo vamos a ver más adelante. Pero miren lo que sucede cuando el macrófago elige una vía diferente o cuando no es capaz de destruir el microorganismo, igual el sistema de defensa trata de

generar una respuesta alternativa para delimitar la lesión y en este caso es la formación de estas células gigantes multinucleada a traves o a partir de la activación del macrófago.

En el centro de la inflamación crónica granulomatosa asociada a tuberculosis y a otras enfermedades se genera necrosis caseosa; La necrosis caseosa es un tipo especial de lesión celular o de muerte celular, la necrosis caseosa se observa en el centro de estos granulomas y el granuloma que es? Una respuesta inflamatoria crónica granulomatosa.

Pregunta estudiante: Esa no es la celula de langerhans? Esta es la misma celula de langerhans, esta es una celula que se presenta principalmente en tuberculosis, que tiene los nucleos hacia la periferia …….?

Hablemos un poco de los linfocitos y de las células natural killer que también hacen parte de esta familia.

¿Que célula es esa? Un plasmocito; ¿Cuál funcion tiene principalmente? Humoral, producción de anticuerpos principalmente; ¿En qué enfermedades inflamatorias crónicas tendría importancia la producción de anticuerpos? O ¿En que enfermedades

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inflamatorias se activa una producción exagerada de anticuerpos? Rta: En las enfermedades autoinmunes, entonces de pronto en las enfermedades autoinmunes uno puede encontrar una gran cantidad de estas células de estos plasmocitos en el tejido lesionado; obviamente en las infecciones bacterianas también se puede generar respuesta humoral.

Y para que lo recuerden y no se les olvide, el jefe, el general, el líder de la orquesta, líder de la banda, es el linfocito T CD4.

LAS CÉLULAS NATURAL KILLER tienen una función principal y es destruir células neoplasicas o células que están sufriendo transformación maligna, células tumorales y destruir algunas células que están infectadas por virus.

Cuando la función de las células NK se ve afectada es probable que haya mayor probabilidad de desarrollar neoplasias malignas.

La importancia de la célula natural killer es que esta célula actúa sola, sin necesidad sin ncesidad de que nadie la active, ella misma reconoce ciertos receptores de superficie de la célula neoplasica o de la celula infectada por el virus y activa en ella a través de una ligando que es el ligando fas, activa un proceso de señalización interna que termina generando apoptosis en esa célula.

MASTOCITOS

Los mastocitos son leucocitos granulocitos, que tienen importancia en el inicio de la respuesta inflamatoria. Si Uds. Recuerdan los mastocitos y los basofilos tienen gránulos oscuros dentro del citoplasma que tiene una gran cantidad de histamina. Esa histamina, esa mina activa o vasoactiva, es importante en los cambios vasculares que se presentan en las etapas iniciales de la respuesta inflamatoria aguda.

¿Cuál es el efecto de la histamina? Vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. Esos 2 eventos vasculares se presentan en las etapas inciales de la inflamación aguda.

Los mastocitos pueden ser activados por diversos estímulos, el macrófago lo puede activar, los estimulos físicos, mecanicos, traumaticos, los cambios de temperatura, los rayos ultravioleta; en una quemadura extensa por exposición a la luz solar, ese eritema o ese enrojecimiento que presentan en la piel, ese dolor que presentan en la piel, tiene que ver con la liberación de histamina por parte de los mastocitos.

Voy a hablar un poquito de la importancia que tiene recordar o entender la respuesta inflamatoria y las consecuencias que puede tener una inflamación ya sea aguda o crónica en los tejidos. Existen 2 enfermedades

graves, catastróficas que les voy a mostrar

Una de ellas es esta necrosis extensa que se presenta en la region inguinal, en la región del escroto, esta gangrena que está presentando este paciente. Lo que predomina es la necrosis tisular, la gangrena, la lesión celular, la muerte celular, pero adicionalmente estos pacientes que presentan esa gangrena que se llama gangrena de Fournier, estos pacientes desarrollan un estado inflamatorio sistémico que puede perjudicar el cuadro infeccioso o el estado del organismo.

