imprinting

hormona y factores de crecimiento ▼ 1

original

Vol. VI - Nº 1. enero-mayo 2003

Resumen

El desequilibrio entre ingesta y gas-to energético, que origina la obe-sidad está influenciado por unapredisposición genética además delas posibles interacciones con el es-tilo de vida (dieta, actividad física,etc.). El estudio de las causas ge-néticas de la obesidad puede abor-darse mediante el análisis de genescandidatos y el barrido de todo elgenoma. Algunos síndromes detransmisión hereditaria mendelia-na (Prader-Willi, Cohen, etc.) mues-tran obesidad entre sus manifes-taciones clínicas, aunque con másfrecuencia la obesidad humana seatribuye a un origen poligénico omultifactorial. A partir del descu-brimiento del gen que codifica laleptina y de su receptor, se han des-crito varios casos de obesidad (mo-nogénica) mórbida, que se pre-senta desde los primeros meses devida, en sujetos que carecen de lep-tina funcional o del receptor. En losúltimos años, el receptor de me-lanocortina 4, implicado en el con-trol del apetito, se ha revelado co-mo el principal causante de obe-sidad con herencia monogénicadominante y aparición precoz, loque explicaría entre el 2-4% de los

casos de obesidad humana. El nú-mero de genes probablemente im-plicados en la obesidad se acerca alos 250, incluyendo las UCPs, ADR2y ADR3, PPAR, aP2, POMC, MC4R,MC5R, y otros, que pueden estarrelacionados con el control de laingesta, adipogénesis o gasto ener-gético. La obesidad infanto-juvenilademás del riesgo de morbi-mor-talidad en esa edad, implica unamayor probabilidad de desembo-car en un adulto obeso, que justi-fican la prevención y tratamientode la obesidad en etapas precoces

Palabras ClaveHeredabilidad, Leptina, Receptorde melanocortina, Proopiomela-nocortina, IMC, Polimorfismos, Ba-rrido del genoma, Receptores adre-nérgicos, Genes candidatos.

Introducción

La obesidad es el resultado de unbalance energético positivo, man-tenido a lo largo del tiempo, quese caracteriza fundamentalmentepor un depósito excesivo de grasaen el tejido adiposo (1). Este de-sequilibrio entre ingesta y gastoenergético, cuando se presenta enestadíos infanto-juveniles afecta a

la probabilidad de ser obesos en laedad adulta (2). Las tasas crecien-tes de obesidad parecen resultarde una predisposición genética yfactores ambientales, como un ex-ceso de la ingesta y una disminu-ción de la actividad física, así comopor factores socioeconómicos y al-teraciones endocrinas y metabóli-cas (3). En los últimos años la obe-sidad en la infancia y la adoles-cencia ha aumentado en todos lospaíses desarrollados, incluido Es-paña (1,2). Además, en estas eta-pas de la vida cuando se estable-cen hábitos en cuanto a la alimen-tación y ejercicio físico, que pue-den influir en la adquisición y man-tenimiento de esta patología (4,5).

La obesidad en la infancia yadolescencia es un síndrome condemostradas implicaciones físicas,psíquicas y sociales, y cuyo trata-miento tiene unos resultados a me-nudo aleatorios (5,6). La obesidaden la edad infantil incrementa elriesgo de aparición de patologíascrónicas en la edad adulta, comohipertensión diabetes, hipercoles-terolemia, y enfermedad cardio-vascular, estableciéndose tambiénuna cierta asociación con algunostipos de cáncer (7). La obesidad in-fanto-juvenil además del riesgo de

Aspectos genéticos de la obesidad infantil

A. Marti del Moral, M.C. Ochoa Nieto, M.J. Moreno-Aliaga, J.A. Martínez HernándezDepartamento de Fisiología y Nutrición. Universidad de Navarra. Pamplona

hormona y factores de crecimiento▼2

original


generar un adulto obeso con todaslas implicaciones de morbi-morta-lidad en esa edad, constituye unfactor de riesgo para el desarrollo,incluyendo complicaciones del cre-cimiento, ortopédicas, respirato-rias, digestivas, dermatológicas, psi-cosociales, neurológicas y endocri-nas, que justifican la prevención ytratamiento de la obesidad en eta-pas precoces (8,9).

La prevalencia de obesidad in-fantil ha aumentado en los últimosaños asociada a cambios en los há-bitos alimentarios y de actividad fí-sica (2,10). Sin embargo, los estu-dios de incidencia de obesidad engemelos y niños adoptados revelanuna significativa predisposición ge-nética en el desarrollo de un exce-so de grasa corporal en niños (11).

En cualquier edad, el riesgo deser obeso depende, al menos, dedos factores: 1) repertorio de va-riaciones individuales en un con-junto de genes relevantes y 2) dela historia de exposición a factoresde riesgo de tipo ambiental (12,13).La identificación de enfermedadesmonogénicas (de herencia Men-deliana) ha aumentado notable-mente en las últimas décadas, asícomo las variantes génicas (poli-morfismos) que las causan, lo queesta contribuyendo a conocer elproceso biológico implicado en al-gunas situaciones de obesidad(14,15). Las enfermedades causa-das por un solo gen son poco fre-cuentes, aunque el impacto de lavariación genómica sea determi-nante para el grupo afectado. Sinembargo, las variaciones genéticasque influencian la susceptibilidada las enfermedades que causan lasmayores cifras de morbilidad ymortalidad en la sociedad tienen

un efecto modesto en el ámbito in-dividual, pero un impacto mayorsobre las poblaciones. De ahí la im-portancia de investigar la obesidadpoligénica o multifactorial, ya quees la causa más frecuente de obe-sidad humana (16,17).

La era molecular ha supuestoun gran empuje en la comprensiónde los mecanismos que intervienenen la genética de la obesidad (12).El análisis del ADN humano paraidentificar genes relacionados conla obesidad incluye técnicas de clo-naje posicional de genes, mutacio-nes puntuales e identificación de“nuevos productos”, entre otros(18). La búsqueda de nuevas mu-taciones implica metodologías co-mo el barrido inespecífico del ge-noma, análisis conformacional depolimorfismos de una sola hebra(SSCP), electroforesis en geles congradiente desnaturalizante (DG-GE), la detección de polimorfismosmediante la introducción de sitiosde restricción artificiales, etc. Esosestudios se han completado con ex-perimentos de cruzamiento conanimales seleccionados y tambiéncon estudios de asociación y liga-miento con genes candidatos deobesidad a través de estudios epi-demiológicos (14).

Además, los avances tecnológi-cos de los últimos años han posi-bilitado el desarrollo de la genó-mica, trascriptómica y proteómica,herramientas moleculares que per-miten examinar cada paso del flu-jo de información biológica de ADNa ARN, a proteínas y hasta la fun-ción biológica (18). También estosmétodos permiten evaluar la ex-presión de miles de genes/proteí-nas en una sola hibridación por loque representan un instrumento de

gran utilidad en el estudio de losmecanismos moleculares de diver-sas enfermedades, incluida la obe-sidad. Algunos investigadores hanutilizado la tecnología array (chipde ADN) para evaluar los cambiosen la expresión de genes asociadoscon la obesidad y la diabetes (19).

Específicamente, se ha progre-sado gracias a la identificación degenes por estrategias como el clo-naje posicional de genes mutadosque participan en el desarrollo dela obesidad en modelos animalesen los que la enfermedad obedecea causas genéticas. La localizaciónde los genes mutados, en animalesha conducido a la identificación de“nuevas proteínas” y ha sugeridosu posible participación en sistemasde regulación fisiológica del peso yla composición corporal (20). Estoes especialmente evidente en el ca-so de la hormona leptina, proteínade 16 kD, que cuando se presentauna mutación en el gen codificadorcorrespondiente condiciona la apa-rición de obesidad como en los ra-tones ob/ob (21). El gen db de ra-tón y el fa de rata codifican para laproteína receptora de leptina, y lamutación de este gen es responsa-ble de la obesidad en los ratonesdb/db y en las ratas fa/fa, respecti-vamente (12). Otros modelos ani-males de obesidad por una muta-ción puntual han permitido cono-cer la implicación de otras molécu-las proteicas en la obesidad huma-na como es el caso de la enzima car-boxipeptidasa E (CPE) y de la pro-teína señalizadora agouti (14). Entejidos humanos se han encontra-do homólogos de los “genes deobesidad” descritos en roedores. Elalcance de estos hallazgos va mása allá de la mera detección de la


original


mutación, ya que, de alguna forma,demuestran su implicación etioló-gica y fisiopatológica (22,23). Así,el sistema de la leptina participa enla regulación de la grasa corporal ydel balance energético tanto en hu-manos como en animales. El nú-mero de genes probablemente im-plicados en la obesidad ha crecidonotoriamente en los últimos añosy se acerca a los 250, incluyendo lasUCPs, ADR2 y ADR3, PPAR, aP2,POMC, MC4R, MC5R, y otros, quepueden estar relacionados con elcontrol de la ingesta, adipogénesiso gasto energético (14,24).

