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HORACIO A REPETTOSERVICIO PEDIATRÍA. HOSP NAC PROF A POSADAS
FAC MEDICINA. UBA
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SINDROME URÉMICO HEMOLÍTICO
Sindrome: conjunto de síntomas y signos producido por lesiones y/o alteraciones
funcionales similares que permiten inducir un diagnóstico inicial.
Enfermedad (entidad nosológica): alteraciones de la salud generadas por una causa (etiología)
común y mecanismos (patogenia) comunes que producen una lesión similar.
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SINDROME URÉMICO HEMOLÍTICO
“The Hemolytic Uremic Syndrome is a syndrome”
Editorial. Kaplan BS, Drummond KN. New England Journal of Medicine (1978) 298: 964
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SINDROME URÉMICO HEMOLÍTICOGasser, Gautier, Steck, Siebenmann, Oechslin (1955).
URÉMICOCompromiso renal
Examen de orina: proteinuria, hematuria, cilindruria
Insuficiencia renalcreatininaoliguria o anuria
HEMOLÍTICOAnemia microangiopática
Hemólisis extraeritrocitaria: hematíes fragmentados (esquistocitos)
Trombocitopenia
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Fig. 2
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SINDROME URÉMICO HEMOLÍTICO
MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA.
Trombos plaquetarios en arteriolas y capilares (sistémica).
Hipoperfusión y microinfartos en múltiples órganos.
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MAT RENAL. (cortesía M Mills. Serv. Anat. Patol. Hosp. N. A. Posadas)
Trombo arteriolo-capilar Depósito sub-endotelial
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MAT SNC. Cortesía M Mills. S Anat. Patol. H. N. A. Posadas
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INFECCIOSAS Escherichia Coli y shigella: STx (verotoxina)
Str. Pneum.: neuraminidasa
D+ “Clásico”Epidémico
GÉNICOS Relacionado al Complemento:factor H (inh. vía alterna)factor I (idem) MCP (cliva C3b)factor B (hiperactivo)C3 (hiperactivo)Trombomodulina
Enzima: DAGKinasavW multímeros: ADAMTS 1 3 (proteasa)
Recurrente y TxRecurrenteRecurrente (No en Tx)
FAMILIAR Desconocido. Probable genético AD – AR
IMMUNOL. vW factor: Ac ADAMTS 1 3Ac factor H (génico)
PTT Adulto
TÓXICO CyA – Tacrolimus - SirolimusMitomicina Ac anti VEGF (bevacizumab)
ENF. SISTÉMICA Cáncer. Embarazo. GNs. LES - RechazoTx . H Art Maligna
SUH (MAT) – CLASIFICACIÓN NOSOLÓGICA
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TÍPICO ASOCIADO a TOXINA o ENZIMA BACTERIANA
E C E H Toxina Shiga (verotoxina)NEUMOCOCO Neuraminidasa
ATÍPICOVIA ALTERNA DEL COMPLEMENTOF von WILLEBRANDT (proteasa)DAGK (enzima)
SECUNDARIOTÓXICOS
ENFERMEDAD SISTÉMICA
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LABORATORIO EN SUH ESTABLECER ETIOLOGÍA (ST)
Búsqueda de E Coli Entero Hemorrágico ( EHEC ) Shiga toxina libre en heces (toxicidad cel. VERO ó RCP)Cepa (lipopolisacárido) y genes de riesgo ( eae, HMLy, STs)Ac séricos anti ST y antilipopolisacárido
ATÍPICOS
Búsqueda de otros agentes infecciosos ( Neumo)
Complemento (C3, C4) y FH (concentración y actividad)
Actividad FvW, Actividad ADAMTS 13, Ac anti-proteasa
Ac antifosfolipídicos, LES
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INSUFICIENCIA RENAL AGUDA 237 pts.(H. Posadas 73-89)
S U H 154/170 (91 %) 65 %
NTADHT grave 31Sepsis 10
I hepática ag 5Intoxic 4hemorragia 2
52 22 %
GNRP no strept 14 6 %
GNA strept 2/288 (3 %) 3 %TVR aguda 4 2 %Schonlein-H 3/139 (2 %) 1 %
Vasculitis necrot 2 1 %
ENTIDADES CANTIDAD PORCENTAJE
