infecciones en pacientes hematológicos tratados con ... hematologia-dr_aguado_terapias...

Aula Interactiva en HematologíaAula Interactiva en HematologíaAula Interactiva en HematologíaAula Interactiva en Hematología

Infecciones en Pacientes Infecciones en Pacientes Infecciones en Pacientes Infecciones en Pacientes Hematológicos Tratados con Hematológicos Tratados con

Terapias BiológicasTerapias BiológicasHematológicos Tratados con Hematológicos Tratados con

Terapias BiológicasTerapias BiológicasTerapias BiológicasTerapias BiológicasTerapias BiológicasTerapias Biológicas

José María Aguado, Unidad de Enfermedades Infecciosas

H it l U i it i “12 d O t b ” M d id

José María Aguado, Unidad de Enfermedades Infecciosas

H it l U i it i “12 d O t b ” M d idHospital Universitario “12 de Octubre”, Madrid. Hospital Universitario “12 de Octubre”, Madrid.

Madrid, 7 de Abril de 2010Madrid, 7 de Abril de 2010

Un poco de Historia…Un poco de Historia…Un poco de Historia…Un poco de Historia…Un poco de Historia…Un poco de Historia…Un poco de Historia…Un poco de Historia…

Hace un siglo Paul Erlich propuso por primera vez el Hace un siglo Paul Erlich propuso por primera vez el uso de anticuerpos dirigidos contra el cáncer como uso de anticuerpos dirigidos contra el cáncer como Hace un siglo Paul Erlich propuso por primera vez el Hace un siglo Paul Erlich propuso por primera vez el uso de anticuerpos dirigidos contra el cáncer como uso de anticuerpos dirigidos contra el cáncer como “balas mágicas”“balas mágicas”“balas mágicas”“balas mágicas”

En 1975 Köhler y Milstein desarrollaron la técnica de En 1975 Köhler y Milstein desarrollaron la técnica de hibridomas que permitió obtener Acs Ms frente a unhibridomas que permitió obtener Acs Ms frente a unEn 1975 Köhler y Milstein desarrollaron la técnica de En 1975 Köhler y Milstein desarrollaron la técnica de hibridomas que permitió obtener Acs Ms frente a unhibridomas que permitió obtener Acs Ms frente a unhibridomas que permitió obtener Acs Ms frente a un hibridomas que permitió obtener Acs Ms frente a un determinado antígeno en grandes cantidades y por determinado antígeno en grandes cantidades y por este trabajo recibieron el Premio Nobel de Medicina eneste trabajo recibieron el Premio Nobel de Medicina en

hibridomas que permitió obtener Acs Ms frente a un hibridomas que permitió obtener Acs Ms frente a un determinado antígeno en grandes cantidades y por determinado antígeno en grandes cantidades y por este trabajo recibieron el Premio Nobel de Medicina eneste trabajo recibieron el Premio Nobel de Medicina eneste trabajo recibieron el Premio Nobel de Medicina en este trabajo recibieron el Premio Nobel de Medicina en 19841984este trabajo recibieron el Premio Nobel de Medicina en este trabajo recibieron el Premio Nobel de Medicina en 19841984

i bi ló ii bi ló ii bi ló ii bi ló iTerapias biológicasTerapias biológicasTerapias biológicasTerapias biológicas

Producto biológicamente derivado que incluye:Producto biológicamente derivado que incluye:Producto biológicamente derivado que incluye:Producto biológicamente derivado que incluye:

Anticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonalesAnálogos de receptoresAnálogos de receptoresAnticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonalesAnálogos de receptoresAnálogos de receptoresMoléculas quiméricas pequeñas que seMoléculas quiméricas pequeñas que seunen o semejan receptores molecularesunen o semejan receptores molecularesMoléculas quiméricas pequeñas que seMoléculas quiméricas pequeñas que seunen o semejan receptores molecularesunen o semejan receptores molecularesunen o semejan receptores molecularesunen o semejan receptores molecularesunen o semejan receptores molecularesunen o semejan receptores moleculares

Anticuerpos MonoclonalesAnticuerpos MonoclonalesAnticuerpos MonoclonalesAnticuerpos MonoclonalesAnticuerpos Monoclonales Anticuerpos Monoclonales Anticuerpos Monoclonales Anticuerpos Monoclonales

“momab”“momab” “imab”“imab” “umab”“umab”CDR

momab momab imabimab umabumab

Quiméricos ~50% humanos HumanizadosMurinos Quiméricos ~50% humanosReemplazamiento de la región constante

del ratón por una región humana constante

Humanizados >95% humanos

Multani PS, Grossbard ML. J Clin Oncol. 1998;16:3691-3710. Farah RA, et al. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 1998;8:321-356. Cortesía Dr. M. Salavert

Mecanismos Citotóxicos de los Mecanismos Citotóxicos de los A ti M l lA ti M l l

Mecanismos Citotóxicos de los Mecanismos Citotóxicos de los A ti M l lA ti M l lAnticuerpos MonoclonalesAnticuerpos MonoclonalesAnticuerpos MonoclonalesAnticuerpos Monoclonales

Células EfectorasComplemento

Apoptosis RadiaciónRadionúclidos

ToxinasFármacos

Cortesía Dr. M. Salavert

Nuevas Dianas TerapéuticasNuevas Dianas TerapéuticasNuevas Dianas TerapéuticasNuevas Dianas TerapéuticasNuevas Dianas TerapéuticasNuevas Dianas TerapéuticasNuevas Dianas TerapéuticasNuevas Dianas Terapéuticas