Y la otra es esta enfermedad también de origen infeccioso que es la fascitis necrotizante, también aunque hay una necrosis licuefactiva extensa de ese tejido mediada por bacterias hay una respuesta inflamatoria severa en ese tejido. Estos pacientes terminan de….? ,con múltiple operaciones y hasta pueden terminar amputados

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MEDIADORES QUIMICOS DE LA RESPUESTA INFLMATORIA

Todo el arsenal que cuentan los leucocitos, el plasma, el tejido para hacer frente a la agresión tisular, si ustedes recuerdan hay unos mediadores químicos que se puede sintetizar en el hígado y que van a estar ubicados en el plasma, osea hay mediadores químicos plasmáticos, y hay otros mediadores químicos que se pueden sintetizar en las células, que son los mediadores celulares.

Ejemplos de mediador celular: la histamina, los leucotrienos, prostaglandias, el oxido nítrico.

Ahora algunos mediadores plasmáticos: el sistema de complemento, entre otros.

Entonces de LOS MEDIADORES PLASMÁTICOS los que vamos a revisar más profundamente son los del sistema de complemento y la cascada de coagulación.

¿Cuál es el objetico final de la cascada de coagulación? Generar un tapón de fibrina, para convertir el fibrinógeno en fibrina.

¿Que es lo que hace ese tapón de fibrina? delimitar; en una respuesta inflamatoria se puede generar una coagulación del tejido lesionado, que hace ese tapón de fibrina? Delimita el daño, aísla el tejido.

Con respecto al sistema de complemento, hay muchas cosas que uds pueden revisar del Sist de complemento en Robbins o cualquier otro libro. Pero me interesa que recuerden estas 4 o 5 cositas.

EL SISTEMA DE COMPLEMENTO, en realidad es un sistema de proteínas que se activan en cascada, de manera secuencial y que tiene como objetivo final generar o conformar un complejo de ataque de membranas el CAM, que es la unión de las proteínas de complemento C5 a C9.

¿Ese complejo de ataque de membrana qué función tiene? Lesionar o destruir las membranas de microorganismo extraños. Pero parte de algunas proteínas o algunos subproductos de este sistema de complemento tienen funciones en el sistema de defensa, como son:

- La fracción C3b: que funciona como opsonina- La fracción C5a: que es quimiotáctico- C3a y C5a: consideradas también anfilatoxinas

¿Qué significa anafilatoxina? Rta estudiante: que puede desencadenar reacciones anafilacticas…¿Y que es una reacción anafiláctica? Rta estudiante:…estimulo…2#$#$”!? .. Pero en la reacción anafiláctica ¿cuáles son las células implicadas y que se liberan en esas células? Principalmente basofilos y mastocitos. Entonces, este C3a y C5a tienen acción sobre esas células, para que degranulen y liberen histamina y se genere esa reacción inflamatoria de tipo anafiláctico.

En la respuesta inflamatoria el SISTEMA DE COAGULACIÓN, es el encargado de generar la fibrina; la fibrina se acumula en el tejido lesionado, genera un tapon que delimita la rta inflamatoria y la expresión del microorganismo y adicionalmente esa fibrina sirve como vía o como carrilera para que los neutrófilos y los macrófagos puedan, ayudándose con ella viajar mas rápidamente por el tejido.

Cuando se activa el proceso de formación de fibrina también se activa el proceso de fibrinólisis. El encargado de la fibrinólisis/ quien hace la fibrinólisis después de que se genera la fibrina es la plasmina.

Otros mediadores plasmáticos son EL SISTEMA DE LAS CININAS, en donde se debe recordar la bradicinina, cuya funcion es aumentar la permeabilidad vascular, hacer constricción del musculo liso, principlamente del musculo liso bronquial y también es la que explica en parte el dolor que pueden presentar los paciente con inflamación, ya sea aguda o cronica

MEDIADORES CELULARES

Histamina: hace vasodilatación y aumenta la permeabilidad vascular, y es la encargada o la que explica reacciones anafilácticas. Ejemplos típicos de reacciones anafilácticas son: las reacciones secundarias a picadura de

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abeja, promueve la liberación de anafilatoxinas y la activación de los receptores ubicados dentro de los mastocitos y de los basofilos, se degranulan generan histamina ;y la histamina en el organismo va a generar una vasodilatación sistémica y una disminución de la perfusión sistémica. Cuando hay vasodilatación sistémica, hay hipotensión sistémica y luego hipoperfusion de los órganos.