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100100208208Total Total pacpac. (225 . (225 TxTx))0,960,9622
1,441,44CistinosisCistinosis
2,92,966Vejiga Vejiga neurogénicaneurogénica3,33,377Nefritis intersticialNefritis intersticial77,,771616HipoplasiaHipoplasia -- displasiadisplasia11112323EsclEscl. . F. y seg. (SN)F. y seg. (SN)1414,,443030SUHSUH20204242GlomerulopatíasGlomerulopatías38387979UropatíaUropatía%%Nº Nº pacpacCausasCausas
Instituto de NefrologíaInstituto de Nefrología(1984(1984--2004)2004)
TRASPLANTE RENAL EN PEDIATRIATRASPLANTE RENAL EN PEDIATRIAINSUFICIENCIA RENAL CRONICA TERMINALINSUFICIENCIA RENAL CRONICA TERMINAL
Riñón Riñón poliquísticopoliquístico
33
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Micrografía electrónica de E Coli O157H7 NEJM agosto 2008
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E COLI ENTEROHEMORRÁGICO (EHEC)
LEE (“locus enterocyte effacement”): genes que codifican proteínas que permiten la desaparición de las microvellosidades intestinales (A/E) con la formación de un “Pedestal”
SISTEMA DE SECRECIÓN: intimina, Tir, Esp A, B y D
INGRESO DE Stx y TRANSPORTE a TEJIDOS
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SUH - ETIOLOGÍA
PATOGENIA DE MICROANGIOPATÍA
EDEMA Y SEPARACIÓN DE MBACTIVACIÓN DE PLAQUETAS Y COAGULACIÓN
INACTIVACIÓN DERIBOSOMAS
BLOQUEO DE ELONGACIÓNDE PÉPTIDOS
1 SUBUNIDAD AClivada x proteasa (Furina)
APOPTOSISINHIBICIÓN FLUJO DE H2O EN
EPITELIO COLON Y TUBULAR RENAL
5 SUBUNIDADES BUNIÓN A GB-3 EN CÉLULAS
ENDOTELIALES Y EPITELIALES
Stx - 1 y 2
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Globotriosilceramida
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SUH – INCIDENCIA ANUAL
COM NEFRO SAP
S FISIOPATOGENIA INEI
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020406080
100120140160180200
0-12meses
13-24meses
25-36meses
37-48meses
49-60meses
61 o mayor
Nº
de
ca
so
s
0
100
200
300
400
500
600
0-12M
13-24M
25-48M
> 48 M
SUH - DISTRIBUCIÓN ETARIA
2009 2010-2013
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0102030405060708090
Enero
Febr
eroMar
zoAbr
ilMay
oJu
nio
Julio
Agosto
Septie
mbre
Octubr
e
Noviem
bre
Diciem
bre
No.
de
caso
sDISTRIBUCIÓN MENSUAL 2009
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SUH –LETALIDAD (agudo)
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TRATAMIENTO PERÍODO AGUDO
GENERAL (aislamiento y nutrición)
ANEMIA (transfusiones GR)
SNC (control convulsiones)
RENAL (insuficiencia renal aguda, HTA)
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PREVENCIÓN Control sanitario (autoridades)
Educación comunidad (higiene) PEDIATRAS
En estudio
Prevención toxina: vacunas, absorción toxinas en luz intestinal, Ac monoclonales
Disminución del Receptor GB3
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Natural History of E. coli O157:H7 Disease in Children (Karmali VTEC2009)
Adapted from P.I. Tarr et al., Lancet 365: 1073-1086, 2005
-3 -2 -1 0 +1 +2 +3 +4 +5 +6 +7
Ingestion
DiarrheaAbdominal pain
Bloody diarrhea
Culture+ve Culture
HUS ~ 15%Low mortalityHigh morbidity:30+ percent
SpontaneousResolution ~ 85%
? Window of opportunity for intervention with toxin antagonists such as Gb3 receptor analogues, Gb3 synthesis inhibitor GENZ C9 (C. Ibarra) or humanized monoclonal antibodies
PREVENT INFECTION AND DISEASE IMPROVE HEALTH OUTCOMES
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SINDROME URÉMICO HEMOLÍTICOSUH D +
SECUELAS EXTRARRENALESSNC 5%
Retraso desarrollo – Déficit focal motor Ceguera Cortical - Convulsiones
GI 3%Estrecheces
PANCREAS Occas.Diabetes
HÍGADO Excepc.
