I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado 1) Conceituar Imunodeficiência Adquirida • A principal consequência da imunodeficiência é o aumento da suscetibilidade à infecções.

o A natureza da infecção em determinado paciente depende, em grande parte, do componente do sistema imune que se encontra defeituoso.

§ Imunidade humoral: aumento a susceptibilidade à infecção por vírus, bactérias encapsuladas;

§ Imunidade celular: aumento a susceptibilidade à infecção por vírus e outros organismos intracelulares.

• Pacientes imunodeficientes geralmente apresentam infecções por todas as classes de organismos, principalmente por microorganismos comumente encontrados, os quais são eliminados em pessoas saudáveis – infecções oportunistas

• Além disso, apresentam maior suscetibilidade a determinados tipos de câncer, como aqueles causados por vírus oncogênicos. Um aumento na incidência de câncer é mais frequentemente observado nas imunodeficiências de células T.

• As imunodeficiências adquiridas são aquelas que se desenvolvem devido a anormalidades que não são genéticas, podendo também ser chamadas de imunodeficiências secundárias. Essas podem ocorrer por:

o Complicação biológica de outro processo de doença o Complicações do tratamento de outra doença (iatrogênica) o Infecção que destrói células do sistema imune

• A desnutrição é um dos fatores desencadeantes de imunodeficiências, sendo que se suspeita de que essa seja causada por alterações metabólicas oriundas do déficit vitamínico, proteico e mineral, o qual afeta negativamente a maturação e a função das células do SI.

• Alguns tipos de câncer, como linfoma de Hodgkin levam a depressão no SI por produção de citocinas, sendo suscetíveis à infecção por causa do comprometimento da resposta imune celular e humoral contra vários microorganismos.

• Algumas infecções, como o HTLV-1 podem infectar linfócitos. No caso, o vírus apresenta tropismo para as células TCD4, transformando-as e produzindo uma neoplasia maligna e agressiva, chamada de leucemia/linfoma de células T do adulto. Alguns parasitas, como o Plasmodium sp. pode levar a imunodepressão das células T.

• A iatrogenia medicamentosa é frequente em fármacos que atuam através da eliminação de linfócitos ou inativação funcional desses. Alguns, como os corticosteroides e a ciclosporina apresentam esse efeito de forma proposital. Vários quimioterápicos também apresentam esse efeito devido ao fato de serem citotóxicos para a proliferação celular.

• A remoção do baço também aumenta a suceptibilidade a infecção, principalmente por bactérias encapsuladas, devido ao defeito na eliminação fagocitária de MO opsonizados e a resposta humoral defeituosa devido a ausência de células B na zona marginal.

2) Explicar a patogênese e a história natural da doença da infecção por HIV 1) História Natural da Doença

• A infecção pelo HIV cursa com um amplo espectro de apresentações clínicas, desde a fase aguda até a fase avançada da doença.

• Estima-se que o intervalo entre o contágio e aparecimento da doença seja de 10 anos em indivíduos não tratáveis.

• Na ausência de tratamento, a maioria dos pacientes infectados pelo HIV irá desenvolver AIDS.

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado a) Infecção aguda pelo HIV

• Ocorre nas primeiras semanas de infecção, quando o vírus se encontra em intensa replicação nos tecidos linfoides. Representa a resposta de um adulto imunocompetente a infecção.

• Carga viral elevadíssima - indivíduo altamente infectante • Níveis decrescentes de linfócitos • Presença da síndrome retroviral aguda (SRA) – sintomas inespecíficos – é autolimitada, sendo

que maior parte dos sinais e sintomas desaparece de 03 a 04 semanas. o Febre o Cefaleia – pode ser acompanhada de dor ocular o Linfadenomegalia (cervical anterior e posterior, submandibular, occipital e axilar) o Astenia o Adenopatia o Anorexia o Faringite o Exantema o Mialgia

• Geralmente, não é diagnosticada, visto que seus sintomas se apresentam de forma muito semelhante ao de outras infecções virais, sendo a SRA atribuída a outra etiologia. Portanto, diante de um quadro viral agudo, deve-se SEMPRE investigar a possibilidade de infecção por vírus do HIV.

o É importante saber que a janela diagnóstica de exames como a detecção da carga viral por HIV apresenta uma janela diagnóstica de aproximadamente 15 dias.

b) Latência clínica e fase sintomática • Nessa fase, o achado ao exame físico principal é a linfadenopatia, a qual pode ser persistente,

mesmo após a fase aguda. • Achados laboratoriais inespecíficos (plaquetopenia, anemia e leucopenia leves) • Aumento da frequência de episódios infecciosos

o Torna-se possível perceber uma progressão atípica de tais infecções, como a resposta tardia à antibioticoterapia.

• Á medida que a depleção de CD4 progride, outros sintomas constitucionais aparecem, como o Febre baixa o Diarreia crônica o Cefaléias o Alterações neurológicas o Lesões orais o Infecções bacterianas – pneumonia, sinusite e bronquite – semelhante a indivíduos

imunocompetentes o Infecções oportunistas – Candida (sapinho) ou herpes-zóster

• Contagem de CD4 permanece acima de 350 céls/mm³ (SI ainda é capaz de repor) • É necessário ressaltar que, mesmo o S.I estando intacto, há replicação continuada do HIV

Podem extrapolar o QC e persistir por vários meses

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado c) Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

• Demarcada pelo aparecimento de infecções oportunistas e neoplasias (condições definidoras de AIDS)

o Infecções § Pneumocistose § Neurotoxoplasmose § Tb pulmonar atípica ou disseminada § Meningite criptocócica § Retinite por citomegalovírus

o Neoplasias § Sarcoma de Kaposi § Linfoma não Hodgkin § Câncer de colo uterino

• A linfadenopatia persistente com sintomas constitucionais reflete o início da descompensação do sistema imunológico.