CITOQUINAS importantes en la respuesta inflamatoria:

- IL 1 Y TNF : Liberadas por linfocitos T y macrófagos y ejercen su acción sobre los otros leucocitos, sobre el endotelio, y son las responsables de una respuesta inflamatoria que se llama reacción sistémica de fase aguda,; esa reacción sistémica de fase aguda tiene que ver con la producción en el hígado de algunas proteínas que se presentan en estados inflamatorios como son la proteína C reactiva y el amiloide A

- IL 8: producida principalmente por el macrófago; y que hace quimiotaxis y activa los neutrófilos

Para recordar metabolitos del Acido araquidonico:- por la vía de la COX, de la ciclooxigenasa: prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas; tienen acciones

diversas, hay muchas prostaglandinas y muchas prostaciclinas, hay algunos tromboxanos, que tienen acciones diferentes

- por la vía de la lipoxigenasa: los lecutrienos, recordemos que el leucotrieno B4 es importante por que también es un agente quimiotactico

¿Que agentes quimiotácticos hemos nombrado?: IL 8 y Leucotrieno B4

FACTOR ACTIVADOR PLAQUETAS- sustancia liberada por los Basófilos, neutrófilos y macrófagos.- Tiene efectos principalmente sobre las plaquetas y promueven la argregacion plaquetaria- Pero en los vasos sanguíneos en condiciones fisiológicas a bajas concentraciones hace vasodilatación y a

altas concentraciones vasocinstriccion

Repaso:

Histamina: Vasodiatacion y aumento de la permeabilidad vascular

Factor activador de plaquetas: Vasodilatacion iniciamente y cuando aumenta vasoconstricción

Prostaglandinas: Vasodilatacion y alteración en la permeabilidad

Bradicinina: Vasodilatacion y aumento permeabilidad

Tromboxano: Vasoconstriccion

Leucotrienos y IL8: Quimiotactico

Sistema de complemento: agente como osonizacion : C3a C5a

ESTRATEGIAS DEL SISTEMA DE DEFENSA

1) Presencia de BARRERAS, ¿cuales son? Los epitelios.

El epitelio escamoso estratificado presenta una celula que sirve también para limitar el paso de los microorganismo, como es la celula de langerhans; el epitelio pseudoestratificado cilíndrico ciliado en el tracto respiratorio, que tiene para evitar que los microorganismos lleguen y colonizen el tejido conectivo debajo del epitelio?, presentan cilios y producen moco, entonces la barrera de moco, asociada también al … ciliar evita que los microorganismo puedan colonizar, o sea que los epitelios sirven como una barrera física de defensa. Y adicionalmente debajo de los epitelios, o sea en el tejido conectivo laxo, subepitelial podemos encontrar también algunos agentes anti-microbianos que podrían evitar que la bacteria proliferara, como son los anticuerpos y las defensinas (proteínas que tiene acción anti-microbiana).

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Cuando el microorganismo evade el epitelio o destruye el epitelio, invade el tejido conectivo subepitelial existen otras estrategias para delimitar el daño y para destruir el agente y en ese caso, hablamos de:

2) Mecanismo de detección de agentes agresores: los encargados son las células presentadoras de antigeno

• Células dendríticas, macrófagos

• Ubicadas en sitios claves, funcionan como reten, puertas de entrada

Cuando se detecta la proliferación bacteriana, o viral, o de algún microorganismo, el que la detecta debe 3) comunicar la información a los otros leucocitos y adicionalmente debe 4) reclutarlos.

Si la bacteria no fue eliminada por el macrófago tisular que estaba ahí en esa región, el macrófago tisular envía señales principalmente a través de la liberación de mediadores inflamatorios y de citoquinas para reclutar otros leucocitos.

Si el agente microbiano, o el microorganismo es de tipo bacteriano la celula que se necesita es el neutrofilo, pero si el microorganismo es un virus la celula que funciona es el linfocito. Si lo que el macrófago necesita es llamar neutrófilos, si lo que necesita el macrófago es reclutar neutrófilos los toma de la sangre periférica inicialmente y cuando se acaban en sangre periférica los adquiere de la medula osea. Si lo que se quiere es llamar una gran cantidad de linfocitos, se reclutan a partir del ganglio linfático.

* Tarea: DESVIACION A LA IZQUIERDA: Tiene que ver con el reclutamiento neutrofilo

El Reclutamiento de neutrófilos, principalmente en las infecciones bacterianas requiere:

- La activación por parte del macrófago cuando Libera las citoquinas

- Abandonar la circulación sanguínea, mas que todo los abandonan en las vénulas poscapilares

- Vías de movilización , después de abandonar esa circ. Sanguínea a través de un mecanismo de diafedesis tienen que llegar y movilizarse rápidamente hacia el sitio donde esta el agente agresor o el microorganismo

- Cuando se requiere una gran cantidad de neutrófilos se genera una activación en la producción de estos en la médula ósea. Y en el hemoleucograma o en el cuadro hematico, se va a observar una desviación a la izquierda.

