importancia de la imp

8/18/2019 Importancia de La IMP

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son catali0adas por una en0ima multifuncional codificada por el


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!. sintetasa ribonucleótido aminoimida0ol (2S actividad del $en


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%íntesis de &MP ' de (MP a )artir de IMP

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*e+ulación de la %íntesis del Nucleótido de Purina

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1os pasos esenciales limitantes en la biosíntesis de purina ocurrenen los dos primeros pasos de la vía. 1a síntesis de "2"" por la "2""sintetasa es inhibida por los nucleótidos de purina 45(predominantemente !" y

6", *" y !" en un sitio inhibitorio y por la unión de

6" conduce a la síntesis acelerada de


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,ataolismo de )urinas nucleótidos

1a síntesis de los nucleótidos desde las bases de purina y de losnucleósidos de purina ocurre en una serie de pasos conocidos comovías de salvamento. 1as bases libres de purina, adenina, $uanina, e

hipoxantina, pueden ser reconvertidas a sus correspondientesnucleótidos mediante fosforibosilación. *os en0imas transferasasimportantes están implicadas en el salvamento de las purinas@adenosin fosforibosil transferasa ("26), #ue catali0a la si$uientereacción@

adenina / P*PP &MP / PPi


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y, la hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa (HGPRT), que cataliza las

siguientes reacciones:

i)o4antina / P*PP IMP / PP i

+uanina / P*PP (MP / PP i

Cna crítica importante de la en0ima purina salvamento en célulasde rápida división es la adenosina deaminasa (*), #ue catali0a ladeamination de adenosina a inosina. 1a deficiencia de * en losresultados en el llamado trastorno $rave inmunodeficiencia combinada,S7* (y brevemente se exponen a continuación).

%alamento ías de nucleótidos )urina

1as purina nucleótido fosforilasas pueden también contribuir alsalvamento de las bases a través de una reversión de las vías delcatabolismo. Sin embar$o, esta vía es menos si$nificativa #ue lascatali0adas por las fosforibosiltransferasas.

1a síntesis de !" a partir de !" y el salvamento de !" vía elcatabolismo de !" tienen el efecto neto de desaminar al aspartato afumarato. Este proceso ha sido llamado ciclo del nucleótido de purina(véase el dia$rama aba'o). Este ciclo es muy importante en las célulasmusculares. El incremento en la actividad muscular crea una demandapara un incremento en el 7iclo del 67, para $enerar más D*9 parala producción de 6". Sin embar$o, el msculo carece de la mayoríade las en0imas de las principales reacciones anapletóricas. El msculoreabastece los intermediarios del ciclo del 67 en la forma de fumarato$enerado por el ciclo del nucleótido de purina.

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El ciclo del nucleótido de purina tiene una importante función en ele'ercicio muscular. 1a $eneración de fumarato provee al msculoes#uelético una fuente de substrato anapletórico para el 7iclo del 67."ara continuar la operación del ciclo durante el e'ercicio, la proteínamuscular debe ser utili0ada para suplir el amino nitró$eno para la$eneración de aspartato. 1a $eneración de aspartato ocurre mediante

las reacciones estándares de transaminación #ue convierte losaminoácidos con A3ceto$lutarato para formar $lutamato y $lutamatocon oxaloacetato para formar aspartato. 1a mioadenilato deaminasa esla isoen0ima msculo específica de !" deaminasa, y las deficienciasen mioadenilato deaminasa conducen a fati$a post3e'ercicio, calambresy mial$ias.