CORAZÓN Excepc.
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SUHPREDICTORES DE SECUELAS
RENALES DURANTE EL PERÍODO AGUDO
ANURIA (p <0.01) DURACIÓN <7 d. – 7/14 d. – >14 d.
DIÁLISIS: NECESIDAD – PROLONGACIÓN
HIPERTENSIÓN (p <0.05): Persistencia
GRAVEDAD DEL COMPROMISO EXTRARRENALCNS. Colon (diarrea con sangre & perforación)
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SINDROME URÉMICO HEMOLÍTICOEVIDENCIAS DE MECANISMO
DE REDUCCIÓN DE LA MASA NEFRONAL
PATOLOGÍA RENALPROPORCIÓN DE GLOMÉRULOS EN BIOPSIAS SECUENCIALES.Habib et al. Adv Nephrol (1982) 11: 99
ALTERACIONES HISTOLÓGICAS EN CRÓNICOS. Caletti et al. Pediatr Nephrol (1996) 10: 687
HIPERFILTRACIÓNALBUMINURIA PATOLÓGICA. Perelstein et al. Arch Dis Child (1991) 65: 728
RESERVA FUNCIONALTufró et al. Pediatr Nephrol (1991) 5: 184
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SINDROME URÉMICO HEMOLÍTICO
5050
100100
1 1 (49%)(49%) 33
(45%)(45%)
22(6%)(6%)
11(62%)(62%)
22(14%)(14%)
33(24%)(24%)
11(63%)(63%)
22(18%)(18%)
33(19%)(19%)
1 año 3 años > 10 años1 año 3 años > 10 años
n: 128 n: 118n: 128 n: 118
1. 1. SCrSCr Normal, no Normal, no proteinuriaproteinuria2.2. SCr SCr Normal, Normal, proteinuriaproteinuria3. 3. SCrSCr elevada, elevada, proteinuriaproteinuria
ESTADO RENAL A LOS 1, 3, y > 1O AÑOS DE SEGUIMIENTOESTADO RENAL A LOS 1, 3, y > 1O AÑOS DE SEGUIMIENTO
n: 208n: 208
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SUH D +EVOLUCIÓN A LARGO PLAZO(%)
10 - 19191863118H S M L –L P *
1- 22(37)?(37)?633476JAMA, 2003
2 - 1819.26 - 32
16.47 - 28
61.656 - 65
266Media 5 estudios
Seguimiento(años)
CCrProteinuria oHP art +CCr Normal
“Normal”Nr.Pacient.