Heredabilidad del peso corporal

La presencia de obesidad, en al me-nos uno de los padres, aumentasignificativamente el riesgo de queun niño obeso se convierta en unadulto obeso (5). La persistencia deobesidad en la edad adulta está de-terminada por la edad en que el ni-ño se convierte en obeso, el gradode obesidad y la adiposidad fami-liar, variando desde el 26-41% enla edad preescolar hasta el 63% enla edad escolar y adolescente (25).En este sentido, se considera queun 33% de los niños obesos y un50% de los adolescentes obesospueden presentar una obesidad enla vida adulta (11). Los estudios degemelos apuntan a una heredabi-lidad de la masa grasa (porcentajede la variación fenotípica debida afactores genéticos ajustada poredad) entre el 40% y el 70%, loque corresponde a cifras de corre-lación (r2) del orden 0,7-0,9 en ge-melos homocigotos y de 0,35-0,45en gemelos dicigóticos (15,16). Losestudios con hermanos gemelos su-

gieren además que la transmisiónhereditaria del IMC es particular-mente significativa durante la eta-pa final de la infancia y la adoles-cencia (9). En un estudio longitu-dinal a gran escala en gemelos, seha obtenido que sólo el 40% de losgenes que influenciaban el IMC alos 20 años, lo siguen influencian-do a los 48 años de edad (23). Losestudios de segregación familiary de adopción muestran valores decorrelación (r2) menores, hasta de0,1 para el IMC. Sin embargo, enun estudio reciente, a gran escala,se observa una asociación (r2) de0,67, que es comparable a datos delos estudios con gemelos (16), y si-milares a las estimadas para la he-redabilidad de la talla corporal.

Síndromes pleiotrópicos con manifestación clínica

de obesidad

Algunos estudios basados en aná-lisis de ligamiento y de localizacióncromosómica han permitido cara-terizar genéticamente a algunasfamilias con vástagos afectados porsíndromes pleiotrópicos de baja in-cidencia, que cursan con obesidadcomo manifestación clínica (14). Lasformas sindrómicas de obesidad co-mo Cohen, Alstrom, Prader-Williy al menos cuatro tipos de síndro-me de Bardet-Biedl, entre otrosmás, se han mapeado genética-mente, aunque la escasa prevalen-cia de estas mutaciones dificulta losestudios a nivel molecular (15).

Síndrome Bardet-Bield Las cuatro variantes descritas paraeste síndrome afectan a genes lo-calizados en distintos cromosomas:

Bardet-Biedl (BBS): BBS1 situado enel cromosoma 11 (OMIM 2099001),BBS2 (OMIM 209900) en el cromo-soma 16, BBS3 (MkCusick 600151),localizado en el cromosoma 3 yBBS4 (OMIM 600374) situado en elcromosoma 15, lo cual explica lavariabilidad fenotípica del síndro-me (15). La transmisión hereditariaes de tipo autosómico recesivo y es-tán caracterizados estos pacientesademás, de por una manifestaciónde obesidad, por la presencia deretinopatía pigmentaria, polidac-tilia, hipogonadismo y trastornoscardiovasculares y renales, que seacompañan a menudo de menorcapacidad intelectual y retraso me-tal. La prevalencia de este síndro-me es baja, aunque mayor en la zo-na de oriente medio.

Síndrome de Alstrom-Hallgren(OMIM 203800)Este síndrome cursa con obesidad,dificultades auditivas y visuales(sordera y retinitis) y diabetes me-llitus (15). La obesidad aparecenormalmente a partir de los dosaños, encontrándose incrementosen el peso, en algunos casos, su-periores al 100% de los valoresnormales tabulados. Este genoti-po se transmite de forma autosó-mica recesiva. La diabetes mellitus,asociada a una resistencia a la in-sulina, presenta a menudo altera-ciones cutáneas (Acantosis nigri-cans). El síndrome es relativamen-te frecuente en poblaciones fran-cófonas del continente americano(Canada/USA).

Síndrome de Cohen (OMIM216550)Este síndrome cursa, además deobesidad característica a partir de


original


los cinco años, con hipotonia, re-traso puberal y bajo coeficiente deinteligencia (15), acompañándosede alteraciones faciales típicas (in-cisivos prominentes, raíz nasal ele-vada y mandíbula pequeña). Latransmisión hereditaria es autosó-mico recesiva, siendo más preva-lente en poblaciones de orientepróximo, dentro de unas tasas ba-jas.

Síndrome de Prader-Willi (OMIM176270)Este síndrome tiene como mani-festaciones clínicas, además de laobesidad y diversas auxopatias enlas manos y pies, la hiporeflexia, hi-pogonadismo y retraso mental (15).Estos pacientes presentan común-mente alteraciones en el metabo-lismo lipídico (cetogénesis) y glucí-dico (hiperglucemia).

El síndrome se asocia a la au-sencia de una región en el cro-mosoma 15 paterno, ya que losgenes de esta región del cromo-soma materno pueden encontrar-se inactivados por el fenomeno deimprinting, con un riesgo de re-currencia entre hemanos bajo(0,4%). El síndrome de Prader-Wi-lli se acompaña de problemas pre-coces de deglución, hiperfagia, in-suficiencia cardiaca y diabetes. Lospacientes con este síndrome ra-ra vez superan los 30 años, pre-sentando una incidencia del or-den de 4:100.000. Este síndromeconstituye uno de los ejemplosde obesidad dismórfica más fre-cuente en humanos, aunque sutransmisión genética no está to-talmente caracterizada, ya queen algunos casos se han encon-trado situaciones de disomia uni-parental.

Obesidad de origenmonogénico

Los modelos animales con obesi-dad monogénica sirven de ilustra-ción para la investigación de losmecanismos claves implicados enel desarrollo de un fenotipo obe-so, principalmente por un aumen-to de la ingesta energética, una dis-minución del gasto calorico o el re-parto de la energía ingerida a fa-vor del aumento de los depósitosgrasos (22). En los últimos años sehan identificado en humanos di-versos trastornos del balance ener-gético originados por alteracionesgenéticas (mutaciones) en regionescromosómicas específicas, que afec-tan a moléculas concretas (16, 23,24). Dichas mutaciones con fre-cuencia ocasionan obesidad mór-bida desde la infancia, sin que apa-rezcan los otros rasgos caracterís-ticos de los síndromes reconocidosde obesidad precoz.

Leptina y receptor de leptinaEl complejo sistema de señales neu-roquímicas iniciadas por la leptinaque regulan el apetito y el gastoenergético e integran la informa-ción nutricional y circadiana hacialas respuestas endocrinas perti-nentes se está todavía descifrando(21). El ratón ob/ob, es un mode-lo clásico de obesidad asociado aun único gen (leptina), que setransmite según un patrón auto-sómico recesivo, y que cursa con so-brepeso precoz (26). Los mecanis-mos de esta obesidad congénita enesos animales se deben a una re-ducida termogénesis e hiperfagia(21). Las situaciones de hiperinsu-linemia, de hiperglucemia, de in-fertilidad, de disfunción tiroidea, y

de bajo tono simpático son otrossíntomas compartidos con otra es-tirpe de ratones genéticamenteobesos, (db/db), que carecen del re-ceptor de leptina (26). La adminis-tración de leptina o incluso la in-corporación del ADNc por transfe-rencia génica revierte las anorma-lidades fenotípicas de los ratonesob/ob, pero no tiene efecto sobrelos db/db (27).

En humanos se ha descrito que,en general, las concentraciones deleptina sérica se correlacionan po-sitivamente con los índices clásicosde adiposidad como consecuenciade una resistencia a esa hormona(26). Sin embargo, Farooqi y col.(23) identificaron dos primos conobesidad severa de aparición pre-coz, una niña de 8 años y 86 kg depeso y un niño de 2 años y 29 kgde peso, de familias de alta con-sanguinidad y origen Pakistaní (Ta-bla 1). Estos niños resultaron no te-ner niveles detectables de leptinasérica, y eran homocigotos para ladelección o pérdida de un nucle-ótido G (guanina) en el codon 133,lo que ocasiona un codon de fina-lización prematuro, y por tanto,una proteína truncada (leptinaafuncional). Este síndrome se acom-paña de hiperfagia, hiperinsuline-mia y una edad ósea acererada. Lospadres de ambos niños eran hete-rocigotos para la mutación, comocorresponde a un patrón de he-rencia autosómica recesiva. No ha-bía, sin embargo, evidencia de unaalteración a nivel del gasto ener-gético basal o total, ni de modifi-cación de la temperatura corporal,lo que indica que la leptina puedaser menos importante en la home-ostasis energética en humanos queen animales, aunque dichas alte-

raciones son difíciles de evaluar(21).