• Há um aumento acentuado da viremia, levando a doença clínica grave o Febre por mais de um mês o Fadiga o Anorexia o Diarreia

2) Patogênese • A AIDS é uma doença retroviral causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV),

caracterizando-se pela: o Infecção e depleção dos linfócitos TCD4 o Imunossupressão grave o Presença de infecções oportunistas o Presença de neoplasias secundárias o Presença de manifestações neurológicas

a) Estrutura Viral

• O HIV é um vírus pertencente a família lentivírus, podendo apresentar duas formas geneticamente distintas, o HIV-1 e o HIV-2.

• Apresenta formato esférico, contendo um núcleo cônico e é cercado por um envelope lipídico derivado da membrana da célula hospedeira

• Dentro do envelope viral, existem dois grupos de genes o Síntese de proteínas: gag, pol e env (+ protease viral para quebra de proteínas) o Regulação de síntese e montagem das partículas: tat, ver, vif, nef, vpr e vpu

§ O gene nef é essencial para a virulência, visto que reduz a expressão de CD4 e moléculas MHC em células infectadas e estimula as quinases intracelularmente. Isso faz com que indivíduos infectados com cepas que apresentam mutações nesse gene, apresentem uma progressão lenta do desenvolvimento de AIDS.

o Devido a baixa fidelidade da polimerase viral, há uma mutação genética intensa entre as cepas virais, principalmente nas zonas do genoma que codificam proteínas do envelope, o que dificulta a R.I e o desenvolvimento de vacinas.

• Os dois principais alvos da infecção pelo HIV são o sistema imunológico e o sistema nervoso central.

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado

b) O ciclo de vida do HIV • A molécula CD4 atua como receptor de alta afinidade para o vírus, sendo a presença dela um fator

determinante para a entrada dessa partícula infecciosa na célula. O gp120 também deve-se ligar a correceptores na superfície para facilitar sua entrada, como CCR5 (macrófagos) e CXCR4 (células T). A gp 41 também apresenta função importante, visto que, após a ligação e reconhecimento do gp120, a gp41 sofre uma alteração de conformação que permite sua inserção na membrana-alvo, facilitando a fusão do vírus com a célula.

o A afinidade a correceptores permite a classificação das cepas em R5 (infectam monócitos) e X4 (infectam células T). Acredita-se que, devido a presença gradual de ambos as cepas no indivíduo infectado, que as cepas R5 são capazes de evoluir para X4 conforme mutações na molécula gp120.

o A interação com correceptor é tão importante que indivíduos com receptores CCR5 defeituosos são relativamente imunes a AIDS, a despeito da interação repetida com o HIV.

• Após a fusão celular, o núcleo do vírus, contendo o genoma, adentra no citoplasma da célula.

A proteína p24 é a principal do capsídeo, sendo o antígeno viral detectado com mais facilidade pelos anticorpos no dx de HIV pelo sangue

São duas glicoproteínas que circundam o envelope viral, sendo elas decisivas para que o HIV infecte as células.

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado • Após sua internalização, há a transcrição reversa do DNA, originando moléculas de DNA

complementar (cDNA). O cDNA irá se integrar ao genoma da célula T quando essa entra em processo de proliferação, formando o provirus, o qual poderá permanecer sem ser transcrito por meses ou anos, tornando a infecção latente, ou formando novos vírus, os quais são exocitados da célula, levando pedaços de sua membrana e ocasionando a morte celular.

o Estudos indicam que o início da transcrição do DNA proviral só ocorre quando a célula afetada é ativada por exposição antigênica, o que leva a uma correlação entre respostas imunológicas a infecções e outros estímulos a gravidade do HIV.

c) Progressão da Infecção pelo HIV • A doença inicia-se como uma infecção aguda, que é controlada apenas parcialmente pelo S.I do

hospedeiro, avançando para um estágio de infecção crônica progressiva dos tecidos linfoides periféricos.

o Os primeiros tipos celulares que são infectados são os TCD4 presente na mucosa, devido a sua expressão de CCR5 na membrana. Como a mucosa apresentam o maior reservatório de células T de memória, a destruição dessas células leva a uma depleção considerável de linfócitos.

• Após a fase aguda, a doença progride para uma fase crônica, caracterizada por viremia e desenvolvimento da resposta imunológica do hospedeiro.

o Viremia: é causada pela própria resposta imune do hospedeiro, visto que células dendríticas fagocitam os vírus na periferia e levam-nos para os linfonodos, onde irão passar o HIV para as células TCD4 através de contato celular direto, liberando um grande número de partículas virais no sangue, originando a síndrome retroviral aguda. Durante a viremia, o agente irá infectar difusamente uma grande variedade de células imunológicas, como células T auxiliares, macrófagos e células dentrídicas nos tecidos linfoides periféricos.

• Cerca de 12 semanas após a exposição primária e a fase de viremia, o sistema imunológico é capaz de controlar parcialmente a infecção e a produção de vírus, levando a uma redução na viremia a níveis baixos, porém detectáveis.

• Durante a fase crônica, há o acometimento difuso de linfonodos e baço, onde ocorre a replicação continuada do vírus e destruição celular maciça. Essa fase caracteriza um período de latência clínica, pois o individuo continua infectado, contudo, seu SI continua capaz de reagir a infecções oportunistas. Há um ciclo de destruição e produção de células TCD4 intenso nos linfonodos, visto que a destruição de células TCD4 nos tecidos linfoides progride de forma inexorável, apesar de haver apenas uma pequena porcentagem de células infectadas no tecido periférico. É necessário que uma célula latente seja ativada, ou por secreção de

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado citocinas parácrinas ou por estímulo antigênico para que ocorra a transcrição do DNA, produção de vírions e consequente lise celular .(isso leva a um ciclo vicioso devido a infecções oportunistas)

• Apesar de o foco da patologia se dar pela depleção de células T, estão presentes anormalidades em diversos componentes do sistema imunológico, visto que o estado de portador da célula já é capaz de alterar os mecanismos de seu funcionamento imunológico.

o O principal mecanismo de perdas de células TCD4 se dá pela lise da célula durante a replicação viral e produção de vírions.

o Redução na produção de células TCD4 maduras (infecção no timo e alterações na secreção de citocinas)

o “Morte induzida por ativação”: presente mesmo em células não infectadas, devido a apoptose por detecção crônica de antígenos do HIV.

o Alteração na arquitetura celular do tecido linfoide • Devido a depleção de células CD4+, há uma inversão da razão CD4+/CD8+ no sangue periférico,

que passa a ser de 0,5 (o normal são valores de 1 a 2).