* Spizirri FD et al. Pediatr Nephrol 1997. 11: 156
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SUH – EPIDEMICOEVOLUCIÓN RENAL
Secuelas en ~ de 30%. Progresión debida a mecanismos relacionados a la destrucción nefronal inicial
1- estadío agudo + grave sin recuperación de IRA2- recuperación parcial FR IRT en 2 a 5 años.3- recuperación del CCr. Proteinuria persistente c/s hipert. art:
IRT > 5 años
Tratamiento: prevención de progresión de la IRCTransplante: indicado. Bajo riesgo de recurrencia. No aumentada por los inhibidores de la calcineurina
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EFECTO ANTIPROTEINÚRICO DE LA DIETA, EL ENALAPRIL Y EL
LOSARTAN EN NIÑOS CON SINDROME UREMICO HEMOLÍTICO (D+)
Multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado Pts. ≥ 1 año post SUH D+ , proteinuria y CCr N Placebo , enalapril (0,18-0,27 mg/Kg/d), losartan
(0,39-1,34 mg/Kg/d) 137 niños. Proteinuria normalizó en 66,4% con dieta 16 placebo [PL] 16 enalapril [ENA] 14 losartán
[LO]REDUCCIÓN PROTEINURIA
PL 30,0% ENA 82,0% LO 66,3%DESAPARICIÓN PROTEINURIA
PL 6 (37,5%) ENA 13 (81,3%) LO 11 (78,6%)
Caletti et al. Pediatr Nephrol 2011; 26:1247–1254
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CONCLUSIONES TRATAMIENTO
1. Un inhibidor de la ECA y un bloqueante del receptor 1 de la AT reducen significativamente (p = 0,015) la proteinuria en pts. con secuela post SUH D+
2. Las drogas utilizadas durante 6 meses resultaron seguras y no presentaron efectos colaterales de importancia
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CARACTERÍSTICAS DEL SUH (D+) Enfermedad tipo “One-shot” < 5% mortalidad en período agudo 33% secuela renal. (2a. causa de Tx renal en
Argentina) Mecanismo: reducción inicial de masa nefronal.
Hiperfiltración de nefrones remanentesProteinuria Persistente (detectar)Hipertensión arterial (detectar)
< 5% secuela CNS. Infrecuente intestino, páncreas, corazón
Sin recurrencia en transplante (indicado) No hay riesgo aumentado por inhibidores calcineurina.
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CONDUCTA 1- ESTABLECER ETIOLOGÍANO MEDICAR con ANTIB. vía oral DIARREA
CON SANGRE (Wong et al. Clin Inf Dis 2011. 56: 33)
TRAT. INTENSIVO y PRECOZ SI INFECCIÓN NEUMOCÓC.
2 - SI STEC + TRAT. DE SOSTÉN
3 - SI (D –) Y SOSPECHA DE ATÍPICO INICIAR INFUSIÓN DE PLASMA (Nefrólogo)
4 - SI Ac ANTIPROTEASA (PTT): PLASMAFÉRESIS e INMUNOSUPRESIÓN (Nefrólogo)
5 - SI MCP SUSPENDER PLASMA (Nefrólogo)
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HOSP POSADASServicio Pediatría
Nefrol PediatLuis A VazquezDorita GayDiana MassóAlda Tufró
Hipert arterialMaggie Deregibus
Cuidados IntensivosM Clelia Orsi
HOSP NIÑOS DE LA PLATA S. M. Ludovica
Francisco SpizzirriNorma BibiloniRicardo Rahman
INSTITUTO de NEFROLOGÍA (Tx)
Laila Rodriguez-RiloGabriela MorroneHugo Galvez
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MUCHAS GRACIAS
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COMPLEMENTO
VÍA CLÁSICA VÍA LECTINA VÍA ALTERNAComplejos inmunes (Fc Ig) Microorganismos Hidrólisis C3
FB + FDC1 q,r,s C4 – C2 Lectina +
Polisac. – glicoprot.
C4b – C2a (C3 convertasa) C4b – C2a C3bBb(estabilizado x properdina)
C3
C3b C3a
C5 C5b C5a
C6,7,8 (CAM) MAT
FH - FI - MCP
Eculizumab
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El C9 disminuyó la necrosis tubular y glomerular renal producida por sStx2
0102030405060708090
100
sStx2 C9 + sStx2
%
Glomerular necrosis Tubular necrosis
Control
sStx2
sStx2
C-9 + sStx2
C-9 + sStx2
C-9
H&E, 1000×
Se observó la presencia denecrosis tubular yglomerular en treintacampos 1000 × por riñón.Cada barra representa lamedia ± SEM de 6 ratas.