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%i+nificado ,línico del Metaolismo de Purina

1os problemas clínicos asociados al metabolismo del nucleótido en

humanos son predominantemente el resultado del catabolismo anormalde las purinas. 1as consecuencias clínicas del metabolismo anormal depurina se extienden de desordenes medios a severos e incluso fatales.1as manifestaciones clínicas del catabolismo anormal de purina sepresentan desde la insolubilidad del producto derivado de lade$radación, ácido rico. 1a


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#ue tienen cantidades abundantes de en0imas de salvamento,incluyendo nucleosidocinasas. 1as altas concentraciones de d6"inhiben la ribonucleótido reductasa (véase aba'o), de tal modo #ueevita #ue otros dD6"s sean producidos. El efecto neto es de inhibir lasíntesis de *D. "uesto #ue los linfocitos pueden ser capaces de

proliferarse dramáticamente en respuesta al reto anti$énico, lainhabilidad para sinteti0ar *D deteriora seriamente las respuestasinmunes, y la enfermedad es $eneralmente fatal en la infancia a menos#ue se tomen especiales medidas protectoras. Cna inmunodeficienciamenos severa resulta cuando hay una carencia de purina nucleótidofosforilasa ("D"), otra en0ima de$radante de purina.

Cna de las muchas enfermedades de almacenamiento de$licó$eno la enfermedad de von


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renal

Enfermedad de von


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%íntesis de fosfato )or caramoil ,P% II

En0ima nombres@

1. aspartato transcarbamoylase, 67ase2. carbamoil aspartato deshidratasis3. dihidroorotato deshidro$enasa. orotato phosphoribosyltransferase!. orotidine3453fosfato carboxilasa

Síntesis de la C!" de carbamoil fosfato. 7arbamoyl de fosfato enutili0an pirimidina síntesis de nucleótidos difiere de la #ue sinteti0a enel ciclo de la urea, es sinteti0ados a partir de $lutamina en lu$ar deamoniaco y se sinteti0a en el citosol. 1a reacción es catali0ada por carbamoil fosfato sintetasa (7"S3). "osteriormente carbamoil


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fosfato se incorpora en la pirimidina vía de la biosíntesis de nucleótidosa través de la acción de la aspartato transcarbamoylase, 67ase(en0ima N ;) #ue es la limitación de velocidad en el paso pirimidinabiosíntesis. 6ras la finali0ación de la C!" de síntesis se puede

fosforilados a la C6" y utili0ado como un sustrato para la 76" sintasade la síntesis de la 76". Cridina nucleótidos son también losprecursores de de novo de síntesis la timina nucleótidos. 7olo#ue elmouse por encima de los nombres verde intermedio para ver estructura.

1a síntesis de pirimidina difiere de dos maneras si$nificativas de lasíntesis de purinas. "rimero, la estructura de anillo está confi$uradacomo una base libre, #ue no se construye encima de "2"". El "2""es a$re$ado a la primera base completamente formada de pirimidina(ácido orótico), formando el orotato monofosfato (8!"), #ue esposteriormente decarboxilado a C!". Se$undo, no hay ramificación enla vía de la síntesis de pirimidina. El C!" es fosforilado dos veces paraproducir C6" (el 6" es el donante de fosfato). 1a primera fosforilaciónes catali0ada por la uridilato cinasa y el se$undo por la nucleósidodifosfato cinasa #ue ubicuita. :inalmente el C6" es aminado por laacción de la 76" sintasa, $enerando 76". 1os nucleótidos de timinason a su ve0 derivados por la síntesis de novo desde dC!" o mediantevías de salvamento a partir de la deoxiuridina o deoxitinidina.

%íntesis de ,5P a )artir de 85P

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%íntesis de los Nucleótidos de 5imina

1a vía de la síntesis de novo de d66" primero re#uiere del uso dedC!" del metabolismo de cual#uier C*" o 7*". El dC!" esconvertido a d6!" por la acción de la timidilato sintasa. El $rupo metíl(recuerda #ue la timina es 43metil uracil) es donado por N 4,N ;&3metileno369:, similar a la donación de los $rupos metilos durante labiosíntesis de las purinas. 1a nica propiedad de la acción de latimidilato sintasa es #ue el 69: es convertido a dihidrofolato (*9:), lanica reacción #ue produce *9: a partir de 69:. "ara #ue la reacciónde la timidilato sintasa continue, el 69: debe ser re$enerado desde*9:. Esto se lo$ra a través de la acción de la dihidrofolato reductasa(*9:2). El 69: entonces es convertido a N 4,N ;&369: por la acción dela serina hidroximetil transferasa. El papel crucial de la *9:2 en la

biosíntesis del nucleótido de timidina le hace un blanco ideal para losa$entes #uimioterapéuticos (véase aba'o).