• Além da apoptose já mencionada, alguns estudos mencionam que ocorrem alterações funcionais nas células TCD4 infectadas, de forma que há redução da proliferação das células T induzidas por antígenos, alteração na produção de citocinas Th1 e sinalização intracelular anormal.

• A célula TCD4 é uma “célula mestre” do S.I, sendo que alterações na sua função levam a repercussões em todo o sistema imunológico, devido a alteração na secreção de citocinas e fatores quimiotáticos.

d) O HIV em outras células/tecidos • A infecção de monócitos/macrófagos também é

extremamente importante na patogenia da doença, sendo que, de forma semelhante ao TCD4, essas células são detectadas como infectadas apenas quando no interior do tecido.

o Nessas células, o HIV-1 pode se replicar sem a necessidade de ativação/divisão celular por parte do macrófago.

o Macrófagos apresentam brotamento de pequena quantidade de vírus, entretanto

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado contêm grande número de partículas virais em vesículas intracelulares

o Macrófagos são resistentes aos efeitos líticos dessas células, podendo se manter infectados por um longo período

o A necessidade por infecção R5 para o progredir da doença sugere papel central dos macrófagos na fisiopatologia.

o Servem como “abrigo” para a produção de HIV quando há depleção intensa de TCD4, além de serem um veículo que transporta o HIV para diversas partes do corpo, principalmente o SNC.

• Também ocorre a infecção de células dendríticas da mucosa e foliculares. As primeiras consistem em fonte importante de transporte e infecção de células TCD4, enquanto as outras consistem em um reservatório linfonodal importante par ao HIV.

• As células B também apresentam anomalidades importantes, visto que, apesar de estarem hiperativadas, levando a uma hiperglobulinemia, os pacientes aidéticos são incapazes de gerar resposta humoral a novos antígenos, e os anticorpos circulantes apresentam uma resposta deficitária a infecções corpóreas.

• No cérebro, os macrófagos e as células da micróglia são os principais tipos celulares afetados pelo HIV, contudo, não se sabe ao certo qual o mecanismo de lesão que leva ao déficit neurológico, visto que neurônios não se encontram infectados pelo HIV e as alterações neuropatológicas são menores do que o se espera frente a gravidade dos sintomas.

3) Conhecer a epidemiologia e a transmissão do HIV 1) Epidemiologia a) No mundo

• Desde o início da epidemia por HIV (1ª definição em ~1982), mais de 78 milhões de pessoas foram infectadas, sendo que 39 milhões já faleceram da doença.

• Hoje há cerca de 35 milhões de pessoas vivendo com HIV. • Com o aumento da cobertura do tratamento antiviral (~65% da população infectada), há uma

redução na incidência de novos casos, número de mortes e letalidade atribuída a doença. • Grupos de risco: HSH (independentemente de condição socioeconômica) e adolescentes

femininas na África

b) No Brasil • A infecção por HIV é de notificação compulsória no Brasil • No Brasil, estima-se que existem cerca de 734 mil pessoas vivendo com HIV, sendo mais

prevalente em homens. • Diferente da tendência mundial, a detecção de novos casos no Brasil se manteve estável,

com cerca de 20,5 novos casos a cada 100 mil habitantes, entretanto, é necessário ressaltar que existem diferenças regionais. Por exemplo, a região Sul apresenta uma das maiores taxas do país: cerca de 31,1 novos casos por 100 mi habitantes, enquanto a região Sudeste apresenta significativa tendência a queda. O CO apresenta 20,3 casos por 100 mil habitantes.

• A taxa de infecção vem retornando a ascender principalmente entre o HSH (redução em usuário de drogas e transmissão vertical)

• Com a instituição do tratamento antirretroviral de alta potência, o coeficiente de mortalidade por AIDS vem reduzindo significativamente no país, sendo que o perfil de mortalidade dos pacientes também, ocorrendo um aumento proporcional de doenças não definidoras de AIDS, como infecções bacterianas e doenças cardiovasculares.

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado o Aproximadamente 48% das pessoas infectadas atualmente fazem uso de terapia

antirretroviral.

2) Transmissão do HIV • Transmissão sexual: é a principal via de infecção em todo o mundo, sendo responsável por

cerca de 75% dos casos novos de HIV. Essa via de disseminação é responsável pelo aumento acentuado de infecção pelo HIV nas parcerias sexuais de homens que são usuários de drogas IV. O vírus encontra-se no sêmen, tanto no meio extracelular quanto no interior de célula inflamatórias mononucleares, penetrando no corpo através de abrasões (IST´s que facilitam – sífilis, cancinoide e herpes simples). A eficácia na transmissibilidade mulher à homem é 8x menor, sendo que as células estão presentes na vagina e no colo do útero.

• Transmissão parenteral: ocorre em usuários de drogas endovenosas, hemofílicos tratados com concentrados de fator VIII ou IV e pessoas transfundidas. Desde 1985 a transmissão por transfusão e derivados de sangue é extremamente rara (seleção de doadores + teste de plasma + teste para p24 + calor para tratar fatores de coagulação)

• Transmissão vertical: é a principal causa de AIDS em crianças. Pode ocorrer por via transplacentária, intraparto e ingestão do leite materno contendo o vírus. A transplacentária e a intraparto são as responsáveis por maior parte dos casos.