Después de este estudio se en-contraron otras dos familias, tam-bién de origen Pakistaní, que po-seían esta misma mutación y pre-sentaban el mismo fenotipo. Así,Strobel y col. (28) describieron enuna familia turca tres parientes,uno de ellos una niña de 6 años,con obesidad extrema, hiperfagiay deficiencia en leptina en los quese observó que eran portadores deun polimorfismo en homocigosis,por el cual se cambiaba una C (cis-teína) por una T (tirosina) en el co-dón 105, lo cual daba lugar a uncambio en la secuencia de la lepti-na de una arginina por triptófano.Los dos adultos turcos con defi-ciencia en leptina no experimen-taron desarrollo puberal con ras-gos de hipogonadismo hipotalá-mico. En la niña de 8 años descrita

por Farooqi y col. (23) es difícil con-firmar esto aunque su edad óseaera de 12,5 años y no se detectabala característica aparición de los ca-racteres sexuales secundarios. Aun-que una edad ósea acelerada es unrasgo frecuente en niños obesos,un adelanto de más de tres años espoco común. Además en este caso,la aceleración de la edad ósea nose puede atribuir a una secreciónmayor o prematura de esteroidesadrenales o de origen ovárico, yaque la concentración plasmáticaera baja, con lo que la base fisio-patológica de este proceso está pordeterminar. En otro trabajo, LeStunff y col. (29) estudiaron otropolimorfismo C2549A en dos gru-pos de chicas (edad 9,5±2,9) en elque encontraron una relación sig-nificativa entre la mutación ho-mocigótica y niveles bajos de lep-tina circulante. Esta mutación apa-

rece con una frecuencia similar enlas adolescentes obesas y las de pe-so normal (27%), por lo que no pa-rece que la mutación tenga rela-ción con la obesidad infantil, aun-que niveles bajos de leptina pue-den favorecer la obesidad en laedad adulta. Por otra parte, Hin-ney y col. (30) hallaron cuatro po-limorfismos en el gen de la leptinaen un estudio de 315 niños quepresentaban obesidad severa. Tresde ellos aparecen con baja fre-cuencia (1 ó 2 individuos en el es-tudio) y los portadores no presen-tan ningún rasgo típico de defi-ciencia de leptina. La frecuencia delpolimorfismo G1387A es muy ele-vada (75%) pero no se observa nin-guna característica fenotípica aso-ciable a obesidad (30).

En cuanto al gen del receptorde leptina, Clement y col. (31) en-contraron tres hermanas (entre 13


original


Pérdida de G Pérdida de 34 Ausencia de leptina, 2 niños homocigotos Farooqi y col. (2000)aminoácidos obesidad temprana, tras Gly 133, edad ósea adelantada, ya que provoca hiperfagia, retraso en elun stop codón desarrollo sexual

C315T Arg105Trp Obesidad, hiperfagia 1 homocigoto de 203 Strobel y col. (1998)y bajos niveles de leptina

C2549A Bajos niveles de leptina 48 homocigotos de 233 Le Stunff y col. (2000)

G1387A Situado en una región Ninguno 238/315 Hinney y col. (1998)que no se expresa

G387C Glu126Gln Ninguno 2/315 Hinney y col. (1998)

G330A Val110Met Ninguno 1/315 Hinney y col. (1998)

C276T Ser91Ser Ninguno 1/315 Hinney y col. (1998)

Mutación Traducción Fenotipo relacionado Frecuencia Referencia bibliográfica

LEPTINA

Tabla 1. Mutaciones encontradas en el gen de la leptina.

y 19 años) con obesidad mórbida yniveles altos de leptina, que resul-taron tener una mutación en ho-mocigosis en el receptor de lepti-na (Tabla 2) por la que se cambia-ba una G (guanina) por una A (ade-nina) en el exón 16, lo que conlle-vaba la pérdida del dominio trans-membrana y citoplasmático del re-ceptor. Estos pacientes presenta-ban algunas similitudes con los su-jetos deficientes en leptina. Así, es-tas niñas nacieron con peso normaly exhibieron una ganancia de pe-so muy rápida en los primeros me-ses de la vida, con hiperfagia seve-ra y un comportamiento agresivo

cuando se les negaba la comida. Latemperatura basal y tasa metabó-lica en reposo eran normales. Cu-riosamente, presentaron un ciertoretraso del crecimiento durante lainfancia, con baja secreción basaly estimulada de hormona de creci-miento y bajas concentraciones deIGF-I (factor de crecimiento seme-jante a insulina) y IGFBP-3 (prote-ína de unión de IGF-I). Tambiénpresentaban hipotiroidismo y, co-mo los sujetos deficientes en lepti-na, los niveles de cortisol eran nor-males así como los de glucosa, aun-que los de insulina estaban eleva-dos. Ninguna de ellas experimen-

tó desarrollo puberal. En otra in-vestigación, con 361 jóvenes da-neses cuyas medidas antropomé-tricas se tomaron a los 7 y 13 años,Echwald y col. (32) encontraroncuatro polimorfismos diferentes enla región codificante que suponí-an los siguientes cambios en la es-tructura del receptor de la leptina:Lys204Arg, Gln223Arg, Lys109Argy Lys656Asn, aunque ninguno deellos parecía estar ligado a la obe-sidad. En otro estudio comparablecon 118 adolescentes griegos (edad17,7±1,7), Yiannakouris y col. (33)encontraron que el cambio de unaglutamina por una arginina en el


original


Cambio de una G poruna A en el exón 16

Aparición de unaglutamina extra en elcarboxilo terminal

Obesidad extrema,hiperfagia, nodesarrollo puberal,altos niveles deleptina sérica, retrasoen el crecimiento,hipotiroidismo

3 hermanas 5 parientes Clément y col. (1998)

A669G Gln223Arg Ninguno

Alto % de grasacorporal y IMC ymayores niveles deleptina

Ninguno

26/295 (Caucásicos)


404/553 (Japoneses)



134/553 (Japoneses)

Echwald y col. (1997)

Yiannakouris y col.(2001)

Endo y col. (2000)

A611G Lys204Arg Ninguno 1/156 obesos Echwald y col. (1997)

A326G Lys109Arg Ninguno 1/118 27/118 Echwald y col. (1997)Yiannakouris y col.(2001)

A1969C Lys656Asn Ninguno 8/118 40/118 Echwald y col. (1997)Yiannakouris y col.(2001)

Mutación Traducción Fenotiporelacionado

Frecuenciahomocigotos

Frecuenciaheterocigotos

Referenciabibliográfica

GEN DEL RECEPTOR DE LA LEPTINA

Tabla 2. Mutaciones encontradas en el gen del receptor de la leptina.

codón 223 podría estar asociadacon un aumento en el IMC, en lagrasa corporal y los niveles séricosde leptina de los sujetos que pre-sentaban la mutación. El codon 223se sitúa en el dominio transmem-brana del receptor. También Endoy col. (22) estudiaron esta mismavariante genética en 553 escolaresjaponeses y no observaron relaciónentre la mutación y la obesidad,pero sí describieron que en la po-blación japonesa parece que el ale-lo Arg223 es mucho más frecuen-te que el Gln223.

La obesidad mórbida parece he-redarse de forma autosómica re-cesiva en pacientes deficientes enleptina o en el receptor de leptina,aunque los padres heterocigotosno tienen obesidad mórbida ni al-teración del desarrollo sexual, lo

que indica que la falta de un alelonormal no altera la regulación delpeso ni la función neuroendocrina.

La proopiomelanocortina(POMC) y la vía de lamelanocortinaLa POMC es un polipéptido pro-ducido por las neuronas hipotalá-micas del núcleo arqueado, digeri-do por convertasas a varios pépti-dos como la alfa-MSH (hormona es-timulante de melanocitos) que par-ticipan en el control del apetitojuntos a otros (34). El 40% de lasneuronas POMC expresan ademásla forma larga del receptor de lep-tina y la expresión de POMC estáregulada de forma positiva por laleptina (21). En roedores, es evi-dente que la alfa-MSH actúa comosupresor o inhibidor de la ingesta.