%íntesis de d5MP a )artir de d8MP


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1a vía de la síntesis de salvamento de d66" involucra a la en0imatimidina cinasa la cual puede usar la timidina o deoxiuridina comosubstrato@

timidina / &5P 5MP / &P

deo4iuridina / &5P d8MP / &P1a actividad de la timidina cinasa (una de las varias

desoxirribonucleótido cinasas) es nica en cuanto #ue flucta con elciclo de la célula, alcan0ando su actividad máxima durante la fase de lasíntesis de *DB esta es inhibida por el d66".

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Im)ortancia ,línica del 5etraidrofolato

El tetrahidrofolato (69:) es re$enerado a partir del dihidrofolato(*9:) producto de la reacción de la timidilato sintasa por la acción dela dihidrofolato reductasa (*9:2), una en0ima #ue re#uiere D*"9.1as células #ue no pueden re$enerar 69: sufren de síntesisdefectuosa de *D y muerte eventual. "or esta ra0ón, como el hecho#ue el d66" es utili0ado solamente en el *D, es terapéuticamenteposible apuntar a la rápida proliferación celular sobre las células noproliferativas a través de la inhibición de la timidilato sintasa. !uchasdro$as anticáncer actan directamente para inhibir la timidilato sintasa,o indirectamente, inhibiendo la *9:2.

1a clase de moléculas usadas para inhibir la timidilato sintasa sonllamadas los substratos del suicidio por#ue irreversiblemente inhiben laen0ima. 1as moléculas de esta clase incluyen el 43fluorouracilo y la 43fluorodeoxiuridina. mbos son convertidos dentro de las células a 43fluorodeoxiuridilato, :dC!". Es este metabolito de la dro$a el #ueinhibe la timidilato sintasa. !uchos inhibidores de la *9:2 han sidosinteti0ados, incluyendo al metotrexate, aminopterina, y trimetoprim.7ada uno de éstos es un análo$o del ácido fólico.

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*e+ulación de la Biosíntesis de Pirimidina

1a re$ulación de la síntesis de pirimidina ocurre principalmente enel primer paso #ue es catali0ado por la aspartato transcarbamoilasa,

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67asa. nhibido por el 76" y activado por el 6", la 67asa es unaproteína multifuncional en las células de mamíferos. Es capa0 decatali0ar la formación de carbamoil fosfato, carbamoil aspartato, ydihidroorotato. 1a actividad de la carbamoil sintetasa de este comple'oes llamada carbamoil fosfato sintetasa (7"S3) contrariamente a la

7"S3, #ue está involucrada en el ciclo de la urea. 1a 67asa, y por lotanto la actividad de la 7"S3, es locali0ada en el citoplasma y prefiere$lutamina como substrato. 1a 7"S3 del ciclo de la urea se locali0a enla mitocondria y utili0a el amoníaco. El dominio 7"S3 es activado por el 6" e inhibido por C*", C6", dC6", y 76".

El papel de la $licina en la re$ulación de la 67asa es actuar comoinhibidor competitivo del sitio de enlace de la $lutamina. 7omo en lare$ulación de la síntesis de purina, los niveles de 6" también re$ulanla biosíntesis de pirimidina en el nivel de formación de la "2"". Cn

incremento en el nivel de "2"" da lu$ar a una activación de la síntesisde pirimidina.