Antes del neutrofilo, el precursor es las bandas o los cayados, por eso es que los pacientes que tienen una infección bacteriana grave, tienen leucocitosis a expensas de los neutrofilos y tienen una cayademia o un aumento en el numero de precursores inmaduros, que son los cayados o las bandas.

5) Activar una respuesta inflamatoria sistémica, que se llama la Reacción de fase aguda, que se presenta en condiciones inflamatorias.

Esa reacción sistémica de fase aguda va a garantizar el ahorro de energía, por que el TNF Factor de necrosis tumoral, cuando se libera en la sangre ocasiona en el paciente o en la persona que esta sufriendo la enfermedad astemina, adinamia, o sea “desgano”, el paciente casi no sale de la cama, no puede movilzarse mucho, le da mamera hacer cualquier cosa esta cansado, casi no come, o sea todo para ahorrar energía

La liberación de mediadores inflamatorios activan el mecanismo de la fiebre, de la producción de energía y el aumento de la temperatura. Cual seria la finalidad de la fiebre en un paciente con una respuesta inflamatoria o con una infección ? Se cree que los leucocitos funcionan mejor cuando la temperatura del tejido es un poquito por encima de la normal, entonces activan también un poquito la funcion del leucocito

Las citoquinas o los mediadores inflamatorios también activan a que el hígado o promueven que el hígado genere unas proteínas que tienen función antimicrobiana, que son las proteínas hepáticas de fase aguda, la proteína C reactiva y el amiloide A.

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Estas proteinas tiene importancia mas que todo en la clínica, si Uds quieren confirmar que el paciente tiene una respuesta inflamatoria pueden solicitar una PCR, unaproteína C reactiva, si esta elevada o si esta en las nubes ud puede decir “Sí hay una rta inflamatoria en ese paciente” lo mismo con el amiloide.

CLASIFICACION DE LA INFLAMACION

La inflamación se clasifica según el tiempo de evolución en: Aguda o Crónica

INFLAMACION AGUDA

Respuesta inmediata y temprana frente a una lesión tisular (agente agresor)

Puede ser localizada (un barro, compromiso de un segemento del pulmon) o generalizada (Sepsis, una inflamación que compromete todo el lobulo)

De corta duración

Cursa con unos cambios vasculares y de la permeabilidad del vaso sanguíneo que permite que el liquido junto con muchas proteínas llegue al espacio extravascular. La presencia de un liquido extravascular rico en proteínas se llama exudado, esas proteínas de exudado provienen del vaso sanguíneo, o sea que son proteínas que pueden ser ricas en albumina, en las proteínas del Sist de coagulación, y por eso es que en el tejido con respuesta inflamatoria se puede producir fibrina en esa zona, por que el fibrinógeno se sale del vaso sanguíneo, se acumula en el tejido y se convierte posteriormente a fibrina.

CONCEPTOS

Exudado: liquido extravascular de origen inflamatorio con una concentración de proteínas alta, la densidad es por encima de 1, 02

Este exudado se presenta en las respuesta inflamatorias por que los mediadores y el daño tisular aumentan la permeabilidad vascular

Pus: exudado purulento, es una acumulación de tejido destruidos, o sea de detritos celulares, de células necróticas, de restos nucleares, fragmentos de nucleos que han sufrido un proceso de muerte celular por necrosis licuefactiva y tienen una cariorrexis. La pus es un material que es rico en neutrofilos, células muertes, detritos celulares. Es lo mismo decir pus que exudado purulento y la explicación de ese exudado purulento es que hay una gran cantidad de proteínas en el tejido

Vaso sanguíneo, además de un contenido rico en proteínas, cual es la explicación de que además de proteínas se genere lo otro? Aumento en los neutrofilos en la zona afectada, o sea que el mecanismo que explica la fomacion del exudado es la permeabilidad vascular, pero el mecanismo que explica la formación del exudado purulento es aumento de la permeablidad vascular mas la salida en los leucocitos, eso se llama transmigración leucitaria

Entonces si Uds. Ven la inflamación aguda o la inflamacion, la ven como una secuencia, como unos eventos, o una secuencia de acontecimientos ordenada, pueden darse cuenta que lo preimero que se presenta es el cambio vascular, con aumento en la permeabilidad vascular y que si pesiste eso en el tiempo van a llegar neutrofilos ahí para formar un exudado purulento o la pus. Pero para que se forme pus en un órgano o en un tejido se necesita algo de tiempo y se necesita que lo neutrofilos que están en los vasos migren hacia ese tejido, que degranulen y hagan destruccio tisular y de ahí para alla uds ya saben el resto.