*p <0.001, C-9+sStx2 vssStx2.
**
Silberstein, Lucero. Zotta, Repetto, Ibarra Ped Res may (2011).
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10,2
17,3
12,3
14,5
18,4
12,8
15,8
0-5,05 -10,0
10 -20,0>20
18,4
12,3
5,0
5,7
18,4
18,1
2,93,8
6,7
4,7
2,9
8,0
16,4 1,6
Incidencia12/100.000 niños
<5 años
SUH - ARGENTINA 2009
3,4
41,5%
58,5%
Varones
Mujeres
DISTRIBUCION POR SEXO
020406080
100120140160180200
0-12meses
13-24meses
25-36meses
37-48meses
49-60meses
61 o mayor
Nº d
e ca
sos
0102030405060708090
Enero
Febre
roMarz
oAbri
lMay
oJu
nio
Julio
Agosto
Septie
mbre
Octubre
Noviem
bre
Diciembre
No.
de
caso
s
DISTRIBUCION MENSUAL DE CASOS
DISTRIBUCION DE CASOS POR GRUPO ETAREO
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El C-9 (Genzyme Corp.) es un potente inhibidor específico de la Glucosilceramida sintetasa, primer paso en la biosíntesis del Gb3
Gangliósidos GlobósidosGM1 GB2
GM2
GalGlcCerGM3
GB3
GLUCOSILCERAMIDA
Ceramida Glucosa
Glucosilceramida sintetasa
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Fabry α-galactosidasaA
Enfermedad de Sandhoff
Enfermedad deTay-Sachs
Vías de los Glucoesfingolípidos
Inhibidor
C-9
ENFERMEDADES DEPÓSITO LISOSOMAL
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El C-9 inhibió la expresión de Gb3 en las cultivos primarios de células epiteliales renales humanas (CERH)
Silberstein y col. J Epithel. Biol. Pharmacol 1: 71-75, 2008.
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
control 1ng/ml Stx2, 1h 5µM C-9, 48h 5µM C-9, 48h,1ng/ml Stx2, 24h
µg G
b3/6
0,00
0 ce
lls
Las CERH fueron incubadas con o sin C-9 desde 48 hs antes del agregado o no de1ng/ml Stx2 por 24h. Los niveles de Gb3 se midieron por espectrometría de masa.Cada barra representa la media ± SEM de 3 experimentos. *p <0.001, para CERH conC-9 vs sin tratar, #p<0.001 para CERH con C-9+Stx2 vs Stx2.
*#
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El C-9 protegió del efecto citotóxico producido por Stx2 en las CERH
Silberstein y col. J Epithel. Biol. Pharmacol 1: 71-75, 2008.
50
60
70
80
90
100
0 0,05 0,5 1 5Concentración de C-9 (µM)
Via
bili
dad
cel
ula
r, %
co
ntr
ol
C-9 + Stx2, 24hC-9 24h, Stx2 24hC-9 48h, Stx2 24h
Las CERH fueron co-incubadas con C-9 y 1ng/ml Stx2 pura por 24h, ó fueron pre-incubadas con C-9 por 24h y 48h seguido de la incubación con 1ng/ml Stx2 por otras24h. Los datos representan el valor promedio ± SEM (n=3). *p<0.05 para las curvas depre-incubación vs co-incubación con C-9 (ANOVA).
*
*
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Efecto del C-9 en la sobrevida de ratas con SUH
El tratamiento con C-9 desde 48 hs antes de la inyección con sStx2 produjo una sobrevida del 50% de los animales
Silberstein, Lucero, Zotta, Repetto, Ibarra Pediatr Res may (2011)
0
20
40
60
80
100
0 24 48 72 96 120
144
168
192
216
240
264
288
Tiempo (hs)
% d
e ra
tas
sobr
eviv
ient
esStx2 (n=10)C-9 48 hs + Stx2 (n =10)