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Coinfección por virus hepatotropos

Miguel A von Wichmann, Enrique Ortega Página 1 de 39

INDICE

COINFECCIÓN POR VIRUS HEPATOTROPOS.

INFECCION POR VIRUS DE HEPATITIS C.

1.-Datos epidemiológicos.

2.-Transmisión.

3.-Clínica.

4.-Diagnóstico.

5.-Historia natural.

6.-Evaluación de la fibrosis hepática.

7.-Tratamiento de VHC.

a) Tipos de respuesta al tratamiento con interferón y ribavirina.

b) Beneficios asociados a la curación.

c) Tratamiento con antivirales directos en VIH+.

d) Abordaje terapéutico de los cofactores de daño hepático.

8.-Prevención de la infección por VHA.

INFECCION POR VIRUS DE HEPATITIS B.


10.-Historia natural.

11.-Diagnóstico.

12.-Estimación del daño hepático.

13.-Tratamiento de VHB.

14.-Prevención.

15.-coinfección VHB-VHD.



MANEJO TERAPÉUTICO DE LA HEPATOPATÍA AVANZADA.

16.- Ascitis.

17.- Peritonitis bacteriana espontánea (PBE).

18.- Sd hepatorrenal.

19.- Encefalopatía hepática.

20.- Varices esofágicas y sangrado digestivo por hipertensión portal.

21.- Hepatocarcinoma

22.-Clasificación de Child-Pugh y MELD

23.-Trasplante hepático en el paciente VIH+.

24.- Bibliografía recomendada.



INFECCION POR VIRUS DE HEPATITIS C.


Este virus produce una infección con predominio de la clínica y de las

alteraciones analíticas en el hígado. Se replica sobre todo en tejido hepático,

pero también en células mononucleares de sangre periférica y posiblemente en

médula ósea.

Según datos de la OMS se estima que en el mundo hay entre 130 y 150

millones de personas infectadas. Cada año mueren entre 350.000 y 500.000

personas por hepatopatía por VHC. La incidencia real no se conoce, ya que la

infección suele ser silente y no es de declaración obligatoria.

La prevalencia de la infección, tampoco se conoce con precisión ya que los

estudios han sido parciales, es muy diferente en las distintas partes del mundo.

Se estima que es elevada en el norte de Africa, siendo Egipto con un 14,7%, el

país con la mayor tasa mundial de personas infectadas, en buena parte

relacionado con las campañas de medicación por vía parenteral frente a la

esquistosomiasis. También se estima que hay prevalencias superiores al 3%

de la población en la cuenca amazónica, Bolivia y Guyana, norte y centro de

Africa, China y Mongolia.

Hay datos más precisos en la población con infección por VIH. En gran parte

de Europa y en Argentina y Brasil en Latinoamérica la prevalencia de

anticuerpos frente al VHC es superior al 75% en usuarios de drogas por vía

parenteral y del 5-15% en varones que tienen sexo con hombres en Europa al

igual que en Brasil; en Chile es menor del 5% y en Argentina, Perú y EEUU

supera el 15%. En España según datos de las cohortes de GeSida la

prevalencia de coinfección basada en la detección de anticuerpos ha

disminuido del 61% en el 2002 al 38% en el 2015, de ellos sólo el 58,6% tiene



viremia positiva. El resto ha eliminado la infección de forma espontánea o

después de ser tratados.

Hay 7 genotipos con diferencias geográficas en la distribución. En Europa y

América predomina el genotipo 1 seguido por el 3; el 4 parece estar

aumentando y el resto son excepcionales. El genotipo 3 predomina en el

subcontinente indio y el 4 en Egipto, península arábiga y parte del Africa

subsahariana.

2.-Transmisión.

Parenteral: sangre, tatuajes, drogas, piercing…

Sexual (menos eficaz).

Materno-fetal (poco frecuente).

Nosocomial.

El grupo con mayor riesgo de adquirir ambas infecciones es el de usuarios de

drogas por vía parenteral y la incidencia está disminuyendo entre los nuevos

diagnósticos de infección por VIH de forma paralela a la disminución de esta



práctica en el sur de Europa. Por el contrario la incidencia está aumentando en

varones con relaciones homosexuales, en distintas ciudades del mundo, con

una frecuencia que oscila entre 0 y 5,4 por 100 paciente-años. Se han descrito

diversos brotes de infección aguda por VHC en varones homosexuales en

América Europa y Australia.

La transmisión materno fetal es de un 5,8% (IC95% 4,2-7,8) en madres

monoinfectadas y del doble en coinfectadas.

Respecto a la transmisión nosocomial, tienen relación con la esterilización

defectuosa o la reutilización de material médico en exploraciones invasivas o

administración parenteral de fármacos.

3.-Clínica.

La mayoría de las veces la infección es asintomática o con clínica inespecífica:

febrícula, astenia, nauseas, coluria, ictericia, molestia abdominal…

En pocos casos se produce hepatitis fulminante. Se trata de un cuadro de

insuficiencia aguda en un paciente previamente sano y que se manifiesta como

un cuadro de ictericia seguido de coagulopatía y encefalopatía hepática.

La infección crónica por VHC se comporta como una enfermedad sistémica con

repercusión en numerosos órganos. Cada vez disponemos de más datos de su

relación con un grado persistente de inflamación y de activación inmune, mayor

que la que presenta el paciente infectado únicamente por VIH. Se ha asociado

de forma consistente con un aumento de la incidencia de diabetes mellitus,

crioglobulinemia mixta, porfiria hepatocutánea tarda y desarrollo de enfermedad

renal, con posibilidades de mejoría en todos esos procesos si se elimina la

infección por VHC. Con otros procesos como linfoma no Hodgkin, osteoporosis,

enfermedad coronaria e ictus, entre otros, también se ha descrito la asociación



pero no se ha demostrado un cambio en su evolución con la respuesta viral

sostenida.

