ENFERMEDADES LISOSOMALES

IMAGEN MULTIMODAL EN CARDIOPATÍA DE FABRY: DESDE EL DIAGNÓSTICO PRECOZ HASTA OBJETIVOS TERAPEÚTICOS

La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad genética causada por la acumulación de globotriaosilceramida (Gb3), que puede afectar a cualquier órgano o tejido. Las alteraciones ocurren en el gen GLA, ubicado en el cromosoma X, lo que causa niveles bajos o ausentes de alfa galactosidasa A (aGAL), una enzima responsable de metabolizar Gb3. El daño a los órganos y la sintomatología es más relevante hasta la adolescencia, debido a la lenta acumulación intracelular de Gb3 y tiene un peor pronóstico cuando los órganos afectados son el corazón, los riñones y el sistema nervioso central.

El compromiso cardiaco clásico es una forma de miocardiopatía hipertrófica (MCH), generalmente descrita como hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo (HVI), en raras ocasiones puede presentarse como hipertrofia ventricular septal asimétrica u obstructiva (HIV). En los hombres, la hipertrofia se desarrolla después de la tercera o cuarta década de la vida, mientras que en las mujeres se retrasa 10 años.

El diagnóstico de EF se basa en el ensayo enzimático, las pruebas genéticas y las técnicas de imagen. La ecocardiografía y la resonancia magnética cardiaca (RMC) son útiles para evaluar la progresión de la enfermedad y determinar las indicaciones y la evolución del tratamiento enzimático bajo terapia. La importancia del diagnóstico correcto y temprano de estos pacientes resulta del hecho de que existe una terapia de reemplazo enzimático específica (TRE) para la EF. La eficacia de la TRE ha demostrado en varios estudios que después de 10 años, la mayoría de los pacientes estaban libres de eventos. En términos de progresión de la enfermedad cardiaca, se ha demostrado que la TRE no cambia la progresión de la miocardiopatía de Fabry cuando ya existe fibrosis miocárdica significativa.

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Para la ecografía las técnicas más usadas son la ecocardiografía transtorácica 2D estándar, el doppler convencional y el doppler tisular; tiene como primer objetivo identificar la presencia de HVI no obstructiva (el grosor normal del ventrículo izquierdo (VI) es de 15 mm sin sobrecarga de presión). En la ecografía se puede detectar un área hiperecogénica en el miocardio inferolateral en las vistas paraesternal de eje largo y corto, la presencia de hipertrofia del ventrículo derecho (HVD) es común en la EF (>5mm) y la hipertrofia del músculo papilar es considerada una característica específica de esta patología.

La función global sistólica como medida de la fracción de eyección se encuentra preservada hasta las últimas etapas de la enfermedad; sin embargo, se puede observar una disfunción diastólica progresiva, considerando al doppler tisular como el estudio para la detección temprana de EF, así como la evaluación de los pacientes sin HVI, sobre todo para el inicio de la TRE. Los datos encontrados son la presencia de valores laterales y septales S y é por debajo de 10 cm/s son altamente sensibles y específicos para identificar HVI por EF. De igual forma es útil para la detección de fibrosis en caso de contraindicación de la RMC para valorar la respuesta de la TRE.

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Se han identificado parámetros de deformación que pueden indicar EF mediante ecografía cardiaca como el signo de doble pico (correspondiente al acortamiento postsistólico del segmento afectado), así como la disminución de la tensión circunferencial, ya que en pacientes con Fabry el gradiente fue menor sin HVI de la base al ápice. Se recomienda un seguimiento ecocardiográfico de los pacientes con EF cada 6 a 12 meses, en el mismo centro para la evaluación de la progresión mediante la comparación con estudios previos.

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Weidemann y col. evaluó la respuesta cardiaca a la terapia usando RMC para clasificar a los pacientes según la presencia y extensión de la fibrosis (fibrosis leve cuando sólo estaba involucrado un segmento y fibrosis severa cuando al menos 2 segmentos estaban involucrados). Informó que, en pacientes sin fibrosis, la TRE resultó en una reducción significativa en la masa del VI, una mejora en la función miocárdica y una mayor capacidad de ejercicio. Por el contrario, los pacientes con fibrosis leve o grave mostraron sólo reducciones menores en la HVI y ninguna mejora en la función miocárdica o la capacidad de ejercicio.