4) Conceituar: infecção aguda pelo HIV, janela clínica (aguda e período de infecção), janela de soroconversão (sorológica) e janela diagnóstica

1) Infecção Aguda pelo HIV • É a primeira fase da infecção até o estabelecimento do set point de carga viral, que dura em torno de

três meses. Durante a infecção aguda existe uma fase de detecção viral que antecede a detecção de anticorpos contra o vírus (detecção precoce de RNA viral)

2) Janela Clínica/Janela Aguda/Período de Incubação • Termos que definem o período entre o

momento da infecção e o aparecimento dos sintomas e/ou sinais clínicos

3) Janela de soroconversão/Janela Imunológica/Janela Sorológica • Duração do período entre a infecção

pelo HIV até a primeira detecção de anticorpos anti-HIV, a qual inclui a fase aguda e a fase eclipse

4) Janela Diagnóstica • É um conceito mais amplo do que o de janela imunológica ou sorológica. O período de janela

diagnóstica é o tempo decorrido entre a infecção e o aparecimento ou detecção de um marcador da infecção, seja ele RNA viral, DNA proviral, antígeno p24 ou anticorpo. A duração desse período depende do tipo do teste, da sensibilidade do teste e do método utilizado para detectar o marcador

Ausência de marcadores virais

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado 5) Identificar as principais infecções oportunistas, definindo seu quadro clínico e diagnóstico

no HIV (Candidíase, Sarcoma de Karposi, Pneumonia por Pneumocytis jirovecci, toxoplasmose, neurocriptocococose)

1) Sarcoma de Karposi • Doença causada pelo herpes-vírus 8 (DNA-vírus) • É uma neoplasia angioproliferartiva multifocal, afetando principalmente tecidos

mucocutâneos, contudo, podendo se espalhar para vísceras como pulmões, TGI e tecido linfático.

• Apresenta transmissão inter-humana, apresentando maior prevalência entre homens (em especial HSH)

a) Quadro Clínico • É extremamente variável. • Geralmente apresenta um caráter agressivo • Lesões em pele ou mucosa, geralmente indolor, de aspecto

macular a nodular e coloração violácea em decorrência da hipervascularização da lesão.

• As lesões, em determinados órgãos podem levar a sintomas típicos, como por exemplo, hemoptise quando no trato respiratório e úlceras e sangramentos quando no TGI.

b) Diagnóstico • Endoscopia – visualização das lesões • Rx tórax – revela infiltrado reticulonodular, aumento do mediastino e derrame pleural • Pode ser feito clinicamente, entretanto, em caso de dúvida, deve-se realizar uma biópisa das lesões

de pele ou mucosa.

2) Pneumonia por Pneumocytis Jirovecci (Pneumocistose) • Geralmente, o paciente se infecta com esse fungo ainda na infância, apresentando reativação desse

em pacientes com imunossupressão.

a) Quadro Clínico • Acometimento pulmonar com evolução subaguda que pioram

progressivamente e, quando não tratados, evoluem para IRA grave.

o Dispneia de início insidioso o Tosse seca o Desconforto torácico o Taquidispneia o Semiologicamente pobre

• Pneumotórax é uma complicação comum • Manifestações extrapulmonares, acometendo olho, pele,

esôfago, pleura, coração, são raras e ocorrem apenas em graus extremos de imunodepressão.

b) Diagnóstico

• Rx toráxico: infiltrado intersticial difuso, bilateral, simétrico.

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado • TC: infiltrado pulmonar com aspecto de virdro fosco difuso, bilateral. A ausência de vidro fosco

afasta a hipótese de pneumocistose • Pesquisa direta por coloração azul de toluidina ou Grocott-Gomori do agente etiológico.

o Escarro o Lavado bronquialveolar (LBA)

• O uso de PCR no LBA tem sido gradualmente instituído, sendo um ótimo aliado para investigação diagnóstica.

3) Neurotoxoplasmose • Manifesta-se de forma subaguda, por reativação de cistos teciduais quiescentes no SNC, geralmente

em indivíduos com TCD4 < 200 cél/mm³. • A infecção primária ocorre após ingestão de carne malpassada contendo cistos ou pela ingestão de

oocistos espalhados por fezes de gatos e esporulados no ambiente.

a) Quadro Clínico • Em pacientes com AIDS, apresenta-se geralmente com encefalite focal

o Cefaleia o Confusão mental o Sinais localizatórios o Manifestações não focais – paresia, comprometimento da fala... o Febre

• Quando não tratada, pode levar a convulsões, coma e rebaixamento do nível de consciência

b) Diagnóstico • IgG antitoxoplasma: demonstra uma reativação da infecção crônica, contudo, sua ausência não

exclui diagnóstico. • Exames de imagem (TC ou RM): realce anelar após injeção de contraste localizadas

preferencialmente nos gânglios da base. Geralmente as lesões são múltiplas e frequentemente com edema, o qual pode chegar a apagar os ventrículos ou desviar a linha média. Pode-se também apresentar como encefalite difusa, sendo que essa apresenta um prognóstico terrível.

o Lembrar das indicações de punção! Em caso de edema essa é estritamente contraindicada! • LCR: pleocitose e hiperproteinorraquia.

o Pode haver a pesquisa pelo método PCR no líquor • O diagnóstico é usualmente estabelecido em pacientes com quadro clínico e exames radiológicos

compatíveis, associados a resposta clínica e radiológica após 2 semanas de tratamento (ausência dessa sugere outro diagnóstico)

4) Neurocriptococose

• Infecção fúngica causada pelo fungo Cryptococcus neoformans, acometendo, em geral, pacientes com CD4 < 100 céls/mm³.

Lesões em padrão de “halo”

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado • A doença acomete, em pacientes com HIV, mais frequentemente o SNC (quadro mais grave), sendo

que apresenta potencial para atingir qualquer órgão.

a) Quadro Clínico • Pode-se apresentar de forma subaguda, aguda ou crônica, apresentando os seguintes sintomas.

o Febre o Cefaleia intermitente (aumenta a frequência com o passar do tempo)

• Cerca de 30% dos pacientes apresentam acometimento meníngeo, o qual pode ser acompanhado de manifestações de encefalite.

o Rigidez de nuca o Fotofobia o Letargia o Alterações cognitivas e comportamentais

• Em formas com comprometimento além do SNC, podem ser observadas o acometimento dos seguintes órgãos:

o Lesão pulmonar: tosse seca, dispneia o Acometimento da pele o Acometimento da suprarrenal o Acometimento da MO

b) Diagnóstico

• LCR: elevação da pressão intracraniana, hiperproteinorraquia, glicorraquia discreta, celularidade pouco alterada.

o Procura do fungo por esfregaço direto com tintura-da-china • Em pacientes imunossuprimidos, quando o quadro clínico sugerir neurocriptococose, é mandatória

a pesquisa de antígeno criptocócico. o Prova do látex o Teste imunocromatográfico

• RNM: é possível visualizar lesões compatíveis com a presença do fungo no SNC (dilatação de espaços perivasculares ou cistos)

5) Candidíase • Sua forma orofaríngea e esofágica é comum em pacientes

com HIV, geralmente em pacientes com CD4 < 200 céls/mm³.