El hallazgo de individuos alemanescon mutaciones en POMC unido adeficiencia en ACTH, pelo de colorrojizo, hiperfagia y obesidad seve-ra de aparición precoz confirma laimportancia de los péptidos deri-vados de POMC en la regulacióndel peso en humanos (35). En esetrabajo se hallaron dos niños coneste fenotipo; uno de ellos era he-terocigoto para el polimorfismoG7013T y para la pérdida de unacitosina en el nucleótido 7133 (Ta-bla 3), mientras que el otro poseíael polimorfismo C3804A en el exón2. Estos polimorfismos provocabanuna pérdida total de los derivadosde POMC. Otro polimorfismo en-contrado consiste en la mutaciónC7406G que ocasiona un cambiode una arginina por una glicina enel codón 236. Así, Miraglia del Giu-


original


G7013T y pérdida de C en 7133

Proteína truncada Obesidad, hiperfagia, pelorojo, insuficiencia adrenal

1 niño heterocigoto Krude y col. (1998)

C3804A Codon de iniciación Obesidad, hiperfagia, pelorojo, insuficiencia adrenal

1 niño homocigoto Krude y col. (1998)

C7406G* Arg236Gly Obesidad, hiperfagia,hiperinsulinemia

2/262 obesos1/87 obesos

Miraglia del Giudice y col.(2001)Challis y col. (2002)

Inserción de AGC AGC CGCen la posición 6997*

Inserción de Ser-Ser-Glyentre el codón 99 y 100

9/87 obesos Miraglia del Giudice y col.(2001)Challis y col. (2002)

G3834C Ser7Thr 1/87 obesos Miraglia del Giudice y col.(2001)

C3840T Ser9Leu 1/87 obesos Miraglia del Giudice y col.(2001)

Mutación Traducción Fenotipo relacionado

Frecuencia Referenciabibliográfica

PROOPIOMELANOCORTINA POMC

Tabla 3. Mutaciones encontradas en el gen POMC*.

*Numeración según Challis y col (2001).

dice y col. (36) encontraron este po-limorfismo en una niña de 10 añosy Challis y col. (37) en una niña de14 años y un niño de 13. En los trescasos los sujetos presentaban lamutación en heterocigosis, eranobesos y presentaban hiperfagia apartir del nacimiento e hiperinsu-linemia, aunque no presentabanpelo rojo ni patologías adrenales.En su publicación, Challis y col. (37)indican que el polimorfismo modi-fica el gen POMC de manera queno se expresa beta-MSH ni beta-en-dorfina y en su lugar se produce unúnico péptido fusión de ambos. Es-te péptido se une al receptor MC4Rde forma competitiva al ligandonatural (producto del otro alelo),pero tiene una escasa capacidad deactivarlo, de forma que interrum-pe parcialmente la acción regula-dora de la ingesta por POMC(36,37). Otros polimorfismos en-contrados por los mismos autoresson la inserción de los nucleótidosAGC AGC CGC entre la posición6997 y la 6998, el G3834C y elC3840T, pero no hay estudios muyclaros sobre su repercusión en elfenotipo. El mecanismo por el queuna deficiencia de ligandos deri-vados de POMC conduce a la obe-sidad, es todavía objeto de estudio.

El receptor MC4R, representa elprimer locus cuyas mutaciones con-llevan obesidad mórbida de he-rencia dominante en el hombre. Laisoforma del receptor de melano-cortina MC4R, se expresa de formaabundante en áreas del hipotála-mo relacionadas con el control dela ingesta, habiéndose descrito hu-manos con hiperfagia, obesidad se-vera de aparición precoz y talla ele-vada (Tabla 4), que presentan mu-taciones en el gen del receptor

MC4R (7 dominios transmembra-na). Este fenotipo se ha manifes-tado en un padre y un hijo que pre-sentaban en heterocigosis una de-lección de cuatro pares de bases(CTCT) en el quinto dominio trans-membrana del receptor, lo que dalugar a una proteína truncada (38).También se encontró una familiacon tres niños que presentaban elmismo fenotipo y una inserción delos nucleótidos GT en el codón 279y otro niño de características simi-lares con un polimorfismo que ori-ginaba una proteína en la que apa-recía una Ser en vez de una Asn enel aminoácido 62 (39,40). Los pa-cientes con estas mutaciones pre-sentaban crecimiento lineal acele-rado, pero ninguna alteración en-docrina, a diferencia de lo que pa-sa en los ratones carentes del re-ceptor.

Un número creciente de fami-lias con herencia dominante deobesidad conferida por mutacio-nes que originan cambios de ami-noácido, de marco de lectura o in-cluso a la presencia de un codón definalización, se han publicado endistintos países - Francia, Inglate-rra, Alemania, América, Italia y Es-paña-, lo que hace que polimorfis-mos de este gen resulten ser la cau-sa genética más frecuente de obe-sidad en humanos (16). El 2-4% delos individuos con obesidad extre-ma poseen mutaciones relevantesen el gen MC4R, habiéndose en-contrado más de 21 polimorfismosen el ADN codificante para elMC4R de niños con obesidad ex-trema. Algunos de ellos parecen in-ducir obesidad y otros no, peroexisten mutaciones cuya relacióncon la obesidad no está probada nirefutada, ya que se han encontra-

do en estudios sin grupo controly/o no hay una relación clara en losestudios de transmisión realizadoscon las familias. Los estudios de ac-tividad biológica han demostradoque muchas mutaciones tambiénconllevan pérdida de la funciona-lidad del receptor. Aunque algunospolimorfismos como Val-103-Ile, Ile-251-Leu y Thr112Met parecen noalterar la actividad del receptorMC4R in vitro, ni su expresión enla membrana celular (41,42). En lapoblación española, el polimorfis-mo Ile-251-Leu se encontró en dosindividuos obesos y dos normo-ponderales, siendo este resultadosimilar a los publicados para otraspoblaciones francesas o alemanas(43). Sin embargo, Farooqi y col.(23,39) encontraron más sujetosportadores del polimorfismo entrelos sujetos obesos. Los análisis fun-cionales revelaron que esta va-riante genética no se diferencia delreceptor normal, por lo que estepolimorfismo puede que no sea re-levante en la obesidad. El poli-morfismo Val-103-Ile se ha descri-to en individuos de diferentes et-nias con una frecuencia entre0,5–5,1%. Además se han descritofrecuencias alélicas similares en su-jetos obesos y normoponderales(22) y la mayor parte de los estu-dios no muestran asociación posi-tiva con la obesidad. En la pobla-ción española examinada, sólo seencontró un sujeto obeso portador(1 de 159) del polimorfismo Val-103-Ile (43).

En resumen, han aparecido cua-tro alteraciones monogénicas quecursan con obesidad de apariciónprecoz. La del receptor de leptinaqueda restringida a una única fa-milia y se han descrito tres familias


original



original


Pérdida de CTCT entre losnucleótidos 631-634

Término de la síntesis protéicaen el codon 211

Alta estatura, obesidad,hiperfagia, hiperinsulinemiaNo hay respuesta a alfa-MSH.

1/306Hinney y col. (1999) Farooqi ycol. (2000); Lubrano-Bertheilery col. (2003)

Inserción de GT en el codon279

Alta estatura, obesidad,hiperfagia, hiperinsulinemia.No hay respuesta a alfa-MSH

2/243Farooqi y col. (2000); Lubrano-Bertheiler y col. (2003)

Asn62Ser

Alta estatura, obesidad,hiperfagia, hiperinsulinemia.Baja respuesta a alfa-MSH yexpresión en la membrana (35%)

1 homocigoto de 243Farooqi y col. (2000) Lubrano-Bertheiler y col. (2003)

Cys271TyrObesidad. No hay respuesta aalfa-MSH. Baja expresión en lamembrana (38%)

1/243Farooqi y col. (2000); Lubrano-Bertheiler y col. (2003)

C105A Tyr35Stop/Asp37Val

Obesidad. No hay respuesta aalfa-MSH 2/306 Hinney y col. (1999); Lubrano-

Bertheiler y col. (2003)

C142T Pro48Ser Obesidad 1/208 Miraglia Del Giudice y col.(2002)

G48A Trp16Stop Obesidad 1/159 Marti y col. (2003)

C896A Pro299HisNo hay respuesta a alfa-MSH.Baja expresión en la membrana(18%)

1/172 Lubrano-Bertheiler y col. (2003)

C233T Pro78LeuNo hay respuesta a alfa-MSH.Baja expresión en la membrana(38%)