9ay también re$ulación de 8!" decarboxilasa@ esta en0ima esinhibida competitivamente por el C!" y, a un menor $rado, por el 7!".:inalmente, la 76" sintasa es inhibida por el 76" y activada por el


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celular. El uracilo puede ser salvado para formar C!" a través de laacción concertada de la uridina fosforilasa y de la uridina cinasa, comose indica@

uracilo/ riosa-1-fosfato uridina / P i

uridina/ &5P 8MP / &P1a deoxiuridina es también un substrato para la uridina fosforilasa.

1a formación de d6!", mediante salvamento de d6!" re#uiere detimina fosforilasa y la previamente encontrada timidina cinasa@

timina / deso4irriosa-1-fosfato timidina / P i

timidina / &5P d5MP / &P

l sal!a"ento #e #eoxiciti#ina es cataliza#o por la #eoxiciti#ina cinasa:

deo4icitidina / &5P d,MP / &P1a deoxiadenosina y la deoxi$uanosina son también substratos

para la deoxicitidina cinasa, aun#ue el Ompara estos substratos esmucho mayor #ue para la deoxicitidina.

1a principal función de las pirimidina nucleótido cinasas esmantener un balance celular entre el nivel de los nucleósidos depirimidinas y los pirimidina nucleosido monofosfatos. Sin embar$o,debido a #ue las concentraciones promedio en las células y el plasmade los nucleósidos de pirimidina, así como también, de la ribosa3;3

fosfato, son ba'as, el salvamento de las pirimidinas por estas cinasases relativamente ineficiente.

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%i+nificado ,línico del Metaolismo de Pirimidina

"or#ue los productos del catabolismo de pirimidina son solubles,pocos desórdenes resultan del exceso en los niveles de síntesis ocatabolismo. *os desórdenes heredados #ue afectan la biosíntesis depirimidina son el resultado de deficiencias en la en0ima bifuncional #uecatali0a los dos ltimos pasos de la síntesis de C!", orotato fosforibosiltransferasa y 8!" decarboxilasa. Estas deficiencias resultan enaciduria orótica #ue causa retardo en el crecimiento, y anemia severacausada por eritrocitos hipocrómicos y la médula me$aloblástica. 1aleucopenia es también comn en acidurias oróticas. 1os desórdenespueden ser tratados con uridina y+o citidina, #ue conducen al



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incremento en la producción de C!" por medio de la acción de lasnucleosido cinasas. El C!" entonces inhibe la 7"S3, atenuando asíla producción de ácido orótico.

esórdenes del Metaolismo de Pirimidina

esorden En7ima defectuosa ,omentarios

ciduria 8rótica

sintetasa uridina monofosfato,C!"SB también llamado 8!"decarboxilasa o orotatofosforribosiltransferasa, 8"26

vea arriba

8rótico aciduriadebido aladeficiencia de867

(moderada, sincomponentehematoló$ico)

la en0ima del ciclo de la urea,ornitina transcarbamoilasa, es

deficiente

El incremento de lacarbamoil fosfatomitocondrial sale y aumenta

la biosíntesis de pirimidinaBencefalopatía hepática

ciduria 3aminoisobutirica

transaminasa, afecta la funcióndel ciclo de la urea durante ladeaminación de A3amino ácidosa A3cetoácidos

beni$no, frecuente en8rientales

aciduria orótica

inducida pordro$as 8!" decarboxilasa

el tratamiento con allopurinoly =3a0auridina causanaciduria orótica sin

componente hematoló$icoBsus subproductoscatabólicos inhiben la 8!"decarboxilasa

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9ormación de eo4irionucleotidos

1a célula típica contiene 4 a ;& veces más 2D (m2Ds, r2Ds yt2Ds) #ue *D. "or lo tanto, la mayoría de biosíntesis de nucleótidostiene como propósito la producción de rD6"s. Sin embar$o, por#ue laproliferación de las células necesita replicar sus $enomas, laproducción de dD6"s es también necesaria. Este proceso comien0acon la reducción de rD*"s, se$uido por la fosforilacion para producir dD6"s. 1a fosforilacion de dD*"s a dD6"s es catali0ada por las

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mismas nucleosido difosfato cinasas #ue fosforilan las rD*"s a rD6"s,usando 6" como donante de fosfato.