Edema: exceso o aumento de líquido intersticial.

Entonces la respuesta inflamatoria puede cursar con edema? Sí, por que cuando se genera un exudado ese tejido también aumenta en liquido, además del exudado hay edema.

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¿En la respuesta inflamatoria siempre se genera pus? No necesariamente, el material purulento y la necrosis licuefactiva es propia de las inflamaciones agudas secundarias a bacterias o a la colonización por bacterias piógenas, bacterias formadoras de pus

Foto: Una autopsia de un paciente de 30 años que se murió por un proceso respiratorio, le hicieron esto, le quitaron si identifica, le quitaron los pulomnes y le encontraron eso en esa cavidad, que características o que es eso ahí? Hay un material, una sustancia ahí, localizada en la cavidad pleural, amarillenta o blanco amarillenta que es propia del exudado purulento, osea ahí esta acumulando material purulento. Como se llama la acumulación de material purulento en la cavidad pleural? Tiene 2 nombres: el piotorax y empiema pleural. Osea que en ese paciente ¿qué mecanismos ocurrieron para que se presentara ese empiema? Hubo vasodilatación vascular, muy probablemente, Hubo persistencia del cuadro inflamatorio con aumento de la permeabilidad vascular, hay exudaddo, debe haber una gran cantidad de proteínas, pero adicionalmente una gran cantidad de detritos, de neutrofilos y de muerte celular, o sea que hay ahí? material purulento, o sea que además del aumento de la permeabilidad vascular, hubo transmigración de los leucocitos, migración de los leucocitos hacia esa zona.

INFLAMACIÓN AGUDA

Característicamente tiene estos elementos patogénicos:

1. Cambios en la microcirculación

2. Cambios en la permeabilidad

3. Transmigración leucocitaria: la movilización de lo leucocitos del espacio intravascular al tejido afectado

1. Cambios en Microcirculacion

Lo primero que sucede luego de un daño tisular, aunque es momentáneo (dura segundos) es una vasoconstricción arteriolar seguida de vasodilatación arteriolar (mediada por histamina) que persiste por mucho más tiempo

La vasodilatación arteriolar permite una disminución de la velocidad del flujo

Los leucocitos casi siempre se ubican en el centro, van rápidamente y están en el centro del vaso sanguíneo, pero cuando hay disminución o enlentecimiento del flujo sanguíneo, el leucocito ya no se ubica en ese centro sino se empieza a ubicar hacia la periferia.

Después de esa vasodilatación arteriolar sigue una vasoconstricción de las vénulas, se enlentece mucho mas la sangre y se acumula en el tejido lesionado. Hay turbulencia en ese flujo y lo leucocitos se ubican en la periferia y empiezan a rodar en el vaso.

Hay Estasis sanguínea y rodamiento de los leucocitos.

Otra característica que es importante y tiene que ver más que todo con la extravasación de las proteínas plasmáticas y la acumulación de fibrina y de fibrinógeno en ese tejido, es que se forma un trombo, un trombo de fibrina o un coagulo de fibrina, para aislar el tejido.

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Fotos para explicar el proceso: Inicialmente la primera fase tiene que ver con vasoconstricción arteriolar, seguida la segunda fase por una vasdilatacion, eso explica de los 5 signos cardinales, luego se da la vasoconstricción venular, aumenta la presión hidrostática en este tejido y junto con el aumento de la permeabilidad vascular permite la salida de las proteínas plasmáticas y que se genere el trombo en esa zona, o sea el coagulo de fibrina.

