infecciones por virus zika: impacto en la infancia

Infecciones por virus Zika:impacto en la infancia

Marco Aurélio P. SáfadiProfesor Adjunto FCM de la Santa Casa de San PabloBrasil

ZIKA VIRUS• Zika es una arbovirus del género flavivirus - familia

Flaviviridae (como DNV, YFV, JEV, WNV y SLE).

• Zika fue aislado en un mono Rhesus en 1947 en la selva

Zika, en Uganda. Pocos casos reportados en humanos

hasta el año 2007, cuando se produjo un brote de Zika en la

isla de Yap, Micronesia.

• Dos linajes principales: africano y asiático.

• Transmitido por mosquitos (Aedes). Otros mecanismos de

transmisión identificados (sexual, transfusional, intrauterina).

http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/20/6/14-0138_article Favoretto S et al. bioRxiv Apr. 20, 2016

http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/20/6/14-0138_article

Modos de transmisión

• Vector (mosquito)

• In útero

• Sexual

• Transfusión de sangre

y hemoderivados

Sáfadi and Nascimento-Carvalho. Pediatr Infect Dis Journal 2016

Basu and Tumban Virology Journal (2016) 13:165

Situación epidemiológica

• En mayo de 2015 fue confirmada la transmisión autóctona en Brasil1.

• En 2016 se reportaron 215.319 casos probables de Zika en Brasil, de los cuales se confirmaron 130.701.

• 2016: incidencia de 105 casos/100.000 hab.1 Se destacan Mato Grosso, Tocantins, Bahia y Rio de Janeiro.

• En 2017 fueron confirmados 1320 casos hasta la semana 12 (número de casos 30 veces menor que en igual período de 2016).

2016 2017MoH, Zika webpage. 2017

Situación epidemiológica

Global spread of Zika virus, 2016

Manifestaciones clínicas• El período de incubación en humanos es de 3 a 14 días luego de la

picadura del mosquito infectado.

• Asintomático en la mayoría de los casos, pero con una gran variedad de síntomas “dengue-like”.

• Fiebre, rash pruriginoso, artralgia, hiperemia conjuntival. Otros síntomas incluyen mialgia, dolor de cabeza, edema de extremidades, dolor retro-orbital y vómitos.

• El cuadro, en general, es leve con una duración de pocos días.

Ioos et al. Médecine et maladies infectieuses 44 (2014)

Manifestaciones clínicas

Diagnóstico laboratorial

• RT-PCR: en los primeros días luego del inicio de los síntomas (fase aguda, período de viremia). ARN puede ser detectado en el suero y la orina por técnicas moleculares (convencional o real-time RT-PCR). Primeros 14 días.

• Serología (ELISA o inmunofluorescencia): IgM aparece 5 a 6 días después del inicio de los síntomas. Aumento de 4 x en los títulos de AC neutralizantes (PRNT) (puede haber reacción cruzada con AC de dengue y

otros flavivirus,).CDC ZIKV webpage. 2017

• Complicaciones neurológicas

• Síndrome congénito

• Estudio caso-control mostrando evidencias de que la infección por zika se asoció al síndrome

de Guillain-Barré.

Lancet, 2016

Aumentos en la incidencia del Síndrome de Guillain–Barré en comparación con el período anterior a la circulación de Zika:

• Bahia (172%),

• Colombia (211%),

• Rep. Dominicana (150%),

• El Salvador (100%),

• Honduras (144%),

• Surinam (400%),

• Venezuela (877%)

Las tasas de Guillain– Barré fueron 28% más altas en pacientes de sexo masculino (riesgo relativo, 1.28; 95% CI, 1.09 to 1.50) y consistentemente mayores en edades más avanzadas.

Santos et al. NEJM 2016

• En el segundo semestre de 2015 varios pediatras de Natal, Recife, Salvador y otras capitales del Nordeste comenzaron a observar un aumento desproporcionado de casos de microcefalia y otras alteraciones congénitas en las maternidades sin una causa detectable.

Las malformaciones neurológicas se caracterizan predominantemente por

microcefalia y calcificaciones cerebrales, más lisencefalia con agenesia del cuerpo

calloso y displasia cerebelar también fueron reportadas.

Dr C. Brito/K. Luz

Dr C. Brito/K. Luz

• Zika virus is highly neurotropic in mice and no virus has been recovered from tissues other than the brains of infected mice

DICK GW, ZIKA VIRUS (II). PATHOGENICITY AND PHYSICAL PROPERTIES. TROPICAL MEDICINE AND HYGIENE. 46 (5): 521-534. No. 5. September, 1952

IgM ELISA para ZIKA

en LCR de 30 RN

con microcefalia en Brasil

• Muestras de LCR y de suero fueron testeadas para IgM específicos para virus Zika por un método de ELISA por captura.

• IgM específico para Zika fue detectado en 30 (97%) de 31 muestras de LCR y en 28 (90%) de 31 muestras de suero.

Cordeiro M et al. Lancet, 2016

NEJM, 2016

• 3 lactantes con microcefalia con hallados oculares unilaterales involucrando la región macular.