Receptores Factor Crecimiento Epidérmico (EGFR)

Inhibidores actividad tirosin quinasa

BCR-ABL

M-TOR

Integrinas

TNF-alfa

CD20, CD33, CD52

Integrinas

Factor Crecimiento Vasculo Endotelial (VEGF)

Productos Biológicos aprobados Productos Biológicos aprobados Monoclonal Antibodies (MABs)Monoclonal Antibodies (MABs)

Nombre genérico Nombre comercial & Compañía Área Terapéutica (1ª Fecha de Aprobación)

Muromonab-CD3 Orthoclone OKT®3 Acute allograft rejection in renal transplant (O th Bi t h) ti t (1986) H t d Li t l t (1993)

Monoclonal Antibodies (MABs)Monoclonal Antibodies (MABs)

(Ortho Biotech) patients (1986); Heart and Liver transplant (1993)

Basiliximab Simulect® (Ligand/Novartis) Acute organ transplant rejection (1998)

Daclizumab Zenapax® (PDL/Roche) Kidney transplant, acute rejection, EICH (1997)p ( / ) y p , j , ( )

Palivizumab Synagis® (MedImmune/PDL) Prevention of RSV & fatal pneumonia, children (1998)

Infliximab Remicade® (Centocor/J&J) Crohn’s disease (1998); Rheumatoid arthritis (2000)

Abciximab ReoPro® (Centocor/Eli Lilly) Prevention of blood clots afterPTCA (1994); Unstable angina prior to PTCA (1997)

Rituximab Rituxan® (IDEC/Genentech) Low grade non-Hodgkins lymphoma (1997)

Trastuzumab Herceptin® (Genentech/PDL) Metastatic breast cancer (Her 2 Neu+) (1998)

Gemtuzumab Mylotarg® (Wyeth/PDL) Acute myeloid leukemia, CD33+ (2000)

Alemtuzumab Campath® (Ilex/Millenium) Chronic lymphocytic leukemia (2001)

Ibritumomab In-111 Zevalin™ (IDEC) B-Cell non-Hodgkins lymphoma (2002)

Ad li b H i (Abb ) Rh id h i i (2003)Adalimumab Humira (Abbott) Rheumatoid arthritis (2003)

Omalizumab Xolair (Genentech/Novartis/Tanox) Asthma (2003)

Tositumomab I-131 Bexxar (Corixa/GSK) CD20+ Follicular Non-Hodgkins Lymphoma (2003)

Monoclonales e Infección:Monoclonales e Infección:Monoclonales e Infección: un binomio complejo

Monoclonales e Infección: un binomio complejo

Es difícil encontrar causalidad (enfermedad deEs difícil encontrar causalidad (enfermedad deEs difícil encontrar causalidad (enfermedad de base e inmunosupresores)

Es difícil encontrar causalidad (enfermedad de base e inmunosupresores)

Su efecto suele ser muy prolongado

Su supresión no reduce el riesgo de forma

Su efecto suele ser muy prolongado

Su supresión no reduce el riesgo de formaSu supresión no reduce el riesgo de forma inmediata

Su supresión no reduce el riesgo de forma inmediata

Puede producirse un empeoramiento paradójico Puede producirse un empeoramiento paradójico

Clasificación AcMos y Nuevas Clasificación AcMos y Nuevas yMoléculas en Hematología

yMoléculas en Hematología

AcMos antilinfocitariosAcMos antilinfocitariosAcMos antilinfocitariosAcMos anti receptores mieloidesAcMos antilinfocitariosAcMos anti receptores mieloidespAcMos anti TNF e IL2

pAcMos anti TNF e IL2Inhibidores Tirosin Kinasa Inhibidores Tirosin Kinasa Otras moléculasOtras moléculas

Salvana EM and Salata R Clin Microbiol Rev 2009;22:274-90

AlemtuzumabAlemtuzumabAlemtuzumabAlemtuzumabAlemtuzumabAlemtuzumabAlemtuzumabAlemtuzumab

A l l h i d (C th 1HA l l h i d (C th 1H®®))Ac monoclonal humanizado. (Campath 1HAc monoclonal humanizado. (Campath 1H®®))Dirigido frente receptor CD52 (Linfocitos T, linfocitos Dirigido frente receptor CD52 (Linfocitos T, linfocitos B, macrófagos, monocitos y timocitos).B, macrófagos, monocitos y timocitos).Tratamiento de neoplasias linfoides (LLCTratamiento de neoplasias linfoides (LLC--B) B) p (p ( ))Neutropenia < 500 transitoria en el 25% de los Neutropenia < 500 transitoria en el 25% de los pacientespacientespacientes.pacientes.Recuperación inmunológica lenta (9Recuperación inmunológica lenta (9--12 meses).12 meses).Alt i d i f i t i tAlt i d i f i t i tAlto riesgo de infecciones oportunistas.Alto riesgo de infecciones oportunistas.