1/306Hinney y col. (1999); Lubrano-Bertheiler y col. (2003)

T305G Ile102SerNo hay respuesta a alfa-MSH ybaja de expresión en lamembrana (57%)

1/63Dubern y col. (2001); Lubrano-Bertheiler y col. (2003)

C493T Arg165Trp Baja expresión en la membrana(26%) 1/306, 1/243

Hinney y col. (1999) Farooqi ycol. (2000), Lubrano-Bertheilery col. (2003)

A172T Ser58Cys Baja expresión en la membrana(50%) 1/63 Dubern y col. (2001); Lubrano-


C89T/G754A Ser30Phe/Gly252Ser

Baja expresión en la membrana(60%) 1/306 Hinney y col. (1999); Lubrano-


T950C le317Thr Baja expresión en la membrana(66%) 1/306 Hinney y col. (1999); Lubrano-


Polimorfismo Aminoácidos Fenotipo relacionado

Frecuencia* Referenciabibliográfica

GEN DEL RECEPTOR DE MELANOCORTINA (MC4 R)

Tabla 4. Mutaciones encontradas en el gen del receptor de melanocortina 4.

con mutaciones en POMC o lepti-na. Las mutaciones en MC4R sonuna causa más frecuente de obesi-dad, ya que los individuos hetero-cigotos están afectados clínica-mente, con lo que sólo se requierela mutación de uno de los alelos.Además, las mutaciones en la lep-tina y el receptor de leptina afec-tan a la función reproductora,mientras que las mutaciones enPOMC pueden estar asociadas auna deficiencia severa de cortisol.En contraste, las mutaciones enMC4R parecen causar un síndromede obesidad puro, sin alteracionesendocrinas ni reproductoras.

El descubrimiento de estos de-fectos genéticos tiene implicacio-

nes biológicas y clínicas de mayorcalado que lo que se puede sospe-char por su baja frecuencia (17,24).En primer lugar, la deficiencia enleptina puede tratarse y su trata-miento hormonal sustitutivo re-presenta una posibilidad de tera-pia hormonal contra la obesidad.En segundo lugar, estas alteracio-nes significan, que queda demos-trado que la obesidad humanapuede ser el resultado de un únicodesequilibrio en el circuito de se-ñales del metabolismo energéticosin que intervengan otros factores.En tercer lugar, queda evidenciadotambién un cierto paralelismo en-tre los circuitos moleculares quecontrolan el balance energético y

la ingesta en roedores y en huma-nos, lo que da mayor perspectiva ala experimentación animal. Encuarto lugar, estos descubrimien-tos son la base de futuras estrate-gias farmacológicas que modulenlas moléculas clave.

Obesidad de origen poligénico

En la búsqueda de genes relacio-nados con la forma de obesidadhumana más frecuente, la de ori-gen multifactorial o poligénica, sehan utilizado básicamente dos es-trategias (12,20,34). La primera secentra en estudiar genes candida-tos, es decir, genes que han sido re-


original


Polimorfismo Aminoácidos Fenotipo relacionado

Frecuencia* Referenciabibliográfica

GEN DEL RECEPTOR DE MELANOCORTINA (MC4 R)

Tabla 4. Continuación

G148A Val50Met Baja expresión en la membrana(69%)

1/63 Dubern y col. (2001); Lubrano-Bertheiler y col. (2003)

A508G Ile170Val Baja expresión en la membrana(84%)

1/63 Dubern y col. (2001); Lubrano-Bertheiler y col. (2003)

Val253Ile Baja expresión en la membrana(90%)

1/243 Hinney y col. (1999); Lubrano-Bertheiler y col. (2003)

C731A Ala244Glu Baja expresión en la membrana(90%)

1/172 Lubrano-Bertheiler y col. (2003)

C380T Ser127Leu 1/172 Lubrano-Bertheiler y col. (2003)

A751C Ile251Leu Ninguno 2/159 Marti y col (2003)

C335T Thr112Met Ninguno 2/306, 5/243 Hinney y col. (1999); Farooqi ycol (2000)

A751C Ile251Leu Ninguno 4/306, 7/243 Hinney y col. (1999); Farooqi ycol (2000)

A307G Val103Ile Ninguno 4/306, 3/243 Miraglia Del Giudice y col.(2002); Dubern y col. (2001)

*Salvo indicación expresa, la frecuencia se refiere al número de heterocigotos en la población obesa analizada.

lacionados previamente con la obe-sidad por su papel, ya sea poten-cial o conocido, en la homeostasisenergética. La segunda estrategiapara la identificación de genes enobesidad poligénica utiliza el aná-lisis por barrido de todo el geno-ma para detectar regiones cromo-sómicas que muestren ligamientocon obesidad en colecciones am-plias de familias seleccionadas fe-notípicamente.

En este sentido, los progresoscientíficos, indican que hay una ba-se genética transmisible implicadaen el mantenimiento del peso cor-poral estable (22,34) a través de: 1)rutas mediadas por neuropéptidosy otras moléculas que a través dediversos receptores participan enla regulación del apetito; 2) meca-nismos diversos que actúan modu-lando las variaciones del metabo-lismo basal, el efecto térmico de losalimentos o la actividad física es-pontánea y 3) señales que regulanla utilización metabólica de los nu-trientes energéticos así como el au-mento de los depósitos grasos y elmantenimiento del peso corporal.Inicialmente, la búsqueda se hacentrado en el tejido adiposo, aun-que desde el descubrimiento de laleptina y su receptor, los circuitoshipotalámicos que controlan la in-gesta están siendo ampliamenteestudiados (21,26).

Genes candidatosLos genes implicados en la regula-ción de la actividad de las cateco-laminas, ya sean como hormonas oneurotrasmisores, son de particu-lar importancia en la obesidad, yaque pueden estimular la moviliza-ción lipídica a través de la lipólisisasí como intervenir en la regula-

ción del apetito (24). En la termo-génesis dependiente del sistemanervioso simpático participan re-ceptores adrenérgicos β3, de cuyogen se ha encontrado en humanosuna mutación con reemplazo detriptófano por arginina, Trp64Arg,localizada en el primer dominiotransmembrana del receptor, es-tando relacionada con fenotiposde obesidad en diversas poblacio-nes (14). En concreto, analizandola relación entre el polimorfismo yel IMC, más de una docena de es-tudios encuentran una asociaciónestadísticamente significativa enuna variedad de poblaciones conun número de sujetos entre 134 y856 (24,44,45). Además, se han re-alizado al respecto dos meta-aná-lisis que examinan el efecto de lamutaciones sobre el IMC, uno in-cluye 2.447 sujetos y la diferenciade IMC estadísticamente significa-tiva es de 0,30 entre portadores yno portadores de la mutación,mientras que el segundo es más ex-tenso, incluye a 7.399 sujetos, pe-ro el resultado es negativo para laasociación (14).

También se han realizado algu-nos estudios relacionados con elpolimorfismo Trp64Arg en pobla-ción infantil y adolescentes (Tabla5). En ese sentido, Witchel y col.(46) no encontraron ninguna aso-ciación con la mutación entre elIMC de 96 chicas adolescentes conhiperandrogenismo y pubertad.Tampoco encontraron resultadosrelevantes Matsuoka y col. (47) alestudiar la evolución de 75 niñostratados con hormona del creci-miento (GH), ni Hinney y col. (48)en un estudio con 238 niños conobesidad extrema, ni Mo y col. (49)al trabajar con 177 niños obesos y

normoponderales entre los queportaban triptófano y los que po-seían arginina en el codon 27 delgen del receptor adrenérgico β3.Sin embargo, Endo y col. (50) ha-llaron una asociación entre la mu-tación y un alto IMC en un estudiocon 553 niños de 11,9±1,8 años. Porotro lado, Xinli y col. (51) observa-ron que tras un periodo de tres me-ses con dieta hipocalórica, los ni-ños obesos que poseían la muta-ción ganaban más peso que los queno la tenían. Finalmente en rela-ción con este gen se ha encontra-do que su influencia sobre la obe-sidad es mayor antes de los 35 años(45).