• Causado pelo fungo comensal Candida albicans.

a) Quadro Clínico • Candídiase orofaríngea: aparecimento de placas removíveis

esbranquiçadas na região, indolores. • Candídiase esofágica: dor retroesternal difusa, disfagia e/ou

odinofagia. o Na maioria dos casos, acompanha a candidíase oral. o Geralmente os pacientes estão mais imunodeprimidos, com

contagem de CD4 < 100 mm³

b) Diagnóstico • É puramente clínico, sendo a cultura desses materiais pouco útil, devido

ao caráter comensal do fungo.

Manifestações de encefalite

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado • A endoscopia digestiva alta é indicada para casos que apresentam persistência de sintomas após o

tratamento, com a finalidade de investigar outras causas de esofagite.

6) Conhecer os principais testes usados no diagnóstico e acompanhamento de infecções por HIV

1) Diagnóstico da infecção pelo HIV • É impossível a utilização de um fluxograma único para cobrir todas as situações diagnósticas por

HIV o Por exemplo, existem os controladores de elite, indivíduos que são capazes de manter a

viremia abaixo de um nível detectável para testes moleculares/confirmatórios. Nesses casos, o dx só pode ser utilizado mediante a realização de Western-Blot, Imunoblot ou Imunoblot rápido.

• São empregados testes de triagem (3ª e 4ª geração – detecção de anticorpos ou antígeno-anticorpo) para diagnóstico de infecções agudas/recentes, visto que são mais sensíveis do que os supracitados, além de apresentarem maior custo-efetividade.

• Os testes EB, IB ou IBR são testes confirmatórios, podendo ser utilizados em conjunto com qualquer teste de triagem para o diagnóstico de indivíduos com infecção crônica.

• Os testes são utilizados em 03 situações: triagem sorológica do sangue doado e órgãos para transplante, estudos de vigilância epidemiológica e para o diagnóstico da infecção por HIV.

a) Imunoensaio de triagem • Primeira geração: apresenta um formato

indireto (ELISA), detectando anticorpos específicos a partir de um conjugado constituído por um anticorpo anti-IgG humana. O antígenoanti-HIV é obtido através da cultura desses em linhagens celulares humanas, sendo que o método de separação desses não é o mais eficaz, de forma que algumas proteínas virais sofrem degradação e o “caldo” apresenta algumas impurezas, como proteínas de origem celular e outras presentes no próprio meio de cultura. Por detectar apenas IgG, são

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado menos sensíveis do que os demais ensaios, apresentando uma janela de soroconversão de 6 a 8 semanas.

• Segunda geração: apresentam uma maior sensibilidade e especificidade do que o ensaio de primeira geração, visto que os antígenos são obtidos através de síntese artificial ou antígenos recombinantes, todos derivados de proteínas antigênicas do HIV que mais frequentemente originam a resposta imunológica (epítopos imunodominantes). Sua janela de sorocoversão é de 28 a 30 dias.

• Terceira geração: utiliza o ELISA “sanduíche”/imunométrico, utilizando antígenos ligados no fundo da placa e na forma conjugada. Apresenta a vantagem de detectar qualquer tipo de imunoglobulina, visto que uma extremidade dela se ligará ao antígeno de fase sólida e outra ao antígeno conjugado. Apresenta uma janela de soroconversão de 22 a 25 dias.

• Quarta geração: detecta simultâneamente o antígeno p24 e anticorpos específicos anti-HIV. Os anticorpos são detectados através de ELISA sanduíche, enquanto os antígenos são detectados através da fixação de anticorpos monoclonais no fundo da placa e de um conjugado poliespecífico contra a proteína p24. Apresenta janela sorológica de 15 dias

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado b) Testes rápidos

• São imunoensaios simples, os quais podem ser realizados em até 30 minutos, ampliando o acesso ao diagnóstico a ambientes não laboratoriais.

• Consistem em uma enorme variedade: o Tiras de imunocromatografia (fluxo lateral), o Imunocromatografia de dupla migração (dpp), o Dispositivos de imunoconcentração e fase sólida.

• Apresentam uma janela de soroconversão de cerca de 3 meses • São desenvolvidos para detecção rápida de anticorpos, sendo otimizados para acelerar a interação

entre antígeno e anticorpo. Isso requer uma elevada concentração de antígeno e a detecção de complexo antígeno/anticorpo com reagentes sensíveis a cor.

• Testes rápidos são recomendados para testagens presenciais, podendo ser realizados com fluido oral (anticorpos são transferidos passivamente do sangue circulante para o fluido gengival), soro, plasma ou sangue total, sendo de execução rápida e podendo ser utilizados fora do ambiente laboratorial por pessoal capacitado. É recomendado nas seguintes situações.

o Rede de serviços de saúde sem infraestrutura laboratorial ou localizada em regiões de difícil acesso;

o Programas do Ministério da Saúde, tais como Rede Cegonha, Programa de Saúde da Família, Consultório na Rua, Quero Fazer, dentre outros programas;

o Centro de Testagem e Aconselhamento – CTA e Unidade de Testagem Móvel; o Segmentos populacionais flutuantes; o Segmentos populacionais mais vulneráveis; o Parcerias de pessoas vivendo com HIV/aids; o Acidentes biológicos ocupacionais;