La coinfección por VHC se asocia a un aumento significativo de la mortalidad

global. En pacientes que han desarrollado criterios de sida hay un 50% más de

mortalidad en los pacientes con VHC. En la cohorte CoRIS, los pacientes con

VHC sin criterios de sida, tienen en la actualidad, una mortalidad mayor que los

pacientes sin VHC con criterios de sida.

El periodo de incubación es de 14 a 120 días (media 50).

4.-Diagnóstico.

Se basa en la detección de anticuerpos anti-VHC y en los pacientes con

serología positiva se confirma mediante la detección del ARN-VHC. Una

minoría puede presentar una infección oculta con serología negativa pero con

ARN-VHC detectable. La infección oculta habitualmente se diagnostica en el

estudio de una hepatopatía no filiada.

5.- Historia natural.

Evolución: entre un 60 y un 85% evolucionan a la cronicidad y de ellos entre el

5 y el 20% a la cirrosis en un periodo de 20 años, con las complicaciones que

implica. En el caso de los pacientes VIH+ esta evolución a la cronicidad y a la

cirrosis es más frecuente y más acelerada, sobre todo con recuentos bajos de

linfocitos CD4.

Aproximadamente un 15-45% de las personas infectadas, eliminan el virus de

forma espontánea en un plazo de seis meses, determinado al menos en parte

por factores genéticos. Hasta el momento el principal factor asociado ha sido el

tipo de polimorfismo presente en el gen de la interleuquina 28B que codifica la

producción de interferón lambda. Un genotipo favorable CC se asocia con una



eliminación espontanea que puede superar el 50%, mientras que uno más

desfavorable, CC o CT, puede asociarse con porcentajes del 20%.

Tras 20-30 años de seguimiento, el riesgo relativo de evolución a la cirrosis

entre pacientes coinfectados respecto a los monoinfectados por VHC, es de 2.5

veces en pacientes sin tratamiento antirretroviral y de 1.7 con TAR, por tanto la

agresividad de la evolución en estos pacientes se atenúa. Todo paciente

coinfectado debería recibir tratamiento antirretroviral.

6.-Evaluación de la Fibrosis Hepática.

El método clásico es la biopsia hepática, que permite una estimación de la

fibrosis hepática, de la inflamación, de la infiltración de grasa y el diagnóstico

diferencial con otras enfermedades con repercusión hepática. Sin embargo

tiene varias limitaciones, entre las que destaca el tratarse de una prueba

cruenta, con mala aceptación por parte del paciente y, riesgo de

complicaciones, que precisa de una muestra de cantidad suficiente. La muestra

puede no ser representativa cuando el proceso no es homogéneo y tiene cierta

variabilidad interobservador. Todo ello ha hecho que se generalice la utilización

de métodos alternativos, sobre todo la elastografia hepática, que aunque

pueden ser menos precisos, aportan una estimación razonable de la situación.

En la interpretación de la biopsia se han utilizado diversas escalas de las que la

mas usada actualmente es la escala Metavir, que distingue 5 estadios: F0 sin

fibrosis, F1 fibrosis mínima, F2, moderada, F3 avanzada y F4 cirrosis.

Indices basados en parámetros analíticos. La mayoría aplican datos

relacionados con la función hepática, grado de inflamación o hipertensión

portal: transaminasas, coagulación y, plaquetas. Algunos incorporan datos

sobre fibrogénesis-fibrolisis: péptido terminal del procolágeno III, haptoglobina,

alfa2macroglobulina y ácido hialurónico.



En general sirven para discriminar pacientes con fibrosis avanzada y fibrosis

mínima.

Entre los más utilizados tenemos los siguientes: Indice de Forns, APRI,

Fibrotest®, Fib-4.

Se han desarrollado varios métodos de imagen, entre los que tenemos los

basados en ultrasonidos y en resonancia magnética nuclear, pero con

diferencia, el más utilizado es la elastografía hepática.

Fibroscan® (elastografía hepática): mediante la transmisión de una pequeña

onda de choque, mide la elasticidad de un cilindro de tejido hepático de 5 9 cm

de profundidad. Se mide en kilopascales y abarca un rango entre 2,5 y 75. Es

una técnica no cruenta, bien aceptada por el paciente y de coste moderado.

Permite la evaluación secuencial de la situación del paciente. Se han

establecido puntos de corte que se correlacionan con los estadios de fibrosis

de la escala Metavir. Diversos estudios en monoinfectados y coinfectados han

establecido puntos de corte con alto valor predictivo negativo, es decir con baja

probabilidad de tener, varices esofágicas con riesgo de sangrado (20-25 KPa) o

de desarrollar ascitis (40 KPa). Esta técnica tiene mayor precisión en los

extremos, es decir en definir quienes tienen fibrosis mínima y avanzada y es

menos precisa en los estadíos intermedios, pero la posibilidad de realizar

mediciones secuenciales, facilita una buena aproximación a la evolución del

daño hepático.

Con las limitaciones expuestas, en general se aceptan los siguientes puntos de

corte, respecto al estadío de fibrosis, en pacientes sin infección por VIH: hasta

7 kPa-F0-F1; entre >7 y <9,5 kPa-F2; entre 9,5 y <12,5 kPa-F3 y 12,5 o mayor

F4. En pacientes coinfectados por VIH y VHC una lectura inferior o igual a 6



kPa se asocia con fibrosis mínima o nula y una lectura superior a 14,5 implica

una alta probabilidad de cirrosis.

Algunos factores pueden modificar significativamente la lectura de la rigidez del

hígado. Se incrementa la medición con la necrosis hepatocelular con hepatitis

aguda severa, la congestión venosa por insuficiencia cardiaca y la dilatación de

las vías biliares. Por el contrario la medición se atenúa con la esteatosis

hepatocelular elevada y la presencia de cirrosis macronodular.

7.- Tratamiento de VHC.