Expresión del CD52Expresión del CD52Expresión del CD52Expresión del CD52Expresión del CD52Expresión del CD52Expresión del CD52Expresión del CD52E l h átiE l h átiEn cels. hemáticasEn cels. hemáticas

Linfocitos Linfocitos --BBExpresión en otros tipos Expresión en otros tipos

celularescelularesLinfocitos Linfocitos BBLinfocitos Linfocitos --TT Órganos reproductivos Órganos reproductivos

masculinosmasculinosMonocitosMonocitosMacrófagosMacrófagos

PielPiel

No se expresa:No se expresa:MacrófagosMacrófagosTimocitosTimocitos

No se expresa:No se expresa:EritrocitosEritrocitos

Granulocitos (<5%)Granulocitos (<5%) PlaquetasPlaquetasCélulas madre Células madre h t étih t étihematopoyéticashematopoyéticas

Recuentos de CD4+ < 200Recuentos de CD4+ < 200Recuentos de CD4+ < 200Recuentos de CD4+ < 200Recuentos de CD4+ < 200Recuentos de CD4+ < 200Recuentos de CD4+ < 200Recuentos de CD4+ < 200

B lB l 11/89 (12%)11/89 (12%)Basales: Basales: 11/89 (12%)11/89 (12%)

30 Días del estudio:30 Días del estudio: 84/86 (98%)84/86 (98%)

2 Meses de seguimiento:2 Meses de seguimiento: 23/55 (42%)23/55 (42%)2 Meses de seguimiento:2 Meses de seguimiento: 23/55 (42%)23/55 (42%)

4 Meses de seguimiento :4 Meses de seguimiento : 8/30 (27%) 8/30 (27%)

Complicaciones infecciosas de Campath Complicaciones infecciosas de Campath 1H en neoplasias linfoides1H en neoplasias linfoides

Complicaciones infecciosas de Campath Complicaciones infecciosas de Campath 1H en neoplasias linfoides1H en neoplasias linfoides1H en neoplasias linfoides1H en neoplasias linfoides1H en neoplasias linfoides1H en neoplasias linfoides

E stu d io P t/d x H S V % P C P C M V A sp C a n d S e p s is O tro sE stu d io P t/d x H S V % P C P%

C M V%

A sp%

C a n d%

S e p s is%

O tro s%

L u n d in e t l

5 0 /NH L

4 4 2 6 4 2 6 18 14 a l H L

T a n g e t a l 7 /N H L 7 1 14 14 2 0

O ste b o rg e t a l

2 9 /C LL

3 8 13 14

P a w so n 15 /t- 2 0 6 ,7 6 ,7 e t a l

/P L L

, ,

R a i e t a l 13 /C L L 2 3 3 1 7 ,7 7 ,7 7 ,7

N u lly B ro w n e t

a l

5 N H L ,2 C L L

7 1 14

a l

Flynn et al, Curr Opin Oncol, 2000Flynn et al, Curr Opin Oncol, 2000

CID 2006; 43(1): 16-24

Profilaxis Antiinfecciosa durante el Profilaxis Antiinfecciosa durante el tratamiento con Alemtuzumabtratamiento con Alemtuzumab

Profilaxis Antiinfecciosa durante el Profilaxis Antiinfecciosa durante el tratamiento con Alemtuzumabtratamiento con Alemtuzumabtratamiento con Alemtuzumabtratamiento con Alemtuzumabtratamiento con Alemtuzumabtratamiento con Alemtuzumab

AntiAnti--Pneumocystis jiroveciPneumocystis jiroveciy jy jCotrimoxazol ds 3/semana (2 meses mínimo o según CD4)Cotrimoxazol ds 3/semana (2 meses mínimo o según CD4)Alternativas: Pentamidina nebulizada, dapsonaAlternativas: Pentamidina nebulizada, dapsonaAlternativas: Pentamidina nebulizada, dapsonaAlternativas: Pentamidina nebulizada, dapsona

AntiAnti--HerpesvirusHerpesvirusFamciclovir 250 mg/12h ; ValaciclovirFamciclovir 250 mg/12h ; ValaciclovirFamciclovir 250 mg/12h ; ValaciclovirFamciclovir 250 mg/12h ; Valaciclovir

AntiAnti--CMVCMV (incidencia 3(incidencia 3--10%)10%)Ag. pp65 o PCR de CMV (1/semana; semanas 2Ag. pp65 o PCR de CMV (1/semana; semanas 2--8) 8)

GCV / FoscarnetGCV / FoscarnetAntifúngicaAntifúngica (opcional) ¿GM?(opcional) ¿GM?

Fluconazol (50Fluconazol (50--200 mg)200 mg)Fluconazol (50Fluconazol (50 200 mg)200 mg)ItraconazolItraconazol

RituximabRituximabRituximabRituximabRituximabRituximabRituximabRituximabAc monoclonal quimérico dirigido al receptor CD20 presente Ac monoclonal quimérico dirigido al receptor CD20 presente en los linfocitos B. en los linfocitos B. LNH (bajo grado refractarios o recidivas)LNH (bajo grado refractarios o recidivas)( j g )( j g )Asociado a una reducción de los linfocitos B que no se Asociado a una reducción de los linfocitos B que no se recupera hasta los 9recupera hasta los 9--12 meses12 mesesrecupera hasta los 9recupera hasta los 9--12 meses.12 meses.Raras ocasiones: neutropenia.Raras ocasiones: neutropenia.Su asociación a otros regímenes de quimioterapia aumenta el Su asociación a otros regímenes de quimioterapia aumenta el riesgo de neutropenia.riesgo de neutropenia.Asociación con infecciones graves generalmente virales.Asociación con infecciones graves generalmente virales.

Hepatitis B, VVZ, VHS y parvovirus B19.Hepatitis B, VVZ, VHS y parvovirus B19.No hay establecidas pautas de profilaxis.No hay establecidas pautas de profilaxis.