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado o Gestantes no pré-natal e que não tenham sido testadas durante o pré-natal ou cuja idade

gestacional não assegure o recebimento do resultado do teste antes do parto; o Parturientes e puérperas que não tenham sido testadas no pré-natal ou quando não é

conhecido o resultado do teste no momento do parto; o Abortamento espontâneo, independentemente da idade gestacional; o Laboratórios que realizam pequenas rotinas (rotinas com até 5 amostras diárias para

diagnóstico da infecção pelo HIV); o Pessoas em situação de violência sexual como prevenção das DST/aids; o Pacientes atendidos em pronto-socorros;

c) Ensaios complementares

• Foram desenvolvidos devido a possibilidade de falso-positivos nos IE e TR. • Aqui se encontram: Western-Blot (WB), Imunoblot (IB), Imunoblot Rápido (IBR) e

imunofluorescência indireta (IFI – atualmente pouco utilizada) • O WB e o Imunoblot consistem em tiras de membrana com proteínas nativas separadas por

eletroforese (WB) ou por proteínas recombinantes ou peptídeos sintéticos (imunoblot) impregnados nessas membranas, as quais são incubadas com amostra de soro ou plasma. Os anticorpos presentes na amostra se ligam as proteínas das tiras e são consequentemente detectados por anticorpos secundários conjugados, liberando um substrato colorido.

• A maioria desses ensaios detecta apenas o IgG, não sendo recomendado para confirmar a presença de IgM ou antígenos p24.

d) Diagnóstico por detecção direta do HIV • Ocorre a detecção direta de componentes do vírus como:

o Antígeno p24 o RNA viral o DNA viral

• São úteis quando a detecção de anticorpos não é possível: o Infecção aguda em adultos – elevado risco de transmissibilidade devido a carga viral alta o Crianças com idade inferior a 18 meses o Crianças com exposição perinatal – anticorpos transmitidos passivamente

e) Diagnóstico utilizando amostras de sangue seco em papel filtro • As amostras de sangue seco em papel fltro (do inglês, dried blood spots, DBS) oferecem uma

alternativa simples e fácil como amostra para sorologia e testes moleculares para HIV. Existem IE e WB que foram otimizados para utilizar DBS como amostra.

• O armazenamento e o transporte do DBS devem ser realizados conforme instruções de uso do conjunto diagnóstico.

• As amostras coletadas em papel fltro devem ser testadas apenas com conjuntos diagnósticos que possuem registros válidos na ANVISA para utilização nesse tipo de amostra

Pode ser encontrado como DNA pro-viral ou RNA no sangue dependendo da fase da infecão

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado f) Diagnóstico laboratorial da infecção por HIV

• Infelizmente, grande parcela da população infectada apenas realizam o teste em estágios avançados da doença, em que o risco de adoecimento grave e morte são consideravelmente maiores, além de já terem perpetuado o vírus por um longo período de tempo

• Recomenda-se a oferta de testagem para HIV e demais IST´s a todos os pacientes sexualmente ativos, independentemente da manifestação de sintomas ou queixas relacionadas.

• Desde o início da epidemia do HIV, o diagnóstico sorológico da infecção é realizado com pelo menos dois testes: UM PARA TRIAGEM E OUTRO, MAIS ESPECÍFICO, PARA CONFIRMAR O RESULTADO

o Geralmente, utiliza-se um IE de triagem seguido pelo WB. • Resultados não reagentes (negativos) são liberados quando um dos testes já é negativado. Caso

persista a suspeita de infecção, coletar outra amostra após 30 dias. • Todos os indivíduos reagentes devem realizar um teste de quantificação da carga viral, cujo

resultado pode ser interpretado como um “terceiro teste”, cujo resultado irá confirmar a presença de infecção no indivíduo.

o Quando igual ou superior a 5.000 cópias/ml, confirma a infecção pelo vírus (lembrar dos controladores de elite!).

• Os fluxogramas abaixo seguem a seguinte lógica, sendo necessária repetição em caso de resultados discordância entre os dois testes:

o Cada fluxograma engloba determinada sequência de exames, sendo que deve ser utilizado o mais adequado ao serviço de saúde, entretanto, os 03 abaixo são os mais recomendados:

Teste mais sensível Teste mais específicos

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado

• Deve ser reforçado que, em crianças menores de 18 meses, a passagem transplacentária de anticorpos maternos do tipo IgG anti-HIV, principalmente durante o terceiro trimestre de gestação, interferem no diagnóstico sorológico da infecção vertical. Portanto, para diagnóstico nesses indivíduos, é necessária a realização de testes moleculares.

É necessário, visto que pacientes controladores de elite podem ser reativos ao IE, porém não ao teste molecular.

Amostras com menos de 5.000 cópias/mL no TM podem representar: (a) infecção pelo HIV-2;

(b) reação falso positivo do teste de triagem; ou

(c) indicar infecção em um indivíduo com TM abaixo do limite de detecção

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado 2) Acompanhamento do paciente com infecção por HIV/AIDS

• Através da manutenção de visitas regulares, é possível rastrear, prevenir e tratar doenças associadas ao HIV e outros agravos.

• Dentre as doenças infecciosas, é importante o rastreamento anual de: o Tuberculose (PPD) o Sífilis (VLDR) o Hepatite C (sorologia) o CMV e toxoplasma (fundoscopia)

• Dentre os rastreamentos neoplásicos, é importante a realização anual de o Colpocitologia para mulheres o Citologia retal em pacientes com antecedente de coito anal o Mamografia em mulheres acima de 40 anos o Controle de função hepática em coinfectados por vírus de HB ou HC.

• Imunizações de acordo com sua idade, comorbidade e grau de imunodepressão • Após o início ou troca de medicamento antirretroviral, deve ser iniciada a coleta de carga viral e de

linfócitos TCD4. o A contagem de LT-CD4 é um dos biomarcadores mais importantes para avaliar a urgência do

início da terapia antirretroviral e a indicação das imunizações e profilaxias. o A contagem de CD4 é importante na avaliação inicial, enquanto a carga viral é

considerada o padrão ouro para monitorar a eficácia da terapia e detectar problemas de adesão.

• Orientar o paciente acerca de práticas sexuais seguras e estimular a vinda do parceiro sexual para testagem e aconselhamento.