La RMC ofrece ser una herramienta útil para medir las dimensiones ventriculares, el grosor de la pared y la masa del ventrículo izquierdo con mayor precisión que la ecocardiografía, de igual forma ofrece la caracterización del tejido miocárdico. Además, puede describir las características espaciales de la HVI, incluida la hipertrofia de los músculos papilares, así como detectar la acumulación de esfingolípidos, edema y fibrosis intersticial. Se pueden evaluar los cambios de miocardio por etapas, mediante el mapeo T1 naive, que refleja la enfermedad en el miocito y el intersticio, así también mediante la evaluación basada en gadolinio de la fracción de volumen extracelular (VEC), que refleja la enfermedad intersticial. El edema miocárdico se evalúa en una ponderación T2, midiendo el tiempo de relajación del miocardio. De igual manera la fibrosis se determina por la cantidad y distribución del realce tardío de gadolinio (fibrosis focal) o cuantificando el tiempo de relajación del miocardio en T1 naive y poscontraste con los nuevos métodos de mapeo T1 (fibrosis intersticial). Las mediciones de T1 naive reflejan el espacio extracelular e intracelular, existen valores bajos en el miocardio (sin contraste) en pacientes con Fabry que refleja una mayor acumulación de glucosfingolípidos. Por lo tanto, el mapeo T1 sin contraste tiene el potencial de ser utilizado como una herramienta de detección de Fabry en pacientes con HVI no explicada.

El patrón y la ubicación del realce tardío de gadolinio en el miocardio contribuye a la discriminación entre diferentes tipos de cardiopatías no isquémicas. En la EF, la localización característica del realce se encuentra en el segmento basal de la pared del VI inferolateral, generalmente con un patrón intramural; sin embargo, se han descrito patrones de cicatrices atípicos en una cuarta parte de los pacientes con Fabry, ya sea en asociación con la cicatriz inferolateral o en el contexto de hipertrofia asimétrica del VI.

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En pacientes con EF sin HVI pueden presentar aumento del realce tardío de gadolinio. Según Krämer y cols., la progresión de la fibrosis en la RMC con aumento del realce tardío de gadolinio fue el único predictor independiente de la aparición de arritmias ventriculares malignas en pacientes con Fabry, lo que demuestra que la presencia de la fibrosis es un predictor de una respuesta insatisfactoria a la TRE. Por lo cual la presencia y el grado de realce tardío de gadolinio en la RMC podría desempeñar un papel crítico en la decisión de administrar TRE.

La RMC puede ayudar a estadificar la progresión del compromiso cardiaco, dividiendo dicha progresión en tres etapas. En la primera etapa se observa una disminución de la función cardiaca en T1 con comienzo en la infancia y cae por debajo de los niveles umbral en la edad adulta, seguido de HVI (principalmente en hombres) e inflamación, y por último un realce tardío de gadolinio localizado principalmente en la pared inferolateral.

La gammagrafía 123I-metaiodobencilguanidina (MIBG) muestra el daño neuronal simpático. En un estudio se demostró que los pacientes sin realce tardío con gadolinio en la RMC, presentaron baja captación en la gammagrafía con MIBG. Según los resultados de esta investigación, es probable que el daño neuronal evaluado por la gammagrafía con MIBG preceda a la afectación cardiaca estructural visible en la EF.

La tomografía por emisión de positrones (PET) se ha utilizado para evaluar la disfunción microvascular coronaria en pacientes con Fabry. El uso simultáneo de PET/resonancia magnética (RM) con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) los pacientes que tenían realce tardío con gadolinio, también presentaban hipermetabolismo de FDG en la misma región.

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La investigación sobre nuevas técnicas de imagen probablemente influirá en las futuras recomendaciones para el tratamiento de la EF.

REFERENCIAS:

1. Militaru S, Ginghin C, Popescu BA, et al. Multimodality Imaging in Fabry Cardiomyopathy: From Early Diagnosis to Therapeutic Targets. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2018; 19 (12): 1313 - 1322.

4M: GZMX.FABR.20.01.0001