Rituximab e infecciónRituximab e infecciónRituximab e infecciónRituximab e infecciónInfecciones bacterianas:Infecciones bacterianas: (resultados controvertidos en la (resultados controvertidos en la literatura) literatura)

Rituximab e infecciónRituximab e infecciónRituximab e infecciónRituximab e infección

Neutropenia Neutropenia Hipogammaglobulinemia ???Hipogammaglobulinemia ???

Infecciones víricas:Infecciones víricas:Reactivaciones virus hepatitis B: se aconseja profilaxis Reactivaciones virus hepatitis B: se aconseja profilaxis con lamivudina en HBsAg+ y HBsAgcon lamivudina en HBsAg+ y HBsAg-- con Anti HBc+con Anti HBc+LMP: pacientes TPH, quimioterapiaLMP: pacientes TPH, quimioterapiaR ti ió CMV VVZ VHS i B19R ti ió CMV VVZ VHS i B19Reactivación CMV, VVZ, VHS, parvovirus B19Reactivación CMV, VVZ, VHS, parvovirus B19

Infecciones fúngicas:Infecciones fúngicas:C d AI i t LLA PTI LL LHC d AI i t LLA PTI LL LHCasos de AI en pacientes con LLA, PTI, LL, LHCasos de AI en pacientes con LLA, PTI, LL, LHAuto TPH: fludarabina y rituximabAuto TPH: fludarabina y rituximabNeumonia por PJNeumonia por PJNeumonia por PJNeumonia por PJ

Arnold DM et al. Ann Intern Med. 2007;146:25-33

Permisividad para amplificar la replicación del VHB (bajo Permisividad para amplificar la replicación del VHB (bajo alto nivel)alto nivel)p p p ( jp p p ( j ))Incluso pese a la resolución de hepatitis aguda previa por VHB y Incluso pese a la resolución de hepatitis aguda previa por VHB y coexistencia de anticuerpos anticoexistencia de anticuerpos anti--HBsHBsMutantes de escape del VHB persistente en reservorios o santuariosMutantes de escape del VHB persistente en reservorios o santuariosMutantes de escape del VHB persistente en reservorios o santuarios Mutantes de escape del VHB persistente en reservorios o santuarios explicarían hepatitis fulminanteexplicarían hepatitis fulminante

Leucoencefalopatía Multifocal Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva y Rituximab (57 casos)Progresiva y Rituximab (57 casos)

Incidencia no conocida

Tiempo transcurrido ultima dosis: 5.5 meses

Incidencia no conocida

Tiempo transcurrido ultima dosis: 5.5 meses

Mortalidad elevadaMortalidad elevada

Carson KR et al. Blood 2009;113:Carson KR et al. Blood 2009;113:

AcMos AntilinfocitariosAcMos AntilinfocitariosEstrategiaEstrategia Defecto Defecto

predominantepredominante Infecciones predominantesInfecciones predominantespp

AlemtuzumabAlemtuzumab AlteraciAlteracióón inmunn inmun

CMV, herpesvirus, v. CMV, herpesvirus, v. respiratorios, adenovirus, respiratorios, adenovirus,

parvovirus B19parvovirus B19Alemtuzumab Alemtuzumab (anti(anti--CD52)CD52)

AlteraciAlteracióón inmun. n inmun. celular (CD4+)celular (CD4+)

parvovirus B19, parvovirus B19, micobacterias tuberculosas micobacterias tuberculosas y aty atíípicas, picas, PneumocystisPneumocystis, ,

h t LMPh t LMPhongos y otros. LMPhongos y otros. LMPRituximab Rituximab (anti(anti CD20)CD20)

AlteraciAlteracióón inmun. n inmun. celular (linfocitos B)celular (linfocitos B)

VVZ, VHS, parvovirus B19, VVZ, VHS, parvovirus B19, hepatitis VHB LMPhepatitis VHB LMP(anti(anti--CD20)CD20) celular (linfocitos B)celular (linfocitos B) hepatitis VHB, LMPhepatitis VHB, LMP

Ibritumomab tiuxetan

AlteraciAlteracióón inmun. n inmun. celular (CD4+)celular (CD4+)

Mas infecciones que Mas infecciones que rituximab. Citopeniarituximab. Citopeniatiuxetan

(anti(anti--CD20)CD20)( )( ) rituximab. Citopenia rituximab. Citopenia

prolongadaprolongadaTositumomab I131 ( i( i CD20)CD20)

AlteraciAlteracióón inmun. n inmun. l l (CD4 )l l (CD4 )

Relacionadas con Relacionadas con iiI131 (anti(anti--CD20)CD20) celular (CD4+)celular (CD4+) neutropenianeutropenia

GemtuzumabGemtuzumabGemtuzumabGemtuzumabGemtuzumabGemtuzumabGemtuzumabGemtuzumabAc monoclonal humanizado conjugado con Ac monoclonal humanizado conjugado con caliqueamicina (Mylotargcaliqueamicina (Mylotarg))Dirigido frente receptor CD33 (neutrófilos y Dirigido frente receptor CD33 (neutrófilos y g p ( yg p ( yprecursores mieloides; no expresado por células precursores mieloides; no expresado por células pluripotenciales)pluripotenciales)pluripotenciales).pluripotenciales).Tratamiento de LMA CD33Tratamiento de LMA CD33--positiva en recidivapositiva en recidivaMielosupresion intensa.Mielosupresion intensa.Recuperación inmunológica más rápida.Recuperación inmunológica más rápida.Recuperación inmunológica más rápida.Recuperación inmunológica más rápida.Alto riesgo de infecciones bacterianas por Alto riesgo de infecciones bacterianas por

t it ineutropenia.neutropenia.