Fotografia de un apendice cecal, ese apendice en la serosa presenta algunos cambios vasculares que sugiere una inflamación: Congestion de los vasos, el aumento en el grosor de esos vasos sanguíneos. ¿Qué proceso es el que esta predominando en esta etapa inicial de la inflamación aguda? Cambio en la micro circulación, principalmente vasodilatación; si adicionalmente empieza haber aumento de la permeabilidad vascular en esa serosa y deposito de fibrina en la parte más externa de la serosa, ¿como se veria esa serosa? ¿Se veria lisita o se veria opaca? Se empieza a ver opaca y filamentosa, ese es el otro paso que sucede en estos pacientes que desarrollan apendicitis aguda, pero esta es una apendicits que se reseco, se hizo apendicectomia en la etapa temprana de la inflamacion aguda, si hubieran esperado otras

10-8-12 horas cuando ya empezaban a llegar los leucocitos o cuando ya se generara la membrana de fibrina los cambios en la serosa serian diferentes

Lo que sucede casi al mismo momento de la vasodilatación es el aumento en la permeabilidad vascular o los cambios en la permeabilidad

2. Cambios en la permeabilidad

Propósito biológico: diluir y neutralizar el agente agresor, permitir que las proteínas plasmáticas lleguen al sitio lesionado para que se genere el coagula de fibrina, se aislé ese tejido.

Para que se genere el aumento de la permeabilidad vascular existen 3 mecanismos:

- CONTRACCION ENDOTELIAL: mediado por histamina. La histamina genera que entre las células endoteliales se empiezen a obsevar unas aperturas que permiten el paso de proteínas; esta contracción endotelial es inmediata pero es transitoria (dura aprox. 30 min), por eso es que la respuesta inflamatoria leve o la inflamación leve, en donde solamente se activo el mastocito para que se liberara la histamina, esas inflamaciones duran 15, 30, 20 minutos, Pero si es una infección severa o pasa suficiente tiempos para que se liberen ciertas citoquinas se puede generar el segundo mecanismo que explica el aumento de la permeabilidad vascular que es la retracción del endotelio

- LA RETRACCIÓN DEL ENDOTELIO tiene que ver mas que todo con cambios en la configuración de la citoarquitectura de la celula endotelial, osea la celula endotelial se modifica un poco, hace que se retraiga y que las brechas o los espacios que antes eran un poquito pequeños sean mucho mas grandes. Entonces, la extravasación de proteínas en esa retracción endotelial, primero q eue todos mayor y segundo dura mucho más tiempo el aumento de la permeabilidad vascular, mas o menos unas 12, 15 horas puede durar esa retracción endotelial, a veces mas; y es mediad por citoquinas, TNF y IL 1.

- El otro mecanismo por el cual se puede dar aumento de la permeabilidad vascular Es la NECROSIS DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES, cuando hay muerte de esas células, ¿Por que se pude presentar muerte celular? En infecciones bacterianas con daño tisular, en lesiones térmicas severas, o cuando los leucocitos llegan a la zona y se degranulan y destruyen el tejido. ¿Qué pasa con esa necrosis endotelial? cuando se presenta la respuesta es inmediata y es sostenida, dura muchísimo tiempo.

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Foto: Miren la evolucion de una apendicits aguda en esa fotogrfia, además de los cambios vasculares que les llama la atención de la serosa de ese apéndice cecal, no se si ven muy bien, pero acá en este lado, hacia este ladito hay unas membranitas blanquecinas, esas membranitas tiene que ver con el depósito de proteínas de fibrina en la seorosa y también tienen que ver con el aflujo de neutrofilos en esa zona

Cuando solamente lo que solamente uno encuentra en la serosa en un órgano es fibrina uno hablaria de un Exudado fibrinoso, porque solamente uno encuentra fibrina. Pero si persiste en el tiempo ese exudado y llegan los luecocitos a esa zona, uno hablaría de exudado fibrino-purulento o exudado purulento

Entonces veamos la secuencia de una inflamación aguda, por bacterias: cambios vascualres; aumento en la permeabilidad vascular con exudado, inicialmente seroso porque solo hay liquido, posteriormente la fibrina, o sea Exudado fibrinoso, después Exudado purulento, cuando llegan los leucocitos

Cuando en un órgano hay exudado rico en proteínas pero no han alcanzado a salir el fibrinógeno, ni se ha formado la fibrina, uno habla de un exudado de tipo fribroso, osea es liquido, pero es rico en proteínas. Cuando además de esas proteínas sale también la fibrina habla uno de exudado fibrinoso, cuando además de la fibrina hay leucocitos uno habla de exudad fibrino-purulento y cuando uno solamente encuentra pus Exudado purulento

Por eso es que la apendicits aguda es apendicitis aguda edematosa, cuando solo hay cambios vasculares; apendicitis aguda fibrino-purulenta y despues apendicitis aguda ganrenosa, cuando se perfora la pared

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