La experiencia con el tratamiento es de algo más de 20 años. En este periodo

se ha podido asistir a una mejoría significativa en la eficacia de los tratamientos

disponibles. El tratamiento estándar hasta hace poco se basaba en la

asociación de interferones pegilados y ribavirina, con lo que las posibilidades

de resolución de la infección era de aproximadamente un tercio de los

pacientes coinfectados, con grandes diferencias entre genotipos. Dado que la

actividad del interferón esta inmunomediada, la respuesta era peor con CD4

bajos y claramente inferior a los pacientes monoinfectados. Esta situación ha

cambiado con la disponibilidad de fármacos antivirales directos, con los que la

curación es similar a la población monoinfectada.

En el momento actual con la disponibilidad de varios fármacos antivirales

directos (AAD) frente al VHC y la próxima disponibilidad de varios más, incluso

con nuevas dianas, tratamientos más cortos, mejor tolerancia y mayor

efectividad, existe la posibilidad factible de erradicar la pandemia de la

infección por VHC, lo que ha motivado que por primera vez la OMS, haya

elaborado unas recomendaciones de tratamiento y una reflexión sobre la

factibilidad económica ya que en estos momentos tienen un coste muy elevado.



En la actualidad, desde el punto de vista clínico sería posible tratar

prácticamente a todos los pacientes infectados. Debido a las consideraciones

económicas, de coste de los tratamientos y sostenibilidad de los sistemas de

sanidad públicos y privados, esto todavía no es una realidad.

Con la generalización de las pautas con antivirales directos, las terapias con

interferón se han reducido a un papel casi marginal (algunos pacientes con

genotipo 3).

a) Tipos de respuesta al tratamiento con interferón y ribavirina.

Se basan en la detección y cuantificación de la viremia por VHC y predice en

los que no responden de mejor a peor las posibilidades de respuesta a un

retratamiento que incluya interferón.

Respuesta viral sostenida: indetectabilidad a las 24 semanas de finalizar el

tratamiento. Con los nuevos antivirales directos, se mide a las 12 semanas de

finalizar con un significado similar. Equivale a curación, ya que el VHC no se

integra en el genoma del huésped y después de este periodo es excepcional

que perviva. Se acompaña de mejoría histológica objetivable por biopsia o

elastografía.

Recaida: el paciente llega con el ARN-VHC indetectable al final del

tratamiento, pero se positiviza tras la interrupción del tratamiento.

Viremia de brecha: tras negativizar la viremia, durante el tratamiento y

continuando con el mismo, se positiviza de nuevo.

Respondedor parcial: paciente que en la semana 12 de biterapia disminuye la

carga viral de VHC en 2 logaritmos base10 (disminución de 2 ceros en la carga

viral).

Respondedor nulo: tras 12 semanas de tratamiento no disminuye la carga

viral o lo hace menos de 2 logaritmos.



Con las terapias libres de interferón los escasos fracasos terapéuticos son en

general, por recaída tras finalizar el tratamiento.

b) Beneficios de la RVS en pacientes VIH+

Mejoría de la fibrosis hepática, incluso en cirróticos.

Disminución de la mortalidad de causa hepática.

Disminución en la mortalidad por causas no definitorias de SIDA y no

hepáticas.

Modificación de la historia natural de la infección por VIH con

disminución en los eventos definitorios de SIDA.

Reduce la incidencia de hepatocarcinoma.

Menor riesgo de toxicidad hepática por fármacos.

Incluso en pacientes con fibrosis estadío 2 se ha demostrado que la respuesta

viral sostenida se asocia con una disminución significativa de la mortalidad

global y de los eventos hepáticos, lo que refuerza el concepto de que estamos

ante una enfermedad sistémica.

La cirrosis en estadíos iniciales y en ausencia de trombosis vasculares puede

ser reversible. También se evitan las complicaciones asociadas a la

hipertensión portal, en ausencia de varices esofágicas. Si ya hay datos de

hipertensión portal, en principio se debe continuar con la monitorización clínica

de las complicaciones.

En pacientes con cirrosis avanzada, con datos de insuficiencia hepática el daño

puede ser irreversible y el tratamiento podría no producir un beneficio

apreciable o incluso podría continuar el deterioro de la función hepática. Se ha

intentado definir este punto de no retorno y a falta de un dato preciso, se han



generado datos en pacientes en lista de espera de trasplante, sobre las

posibilidades de salir de la lista por mejoría de la función. Basados en la escala

MELD, que considera los valores de creatinina, bilirrubina, INR y desde

principios del 2016 los del sodio plasmático, los pacientes con una puntuación

menor a 16 tienen muchas posibilidades de salir de lista, los que están entre 16

y 20 en torno al 20% salen de lista y los que tienen más de 20 puntos se

aconseja que sean tratados tras el trasplante. Los datos de la cohorte española

hepa-C, comunicados en el Congreso europeo de la EASL del 2016 muestran

que un MELD basal >17 identifica a un grupo de pacientes con más riesgo de

muerte en el periodo de estudio (12 sem tras tto) de 39% vs 1,5% (p < 0,001).

Por tanto hay que ser precavidos en esta situación e individualizar la decisión

del tratamiento en pacientes con MELD >17.

c) Tratamiento con antivirales directos en VIH+.

En el año 2011, con la aprobación de los inhibidores de la proteasa de primera

generación (Boceprevir y Telaprevir), se abre una nueva etapa en el

tratamiento de esta infección. Estos fármacos han quedado superados en un

periodo muy breve de tiempo, por combinaciones de fármacos, más eficaces y

seguras, con una dosificación más cómoda y una menor duración del

tratamiento.