A M A ti R t Mi l idA M A ti R t Mi l idA M A ti R t Mi l idA M A ti R t Mi l idAcMos Anti Receptores MieloidesAcMos Anti Receptores MieloidesAcMos Anti Receptores MieloidesAcMos Anti Receptores Mieloides

DefectoDefecto InfeccionesInfeccionesEstrategiaEstrategia Defecto Defecto predominantepredominante

Infecciones Infecciones predominantespredominantes

GemtuzumabGemtuzumab Mi l iMi l ióóGemtuzumabGemtuzumab(conjugado con (conjugado con caliqueamicina)caliqueamicina)( ti( ti CD33)CD33)

MielosupresiMielosupresióón n significativa significativa (reversible)(reversible)

Sepsis, neumonSepsis, neumonííaa(anti(anti--CD33) CD33) (reversible)(reversible)

GentuzumabGentuzumabGentuzumabGentuzumabGentuzumabGentuzumabGentuzumabGentuzumab

2020

151516%

Profilaxis: MedidasProfilaxis: MedidasProfilaxis: MedidasProfilaxis: Medidas

es (%

) 1515 Profilaxis: Medidas Profilaxis: Medidas del neutropénicodel neutropénico

Profilaxis: Medidas Profilaxis: Medidas del neutropénicodel neutropénico

acie

nte 1010

7%

4%Pa 55

Sepsis Neumonia Mucositis00

Data on file. Wyeth-Ayerst, St. Davids, PA.

A M I hibid TNFA M I hibid TNFA M I hibid TNFA M I hibid TNFAcMos Inhibidores TNFAcMos Inhibidores TNFAcMos Inhibidores TNFAcMos Inhibidores TNF

DefectoDefecto InfeccionesInfeccionesFármacoFármaco Defecto Defecto predominantepredominante

Infecciones Infecciones predominantespredominantes

InfliximabInfliximabInfliximabInfliximabAdalimumabAdalimumabEtanerceptEtanercept

AlteraciAlteracióón n inmun celularinmun celular--

Micobacterias, Micobacterias, AspergillusAspergillusEtanerceptEtanercept

CertolizumabCertolizumab(anti(anti TNF)TNF)

inmun. celularinmun. celular--ILsILs

AspergillusAspergillus, , LeishmaniaLeishmania, VVZ, VVZ

(anti(anti--TNF) TNF)

Infecciones asociadas a InfliximabInfecciones asociadas a InfliximabInfecciones asociadas a InfliximabInfecciones asociadas a InfliximabInfecciones asociadas a InfliximabInfecciones asociadas a InfliximabInfecciones asociadas a InfliximabInfecciones asociadas a Infliximab

Infecciones de tracto Infecciones de tracto respiratorio superiorrespiratorio superiorInfecciones de tracto Infecciones de tracto respiratorio inferiorrespiratorio inferior

Infecciones oportunistas

respiratorio inferiorrespiratorio inferiorInfecciones de tejidos Infecciones de tejidos blandosblandos oportunistasblandosblandosInfecciones del tracto Infecciones del tracto urinariourinariourinariourinarioSepsisSepsis

Infecciones Oportunistas asociadas aInfecciones Oportunistas asociadas aInfecciones Oportunistas asociadas aInfecciones Oportunistas asociadas aInfecciones Oportunistas asociadas a Infecciones Oportunistas asociadas a antianti--TNFTNF

Infecciones Oportunistas asociadas a Infecciones Oportunistas asociadas a antianti--TNFTNF

TuberculosisTuberculosisTuberculosisTuberculosis AspergillosisAspergillosisTuberculosis Tuberculosis

Li t i iLi t i i

Tuberculosis Tuberculosis

Li t i iLi t i i

Aspergillosis Aspergillosis

H tH tListeriosis Listeriosis Listeriosis Listeriosis Herpes zosterHerpes zoster

Histoplasmosis Histoplasmosis Histoplasmosis Histoplasmosis LeishmaniasisLeishmaniasis

Pneumocystosis Pneumocystosis Pneumocystosis Pneumocystosis

Características de 70 pacientes conCaracterísticas de 70 pacientes conCaracterísticas de 70 pacientes con Características de 70 pacientes con TB tras InfliximabTB tras InfliximabTB tras InfliximabTB tras Infliximab

PulmonarPulmonar31,4%31,4%

ExtrapulmonarExtrapulmonarExtrapulmonarExtrapulmonar32,9%32,9%

No comunicadoNo comunicado11,4%11,4%

DiseminadaDiseminada24,3%24,3%

N Engl J Med 2001;345:1098-1104N Engl J Med 2001;345:1098-1104

Histopatología de TBC e infliximabHistopatología de TBC e infliximabHistopatología de TBC e infliximabHistopatología de TBC e infliximabHistopatología de TBC e infliximabHistopatología de TBC e infliximabHistopatología de TBC e infliximabHistopatología de TBC e infliximab