• Adultos e adolescentes vivendo com HIV podem receber todas as vacinas do calendário, desde que não apresentem deficiência imunológica relevante. À medida que essa aumenta, eleva-se o risco relacionado a administração de vacinas de agentes vivos e se reduz a possibilidade de resposta imunológica adequada. Devido a menor eficácia da vacina contra HV em paciente imunodeprimidos, devem ser feitas quatro doses de vacina, com o dobro da dose habitual

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado • Devido a terapia antirretroviral, muitas pessoas com AIDS estão envelhecendo, tornando-se também

mais sujeitas ao risco de neoplasias não relacionadas com a doença. • A tuberculose é a principal causa de óbito por doença infecciosa em pacientes infectados,

portanto, deve ser pesquisada clinicamente em todas as consultas. A infecção por HIV é o fator de risco mais importante para o desenvolvimento de tuberculose.

• A periodicidade das consultas deve se adequar as condições clínicas do paciente. Após a introdução de terapia, deve ocorrer o retorno entre 07 e 15 dias para avaliar dificuldades de adesão e eventos adversos do tratamento. Em pacientes com quadro clínico estável e terapia antirretroviral já estabelecida, o retorno pode ocorrer em intervalos de até 06 meses.

• A abordagem inicial, através de exames complementares iniciais é importante para avaliação da condição geral de saúde e pesquisa de comorbidades e urgência no início da terapia, além de orientar quanto a necessidade de imunizações ou profilaxias.

• Os principais exames voltados especificamente para o controle evolutivo da doença e da progressão imunológica são a contagem de linfócitos TCD4+ e a carga viral do HIV.

o TCD4: avalia resposta imunológica e é um importante preditor de progressão da doença. Valores acima de 500 cél/mm³ indicam bom prognóstico, abaixo de 350 indica aumento de infecções oportunistas e, abaixo de 200 cél/mm³, torna-se necessário a realização de algumas profilaxias.

o Carga Viral: utilidade complementar a contagem de TCD4, apresentando utilidade na avaliação pre-liminar de início de tratamento. Após o início desse, espera-se redução de carga viral de 90 a 99%, sendo essa redução diretamente relacionada a adesão do paciente e a resistência viral, além de, quanto maior a redução, melhor será o prognóstico.

7) Conhecer os principais retrovirais recomendados pelo ministério da saúde • Atualmente, é possível o controle efetivo da replicação viral, aspecto que apresenta consequências

dramáticas sobre o perfil de morbimortalidade dessa infecção pelo tratamento antirretroviral de alta potência (HAART), o qual permite controle da replicação viral, levando a melhora clínica, imunológica e limitação da progressão da doença.

• Até o momento, não existem perspectivas concretas de tratamento curativo para a infecção por HIV. Isso se deve a permanência da replicação viral residual, penetração limitada dos medicamentos em alguns tecidos, na presença de reservatórios de infecção latente e da ativação imunológica. Devido a isso, atualmente é essencial um tratamento antirretroviral precoce e permanente.

o O caráter permanente de uso da medicação leva a dois problemas principais: eventos adversos, como dislipidemia e lipodistrofia, e resistência viral ao medicamento.

• Os atuais objetivos do tratamento são: aumento de sobrevida e redução da transmissibilidade viral. Portanto, o medicamento deve suprimir ao máximo a replicação do vírus, contudo, sem promover resistência aos medicamentos, sendo que, para que esse seja eficaz, é necessário um bom esquema terapêutico com posologia simples (aumento de adesão – medicamentos combinados + acesso universal e gratuito a qualquer medicamento utilizado para controle de HIV)

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado 1) Classificação dos antirretrovirais – mecanismo de ação a) Antagonista do receptor de quimiocina CCR5 (Maraviroque)

• Age fora da célula, bloqueando a entrada do vírus por sua ligação nos correceptores de quimiocina CCR5 presentes nos macrófagos.

• Deve ser feito o tropismo viral antes da instituição desse tratamento, visto que não é eficaz nas cepas com tropismo para CXCR4 (linfócitos T)

b) Inibidor de Fusão (IF – Enfuvirtida) • Peptídeo sintético que mimetiza uma sequencia de aminoácidos, ligando-se competitivamente à

região HR1 da proteína gp41, prevenindo a interação entre os receptores e a aproximação necessária para fusão do envelope viral à membrana citoplasmática celular, portanto, impedindo a entrada do vírus na célula

c) Inibidores da transcriptase reversa análogos nucleosídeos/nucleotídeos (ITRN) • Bloqueiam o processo de transcrição reversa do RNA viral em DNA por meio de sua similaridade com

bases purínicas e pirimidínicas. Após incorporação, impedem sua enlogação por não permitirem a incorporação de novas bases. Requerem fosforilação tripla para ativação.

d) Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNN) • Bloqueiam o processo de transcrição reversa ligando-se diretamente a enzima. Não requerem

fosforilação para ativação.

e) Inibidores da integrasse (II) • Inibem a atividade catalítica da integrasse do HIV, enzima responsável pela inserção ou integração

covalente do genoma do HIV ao genoma da célula hospedeira

f) Inibidores da protease (IP) • Ligam-se a enzima protease, a qual é responsável pela clivagem de longos polipeptídeos virais

produzidos nas células infectadas e fragmentos menores de proteínas virais maduras e funcionais

g) Potencializadores de ARV • Ritonavir: potente inibidor do citocromo CYP3A4, aumentando a ação dos inibidores de protease • Cobicistate: inibidor do citocromo CYP3A, podendo ser encontrado em associações com outros ARV

ou isoladamente, aumenta a exposição a esses agentes.

2) Esquemas de tratamento • Recomenda-se o início imediato da TARV em pacientes infectados, independentemente de seu estágio

clínico e/ou imunológico. Deve-se sempre informar o paciente acerca dos riscos e benefícios do tratamento, respeitando a autonomia do indivíduo. Uma vez iniciada, a TARV nunca deve ser interrompida!