Por otra parte, el gen del re-ceptor beta2-adrenérgico (ADRB2)codifica el principal receptor lipo-lítico de los adipocitos humanos,del que se han descrito diversos po-limorfismos (24). Uno de ellos con-siste en la sustitución de una argi-nina por una glicina en el codon 16(Arg16Gly) y otro en el reempla-zo de una glutamina por ácido glu-támico en el codon 27 (Gln27Glu)encontrándose una asociación condiversas enfermedades como asma,hipertensión y obesidad (52,53,54).Parece haber una relación directaentre el polimorfismo Arg16Gly yuna alteración en el receptorADBR2 por la que disminuye la sen-sibilidad a los agonistas, lo quepuede producir un aumento de pe-so ligado a la mutación (52). La otravariante descrita, Gln27Glu pareceestar asociada a la obesidad en dis-tintas poblaciones (14,24). En la po-blación española analizada, la pre-valencia de este polimorfismo fuealgo superior en sujetos obesos(68%) comparados con los normo-ponderales (59%) y en general


original


comparable con datos publicadosen otras poblaciones Caucásicas(55-56). Sin embargo, se han pu-blicado datos discordantes, indi-cando que el efecto de este gencandidato en la obesidad humana,si lo hay, es modesto, o debe estarrelacionado con otras moléculas dela misma ruta de señalización.

Las proteínas desacoplantes(UCPs) son transportadores de pro-tones de la membrana interna dela mitocondria que disipan el gra-diente de protones (57). Esta pér-dida de energía como calor en lasmitocondrias mediante la termo-génesis adaptativa podría jugarun papel en el control del pesocorporal. Una sustitución de unaA (adenina) por una G (guanina)a la altura del nucleótido 3826 enel gen de la UCP1 se ha asociadocon una ganancia de masa grasa

en el estudio de familias de Que-bec (14).

La reciente identificación denuevas UCPs principalmente UCP2(ampliamente expresada) y UCP3(de tejido muscular) ha atraído laatención, sobre su posible papel enla etiología de la obesidad, aunqueno está aclarado. Estudios en hu-manos revelan diferentes variantesdel gen de la UCP2: una mutaciónG/A mutación en la región del pro-motor –866G/A, una sustitución devalina por alanina en el codon 55del exón 4 (Ala55Val) y una inser-ción/delección de 45 pares de ba-ses en el exón 8 (58). La relación deestos polimorfismos de la UCP2 yvarios aspectos de la obesidad seestá examinando. Parece ser que,el alelo G de la región del promo-tor de UCP2 aumenta el riesgo deobesidad, aunque ofrece una rela-

tiva protección para el desarrollode diabetes tipo 2, mientras que elpolimorfismo Ala55Val podría es-tar asociado a una mayor eficien-cia energética durante el ejercicio.Con respecto al efecto de la inser-ción/delección en el exón 8 los re-sultados no están claros. Algunostrabajos muestran que no está aso-ciado con obesidad en poblacionesfrancesa, danesa, canadiense y ja-ponesa. Sin embargo, en otras po-blaciones –Indios Pima o mujeresIndias- la asociación es positiva conel IMC. Un estudio realizado en ni-ños obesos de diversos orígenes -Africanos, Americanos, Asiáticos yCaucásicos- pone de manifiesto laasociación de esta mutación con laobesidad (59).

Otros genes candidatos estu-diados son el factor de necrosis tu-moral α (TNF-α), que es una cito-


original


Fenotipo relacionado

Frecuenciahomocigotos

Frecuenciaheterocigotos

Población Referenciabibliográfica

Asociaciones encontradas (resultados positivos)

Asociaciones no encontradas (resultados positivos)

MUTACIÓN Trp64Arg DEL RECEPTOR BETA-3 ADRENÉRGICO

Tabla 5. Estudios realizados sobre la mutación Trp64Arg en población infantil.

Alto IMC 24/553 190/553 Japonesa Endo y col. (2000)

Mayor incremento de peso enun periodo con dietacontrolada

Japonesa Xinli y col. (2001)

Igual proporción de mutaciónen grupo de obesos y control

0/318 Caucásica Hinney y col. (1997)

No hay cambios en tratamientocon hormona de crecimientosegún la mutación

Japonesa Matsuoka y col. (2002)

Igual IMC entre adolescentescon pubertad precoz ehiperandrogenismo y controles

1/166 23/166 Americana Witchel y col. (2000)

quina que parece jugar un papelimportante en la patogenesis de laobesidad y sobretodo en el sín-drome de resistencia a insulina aso-ciado, del que se han descrito dospolimorfismos en la región del pro-motor del gen TNF-α, que consis-ten en la sustitución G/A, en las po-siciones -308 and –238, la primerade ellas parece estar relacionadacon la resistencia a la insulina (60).Otros genes, cuyos polimorfismosse han relacionado con la obesidadincluyen PPARg, FABP, GR, NPY, en-tre muchos otros (14,17,24).

Barrido del genomaEsta estrategia metodológica re-quiere no presuponer la función delos genes, sino simplemente buscarposiciones dentro del genoma re-lacionadas con la obesidad (18,19).El genotipado de 400 marcadoresmultialélicos (1 marcador por cada10 cm) permite la identificación demarcadores polimórficos que mues-tren una identidad de alelos en ladescendencia de familias de obe-sos (22). La identificación de los ge-nes de susceptibilidad puede lle-varse a cabo mediante el clonajeposicional de los intervalos de li-gamiento.

Hasta la fecha, se han publica-do al menos catorce artículos quereflejan barridos de genoma com-pleto en relación con la obesidad,entre los que se observan intere-santes coincidencias (14). Los estu-dios se han llevado a cabo en po-blaciones diversas: Mexicanas Ame-ricanas, Nativas Americanas (Pima)y Caucásicos (Franceses, Nortea-mericanos, Canadienses). Tanto losestudios de Comuzzie y col. (17),como otros estudios (13) propor-cionan una región candidata en el

cromosoma 2p21 que puede expli-car parte de la variación de los ni-veles de leptina en humanos. Estehallazgo se ha corroborado en unacohorte de familias Africanas Ame-ricanas. Coincidiendo con esta re-gión hay también un gen candida-to para la obesidad de gran im-portancia, el gen POMC.

Otra localización génica impor-tante relacionada con la obesidady los niveles de leptina se encuen-tra en el cromosoma 10p11. La im-plicación de esta región cromosó-mica en la obesidad ha sido re-cientemente confirmada en una co-horte de obesos jóvenes alemanesy también en Caucásicos y Afro-Americanos (16). Además de estosresultados, un barrido del genomaen Caucásicos Americanos revelóotros lugares de ligamiento comoel 10q y 20q13 (61). En Indios Pimala región más importante resultóser 11q. Recientemente, Comuzziey col (17) describieron un nuevo lo-cus 3q27 ligado a varios rasgoscuantitativos en relación con el sín-drome de resistencia a la insulinao metabólico. Es interesante seña-lar que esta localización génica pre-viamente se había asociado a ladiabetes tipo 2 en una poblaciónfrancesa. Varios genes candidatosse localizan en esta región como elgen APM1 que codifica la proteínaadiponectina o ACRP30. Los nive-les de adiponectina están dismi-nuidos en diabéticos obesos, lo quehace a la ACRP30 un candidatoatractivo para el síndrome meta-bólico inducido por exceso de gra-sa y la diabetes tipo 2. Datos re-cientes sugieren un papel para lospolimorfismos de ACRP30 en la dia-betes tipo 2 asociada a la obesidaden diferentes grupos étnicos (62).

Aunque siempre surge ciertapreocupación por la credibilidad yheterogeneidad de los datos ge-néticos en las enfermedades muti-factoriales en general (p.ej. la fal-ta de replicación), los resultados delos estudios de barrido genómicoen la obesidad son bastante re-producibles, a pesar de las dife-rencias étnicas y en los factores am-bientales y sociales. De hecho, elpapel de diversas regiones concre-tas en los cromosomas 2, 3, 5, 10y 17 en la obesidad ha sido repeti-damente confirmado (17,61). Estosdatos muestran que entre los ras-gos multifactoriales complejos, laadiposidad es uno de los más he-redables y que unos pocos loci im-portantes explicarían el riesgo ge-nético de desarrollar la obesidaden humanos. Una hipótesis de tra-bajo sobre los datos presentadospodría ser que la obesidad fuerauna enfermedad de origen oligo-génico, cuya aparición estaría de-terminada por varios genes cau-santes, dependientes a su vez delas influencias ambientales.

