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Impacto de la Biología en el

Manejo de las Enfermedades

Onco-Hematológicas

Leucemias Agudas

Dr. José Cervera

Hospital Universitario La Fe

Valencia

Education Program, Invited Scientific Program, Plenary Session, Oral

presentation, Late Breaking Abstract

Adultos

Mayoritariamente LMA

Alteraciones moleculares

No estudios de expresión

Criterios de selección

LLA B BCR-ABL like:

IKZF1 (IKAROS): mutaciones y deleciones.

Pronóstico adverso.

Frecuente asociación con alteraciones de JAK1/2, CRLF2, ABL1,

PDGFRB, EPOR, SH2B3, etc.

Potencial tratamiento con ITKs o inhibidores de JAK2.

LLA T:

Frecuentes mutaciones de NOTCH1: pronóstico favorable.

«early-T» (10-15%):

algunas características comunes con LMA y mutaciones en

rutas de señalización celular y genes de regulación

epigenética.

Education Program Mullighan CG

212 pacientes adultos con LLA-T.

Mutaciones NOTCH1 y/o FBXW7 en 143/212(67%).

Buen pronóstico excepto cuando se asocian con alteraciones de

N/K-RAS o PTEN.

Oral Presentation Trinquand A. #881

MUTACIONES NOTCH1 Y/O FBXW7 BUEN PRONÓSTICO EN LLA-T DEL

ADULTO

//hematologia/servidor/ASH2012/MAC/media/abimages/full/Paper_47437_abstract_72224_0

53 pacientes adultos (ECOG) con LLA-T.

Análisis multivariante:

Mutaciones NOTCH1 y/o FBXW7 pronóstico favorable.

Mutaciones DNMT3A y TP53 (deleciones) pronóstico muy

adverso.

68 pacientes adultos con LLA «early-T».

Mutaciones en DNMT3A en 11/68 (16%)

Mayor edad (63 vs. 37 years, P=0.016).

Oral Presentation Van Vlierberghe P. #294

Neumann M. #1377

MUTACIONES DNMT3A FACTOR ADVERSO EN LLA-T DEL ADULTO

Reordenamientos de factores de transcripción (RUNX1, CBFb, RARA)

Mutaciones en factores de transcripción (RUNX1, CEBPA, etc.)

NPM

Activación de señalización (FLT3, RAS, otras quinasas)

Supresores de tumores (TP53, WT1)

Metilación del DNA (DNMT3A, IDH1/2, etc.)

Modificadores epigenéticos (ASXL1, EZH2, etc.)

Complejo spliceosome (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSF2)

Complejo cohesina (SMC1A, SMC3, STAG2, RAD21)

Education Program Patel JP, Levine RL

Abdel-Wahab O, Figueroa ME

Mutaciones y rutas implicadas en LMA/SMD


Patel JP et al. N Engl J Med 2012;366:1079-89

EL CARIOTIPO ES ESENCIAL PARA ESTIMAR EL PRONÓSTICO


Patel JP et al. N Engl J Med 2012;366:1079-89

HETEROGENEIDAD DEL GRUPO DE RIESGO CITOGENÉTICO INTERMEDIO

Impacto de las nuevas técnicas de secuenciación masiva en el

conocimiento de la patogenia de la LMA.

Integración de estas técnicas en el laboratorio de diagnóstico (WGS,

WES, target sequencing).

Nuevas implicaciones terapéuticas y para el estudio de EMR del

estudio de subclones mediante secuenciación masiva en LMA y SMD.

Alteraciones en la maquinaria del splicing en neoplasias mieloides.

Impacto de los nuevos marcadores moleculares en la estratificación

del pronóstico.

Invited Scientific Program SCI-10, 11, 14, 31, 32 y 33

Next-generation sequencing (NGS)

MODELOS DE LEUCEMOGÉNESIS

D. Thomas Lecture Ley TJ

Welch JS et al. Cell. 2012 Jul 20;150(2):264-78. Walter MJ et al. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1090-8 Ding L et al. Nature. 2012 Jan 11;481(7382):506-10

“Big Bang”

Evolución clonal

Sopa primordial.