• Uma pessoa que segue a TARV corretamente, e não apresenta nenhuma outra IST, apresentando CV reduzida (indetectável há pelo menos seis meses), apresenta chances mínimas de transmitir o vírus por via sexual, entretanto o uso de preservativo continua sendo recomendado, para evitar a reinfecção por HIV e prevenção de outras IST´s e hepatite. Além disso, deve-se ressaltar que a TARV não é protetora de outras IST´s, nem de gravidez.

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado h) A terapia inicial

• Sempre deve incluir a combinação de duas classes de ARV, sendo o preconizado pelo MS o esquema abaixo:

• Tenofovir + Lamivudina: esquema presente em associação (dose

única diária). o O TDF é um IRNt, apresentando como maior

desvantagem a nefrotoxicidade, portanto, deve-se prescrever análogos desse medicamento para pacientes com doença renal preexistente.

o Em casos de contraindicação ao TDF, utilizar drogas citadas ao lado.

• Dolutegravir (DTG): pode ser administrado em dose única o Poucos eventos adversos, sendo insônia e cefaleia os mais

registrados. o Apresenta risco de má formação congênita, devendo

ser utilizados apenas em mulheres que estejam em uso regular de contraceptivo e nas quais seja descartada a possibilidade de gravidez.

o Não é recomendado em pacientes que usam os seguintes medicamentos § Fenitoína § Fenobarbital § Oxicarbamazepina § Carbamazepina § Dofetilida § Pisicainida

o Suplementos de cálcio ou ferro e antiácidos contendo cátions polivalentes devem ser tomados seis horas antes ou duas horas depois da tomada do DTG.

o Aumenta a concentração plasmática de metformina, devendo ser ajustada a dose dessa.

02 ITRN/ITRNt

01 Inibidor de Integrase

(IN)

Lamivudina (3TC) +

Tenofovir (TDF)

Doletegravir (DTG)

Alternativas ao Tenofovir

- Abacavir (ABC): pode apresentar reações de hipersensibilidade em pacientes com o alelo HLA-B*5701 positivo, sendo necessária a genotipagem prévia do paciente.

- Zidovudina (AZT): é um dos medicamentos mais estudados em ensaios clínicos. É um ITRN, estando associado a toxicidade mitocondrial, hipercatatemia, acidose lática, toxicidade hematológica (anemia e neutropenia) e lipoatrofia, os quais podem intervir negativamente na adesão do medicamento.

Em casos de contraindicação ao TDF, usar ABC (caso HLA negativo) ou AZT (caso HLA positivo)

Em casos de intolerância ao EFV na coinfecção, usar RAL

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado o Pode reduzir a secreção de cretinina, podendo ser

observado um possível aumento na creatinina sérica, contudo não causa lesão renal e a nefrotoxicidade não é uma contra-indicação!

• Exceções a esse esquema o Coinfecção TB-HIV o Pessoas que desejam/apresentam possibilidade de

engravidar o Gestantes o Pessoas com intolerância ou contraindicação

medicamentosa • A genotipagem pré-tratamento consiste em um exame

que visa monitorar a transmissão de linhagens do HIV resistente aos ARV, possibilitando a escolha de medicações mais adequadas para o caso e prevenindo trocas desnecessárias de ARV. São indicados nos seguintes casos:

o Pessoas infectadas com um parceiro em uso atual ou prévio de TARV (possibilidade de mutações resistentes transmitidas)

o Gestantes infectadas pelo HIV o Indivíduos coinfectados com TB o Crianças infectadas pelo HIV

3) Profilaxia Pós-Exposição (PEP)

• No atendimento inicial, após a exposição, é necessário que seja avaliado como, quando e com quem essa aconteceu. Para isso, devem ser realizadas as 04 perguntas delimitadas pelo fluxograma ao lado:

o Material de risco: sangue, sêmen, fluidos vaginais, líquidos de serosa, líquido amniótico, líquor, líquido articular, leite materno.

o Tipo de exposição: percutânea (instrumentos perfurocortantes/cortantes), membranas mucosas (sexo desprotegido, respingos em olhos, nariz e boca), cutâneas com pele não íntegra (presença de dermatites ou feridas abertas), mordedura com presença de sangue (deve-se avaliar o risco de contágio para as 2 pessoas).

o Tempo transcorrido até o atendimento: a PEP tem como limite as 72 horas subsequentes à exposição, devendo ser realizado um atendimento de urgência devido a necessidade de início precoce da profilaxia para maior eficácia.

o Status sorológico da vítima: deve ser avaliado através de TR, sendo recomendados apenas em caso não reagente (pessoa sucetível ao HIV)

o Status sorológico da pessoa-fonte: não é obrigatório, visto que essa nem sempre estará presente. Caso reagente, iniciar a PEP, e, caso desconhecido, deve-se avaliar caso a caso.

• É direito de uma pessoa recusar a PEP ou outros procedimentos indicados, sendo necessário registrar a recusa e que foram informados a pessoa os riscos por trás dessa atitude.

Alternativas ao Dolutegravir

- Efavirenz (EFV): apresenta como desvantagens a prevalência de resistência primária em pacientes nunca tratados anteriormente e alta taxa de mutação indutora de resistência. Seus principais efeitos adversos são tonturas, alterações do sonos, sonhos vívidos e alucinações, que costumam desaparecer com o uso, entretanto, devem ser considerados em pessoas com depressão ou naquelas que necessitam ficar em vigília durante a noite. Apresenta meia-vida longa, o que permite a manutenção da supressão da replicação mesmo caso ocorra irregularidades durante a tomada.

- Raltegravir (RAL): apresenta como desvantagem a necessidade de administração dupla durante o dia, entretanto, apresenta pouquíssimos efeitos adversos e é seguro para uso em coinfecções como HP e TB.

I Módulo 502 - Problema 08 I Thiago Almeida Hurtado

• O esquema preferencial consiste nos medicamentos elucidados abaixo, devendo durar por cerca de 28 dias.

4) Profilaxia pré-exposição

• Para relações anais, são necessários cerca de 7 dias de uso de PrEP, e para vaginais são necessários cerca de 20 dias.

• É feita com tenofovir (TDF) e entricitabina (FTC)

Tenofovir(TDF)

Lamivudina(3TC)

Doletegravir(DTG)