IMPACTO CLINICO DE LAS FLUCTUACIONES EN FACTORES DE RIESGO

CARDIOVASCULARDr. Marco De León Espitia

Medico Internista UISACMI - FDC

2011

La adaptación según la ley de SELYE surge de la exposición sistemática y continua a un estimulo

45 ° c 58 ° c

-18 ° c

- 25 ° c - 6.9 ° c

DESIERTO DEL SAHARA (África)

DESIERTO DE ATACAMA (Chile)

Lo que permite que a través del tiempo condiciones extremas se conviertan en fisiológicas

y deseables para el organismo.

45 ° c

Chryseobacterium greenlandensis

Especie de ultra micro bacteria capaz de sobrevivirPor largos periodos de tiempo (120.000 años)

A bajas temperaturas, altas presiones y ambientesCarentes de nutrientes y oxigeno. Fue hallada en Un bloque de hielo en Groenlandia a 3.000 metros

De profundidad.Herminiimonas glaciei

Carnobacterium Pleistocenium

los metanogenos, que obtienen energía convirtiendo el H2 y el CO2 en gas metano; los halófilos que pueden

sobrevivir en medios muy salados y los termo acidofilos que viven en condiciones ácidas con altas

temperaturas

ARCHEOBACTERIAS

Ley de UMBRAL o de ARNORLD SCHULTZ

Para que exista modificación y adaptación es necesario un estimulo mínimo; que por debajo del umbral no

provoca cambios súbitos, sin embargo, cuando se repite

sistemáticamente el organismo lo asimila y se adapta.

Pero ante un estimulo abrupto, que sobrepase el umbral, la respuesta es descompensación y lesión: Que deriva de la imposibilidad de ejercer sistemáticamente

los mecanismos bio adaptativos de las especies complejas.

PASTEURIZACIÓN

1822 - 1895

El cambio brusco y súbito de condiciones ambientales de temperatura permite eliminar, por sobrepasar los mecanismos compensatorios, un gran numero de micro organismos altamente

resistentes en condiciones estándares.

¿Son aplicables las leyes de la adaptabilidad Biológica al comportamiento ENDOTELIAL?

¿Existe evidencia clínica del impacto fluctuacional de losFactores de riesgo cardiovascular (RCV) en el

ENDOTELIO VASCULAR?

Repercusión clínica de la fluctuación de TA

Hebert CJ., Hypertensive crises. Prim Care Clin Office Pract 2008;35:475-487Rhoney D., Intravenous Therapy for hypertensive emergencies, part 2. Am J Health-Syst Pharm. 2009;66:1448-1457

Rogers R., Severe Hypertension in the geriatric Patient. Clin Geriat Med 2007; 23:363-370

1. La reducción brusca de > 25 % = Hipo perfusión, isquemia o ECV2. Incrementos > 20 % en primeras 2 á 6 horas POP = aumento de Morbi mortalidad3. Normalización Brusca de TA en ECV hemorrágico = Aumento de mortalidad4. El incremento que sobrepase los niveles de autorregulación = vasoconstricción disrupción endotelial liberación de péptidos y sustancias vasomotoras Depósitos de plaquetas y fibrina

5. Disminución súbita > 30 % en cualquier contexto clínico puede comprometer flujo coronario

Disfunción endotelial hemodinamicamente mediada

EL INCREMENTO DE LAS PRESIONES HIDROSTATICAS SOBRE EL ENDOTELIO VASCULAR INDUCE:

1. Aumento de la vasoconstricción mediada por Endotelina2. Disminución de la producción de Oxido Nítrico

3. Aumento de la producción de especies reactivas de O2 (ROS)4. Alteración de la respuesta relajadora a la Acetylcolina5. Disminución del POOL funcional de Conexinas 40 - 43

Sistema de conexinas: GAP Junctions

CONEXINAS: Cx 37 – Cx 40 – Cx 43 – Cx 45

REV. ARGENT. CARDIOL. 2006;74:149-156.

Disfunción endotelial hemodinamicamente mediada

Disfunción endotelial mediada por glucosa

IL-8 FNT -AlfaHO -1

Hemo oxigenasa 1

Disfunción endotelial mediada por glucosa

LA HIPERGLUCEMIA AGUDA y TRANSITORIA PUEDE PRODUCIR:1. Especies Reactivas de Oxigeno (ROS)2. Disminución de la producción y bio disponibilidad de NO

3. Incremento de las Moléculas de Adhesión Celular Vascular (VCAM-1)4. Incrementa la producción de Factor de Necrosis Tumoral Alfa (NTF-a)

5. Incremento en la producción de IL-6 y 1B6. Incrementa niveles circulantes de (PAI-1): Inhibidor del Activador Tisular del Plasminogeno-1

7. Disminuye la Vasodilatación Mediada por Flujo

Disfunción endotelial mediada por glucosa

Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1)Intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)Monocyte chemoattractant protein-1 (MPC-1)

¿Como conseguir el mejor control Glucemico que garantice

EL MENOR IMPACTO ENDOTELIAL y la condición de fluctuación

MAS CERCANA A LA FISIOLOGICA?