En estos momentos disponemos de tres familias de antivirales directos, con

fármacos aprobados o en fases avanzadas de desarrollo (tabla 1). Con los que

ya están aprobados, disponemos de datos en pacientes coinfectados por el

VIH. Las pautas se basan en la combinación de fármacos activos frente a dos o

tres dianas, durante un periodo de tiempo que en la mayoría de los casos es de

12 semanas. En pacientes con cirrosis la asociación de ribavirina aporta

beneficio terapéutico con muchas de las pautas, aunque también añade algo



de toxicidad. Con las combinaciones de antivirales directos, la infección por

genotipo 3 en pacientes cirróticos tiene todavía una respuesta limitada,

respecto a los otros genotipos. En todo caso la asociación de sofosbuvir con

daclatasvir y ribavirina en pacientes cirróticos obtiene respuesta viral sostenida

en menos del 90% de los pacientes (83-89% en el ensayo clínico ALLY3+). Se

encuentran en fases avanzadas de desarrollo, nuevos fármacos con una

actividad mayor frente a este genotipo. Los nuevos fármacos muestran

también una gran eficacia en los escasos pacientes que han fracasado a las

pautas disponibles con antivirales directos y han desarrollado mutaciones

asociadas con resistencia.

Dado que es un tema que está cambiando a gran velocidad, es conveniente

consultar unas guías actualizadas. En este sentido recomendamos consultar

las guías conjuntas de la SEIMC y la AEEH (http://www.gesida-

seimc.org/contenidos/guiasclinicas/borrador/gesida-guiasclinicas-2016-br-VHC.pdf), las

estadounidenses de la AASLD/IAS-USA/IDSA, que actualiza en tiempo casi

real los distintos apartados de sus recomendaciones (http://www.hcvguidelines.org/) y

las guías de la asociación europea para el estudio del hígado

(http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/detail/easl-recommendations-

on-treatment-of-hepatitis-c-2016).

Disponemos de fármacos muy eficaces pertenecientes a las mismas familias

de fármacos, pero también nuevas como oligonucleótidos frente a los

microsomas, inhibidores de la ciclofilina o anticuerpos monoclonales frente a

epitopos de la cubierta viral.



(tabla 1)

Inhibidores de la proteasa Inhibidores de la NS5A Inhibidores de la polimerasa Simeprevir (Gt 1,2,4) Paritaprevir (Gt 1,4) Grazoprevir (Gt 1,2,4,5,6) Glecaprevir (pangenotípico) Voxeprevir (pangenotípico)

Daclatasvir (pangenotípico) Ledipasvir (pangenotípico) Ombitasvir (Gt 1,4) Elbasvir (pangenotípico) Velpatasvir (pangenotípico) Pibrentasvir (pangenotípico) Ruzasvir (pangenotípico)

Sofosbuvir (pangenotípico) Dasabuvir (Gt 1)

* Entre paréntesis genotipos frente a los que son más activos

Un aspecto muy relevante del tratamiento de los pacientes coinfectados es la

posibilidad de interacciones farmacológicas relevantes entre los

antirretrovirales y los antivirales directos frente a VHC, pero también con otros

fármacos que estén tomando. La mayoría de los AAD son metabolizados en el

hígado mediante los isoenzimas del citocromo P450 e interactúan con

transportadores como la glucoproteina-P, con lo que las interacciones son

complejas y diferentes en cada caso. Se recomienda que antes de iniciar un

tratamiento, se consulten páginas especializadas sobre interacciones como la

de la Universidad de Liverpool: http://hep-druginteractions.org/

d) Abordaje terapéutico de los cofactores de daño hepático.

Se debe informar y aconsejar al paciente sobre otros riesgos de deterioro

hepático, como los relacionados con la ingesta de alcohol, de 20 o más gramos

al día en mujeres y de 40 o más en varones, la posibilidad de esteatosis

hepática y esteatohepatitis sobre todo con sobrepeso y/o intolerancia a la

glucosa y la toma de algunos fármacos con riesgo de toxicidad hepática.

A continuación se exponen las recomendaciones de tratamiento basadas en las

guías de Gesida/AEEH 2016



Genotipo 2

Genotipo 3



Genotipo 4



8.- Prevención de la infección por VHA.

La sobreinfección por VHA sobre la hepatopatía crónica por VHC puede

complicar de forma significativa el curso de esta, por lo que se recomienda la

vacunación al menos con dos dosis separadas 6-18 meses. Si se tiene

anticuerpos previos no es necesario vacunar.

INFECCION POR VIRUS DE HEPATITIS B.

Datos epidemiológicos.

La Organización Mundial de la Salud estima en 2.000 millones el número de

personas infectadas por el virus de la hepatitis B (VHB) en el mundo, con el 5%

de la población mundial, 350-400 millones, con infección crónica.

Entre el 3 % y el 5 % de los pacientes infectados por el VIH, en España,

presentan infección activa. Se observa infección previa (Ac antiHBc positivos)

hasta en el 76 % de los pacientes ADVP, lo que representa una prevalencia 5

veces mayor que en el grupo de transmisión sexual.



10.-Historia natural de la infección por el VHB.

Se han identificado 3 fases en la infección crónica por el VHB: la fase de

tolerancia inmune, la fase de inmunidad activa, y la fase de hepatitis B inactiva

(portador inactivo).

1.- La fase de tolerancia inmune se observa casi exclusivamente en niños que

se infectan al nacer de madres con el HBeAg positivo y que tienen niveles

elevados de ADN-VHB en plasma. El VHB apenas es patógeno en estas

condiciones. Tienen niveles elevados de ADN-VHB (por encima de 20,000

UI/ml, transaminasas normales e inflamación mínima o ausente en tejido

hepático. Esta fase puede durar hasta la edad adulta, aunque la mayoría de los

individuos pasan a la fase de inmunidad activa durante la infancia.

2.- Fase de inmunidad activa: el sistema inmunológico reconoce al VHB e

intenta eliminarlo. Los niveles de GPT se elevan, el ADN-VHB es mayor de

2000 IU/mL y hay inflamación hepática activa. La mayoría de las personas

desarrollan hepatitis crónica HBeAg-positiva, que puede acompañarse de

fibrosis hepática. Habitualmente dura años.

3.- Fase de portador inactivo. La mayoría de los pacientes perderán el HBeAg y

seroconvertirán espontáneamente a anti-HBe, tras un periodo muy variable

entre personas y con la posibilidad de haber sufrido daño hepático significativo.