Ventura C. Lancet, 2016

Tiempo entre la enfermedad

exantemática atribuida al ZIKV

y la ocurrencia de casos

de S. de Guillain-Barré y de Microcefalia, Salvador, Brasil

Acute rash cases

Paploski IAD, et al. Emerg Infect Dis. 2016 Aug





Acute rash cases

GBScases


5-9 weeks





Acute rash cases

GBScases

Microcephalycases


5-9 weeks

30-33 weeks

116 embarazadas infectadas por ZIKV.

Alteraciones clínicas y/o de imagen cerebral en 42% de los lactantes.

Brasil P et al. NEJM, 2016

(55% de los embarazos tuvieron desenlaces adversos en el feto luego de la infección materna en el primer trimestre, 52% luego de la infección materna en el segundo trimestre, y 29% luego de la infección materna en el tercer trimestre).

Estudio caso-control mostrando que la epidemia de microcefaliase asoció a la infección congénita por ZIKV

Araujo T et al. Lancet Infect Dis 2016; 16: 1356–63

Evidencia de que la infección materna por ZIKV durante el primer trimestre de gestación puede resultar en daños al feto y a la placenta.

Lancet, August 2016

Edad promedio: 47 años (35–57)

Duración promedio de los síntomas de infección por ZIKV: 4 días (3–5)

Tiempo promedio entre el inicio de los síntomas de ZIKV y el inicio del cuadro de SGB: 7 días (3–10)

Parra B et al. NEJM, October 5, 2016

Masc, 2 meses. Nascido el 02/enero/2016 con 40 semanas de gestación, 3095g; 48cm; PC 32,5cm. Madre relata cuadro febril pruriginoso en la semana 26 de embarazo. El marido presentó cuadro similar 3 semanas antes, luego de retornar del nordeste.

NEJM, 2016

Masc, 2 meses. Nascido el 02/enero/2016 con 40 semanas de gestación, 3095g; 48cm; PC 32,5cm. Madre relata cuadro febril pruriginoso en la semana 26 de embarazo. El marido presentó cuadro similar 3 semanas antes, luego de retornar del nordeste.

NEJM, 2016

Resultados Positivos para Zika (PCR) en sangre, orina y saliva a los 55 días y nuevamente a los 70 días. IgM+ y IgG +

Este caso es intrigantey trae a discusión puntos importantes:

1. La verdadera carga de la enfermedad congénita asociada a ZIKV probablemente es subestimada, asumiendo que es probable que una significativa proporción de los RN afectados tienen manifestaciones subclínicas al nacer, sin microcefalia, impidiendo su diagnóstico con los métodos actuales de búsqueda, por lo menos hasta fases posteriores de la infancia y la adolescencia.

2. Si la viremia persistente está presente en estos lactantes infectados intraútero, ¿no podremos esperar acción del virus en el SNC luego del nacimiento? NEJM, 2016

• Embarazadas infectadas en el primer trimestre con Zika tienen un riesgo de aproximadamente 1% de tener un recién nascido con microcefalia.

Lancet, 2016 Published online March 15, 2016

Microcefalia por ZIKV

• Brasil hasta Abril/2017: 3.536 casos sospechosos de microcefalia posiblemente relacionados a la infección por el virus Zika y otras etiologías infecciosas*.

• 211 casos confirmados en laboratorio para ZIKV*.*(Ministerio de Salud, Brasil)

Países con casos confirmadosde microcefalia:

Brasil, Colombia, Cabo Verde, Martinica, Panamá, El Salvador, Paraguay, Guyana Francesa, Puerto Rico, Canadá, EUA, Costa Rica, Guatemala, Honduras, República Dominicana, Haití y Surinam.

Hearing Loss in Infants with Microcephaly and Evidence of Congenital Zika Virus Infection —

Brazil, November 2015–May 2016

• Infección congénita por Zika virus parece estar asociada a la pérdida auditiva neurosensorial.

• Entre 70 niños con microcefalia y evidencia laboratorial de infección congénita por Zika , 4 de 69 (5,8%) presentaron pérdida auditiva neurosensorial sin otras causas posibles.

• Tendencia de mayor riesgo de microcefalia en embarazadas infectadas durante el primer trimestre de embarazo y en casos más graves.

MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016;65:917–919

Potenciales intervenciones terapéuticas

• Cloroquina mostró actividad antiviral contra el ZIKV en células VERO, endotelio microvascular humano cerebral y células tronco neuronales.

• Cloroquina redujo in vitro el número de células infectadas por ZIKV y la muerte celular promovida por ZIKV infection sin efectos citotóxicos

Delvecchio R et al. bioRxiv, May. 2, 2016

• Suero de pacientes convalecientes presentaron AC neutralizantes para diferentes cepas de ZIKV.

Vacunas

• Vacunas basadas en ADN (NIH)

• Vacunas con ARNm

• Vacunas Inactivadas

• Vacunas vivas atenuadas quiméricas

Puntos principales

• Se anticipa la continuación de co-circulación de dengue, zika y chikungunya en Brasil en los próximos anos.

• Es necesario un mejor conocimiento de las potenciales complicaciones neurológicas asociadas al ZIKV y al papel de infecciones subsiguientes con diferentes flavivirus (DENV, ZIKV).

• Por primera vez se demostró la potencial teratogenicidad del Zika.

• Estudios epidemiológicos son necesarios para aclarar muchas de las dudas aún no respondidas.

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