Tratamiento intensivo DCCT – UKP DSMonitoreo personalizado de Estilos de vida saludables DPP –

Da QuinLos ANALOGOS DE INSULINA

Obesity Research (2004) 12, 151S–162S

Seguridad molecular de los

ANALOGOS DE INSULNAMarco De León Espitia

Medico Internista UIS

ACMI - FDC

ANALOGOS de acción rápida ANALOGOS de acción lentaLYSPRO Lisina y prolina (B29 -B30)

ASPART Acido aspartico (B28)

GLULISINALisina (B3) + Acido glutamico (B29)

GLARGINA Glicina (B21) en vez de AsparaginaArginina (B31 . B32)

DETEMIR AG del carbono 14 cadena A (miristico)Se unió a la lisina en posición (B29)Se extrajo la treonina de (B30)

N Eng J Med 2005; 352: 174- 83.Pharm Res 2004; 21: 1498-504.

Rev Med Urug 2006; 22: 266-276

CONCLUSIONES

No todos los análogos de insulina tienen el mismo efecto y los mismos Perfiles de seguridad, haciendo necesario considerar sus efectos

híper proliferativos y su afinidad por receptores al momento de escoger la mejor opción terapéutica.

La mejor opción terapéutica siempre surge de la duda metódica y delConocimiento amplio de la enfermedad y el objeto de formulación.

Evitar las fluctuaciones bruscas en los niveles séricos de glucosa y otros factores de riesgo cardio vascular es ahora posible con la

terapia basada en análogos de insulina asociados a nuevos antidiabéticos orales.

IGF-IIIR-A

Receptores de insulina y sus efectores citoplasmáticos

Extracelular

Intracelular

IR-BIGF - I

α α

β β

IRs-1

IRs-3IRs-2

IRs-4Gab-1

Vía metabólica molecularSíntesis de glucógeno,

Lípidos y proteínas

Vía mito génica molecularExpresión genética, crecimiento

Y diferenciación celular

PI – 3KP110 p85

I

GLUT - 4

ERKMAP cinasa

Endocrinology and nutrition, Review art. 2005 vol. 13, N° 4

Resultados Bio químicos de las alteraciones estructurales en los ANALOGOS de INSULINA

1. Mayor estabilidad en su bio disponibilidad

2. Mayor fijación a Receptores de Insulina (IR) y sus ISO formas: IGF-IR, IR-A, IR-B

3. Diferentes grados de solubilidad a Ph neutro

4. Diferentes grados de Disponibilidad en sangre en relación con su afinidad por la Albumina sérica

5. Menor posibilidad de Hipoglucemias a dosis terapéuticas

6. Diferentes grados de efecto Anabolizante

7. Efecto más prolongado DOSIS DEPENDIENTE que las IRH

Rev Med Urug 2006; 22: 266-276

DURACIÓN DEL EFECTO y PERFIL FARMACODINAMICO DE LOS ANALOGOS DE INSULINA

Comparación entre análogos de Insulina

Afinidad al receptor de

insulinaAfinidad al

IGF-1 IR

Tasa de disociación al

receptor de Insulina

Insulina Humana =100 =100 =100

Aspart-10 205 ± 20 587 ± 50 14 ± 1

Insulina aspart 92 ± 6 81 ± 9 81 ± 8

Insulina lispro 84 ± 6 156 ± 16 100 ± 11

Insulina glargina 86 ± 3 641 ± 51 152 ± 13

Insulina detemir 18 ± 3 16 ± 1 204 ± 9

Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999

Afinidad de insulinas analogas al receptor IGF-1

Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999-1005.

Insulina aspartInsulina lisproInsulina glargina

Potencia mitogénica (Saos/B10 cells)

5866783

Insulina detemir 11

IGF-IR afinidad

8115664116

Skyler JS. American Diabetes Association, 2004: 207-223.

¿ Son seguros los ANALOGOS DE INSULINA ?

¿ Existe relación entre sus efectos HIPERPROLIFERATIVOS y el Desarrollo de neoplasias?