Obesidad: perspectivas einteracciones gen-ambiente

La epidemia de obesidad repre-senta un problema de salud de pri-mera importancia, debido a la fuer-te asociación de la adiposidad conenfermedades cardiovasculares, me-tabólicas y otras (1,9). La aproxi-mación farmacológica está muy li-mitada por la falta de conocimien-tos de los mecanismos que contro-lan los depósitos grasos corporalesen individuos normoponderales yobesos, particularmente en la in-fancia (4,5). Los estudios genéticos


original


de la obesidad han permitido co-nocer los primeros defectos mono-génicos que causan obesidad ex-trema en la edad infantil (7,15). Sinembargo, el problema más difícil esla identificación de variantes ge-néticas que causan la susceptibili-dad a la forma más frecuente deobesidad humana, la de origenmultifactorial (34). Si se realizan enel futuro un número elevado de ba-rridos de todo el genoma, por equi-pos de científicos multidisciplinarescon la ayuda de la bioinformática,genómica, perfiles de expresión,bioquímica, fisiología y epidemio-logía molecular se podrán encon-trar nuevos genes candidatos pu-tativamente implicados en la etio-logía de la obesidad con posibili-dad de desarrollar nuevas estrate-gias terapéuticas (12,18,19).

Las crecientes tasas de obesidadno deben ser atribuidas directa-mente a cambios en el componen-te genético, aunque variantes ge-néticas que permanecieron “silen-ciosas” pueden ahora manifestarsepor la alta disponibilidad de ener-gía en las dietas hipergrasas y porel creciente sedentarismo de las so-ciedades modernas (34). Las inte-racciones entre genotipo y am-biente se ponen de manifiesto cuan-do la respuesta de un fenotipo (ma-sa grasa) a cambios ambientales de-pende del genotipo del individuo(13). Aunque es bien conocido queexisten diferencias interindividua-les en la respuesta a diversas inter-venciones dietéticas o de ejerciciofísico, se han llevado a cabo pocosintentos para establecer cuando lasdiferencias son dependientes del ge-notipo (13,56,63). Además, las inte-racciones genotipo-ambiente pue-den afectar al peso corporal, el gas-

to energético y la acumulación degrasa corporal inducida por el con-sumo de dietas con diferente dis-tribución de macronutrientes, loque apoya el hecho de que los ras-gos genéticos pueden aumentar elriesgo de obesidad a través de la re-gulación de la oxidación de macro-nutrientes (34).

En este contexto, las corrientesepidemiológicas actuales sobre laevolución de las tasas de obesidadinfantil indican que una causa im-portante del problema de obesi-dad subyace en los modelos dieté-ticos y de actividad física, mientrasque los estudios metabólicos y ge-néticos revelan que hay individuosmás susceptibles a ganar peso queotros (3,10). La prevención y trata-miento de la obesidad infantil exi-ge una visión integrada (2,6). Elexamen e investigación de facto-res tales como la genética y el es-tilo de vida como predictores deobesidad contribuirá al desarrollode acciones preventivas (64).

Bibliografia

1. Consenso SEEDO 2000 para la evalua-ción del sobrepeso y la obesidad: es-tablecimiento de criterios de interven-ción terapéutica. Med Clin 2000;115:587-597.

2. Bueno M ,Moreno LA, Bueno G, Obe-sidad humana y su proyección a la pa-tologìa del adulto. En “Alimentos y Nu-trición en la practica sanitaria”. Astia-saran I, Lasheras B, Ariño A, MartinezJA.(Edts) Universidad de Navarra. 2002,p. 497-505.

3. Martinez J.A. Obesity in young Euro-peans: Genetic and environmental in-fluences. Eur J Clin Nutr 2001;54:56-60.

4. Diamond FB Newer aspects of the pat-hophysiology ,evaluation and mana-gement of obesity in childhood. CurrOpin Pediatr 1998;10:422-427.

5. Moran R. Evaluation and treatment ofchildhood obesity. Am Fam Phisician1999:59:861-868.

6. Williams CL, Campanero LA, SchillaceSM. Management of childhood obesityin pediatric practice. Ann N Y Acad1997;817:225-230.

7. Chueca M, Azcona C Oyarzabal, M.Obesidad infantil. Anales Sis San Nav2002;25:127-141.

8. Strauss R. Childhood obesity. Curr ProblPediatr1999,29:5-29.

9. Berraondo B, Marti A, Martinez, JA.Obesidad infantil. Pediatrika.1999;19:303-311.

10. Tojo R. Tratado de Nutrición pediátri-ca. Ediciones Doyma Barcelona 2001.

11. Whitaker RC, Wright JA Pope Ms. Pre-dicting obesity in young adulthoodfrom childhood and parental obesity.N Engl J Med 1997;337:869-873.

12. Marti A, De Miguel C, Jebb SA, Lafon-tan M, Laville M, Palou A, Remesar X,Trayhurn P, Martinez JA. Methodologi-cal approaches to assess body-weightregulation and aetiology of obesity.Proc Nutr Soc 2000;59:405-411.

13. Perusse L, Bouchard C. Genotype-envi-ronment interaction in human obesity.Nutr Rev 1999;57:S31-38.

14. Rankinen T, Perusse L, Weisnagel SJ,Snyder EE, Chagnon YC, Bouchard C.The human obesity gene map: the 2001update. Obes Res 2002;10:196-243.

15. Orera Clemente MA. Aspectos genéti-cos de la obesidad. En: Obesidad. La epi-demia del siglo XXI. Moreno Esteban B,Moreneo Megías S, Alvarez HernandezJ. Ed Diaz de Santos, Madrid 2000.

16. Hebebrand J, Sommerlad C, Geller F,Gorg T, Hinney A. The genetics of obe-sity: practical implications. Int J Obes2001;25:S10-S18.

17. Comuzzie AG. The emerging pattern ofthe genetic contribution to human obe-sity. Clin Endocrinol Metab 2002;16:611-21.

18. Moreno-Aliaga MJ, Marti A, Garcia-Fon-cillas J, Alfredo Martinez J. DNA hybri-disation arrays: a powerful technologyfor nutritional and obesity research. BrJ Nutr 2001;86:119-122.

19. Nadler ST. Attie AD. Please pass thechips genomic insights into obesity. JNutr 2001;131:2078-2081.


original


20. López I, Marti A, Milagro F, Zulet MA,Moreno-Aliaga MJ, Martinez JA, De Mi-guel C. Gene expression profile of ratadipose tissue in diet-induced (cafete-ria) obese rats. Obes Res 2003; 11: 188-194.

21. O’Rahilly S. Leptin: Defining its role inhumans by the clinical study of geneticdisorders. Nutr Rev 2002;60:30-34.

22. Froguel P, Boutin P. Genetics of path-ways regulating body weight in the de-velopment of obesity in humans. ExpBiol Med 2001;226:991-996.

23. Farooqi IS, O’Rahilly S. Recent advan-ces in the genetics of severe childhoodobesity. Arch Dis Child 2000;83:31-34.

24. Macho Azcarate T, Marti del Moral A,Martinez Hernandez JA. Genetic stu-dies of obesity in humans. Med Clin(Barc) 2000; 115:103-110

25. Failde I, Zafra J, Novalbos JP. Perfil an-tropométrico y prevalencia de obesi-dad en escolares, Rev Esp Salud Publi-ca 1998;72:357-364.

26. Marti A, Berraondo B, Martínez JA. Lep-tin: physiological actions. J Physiol Bio-chem 1999;55:43-49.

27. Marti A, Novo FJ, Martinez-Anso E, Za-ratiegui M, Aguado M, Martinez JA.Leptin gene transfer into muscle incre-ases lipolysis and oxygen consumptionin white fat tissue in ob/ob mice. Bio-chem Biophys Res Commun 1998;246:859-862.

28. Strobel A, Issad T, Camoin L, Ozata Mand Donny Strosberg A. A leptin mis-sense mutation associated with hypo-gonadism and morbid obesity. Nat Ge-netics 1998;18:213-215.

29. Le Stunff C, Le Bihan C, Schork N andBougnères P. A common promoter va-riant of the leptin gene is associatedwith changes in the relationship bet-ween serum leptin and fat mass in obe-se girls. Diabetes 2000;49:2196-2200.

30. Hinney A, Birnscheuer A, DepenbuschM, Mierke B, Tolle A, Middeke K et al.No evidence for involvement of the lep-tin gene in anorexia nervosa, bulimianervosa, underweight or early onsetobesity: identification of two novel mu-tations in the coding sequence and anovel polymorphism in the leptin genelinked upstream region. Mol Psychiatry1998;3:539-543.

31. Clément K, Vaisse C, Lahlou N, Cabrol

S, Pelloux V, Cassuto D et al. A muta-tion in the human leptin receptor ge-ne causes obesity and pituitary dys-function. Nature 1998;392:398-401.

32. Echwald SM, Sorensen TD, Sorensen TIS,Tybjaerg-Hansen A, Andersen T, ChungWK et al. Amino acid variants in the hu-man leptin receptor: lack of associationto juvenile onset obesity. BiochemBiophys Res Commun 1997;233:248-252.