Tras esta seroconversión puede reaparecer una fase de inmunidad activa con

inflamación hepática persistente, y a veces una situación cambiante con

periodos de inmunidad activa y periodos con HBe Ag positivo.

Historia natural de la infección por el VHB en los pacientes VIH+.

Sin tratamiento específico frente a VHB, la coinfección con el VIH se asocia con

una mayor frecuencia de infecciones crónicas, mayores niveles de viremia

VHB, reactivaciones de la hepatitis, y una evolución más rápida a cirrosis. En



un estudio de los años 90, de pacientes sin tratamiento, con un seguimiento

durante 5 años, se observó la negativización espontánea del HBeAg en el 49 %

de los pacientes infectados sólo por VHB y en el 12 % de los pacientes

coinfectados por VHB y VIH. La infección por VIH, triplica el riesgo de

mortalidad de causa hepática en pacientes con HBsAg.

11.-Diagnóstico.

El diagnóstico de la infección aguda o crónica, en los pacientes infectados por

el VIH, no muestra diferencias respecto a la población VIH- y se basa en la

presencia del HBsAg , que aparece entre una y diez semanas después de la

exposición. La confirmación de la replicación viral y la monitorización de la

respuesta al tratamiento se hace con la determinación de la viremia ADN-VHB.

A diferencia de la infección por VIH, a pesar de un tratamiento eficaz puede

tardar meses en negativizarse.

La presencia aislada de Ac anti-HBc con negatividad del HBsAg y de Ac anti-

HBs es un patrón poco frecuente en pacientes infectados por VHB en la

población general. Esta situación es frecuente en pacientes VIH positivos con

una prevalencia entre un 10 % y un 35 %. Entre las posibles causas están, el

debilitamiento de los Ac anti-HBs con el tiempo o una replicación baja del VHB

con baja producción de HBsAg.

En pacientes con alteración de la analítica hepática sin causa identificada, se

puede sospechar la presencia de infección oculta. En esta situación, que es

poco frecuente, los tests serológicos son negativos y el diagnóstico se hace por

positividad del ADN-VHB.

12.-Estimación del daño hepático.

La biopsia hepática proporciona una estimación precisa con implicaciones en el

diagnóstico, pronóstico y toma de decisiones terapéuticas. Sin embargo, en la



mayoría de las situaciones, las pruebas serológicas y la cuantificación de la

viremia son suficientes para estas valoraciones. La elastografía hepática,

aunque con datos menos precisos, que en la infección por VHC, también es útil

en la estimación del daño hepático por métodos incruentos.

13.-Tratamiento de VHB.

El tratamiento antirretroviral, que incluye fármacos activos frente a la infección

por VHB, se asocia con una menor mortalidad de causa hepática y con mejoría

clínica y analítica en pacientes con hepatopatía avanzada, incluso ha

demostrado beneficio en pacientes en lista de espera de trasplante con

mejorías muy significativas, que han hecho innecesario el trasplante. En la

práctica todo paciente coinfectado debería iniciar o mantener una pauta de

tratamiento antirretroviral que incluya fármacos eficaces frente a ambas

infecciones (TDF, 3TC, FTC), habitualmente TDF y FTC asociado a un tercer

fármaco.

En la población general se indica tratamiento en los pacientes con

transaminasas elevadas, ADN-VHB mayor o igual a 2.000 UI/mm3 y daño

histológico de al menos F2 de la escala METAVIR. En presencia de cirrosis se

trata con viremias menores. Como hemos comentado previamente todo

paciente coinfectado es candidato a tratamiento.

En el momento actual disponemos de los siguientes fármacos comercializados,

con eficacia frente a VHB: lamivudina, emtricitabina, tenofovir, entecavir e

interferón estándar y pegilado. Una nueva forma de presentación, el tenofovir

alafenamida, ha demostrado en pacientes coinfectados por VIH y VHB, que

mantiene la eficacia frente a ambas infecciones y un mejor perfil de seguridad

renal y ósea. Todos ellos salvo el interferón son análogos de los nucleósidos o

nucleótidos.



Tenofovir y entecavir son fármacos con alta barrera genética y potencia,

mientras que lamivudina y emtricitabina tiene baja barrera genética. Entecavir

tiene alguna posibilidad de inducir resistencias en el VIH y resistencia parcial

cuando se ha utilizado lamivudina, pero no puede usarse como antirretroviral,

por lo que sólo se pautaría en pacientes concretos con otros fármacos eficaces

frente al VIH y con intolerancia al tenofovir.

Los interferones tienen un papel reducido en el tratamiento de estos pacientes,

pero son fármacos que pueden lograr la negativización del HBsAg en pacientes

jóvenes, con baja carga viral de VHB, HBeAg positivo y, transaminasas

elevadas.

Valoración de la respuesta en el tratamiento con análogos:

Se define como falta de respuesta primaria, cuando hay un descenso del ADN-

VHB inferior a 1 log10 con respecto al valor basal a las 12 semanas de

tratamiento.

Respuesta virológica, cuando se negativiza la viremia durante el tratamiento.

Respuesta virológica parcial, cuando se usan fármacos de alta barrera genética

a la resistencia, ADN-VHB detectable más allá del año de tratamiento. Con

fármacos de baja barrera genética a las 24 semanas ya que hay una mayor

probabilidad de aparición de resistencias.

La presencia de resistencias debe ser sospechada en un paciente con buen

cumplimiento terapéutico y con una elevación de la viremia mayor de 1 log

sobre la basal,

14.-Prevención.

La pauta estándar de vacunación con tres dosis por vía intramuscular en el

deltoides, a los 0, 1 y 6 meses tiene una eficacia menor en los pacientes VIH,

sobre todo con CD4 bajos. La administración de cuatro dosis dobles (meses



0,1, 2 y 6) mejora de forma significativa la respuesta serológica, incluso con

CD4 menores de 200 /mm3.