Fib i lGranulomas completos Fibrosis mayor y granulomas incompletos

Apoptosis marcada Apoptosis escasa

Infliximab use in patients with severe graftInfliximab use in patients with severe graft--versusversus--host disease host disease and other emerging risk factors of nonand other emerging risk factors of non--CandidaCandida invasive fungal invasive fungal Infliximab use in patients with severe graftInfliximab use in patients with severe graft--versusversus--host disease host disease and other emerging risk factors of nonand other emerging risk factors of non--CandidaCandida invasive fungal invasive fungal g gg g gg

infections in alloinfections in allo--HSCT recipients: a cohort studyHSCT recipients: a cohort studyg gg g gg

infections in alloinfections in allo--HSCT recipients: a cohort studyHSCT recipients: a cohort study

Periodo 2000Periodo 2000--2001; dos 2001; dos centros: centros: BWHBWH––DFCIDFCI, , Periodo 2000Periodo 2000--2001; dos 2001; dos centros: centros: BWHBWH––DFCIDFCI, , BostonBoston264 Alo264 Alo--TPH, con EICH TPH, con EICH grave o refractariagrave o refractaria

BostonBoston264 Alo264 Alo--TPH, con EICH TPH, con EICH grave o refractariagrave o refractaria Pacientes con EICHgrave o refractaria, grave o refractaria, Grados IIIGrados III--IV en 53IV en 53Empleo de Empleo de InfliximabInfliximab

grave o refractaria, grave o refractaria, Grados IIIGrados III--IV en 53IV en 53Empleo de Empleo de InfliximabInfliximabppadelanta e incrementa el adelanta e incrementa el riesgo de IFIriesgo de IFI

ppadelanta e incrementa el adelanta e incrementa el riesgo de IFIriesgo de IFI

Riesgo de IFI en grupo infliximab (5/11) >>> grupo NO anti FNT (5/42)Riesgo de IFI en grupo infliximab (5/11) >>> grupo NO anti-FNT (5/42) [HR ajustado 13.6, 95% CI 2.29-80.2; p = 0.004]

Fá l T t i t d l EICHFá l T t i t d l EICHFá l T t i t d l EICHFá l T t i t d l EICHFármacos para el Tratamiento de la EICHFármacos para el Tratamiento de la EICHFármacos para el Tratamiento de la EICHFármacos para el Tratamiento de la EICH

EstrategiaEstrategia Defecto Defecto predominantepredominante

Infecciones Infecciones predominantespredominantesgg predominantepredominante predominantespredominantes

Incidencia muy elevada Incidencia muy elevada (95%) cuando se asocia(95%) cuando se asociaDaclizumabDaclizumab

(anti(anti--CD25)CD25)Receptor ILReceptor IL--2 2 sobre Linf. Tsobre Linf. T

(95%) cuando se asocia (95%) cuando se asocia con otros con otros

inmunosupresores inmunosupresores (anti(anti CD25)CD25) sobre Linf. T sobre Linf. T activadosactivados

pp(bacterias, (bacterias, NocardiaNocardia, ,

ListeriaListeria, TB, CMV, visus , TB, CMV, visus BK IFIBK IFIBK, IFI.BK, IFI.

Nuevas moléculas en la EICH Nuevas moléculas en la EICH Nuevas moléculas en la EICH Nuevas moléculas en la EICH FARMACOFARMACO ACCIONACCION INDICACIONINDICACION INFECCIONESINFECCIONES PROFILAXISPROFILAXIS

BasiliximabBasiliximab Unión subunidad Unión subunidad αα((CD2 ) d lCD2 ) d l

Leucemias/LinfLeucemias/Linf No mayor incidencia No mayor incidencia i f ii f i

Vigilancia y Vigilancia y iiSimulect®Simulect® ((CD25) del CD25) del

receptor ILreceptor IL--22omasomas infecciones. infecciones.

Aspergilosis, CMV, Aspergilosis, CMV, HSVHSV

tratamiento tratamiento precozprecoz

DaclizumabDaclizumabXENAPAX®XENAPAX®

Anti receptor ILAnti receptor IL--2 2 (anti CD25)(anti CD25)

Asociado Asociado antiTNFantiTNFαα en EICH en EICH refractaria refractaria esteroidesesteroides

Reactivación CMV y Reactivación CMV y HV, IFI, Nocardia, HV, IFI, Nocardia, legionella,TB,MNT,Vlegionella,TB,MNT,VRS BKVRS BKV

Vigilancia y Vigilancia y tratamiento tratamiento precozprecoz

RS, BKVRS, BKV

InolimomabInolimomabLEUKOTAC LEUKOTAC ®®

Ac murino frente Ac murino frente receptor ILreceptor IL--22

EICH aguda EICH aguda resistente a resistente a

Inf viricasInf viricas(menos que ATG)(menos que ATG)

Vigilancia y Vigilancia y tratamiento tratamiento

esteroidesesteroides precozprecoz

EtanerceptEtanercept Inhibe el efecto Inhibe el efecto EICHEICH Virus herpes, v. Virus herpes, v. TBCTBCppENBRELENBREL®® proinflamatorio del proinflamatorio del

TNFTNF--alfaalfarespiratorios, respiratorios, adenovirus, parvovirus adenovirus, parvovirus B19, micobacterias B19, micobacterias ,PJ.,,PJ.,IFIIFI,listeria,listeria

TMPTMP--SMXSMX

IFIIFI,listeria,listeria

Inhibidores Tirosin KinasasInhibidores Tirosin KinasasInhibidores Tirosin KinasasInhibidores Tirosin Kinasas(inhibición vías de transducción de señales al núcleo para activación de (inhibición vías de transducción de señales al núcleo para activación de

determinados oncogenes)determinados oncogenes)(inhibición vías de transducción de señales al núcleo para activación de (inhibición vías de transducción de señales al núcleo para activación de

determinados oncogenes)determinados oncogenes)