33. Yiannakouris N, Yannakoulia M, Melis-tas L, Chan JL, Klimis-Zacas D, Mantzo-ros CS. The Q223R polymorphism of theleptin receptor gene is significantly as-sociated with obesity and predicts asmall percentage of body weight andbody composition variability. J Cli En-docrinol Met 2001;86:4434-4439.

34. Martínez JA, Moreno MJ, Marque-Lo-pes I; Marti A. Causas de obesidad. Ana-les Sis San Nav 2002;25:17-22.

35. Krude H, Biebermann H, Luck Werner,Horn R, Brabant G and Grüters. Severeearly-onset obesity, adrenal insuffi-ciency and red hair pigmentation cau-sed by POMC mutations in humans. Na-ture 1998;19:155-157.

36. Miraglia del Giudice E, CirilloG, San-toro N, D’urso L, Carbone MT, Di ToroR and Perrone L. Molecular screeningof the proopiomelanocortin (POMC)gene in Italian obese children: reportof three new mutations. Int J Obes2001;25:61-67.

37. Challis BG, Pritchard LE, Creemers JWM,Delplanque J, Keogh JM, Luan J et al.A missense mutation disrupting a di-basic prohormone procesing site in pro-opiomelanocortin (POMC) increases sus-ceptibility to early-onset obesity th-rough a novel molecular mechanism.Hum Mol Genet 2002;11:1997-2004.

38. Hinney A, Becker I, Heibült O, Notte-born K, Schmidt A, Ziegler A et al. Se-veral mutations in the melanocortin-4receptor gene including a nonsense anda frameshift mutation associated withdominantly obesity in humans. J ClinEndocr Metabol 1999;84:1483-1486.

39. Farooqi IS, Yeo GSH, Keogh JM, Ami-nian S, Jebb SA, Butler G et al. Domi-nant and recessive inheritance of mor-bid obesity associated with melano-cortin 4 receptor deficiency. J Clin In-vest 2000;106:271-279.

40. Lubrano-Berthelier C, Durand E, DubernB, Shapiro A, Dazin P, Weill J, Ferron C,

Froguel P and Vaisse C. Intracellular re-tention is a common characteristic ofchildhood obesity-associated MC4R mu-tations. Human Mol Genet 2003;12:145-153.

41. Miraglia del Giudice E, Cirillo G, NigroV, Santoro N, D’urso L, Raimondo P etal. Low frequency of melanocortin-4 re-ceptor (MC4R) mutations in a Medite-rranean population with early-onsetobesity. Int J Obes 2002;26:649-651.

42. Dubern B, Clément K, Pelloux V, Fro-guel P, Girardet JP, Guy-Grand B et al.Mutational analysis of melanocortin-4receptor, agouti-related protein, anda-melanocyte-stimulating hormone ge-nes in severely obese children. J Pedia-trics 2001;139:204-209.

43. Marti A, Corbalan MC, Forga L, Marti-nez JA, Hinney A and Hebebrand J. Pre-sence of new mutations in the mela-nocortin-4 receptor in a Spanish popu-lation. Int J Obes 2003 (en prensa).

44. Marti A, Corbalan MS, Martinez-Gon-zalez MA, Martinez JA. Trp64Arg poly-morphism of the beta3-adrenergic re-ceptor gene and obesity risk: effect mo-dification by a sedentary lifestyle. Dia-betes Obes Metab. 2002;4:428-430.

45. Corbalan MS, Marti A, Forga L, Marti-nez-Gonzalez MA, Martinez JA.The Riskof Obesity and the Trp64Arg Poly-morphism of the beta(3)-AdrenergicReceptor: Effect Modification by Age.Ann Nutr Metab 2002;46:152-158.

46. Witchel SF, Fagerli J, Siegel J, Smith R,Mitwally MF, Lewy V, Arslanian S andLee PA. No association between bodymass index and beta(3)-adrenergic re-ceptor variant (W64R) in children withpremature pubarche and adolescentgirls with hyperandrogenism. Fertil Ste-ril 2000;73:509-515.

47. Matsuoka H, Iwama S, Miura N, Ikeza-ki A and Sugihara S. Impact of poly-morphisms of human beta-adrenergicreceptor gene on changes in height du-ring growth hormone treatment. En-docrinol J 2002;49:21-28.

48. Hinney A, Lentes KU, Rosenkranz K,Barth N, Roth H, ZieglerA et al. Beta 3-adrenergic-receptor allele distributionsin children, adolescents and young adultswith obesity, underweight or anorexianervosa. Int J Obes 1997;21: 224-230.

49. Mo B, Chen R, Guo X, Li X, Gong H andPan X. [The role of beta-3adrenergic re-


original


ceptor Trp/Arg mutation in childhoodobesity].Zhonghua Yi Xue Yi Chuan XueZa Zhi. 2001;18:371-374.

50. Endo K, Yanagi H, Hirano C, Hamagu-chi H, Tsuchiya S and Tomura S. Asso-ciation of Trp64Arg polymorphism ofthe beta3-adrenergic receptor gene andno association of Gln223Arg poly-morphism of the leptin receptor genein Japanese schoolchildren with obe-sity. Int J Obes 2000;24:443-449.

51. Xinli W, Xiaomei T, Meihua P and SongL. Association of a mutation in the be-ta3- adrenergic receptor gene with obe-sity and response to dietary interven-tion in Chinese children. Acta Paediatr.2001;90(11):1233-1237.

52. Ellsworth DL, Coady SA, Chen W, Srini-vasan SR, Elkasabany A, Gustat J et al.Influence of the beta2-adrenergic re-ceptor Arg16Gly polymorphism on lon-gitudinal changes in obesity from child-hood through young adulthood in a bi-racial cohort: the Bolagusa Heart Study.Int J Obes. 2002;26:928-937.

53. Corbalan MS, Marti A, Forga L, Marti-nez-Gonzalez MA, Martinez JA. beta(2)-Adrenergic receptor mutation and ab-dominal obesity risk: Effect modifica-

tion by gender and HDL-cholesterol.Eur J Nutr. 2002;41:114-118.

54. Forga, L. Corbalán, MS. Palacios, M. Ri-vero, A. Marti, A. Martinez-Gonzalez,MA. Martínez, JA. b2 or b3 receptor ge-ne polymorphisms and cardiovascularrisk. Proc Endocrinol Soc 2002;525-528.

55. Corbalan MS, Marisol Corbalán, AmeliaMarti, Luis Forga,, Martinez-GonzalezMA and J. Alfredo Martinez. The 27Glupolymorphism of the b2-adrenergic re-ceptor interacts with physical activity in-fluencing obesity risk among female sub-jects. Clinical Genetics 2002, 61:305-307.

56. Macho-Azcarate T, Marti A, GonzalezA, Martinez JA, Ibanez J. Gln27Glu poly-morphism in the beta2 adrenergic re-ceptor gene and lipid metabolism du-ring exercise in obese women. Int JObes 2002;26:1434-1441.

57. Rodriguez,VM, Macarulla MT, ChavarriM, Portillo MP. Papel de las proteinasdesacoplantes en la obesidad. AnalesSis San Nav 2002;25:65-78.

58. Schonfeld-Warden NA and Warden CH.Physiological effects of variants in hu-man uncoupling proteins: UCP2 in-fluences body-mass index. Biochem SocTrans 2001;29:777-784.

59. Yanovski JA, Diament AL, Sovik KN,Nguyen TT, Li H, Sebring NG, WardenCH. Associations between uncouplingprotein 2, body composition, and res-ting energy expenditure in lean andobese African American, white, andAsian children. Am J Clin Nutr 2000;71:1405-1420.

60. Dalziel B, Gosby AK, Richman RM, Bry-son JM, Caterson ID. Association of theTNF-α -308 G/A promoter polymorp-hism with insulin resistance in obesity.Obes Res 2002;10:401-407.

61. Dong C, Wang S, Li WD, Li D, Zhao H,Price RA. Interacting genetic Loci on ch-romosomes 20 and 10 influence extre-me human obesity. Am J Hum Genet.2003;72:115-124.

62. Palou A, Serra F, Bonet ML, Pico C. Obe-sity: Molecular bases of a multifactorialproblem. 2000:39:127-144.

63. Macho-Azcarate T, Calabuig J, Marti A,Martinez JA. A maximal effort trial inobese women carrying the beta2-adre-noceptor Gln27Glu polymorphism. JPhysiol Biochem. 2002;58:103-108.

64. Mavor I. Better research needed onchildhood obesity. BJM 2002;325:7.


original


imprinting

Documents