LAS MUTACIONES “PASAJERAS” AUMENTAN CON LA EDAD



LA MAYORÍA DE LAS MUTACIONES SON PREEXISTENTES Y QUEDAN

“CONGELADAS” AL ESTABLECERSE EL CLON LEUCÉMICO

ENTRE 2-10 MUTACIONES SON PATOGÉNICAS EN CADA CASO


NPM1

FLT3 DNMT3A

IDH1

PML-RARA

Complejo

Cohesina

WT1 NRAS

TTN PHF6

ETV6

ASXL1

KIT

TET2

IDH2

M1

mutaciones de inicio Mutaciones

de progresión

M3

mutaciones de inicio

EN LA LMA PUEDEN COEXISTIR VARIOS CLONES



MODELOS DE EVOLUCIÓN CLONAL. TERAPIA Y EMR



Los genes responsables de síndromes con susceptibilidad congénita al

cáncer presentan a menudo mutaciones somáticas.

El síndrome de Schinzel-Giedion se caracteriza por malformaciones

esqueléticas y urogenitales, retraso mental y tumores

neuroectodérmicos.

La sobreexpresión del gen SETBP1 en LMA se asocia a mal pronóstico,

pero no se habían descrito mutaciones.

Plenary Session Makishima H. PS #2

Gambacorti-Passerini C. LBA #2

Cristóbal I et al. Blood 2010;115:615-625 Piazza R et al. Nature Genet, 2012 16;45(1):18-24

52/734 (7.1%) pacientes (283 SMD, 167 SMD/SMPC, 138 SMPC, 146 LMA de novo y 106 LMAs).

Plenary Session Makishima H. PS #2

Gambacorti-Passerini C. LBA #2

Cristóbal I et al. Blood 2010;115:615-625 Piazza R et al. Nature Genet, 2012 16;45(1):18-24

15% LMAs, 25% LMCa, 15% LMMC y

7% LMC CB.

Mutaciones idénticas a las descritas

en el síndrome hereditario.

Ganancia de función.

Asociación con mayor edad, 7q- y menor SG (28 vs.13 months, p<.0001).

Mutaciones adquiridas durante la evolución leucémica.

MUTACIONES DE SETBP1 Y TRANSFORMACIÓN AGUDA

Targeted sequencing en 111 genes (738 SMD).

78% de los SMD al menos una mutación (2-3: 43%, ≥ 4: 10%).

41 genes mutados: SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1 en >10% de los casos.

15 genes en 1-10% y 22 en <1%.

51% mutaciones en maquinaria del spliceosome (frecuentemente

combinado con genes implicados en metilación).

22% ninguna mutación.

SF3B1 se asoció con pronóstico favorable.

El número de mutaciones factor pronóstico adverso independiente.

Late breaking abstracts Papaemmanuil E. LBA #5

SOLAPAMIENTO CON FACTORES PRONÓSTICOS CLÍNICOS (IPSS)

1. Sequence-aligned by Burrows-Wheeler Aligner

3. Tumor/Control p<0.001

4. Variations ≥10% of total tumor reads

5. Variations not found in db SNP132 or 1000 Genomes

6. Variations <25% in the germline sample

2. Detection by GATK pipeline (Broad Institute)

MDS 128

Low risk 71

RA/RCUD/RCMD/

5q-/MDS-U 55

RARS 16

High risk 57

RAEB 1/2 31

Secondary AML 26

MDS/MPN 48

CMML 34

MDS/MPN-U 9

RARS-T 5

AML (TCGA)

Primary AML 201

TOTAL 329

1549 events

492 genes

54th Annual Meeting of the American Society of Hematology; Atlanta. December 10, 2012

7. Confirmation of new mutations / annotation of known

mutations.

8. Focus on mutations present >5% within each subset

329 paired WES samples

8,892 unfiltered events

Tech

no

log

ic

Pip

elin

e

Clin

ico

-bio

naly

tic

Pip

elin

e

9. Examine genes individually and grouped by similar

functional family / pathway.

Patients

Focus on top 100 genes for

clinical relevance

Oral presentation Gómez-Seguí I. #307

sAML (N=26) MDS/MPN (N=48)

MDS (N=128)

Non-CBF pAML (N=201)

Low risk High risk Intermediate risk

MDS-related myeloid neoplasms (N=176) high

low

Freq

uen

cy o

f m

uta

tio

ns

High-risk (N=57) Low-risk (N=71)

TET2

FLT3

SF3B1

SRSF2

DNMT3A

U2AF1

TTN

RUNX1

EZH2

TP53

NRAS

MUC16

STAG2

ASXL1

PRPF8

NPM1

ZRSR2

ETV6

FAT2

IDH1

GRID1

PHF6

CSMD1

FMN2

ERBB4

Rare mutations


54th Annual Meeting of the American Society of Hematology; Atlanta. December 10, 2012

FLT3, CSF3R, KIT, ERBB4

DNMT family

IDH1/IDH2

NPM1

SRSF2, ZRSR2, LUC7L2

SF3A1, SF3B1


DIFERENCIAS EN EL ESPECTRO MUTACIONAL DE LAS NEOPLASIAS

MIELOIDES


RIT1


RIT1

MUTACIONES/AMPLIFICACIONES DE RIT1 EN NEOPLASIAS MIELOIDES

SF3B1:

106/275(39%) LMA presentan ≥15 sideroblastos en anillo.