Mecanismo de acción ImatinibMecanismo de acción ImatinibMecanismo de acción ImatinibMecanismo de acción ImatinibMecanismo de acción ImatinibMecanismo de acción ImatinibMecanismo de acción ImatinibMecanismo de acción Imatinib

Características de ImatinibCaracterísticas de ImatinibCaracterísticas de ImatinibCaracterísticas de ImatinibCaracterísticas de ImatinibCaracterísticas de ImatinibCaracterísticas de ImatinibCaracterísticas de Imatinib

Inhibidor de la tirosínInhibidor de la tirosín--kinasa de la oncoproteina kinasa de la oncoproteina BCRBCR--ABLABLBCRBCR--ABLABLEficaz en LMC y Tumores estromales Eficaz en LMC y Tumores estromales gastrointestinalesgastrointestinalesgastrointestinalesgastrointestinalesMás de 15.000 pacientes en ensayos clínicosMás de 15.000 pacientes en ensayos clínicosMielosupresiónMielosupresiónInfecciones son infrecuentes y leves (ITR)Infecciones son infrecuentes y leves (ITR)y ( )y ( )

Incidencia de toxicidades seleccionadas en el Incidencia de toxicidades seleccionadas en el estudio 106: Imatinibestudio 106: Imatinib vsvs IFN+CitarabinaIFN+Citarabina

Incidencia de toxicidades seleccionadas en el Incidencia de toxicidades seleccionadas en el estudio 106: Imatinibestudio 106: Imatinib vsvs IFN+CitarabinaIFN+Citarabinaestudio 106: Imatinib estudio 106: Imatinib ––vsvs-- IFN+CitarabinaIFN+Citarabinaestudio 106: Imatinib estudio 106: Imatinib ––vsvs-- IFN+CitarabinaIFN+Citarabina

Efecto adversoEfecto adverso Imatinib*Imatinib* IFN+CitarabinaIFN+CitarabinaIncremento sangrado Incremento sangrado menstrualmenstrual 14 (2.5%)14 (2.5%) 12 (2.3%)12 (2.3%)

Herpes ZosterHerpes Zoster 9 (1.6%)9 (1.6%) 4 (0.8%)4 (0.8%)

Hemorragia conjuntivalHemorragia conjuntival 6 (1.1%)6 (1.1%) 2 (0.4%)2 (0.4%)

Edema pulmonarEdema pulmonar 4 (0.7%)4 (0.7%) 5 (0.9%)5 (0.9%)

Dermatitis exfoliativaDermatitis exfoliativa 3 (0.5%)3 (0.5%) 1 (0.2%)1 (0.2%)Dermatitis exfoliativaDermatitis exfoliativa 3 (0.5%)3 (0.5%) 1 (0.2%)1 (0.2%)

GlaucomaGlaucoma 2 (0.4%)2 (0.4%) 2 (0.4%)2 (0.4%)

ConvulsionesConvulsiones 2 (0 4%)2 (0 4%) 6 (1 1%)6 (1 1%)ConvulsionesConvulsiones 2 (0.4%)2 (0.4%) 6 (1.1%)6 (1.1%)

Derrame pleuralDerrame pleural 1 (0.2%)1 (0.2%) 4 (0.8%)4 (0.8%)

GinecomastiaGinecomastia 1 (0.2%)1 (0.2%) 1 (0.2%)1 (0.2%)

* 553 enfermos en este brazo Druker BJ, et al. N Engl J Med 2001;344:1031-1037.

Fá ti Ti i KiFá ti Ti i KiFá ti Ti i KiFá ti Ti i KiFármacos anti Tirosin KinasaFármacos anti Tirosin KinasaFármacos anti Tirosin KinasaFármacos anti Tirosin Kinasa

FármacoFármaco Defecto Defecto predominantepredominante

Infecciones Infecciones predominantespredominantes ProfilaxisProfilaxispredominantepredominante predominantespredominantes

I ti ibI ti ibDiferenciaciDiferenciacióón n

l ll lVVZ, gripe, VVZ, gripe,

papilomaviruspapilomavirus N i di dN i di dImatinibImatinib celular y celular y apoptosisapoptosis

papilomavirus papilomavirus No indicadaNo indicada

Dianas de actuación de las nuevas Dianas de actuación de las nuevas t i bi ló i MMt i bi ló i MM

Dianas de actuación de las nuevas Dianas de actuación de las nuevas t i bi ló i MMt i bi ló i MMterapias biológicas en MMterapias biológicas en MMterapias biológicas en MMterapias biológicas en MM

•Bortezomib•Talidomida•Lenalidomida

Efectos de Bortezomib sobre elEfectos de Bortezomib sobre elEfectos de Bortezomib sobre el sistema inmunitario

Efectos de Bortezomib sobre el sistema inmunitario

Producción de una neutropenia moderadaProducción de una neutropenia moderada

Disminución de la proliferación de células T

Disminución en el número y capacidad funcional de las

Disminución de la proliferación de células T

Disminución en el número y capacidad funcional de lasDisminución en el número y capacidad funcional de las

células NK y de las células T CD8+

Disminución en el número y capacidad funcional de las

células NK y de las células T CD8+

Inhibición de la función y de la viabilidad de las células

dendríticas

Inhibición de la función y de la viabilidad de las células

dendríticasdendríticas

Alteración en la secreción de citoquinas

dendríticas

Alteración en la secreción de citoquinas

Efectos de Talidomida y LenalidomidaEfectos de Talidomida y LenalidomidaEfectos de Talidomida y Lenalidomida sobre el sistema inmunitario