En pacientes con mala respuesta a la vacuna, el tratamiento antirretroviral que

incluya 3TC/FTC o TDF, ha demostrado su eficacia en la prevención de la

infección `por VHB.

15.-Pacientes con coinfección VHB-VHD.

El virus de la hepatitis delta (VHD) infecta a los pacientes HBsAg positivo. La

infección por hepatitis delta produce una mayor gravedad de la enfermedad

hepática y una evolución a la cirrosis más elevada. El IFN es el único

medicamento aprobado para el tratamiento, aunque los resultados son pobres.

Se ha descrito la negativización del ARN-VHD 6 meses después de la

finalización del tratamiento) en el 23-28% de los pacientes.

MANEJO TERAPEUTICO DE LA HEPATOPATÍA AVANZADA.

El manejo es el mismo que en la población no infectada, con la particularidad

de que se debe mantener el tratamiento antirretroviral, ya que ha demostrado

beneficio en la supervivencia en esta situación.

16.-Ascitis.

Es la complicación más frecuente en los pacientes cirróticos. Se produce como

consecuencia de la hipertensión portal y de la incapacidad de eliminar el sodio

en la orina.

Grados de ascitis:

Grado 1: leve, sólo detectable por ecografía, no precisa tratamiento específico.



Grado 2: moderada, se detecta distensión abdominal, se trata con restricción

de sodio y diuréticos.

Grado 3: cuantía importante, gran distensión abdominal, requiere paracentesis

evacuadoras, restricción de sodio y diuréticos.

Todo paciente con ascitis de grado 2 o superior debe de ser sometido a una

paracentesis exploradora para determinar la etiología de la ascitis y descartar

la presencia de peritonitis bacteriana espontánea.

En todo paciente con ascitis grado 2, se debe de iniciar terapia con

espironolactona a dosis de 100 mg al día. Esta dosis se incrementará en 100

mg a la semana hasta un máximo de 400 si no hay una respuesta satisfactoria.

Cuando el paciente tiene ascitis, debe perder al menos 2 kg por semana. Si a

pesar de todo no hay respuesta, o se objetiva hiperpotasemia se asocia al

tratamiento furosemida.

En recurrencias de la ascitis, se asocian ambos tipos de diuréticos.

El tratamiento con diuréticos se interrumpe si se desarrolla hiponatremia de

menos de 120mmol/L, deterioro de la función renal, encefalopatía hepática o

espasmos musculares frecuentes.

Con ascitis de grado 3 el tratamiento de elección es la paracentesis

evacuadora, con administración de 8 gr de albúmina intravenosa por litro

evacuado, para evitar la pérdida de volumen efectivo y el deterioro de la

función renal. Estos pacientes deben recibir tratamiento diurético para evitar la

recurrencia.

Los pacientes con ascitis tienen un riesgo elevado de deterioro de la función

renal, por lo que no deben recibir antiinflamatorios no esteroideos y los



fármacos con riesgo de toxicidad renal como inhibidores de la enzima

convertidora de la angiotensina o aminoglucósidos, deben de ser usados con

precaución.

Ascitis refractaria.

En ocasiones la ascitis no puede ser evacuada satisfactoriamente o no se

puede evitar eficazmente la recurrencia precoz, esta situación se ha definido

como ascitis refractaria. Se incluye a los pacientes en los que no se pueden

usar los diuréticos, por contraindicación o efectos secundarios. Para su

diagnóstico se deben de cumplir las siguientes condiciones.

- Pérdida de menos de 0,8 kg tras cuatro días de tratamiento y excreción

del sodio en orina menor que la ingesta.

- Con tratamiento al menos durante una semana con dosis máximas de

diuréticos: 400 mg al día de espironolactona y 160 mg de furosemida.

- Reaparición de ascitis grado 2 o 3 en las 4 semanas siguientes a la

evacuación de la ascitis.

- Complicaciones relacionadas con el tratamiento diurético: encefalopatía

hepática sin otro desencadenante, deterioro de la función renal a

creatininas superiores a 2 mg a pesar de una buena respuesta clínica,

hiponatremia menor de 125 mEq/L, hiperpotasemia mayor de 6 mEq/L o

hipopotasemia menor de 3 mEq/L.

Estos pacientes tienen una expectativa de vida muy breve y si es factible deben

de ser evaluados como candidatos a trasplante.



El tratamiento consiste en la realización de paracentesis evacuadoras con

reposición de albúmina, diuréticos en la medida de lo posible y trasplante. Los

diuréticos no aportan beneficio si la excreción urinaria de sodio es menor de 30

mmol al día.

La colocación de TIPS (shunt portosistémico intrahepático transyugular), ha

demostrado que disminuye las recurrencias de ascitis en estos pacientes pero

aumenta el riesgo de encefalopatía hepática y no ha demostrado

consistentemente un beneficio en la supervivencia. Se puede considerar la

indicación en pacientes seleccionados sin datos de encefalopatía.

17.-Peritonitis bacteriana espontánea (PBE).

Se produce con frecuencia en pacientes con ascitis y cirrosis. Habitualmente

está relacionada con la translocación bacteriana de enterobacterias.

La clínica es inespecífica y puede expresarse como un aumento aislado de la

ascitis o una mala respuesta al tratamiento. El diagnóstico se hace mediante el

análisis del líquido peritoneal y se confirma cuando se objetivan más de 250

neutrófilos /mm3. El tratamiento se inicia tras la obtención de la muestra y el

cultivo de la misma. El tratamiento empírico se hace preferentemente con

cefotaxima o ceftriaxona i.v. durante 5 días. Como alternativa se puede utilizar

amoxicilina/clavulánico por via i.v al principio y luego por vía oral. En alérgicos

a betalactámicos, se podría usar ciprofloxacino oral. El cultivo de líquido

peritoneal es negativo en más de la mitad de los casos, pero si es posible el

tratamiento antibiótico debería guiarse por el resultado.