Mutaciones en 31% de LMA y ≥15 sideroblastos en anillo (49% en

pacientes con además cariotipo normal).

RUNX1:

221/814 LMA (26%) tenían mutaciones.

Utilidad de la NGS para detección de EMR e impacto pronóstico

(EFS 21 vs 6 meses, p<0,001).

TP53:

1.000 LMA: TP53mut en 11,5% y TP53del en 6,4% (asociación con

cariotipo complejo).

El factor pronóstico adverso independiente más importante en

LMA.

Oral Presentation MLL group. #406, #657, #660

Validación de un panel de 31 genes (NGS) para uso clínico

(4 casos/run):

ASXL1, BCOR, BCORL1, BRAF, CBL, DNMT3A, ETV6, EZH2, FLT3,

IDH1, IDH2, JAK2, KDM6A, KIT, KRAS, NOTCH1, NPM1, NRAS,

PHF6, PRPF40B, PTPN11, RUNX1, SF1, SF3A1, SF3B1, SRSF2, TET2,

TP53, U2AF1, U2AF2, and ZRSR2.

Oral Presentation MLL. #883

PANELES DE USO CLÍNICO EN DESARROLLO

Valor pronóstico de la categoría “Acute Myeloid Leukemia, Not

Otherwise Specified (NOS)” de la clasificación OMS 2008.

HOVON, MRC/NCRI,SWOG y MDA.

5.848 pacientes LMA de novo y sin reordenamientos específicos.

M0 peor pronóstico pero NO tras excluir pacientes sin información

de NPM1 y CEBPA.

En otro trabajo se observa la ausencia de valor pronóstico

independiente de la eritroleucemia (116/3.267 pacientes)

Oral Presentation Walter RB. #540

Parmentier S. #1481

UTILIDAD EN CUESTIÓN POR AUSENCIA DE VALOR PRONÓSTICO

WGS de t-AML (n=23) vs. de novo LMA (n=24).

En pacientes jóvenes el número de mutaciones es mayor (743 ±

228) vs. (336 ± 179)(P=0.04).

Mutaciones de ABCG2 (breast cancer resistance protein, BCRP)

pueden contribuir a la resistencia en las t-LMA..

Oral Presentation Giridharan R. #784

ABCG2 PODRÍA CONFERIR RESITENCIA A LAS t-LMA

//hematologia/servidor/ASH2012/MAC/media/abimages/full/Paper_51504_abstract_89507_0

Diversos síndromes hereditarios se asocian con predisposición al

cáncer.

WES de 216 neoplasias mieloides en busca de 62 genes específicos.

TP53 (n=25, Li-Fraumeni), WT1 (n=16, Tumor de Wilms).

NF1 (Neurofibromatosis), PTPN11 (Noonan), SETPB1 (Schinzel-

Giedion): mutaciones idénticas a las de los síndromes hereditarios.

Síndrome de Usher (ceguera y sordera congénita): 15 mutaciones

en 6/9 genes conocidos (MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH2A,

and GPR98).

Póster Hosono N. #1405

MUTACIONES DE SÍNDROMES HEREDITARIOS CON SUSCEPTIBILIDAD

AL CÁNCER EN NEOPLASIAS MIELOIDES

RNA Seq en 70 LMA de novo (validación en 200).

67 nuevos reordenamientos (80% intracromosómicos).

Media: 2 (1-6) por paciente.

13% en al menos 2 casos.

PDGFRB, G3BP1, ETV6, NUP98.

NUP98/NSD1 en 8% de los pacientes con cariotipo normal.

NUP98/NSD1 + FLT3/ITD: pronóstico adverso (RC 28% vs 73%;p=0.002)

Póster

Ostronoff F. #1278

REORDENAMIENTOS CRÍPTICOS SON FRECUENTES EN LMA

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