Efectos de Talidomida y Lenalidomida sobre el sistema inmunitario

Estimulación de las células TEstimulación de las células T

Aumento en la producción de IL-2 y de IFN-γ

Incremento en la producción de linfocitos T CD8+

Aumento en la producción de IL-2 y de IFN-γ

Incremento en la producción de linfocitos T CD8+Incremento en la producción de linfocitos T CD8+ específicos de virusIncremento en la producción de linfocitos T CD8+ específicos de virus

Incremento en la producción de citoquinas

Aumento de la citotoxicidad de los linfocitos T

Incremento en la producción de citoquinas

Aumento de la citotoxicidad de los linfocitos T

Estimulación de las células NKEstimulación de las células NK

Efectos Adversos y Profilaxis Antiinfecciosa d d N Fá


Fármaco Acción Indicación E. Secund. Profilaxis

recomendada con Nuevos Fármacosrecomendada con Nuevos Fármacos

Bortezomib/VELCADE®

Proteosoma 26S

Mieloma en progresión

Neuropatia perif., trombocitopenia , astenia, diarrea, leucopenia

AciclovirSXT, Antifúngica leucopenia,

reactivación infecciones víricas*

(si esteroides)

Talidomida/ Antiangiogénico Mieloma en Pentamidina#Talidomida/THALIDOMIDE PHARMION®

g gInh. Secreción TNF-αAumenta cèl. T citotóxicas


Antifúngica (si esteroides)

L lid id / I h TNF Mi l N t i Pentamidina#Lenalidomida/REVLIMID®

Inh. TNF-α y IL-6


Neutropenia, trombopenia, embolismos

Pentamidina#Antifúngica (si esteroides)

Etanercept/ ENBREL®

Inhibe el efecto proinflamatorio del

TNF-alfa

Artritis Reumatoide, PTI , Espondilitis anquilopoyética,

Artritis psoriásica

TBCSXT

* Reactivación de herpes zóster en los estudios publicados# Interaccions entre cotrimoxazol y talidomida.+ Si neutropenia prolongada con esteroides considerar itraconazol


Efectos Adversos y Profilaxis Antiinfecciosa d d N Fárecomendada con Nuevos Fármacosrecomendada con Nuevos Fármacos

Fármaco Antibacteriano Antifúngica P. jiroveci Antivírica

Bortezomib/VELCADE®

Proteosoma 26S

Fluconazol si esteroides asociados

SXT si esteroides asociados

AciclovirNo

Talidomida/

asociados asociados

Antiangiogénico Fluconazol si No hayNo Pentamidina Talidomida/THALIDOMIDE PHARMION®

L lid id /

g gInh. Secreción TNF-αAumenta cèl. T citotóxicas

Fluconazol si esteroides asociados

No hay evidencia

N Fl l i P t idi N h

Noinhalada por interferència con SXT

Lenalidomide/REVLIMID®

No Fluconazol si esteroides asociados

Pentamidina inhalada por interferència con SXT

No hay evidencia

Aplidina No Fluconazol si esteroides asociados

TBCSXT

Cotrimoxazol

* Reactivación de herpes zóster en los estudios publicados# Interaccions entre cotrimoxazol y talidomida.+ Si neutropenia prolongada con esteroides considerar itraconazol

Desarrollo de la BiotecnologíaDesarrollo de la BiotecnologíaDesarrollo de la BiotecnologíaDesarrollo de la Biotecnología

rDNA Genomics AntisenseMab

gggg

HTSComb.h i t

Med.h i t PCRHTSchemistry chemistry PCR

T iMolecular P t i XR C tTransgenicsMolecularmodeling Proteomics XR Cryst.

C llPharmacol.Toxicol. Celltherapy P’kinetics

GCPP’ceutics GMP Genetherapy

Biological ProductCortesía Dr. M. Salavert

El FuturoEl Futuro6000 a 8000 dianas genéticas de interés farmacéutico6000 a 8000 dianas genéticas de interés farmacéutico

Caja de PandoraCaja de PandoraCuerno de la abundanciaCuerno de la abundanciaabundanciaabundancia


AGRADECIMIENTOSAGRADECIMIENTOS

Miguel Salavert1, Isabel Ruiz2, Lourdes Vazquez3 Carlos Vallejo4

Miguel Salavert1, Isabel Ruiz2, Lourdes Vazquez3 Carlos Vallejo4Lourdes Vazquez , Carlos Vallejo ,

Manuel Lizasoain5Lourdes Vazquez , Carlos Vallejo ,

Manuel Lizasoain5

1Hospital Universitario “La Fe”, Valencia 2Hospital Valle de Hebrón, Barcelona 1Hospital Universitario “La Fe”, Valencia 2Hospital Valle de Hebrón, Barcelona 3Hospital Clínico Universitario, Salamanca 4Hospital Central deAsturias, Oviedo 5Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid3Hospital Clínico Universitario, Salamanca 4Hospital Central deAsturias, Oviedo 5Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid

infecciones en pacientes hematológicos tratados con ... hematologia-dr_aguado_terapias...

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