Se aconseja asociar al tratamiento albúmina intravenosa durante el tratamiento

de la PBE para prevenir el desarrollo de sd hepatorenal.



Si hay signos de irritación peritoneal, crecimiento polimicrobiano en los cultivos,

gran leucocitosis en el líquido o ausencia de respuesta en 48 horas, se debe

sospechar una peritonitis secundaria y realizar las exploraciones necesarias

para conocer la causa.

La PBE también tiene muy mal pronóstico vital y estos pacientes también

deben de ser considerados candidatos a trasplante.

En algunas circunstancias el riesgo de desarrollar una PBE es muy elevado por

lo que se indican medidas profilácticas.

- Sangrado gastrointestinal y cirrosis avanzada (al menos dos de los siguientes

criterios: ascitis, malnutrición severa, encefalopatía, o bilirrubina >3 mg/dL). Se

aconseja profilaxis con cefalosporina de tercera generación o norfloxacino

durante una semana.

- Baja concentración de proteinas en líquido ascítico, menor de 15 gr/L y

cirrosis avanzada, el tratamiento indefinido con norfloxacino 400 mg al día,

aumenta la supervivencia, pero también las resistencias antibióticas de la flora

intestinal.

- Pacientes que ya han tenido un episodio de PBE, está indicada la profilaxis

indefinida con norfloxacino.

18.-Sd hepatorenal.

Se produce fracaso renal, en pacientes con ascitis, definido por incremento de

la creatinina a niveles superiores a 1,5mg/dL, en ausencia de otras causas.

Para considerar este diagnóstico el paciente debe de tener una situación

hemodinámica estable, no tener hipovolemia, no haber tomado fármacos



neurotóxicos recientemente y tener una proteinuria menor de 0,5 gr al día sin

microhematuria.

El tratamiento de elección es el trasplante hepático. Habitualmente se debe

interrumpir el tratamiento diurético y se han utilizado, con una eficacia limitada

en el tiempo, los vasoconstrictores análogos de la vasopresina asociados a

albúmina intravenosa.

19.-Encefalopatía hepática.

Es una alteración de las funciones cerebrales como consecuencia de la

insuficiencia hepática o el shunt porto-sistémico.

Grados:

• Grado 1: alteración del ritmo vigilia-sueño, déficits de atención,

euforia o ansiedad.

• Grado 2: tendencia al sueño, desorientación intermitente,

asterixis.

• Grado 3: confusión, somnolencia, cercano al estupor,

desorientación, alteración de la conducta.

• Grado 4: coma

Para el control evolutivo también se aplica la escala de Glasgow.

Se debe descartar la presencia de factores precipitantes: sangrado,

medicación, infecciones, estreñimiento, alteraciones hidroelectrolíticas…

El tratamiento y la prevención de futuros episodios, se basa en la corrección de

los factores precipitantes y lactulosa oral a la dosis que asegure al menos dos



deposiciones al día. También el uso prolongado con rifaximina ha demostrado

eficacia. También se han usado aunque no de forma generalizada los

aminoácidos de cadena abierta, L-ornitina L-aspartato, probióticos, neomicina o

metronidazol.

Se recomienda mantener un adecuado balance proteico-calórico con la ingesta

diaria de 35-40 kcal/kg y 1.2-1.5 g/kg de proteinas.

20.-Varices esofágicas y sangrado digestivo por hipertensión portal.

La hemorragia por varices esófago-gástricas es una de las principales

complicaciones de la hipertensión portal. Un gradiente de presión entre la

medida en venas suprahepáticas y la de la circulación portal (medida como

presión libre y enclavada en venas suprahepáticas) de al menos de 10 mmHg,

se considera una situación de riesgo.

La mortalidad del episodio de hemorragia por varices es de alrededor del 15-

20% en las 6 semanas del inicio del episodio. Hay que hacer profilaxis del

resangrado ya que el 60% de los supervivientes presentará una recidiva

hemorrágica en el primer año, sobre todo en las primeras 6 semanas.

Las varices gástricas son menos frecuentes que las esofágicas y, sangran

menos, pero la hemorragia suele ser más grave y con más recidivas.

En pacientes con cirrosis, sin varices esofágicas, ni cambios clínicos

relevantes, se recomienda repetir la endoscopia de cribado cada 2-3 años. En

pacientes con varices esofágicas pequeñas y en los que se decide no iniciar

tratamiento se recomienda repetir la endoscopia en 1-2 años para valorar

crecimiento o aparición de signos de riesgo.



Se debe prevenir el primer episodio de sangrado en todos los pacientes con

varices grandes, varices pequeñas con signos de elevado riesgo de sangrado o

en pacientes en grado C de Child-Pugh. La prevención se basa en el

tratamiento con betabloqueantes: propranolol, nadolol y posiblemente

carvedilol. Se reduce en un 45% la incidencia de la primera hemorragia por

varices.

Prevención del primer sangrado mediante ligadura endoscópica, el objetivo es

erradicar las varices y evitar su reaparición. Se recomiendan sesiones cada 2-4

semanas hasta la erradicación de las varices. Se debería reservar la ligadura

para aquellos pacientes con varices grandes y contraindicación o intolerancia a

los beta-bloqueantes no cardioselectivos.

Cuando se produce un episodio de sangrado el tratamiento de elección es la

combinación de fármacos vasoactivos (somatostatina, terlipresina, octreótido) y

ligadura con bandas de las varices. Se debe establecer profilaxis secundaria

con betabloqueantes y se puede considerar como tratamiento de rescate el

TIPS. También debemos mantener un volumen eficaz para evitar el deterioro

de la función renal y administrar quinolonas o cefalosporinas de tercera

generación para prevenir las infecciones.

21.-Hepatocarcinoma.

Basados en datos de series retrospectivas la incidencia del hepatocarcinoma

en pacientes coinfectados VIH/VHC parece ser más precoz y el curso más

agresivo. El diagnóstico se hace en estadíos más avanzados de la clasificación

de Barcelona y la supervivencia es menor.