1a ribonucleótido reductasa (22) es una en0ima multifuncional #uecontiene los $rupos tiol redox activos para la transferencia de

electrones durante las reacciones de reducción. En el proceso dereducción de rD*" a dD*", la 22 se oxida. su ve0, la 22 se reducea tioredoxina o $lutaredoxina. 1a ltima fuente de los electrones esD*"9. 1os electrones son transportados a través de una seriecomple'a de pasos #ue involucran las en0imas #ue re$eneran lasformas reducidas de tioredoxina o de $lutaredoxina. Estas en0imas sontioredoxina reductasa y $lutation reductasa respectivamente.


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*ionucleótide reductasa reacciones

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*e+ulación de la 9ormación de dN5P



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1a ribonucleótido reductasa es la nica en0ima usada en la$eneración de todos los desoxirribonucleótidos. "or lo tanto, suactividad y especificidad de substrato debe ser firmemente re$uladapara ase$urar el balance en la producción de los cuatro dD6"sre#ueridos para la replicación de *D. 6al re$ulación ocurre por la

unión de efectores trifosfato nucleosidos a sus sitios de actividad o alos sitios especificos de los comple'os en0imáticos. 1os sitios deactividad se unen al 6" o al d6" con ba'a afinidad, mientras #ue lossitios de especificidad se unen al 6", al d6", al d

. d6!".

1a en0ima adenilato cinasa es importante para ase$urar los nivelesadecuados de ener$ía en las células del hí$ado y del msculo. 1areacción predominante catali0ada por la adenilato cinasa es@

2&P &MP / &5P



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1as D*" cinasas catali0an la reacción del tipo@

N15P / N2P N1P / N25P

D; puede representar una purina ribo o deoxiribonucleotidaB D% unapirimidina ribo3 o deoxiribonucleotida. 1a actividad de las D*" cinasas

puede extenderse de ;& a ;&& veces más #ue la actividad de las D!"cinasas. Esta diferencia en la actividad mantiene un nivel relativamentealto intracelular de (d)D6"s en relación con el de (d)D*"s. diferenciade la especificidad del substrato vista para las D!" cinasas, las D*"cinasas reconocen una amplia $amade (d)D*"s y de (d)D6"s.

Fosforribosil pirofosfatoEl fosforriosil )irofosfato ("2"") esun monosacárido perteneciente al $rupo de

las pentosas fosfato. Es sinteti0ado a partir delaribosa 43fosfato por medio de la en0ima ribosa3fosfato difosfo#uinasa y 'ue$a un papel crucial en latransferencia de $rupos fosfato en diversasreacciones, como se muestra a continuación@

sintesis de acido urico en la xantina

El


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1a saturación de ácido rico en la san$re humana puede dar lu$ar a un tipo de cálculos

renales (nefrolitiasis) cuando el ácido cristali0a en el riIón. Cn porcenta'e considerable de

enfermos de $ota lle$an a tener cálculos renales de tipo rico.

El aumento de los niveles de ácido rico en la san$re no solo puede estar relacionado con la

$ota, sino #ue puede ser simplemente una hiperuricemia, #ue presenta al$unos de los

síntomas anteriores o puede ser asintomática. Sin embar$o cuanto mayor es el aumento de

ácido rico en san$re mayores son las posibilidades de padecer afecciones renales, artríticas,

etc.
https://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1lculo_renalhttps://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1lculo_renalhttps://es.wikipedia.org/wiki/Ri%C3%B1%C3%B3nhttps://es.wikipedia.org/wiki/Hiperuricemiahttps://es.wikipedia.org/wiki/Hiperuricemiahttps://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1lculo_renalhttps://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1lculo_renalhttps://es.wikipedia.org/wiki/Ri%C3%B1%C3%B3nhttps://es.wikipedia.org/wiki/Hiperuricemia

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