¿Tiene importancia la afinidad por el receptor IGF-1?Factor de crecimiento similar a la Insulina

Menor ganancia de peso con Detemir

Insulina glargine + OAD NPH + OAD

Cam

bios

en

peso

(kg

)

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

+ 2.8 kg

Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080-3086

0Insulina detemir

+ OADNPH + OAD

p < 0.05

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

Cam

bios

en

peso

(kg)

Hermansen et al. EASD 2004 Poster 754:PS 64.

+ 3.0 kg + 2.8 kg

+ 1.2

+ 2.8 kg

+ 3.0 kg + 2.8 kg+ 2.8 kg

Detemir: menor ganancia de peso en pacientes obesos

Hermansen et al. Diabetes 2005;54 (Suppl 2)

Insulina detemirNPH

Indice de masa corporal inicial

-0.5 25 >25-27 >27-29 >29-31 >31

Cam

bio

de p

eso

prom

edio

(kg)

35

36

34

39

55

37

42

50

69

76

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

1. No afecta células mamarias

2. No afectación intima coronaria3. No induce apoptosis en células coronarias

4. No mutagénica nivel embrionario

5. Si mitogénica en células de osteosarcoma humano

David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna

Meta-análisis de datos de estudios clínicos, abiertos, aleatorios, 21 estudios clínicos de al menos 12 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 1 (9), con diabetes tipo 2 (11) o con ambos (1) e incluyó

8.693 pacientes. Los resultados globales demostraron que Detemir tuvo un riesgo significativamente menor de cáncer en comparación con NPH, pero

el riesgo no fue estadísticamente significativo, en comparación con insulina Glargina.

Diabetologia 2009;52(12):2507-12

Meta-análisis de Seguridad con detemir

Tipo de insulina Detemir GlarginaSujetos (N) 1219 830Edad 51.6 51.9 DMT1 460 303 DMT2 759 527 Duración de diabetes (SD) 13.7 12.9 HbA1c (SD) 8.5 8.6 IMC 29.5 29.4 Género % femenino 44 44Exposición total en años 917 628Exposición media en semanas (rango) 51.0 (0.1–64.1) 51.1 (0.1–57.1)

David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna

Diabetología 2009;52(12):2507-12

David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna.

Incidencia de neoplasias Malignas: Detemir vs. NPH

Neoplasias Malignas Detemir (n=3983) NPH (n=2661)Eventos (n=8)

Tasa de Eventos (0.36) Eventos (n=13) Tasa de Eventos

(0.92) Mamario 1 0.04 0 0 Nódulos linfáticos 1 0.04 1 0.07 Piel 2 0.09 2 0.14 Colon 0 0 0 0 Pulmon 1 0.04 3 0.21 Metástasis pulmonar 1 0.04 0 0 Prostata 0 0 3 0.21 Faringe 1 0.04 0 0 Pancreas 1 0.04 4 0.28

Tasa de eventos / 100 years exposure

David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna.

Diabetologia 2009;52(12):2507-12

DETEMIR vs. GLARGINAIncidencia de malignidad

Neoplasias Malignas Detemir (n=1219) Glargina (n=830)

Eventos (n=8) Tasa de eventos (0.87) Eventos (n=8) Tasa de eventos

(1.27) Mamario 1 0.11 3 0.48 Vejiga 2 0.22 0 0 Pial 2 0.22 1 0.16 Colon 0 0 1 0.16 Pulmón 1 0.11 2 0.32 Prostata 1 0.11 0 0 Pancreas 1 0.11 1 0.16

Tasa de eventos / 100 años de exposición

David Russell-Jones, EASD 2009, ViennaDiabetología 2009;52(12):2507-12

Riesgo de malignidad asociado a estimulación del IGF -I

Riesgo de malignidad asociado a estimulación del IGF -I

Surge posible relación entre GLARGINA y Ca. De Mama

GPRD = UK’s General practice Research Database

N = 15.227 mujeres > 40 años2002 -2006. Seguimiento 2009

4.579 Glargina 10.648 Otras Ins.

< 5 años > 5 añosGlargina 0.9 % 1.8 %

Otras Insulinas ----- -----Glargina + Insulina Previa 0.9 % 2.7 %

Surge posible relación entre GLARGINA y Ca. De Mama

PROTEINAS PRO y ANTI APOPTOSICAS DE MEMBRANA

Surge evidencia sobre relación entre GLARGINA y Ca. De Mama

Surge evidencia sobre relación entre GLARGINA y Ca. De Mama

CONCLUSION

GRACIASMarco De

León