El desarrollo de hepatocarcinoma en pacientes con hepatitis víricas, sólo

excepcionalmente se produce sobre hígado no cirrótico y se asocia sobre todo

a la infección por VHB, pero dada la mayor prevalencia de coinfección por VHC

como causa de cirrosis en nuestro medio, hace que lo detectemos con mayor

frecuencia en pacientes con VHC.

El mejor método de cribado es la ecografía y se recomienda el control

ecográfico cada 6 meses en todo paciente cirrótico coinfectados por VIH. Se

estima que este es el periodo que tarda en duplicarse el tamaño del tumor y por

tanto nos permitiría su detección precoz y mayores posibilidades de curación.

Se debe de tener en cuenta que los pacientes que han tenido criterios de

cirrosis y han mejorado con el tratamiento, siguen teniendo riesgo, aunque

menor, de desarrollar un hepatocarcinoma, por lo que hay que seguir con la

misma monitorización.

22.-Clasificación de Child-Pugh y MELD

Estos índices se desarrollaron inicialmente para evaluar el pronóstico de

pacientes con cirrosis que iban a ser sometidos a cirugía por hipertensión portal

y el de pacientes que iban a ser sometidos a TIPS. Posteriormente han

mostrado su utilidad como predoctores de supervivencia a medio plazo y para

la evaluación de pacientes candidatos a trasplante hepático. También ha

demostrado ser útil para la dosificación de algunos fármacos, incluidos los

antirretrovirales.



Clasificación de Child-Pugh:

Puntuación 1 2 3

Ascitis Ausente Leve Moderada

Encefalopatía No Grado 1-2 Grado 3-4

Albúmina (g/L) >3,5 2,8-3,5 <2,8

Bilirrubina (mg/dL)

(En enf. colestásicas)

<2

<4

2-3

4-10

>3

>10

Tasa de protrombina (%)

ó INR

ó tiempo de protrombina

(seg)

>50

<1,7

30-50

1,8-2,3

<30

>2,3

Clasificación Puntuación Supervivencia 1

año

Supervivencia 2

años

A 5-6 100 85

B 7-9 80 60

C 10-15 45 35



La supervivencia en pacientes VIH+, en estadío B o C es mas breve, por lo que

deben de ser remitidos para evaluación de trasplante cuando llegan al estadío

B, aunque luego mejore la función hepática.

MELD score = 3.78[Ln bilirrubina (mg/dL)] + 11.2[Ln INR] + 9.57[Ln creatinina

(mg/dL)] + 6.43.

Desde enero de 2016 con la incorporación del sodio, se añade el siguiente

calculo: MELD Na Score= MELD - Na-(0.025*MELD*(140-Na))+140.

Hay múltiples páginas con calculadores para poder aplicarlo en la práctica

clínica diaria.

En una serie de casos, la mortalidad en los 3 meses siguientes fue del 1,9%

con puntuaciones menores de 9, del 6% en pacientes con puntuaciones entre

10 y 19 y llega a ser del 71,3% con más de 39 puntos. El aumento de riesgo

con las puntuaciones superiores a 10, comprobado en otros estudios, hace que

para la evaluación para trasplante por insuficiencia hepática los pacientes

deben de estar por encima de este punto de corte.

Como hemos comentado, los pacientes en estadío B de la clasificacion de

Child-Pugh o con MELD de al menos 10 puntos deberían ser evaluados como

posibles candidatos a trasplante hepático.

23.-Trasplante hepático en el paciente VIH+.

La supervivencia en pacientes infectados por VHC, a los 5 años de trasplante,

ha sido de un 51-54% en pacientes coinfectados, inferior al 71-81% de

pacientes VIH negativos, en las cohortes españolas y francesas. Se espera que

estos `porcentajes mejoren con el uso de AAD. En la mayor serie comunicada,

hasta el momento, de pacientes coinfectados por VHC y VIH, fue del 40% para



pacientes con infección por genotipo 1 frente al 68% en los otros genotipos.

Los factores predictivos de mala respuesta, fueron el genotipo 1, la mayor

puntuación MELD y la experiencia del centro trasplantador. En estos

momentos, el trasplante no se considera una opción válida si la supervivencia a

los 5 años es menor del 50%. La situación observada en genotipo 1, tiene que

ver sobre todo con las posibilidades de evitar la reinfección del órgano

trasplantado y del tratamiento de la reinfección. Las posibilidades de mejorar la

situación actual son muy grandes con las nuevas terapias con antivirales

directos.

El consenso de GESIDA/GESITRA-SEIMC, SPNS y ONT plantea que se deben

de cumplir las siguientes condiciones para el trasplante en los pacientes VIH+:

A. Pacientes infectados por el VIH sin criterios de TARGA

- Cifra de linfocitos CD4 > 350 cél./ mm3.

B. Pacientes infectados por el VIH con criterios de TARGA

- No haber tenido infección oportunista definitoria de sida salvo

tuberculosis, candidiasis esofágica o neumonía por Pneumocystis

jiroveci.

-Tener una cifra de linfocitos CD4 > 200 cél./ mm3 o, en el caso del

trasplante hepático, tener una cifra de linfocitos CD4 > 100 cél./mm3.

-Tener una carga viral plasmática (ARN VIH-1) indetectable (< 50

copias/ml) en el momento del trasplante o tener opciones terapéuticas

para la infección por el VIH efectivas y duraderas para el período

postrasplante.

C. Criterios generales y relacionados con la conducta de riesgo

-Abstinencia de drogas (heroína, cocaína) durante al menos 2 años.

-No consumo de alcohol durante al menos 6 meses.



-Evaluación psicológica/psiquiátrica favorable.

-Comprender la técnica y las obligaciones que el TOS comporta.

-Tener estabilidad social.

-En mujeres, no estar embarazada.



24.-BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA.

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indice coinfecciÓn por virus hepatotropos. … · 5.-historia natural. 6.-evaluación de la...

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