hoja de calculo - dialnet.unirioja.es · uso de catalizadores. 4. enolatos como nucleÓfilos...

"Te contaré todas mis ideas sobre lacasa del espejo. Primero, ahí estáel cuarto que se ve al otro lado delespejo y que es completamenteigual a nuestro salón, sólo que contodas las cosas dispuestas a lainversa…" Alicia a través del espe-jo, Lewis Carrol

1. LA QUIRALIDAD EN LA VIDA

La disimetría es una de las carac-terísticas más significativas dela vida sobre la tierra. Es conoci-

do que las biomoléculas son todasde una mano, es decir, homo-quirales, pero ¿qué determina elque sean zurdas o diestras?. Unade los grandes incógnitas en biofísi-ca es la cuestión de por qué la vida sobre la tierra estabasada en L-aminoácidos y D-azúcares, ¿por qué nouna "vida especular" basada en D-aminoácidos y L-azú-cares?.

Sea cual sea el origen de la homoquiralidad la natu-raleza es quiral y los sistemas vivos disciernen entreuno y otro enantiómero. De tal manera que sólo tieneactividad biológica el isómero que se acopla perfecta-mente con el receptor, como una mano en un guante ocomo una llave en su cerradura. Así, los enzimas, soncapaces de distinguir entre las formas enantioméricasdel sustrato con el que actúan, de manera que el enzi-ma solamente transforma una de las formas delsustrato.

Lo mismo ocurre con las proteínas que actúan comoreceptores químicos, como es el caso de los receptoressensoriales. Es conocido que nuestro sentido del gustoy del olfato es enantioselectivo, es decir podemos dife-renciar algunos enantiómeros de manera intuitiva.1 Enla naturaleza encontramos numerosos ejemplos quecorroboran este hecho, como el limoneno que tienearoma a limón cuando su configuración es S, mientrasque su imagen especular, el R-limoneno, tiene aroma anaranja. La razón de este hecho hay que buscarla enque los receptores nasales están formados por molécu-las quirales que reconocen selectivamente a los distin-tos enantiómeros. Algo similar ocurre en el caso de lacarvona, que tiene aroma a menta o a alcaravea según

se trate de un enantiómero u otro(figura 1.1).2 Este reconocimientosensorial se manifiesta igualmenteen los aminoácidos donde los deconfiguración L no tienen sabor oson poco dulces o amargos, mien-tras que sus enantiómeros, losaminoácidos no naturales (serie D)tienen sabor muy dulce.3

Cabe destacar también que losinsectos emplean mensajerosquímicos quirales (feromonas)como atrayentes sexuales, siendonormalmente bioactivo uno de losenantiómeros mientras que el otroes inactivo o incluso inhibitorio.4Así, uno de los enantiómeros de laferomona olean (figura 1.1) atrae a

los insectos macho mientras que su imagen especularactúa sobre las hembras de la misma especie.5

La biología es, por tanto, muy sensible a la quiralidad yla actividad de los fármacos depende también de cualsea el enantiómero empleado. A menudo los enan-tiómeros muestran actividad diferente en respuesta alos sistemas biológicos, pudiendo ser únicamente acti-vo uno de ellos, mientras que el otro puede ser inactivoe incluso puede ejercer efectos secundarios negativosen el organismo o inhibir la acción del enantiómeroactivo.6

Se conocen fármacos quirales que se emplean desdehace muchos años para el tratamiento de algunasenfermedades. Tal es el caso de la L-dopa (levodopa),usada en el tratamiento del Parkinson, que es sólo efec-

Departamento de Química Orgánica II.Facultad de Ciencia y Tecnología.Universidad del País Vasco/Euskal

Herriko Unibertsitatea, Apdo 644, 48080 Bilbao

Jose L. Vicario Dolores Badía

Luisa Carrillo

22Figura 1

SEUDOEFEDRINA COMO AUXILIAR QUIRAL...

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Seudoefedrina.qxd 24/10/2005 9:54 PÆgina 22

tiva en su forma L y que desde que se empezara a uti-lizar en el año 1970, sigue siendo el mejor tratamientoque existe para esta enfermedad.7

Un ejemplo que contribuyó históricamente a poner derelieve la importancia de trabajar con formas enan-tioméricamente puras fue el de la talidomida, original-mente comercializada en su forma racémica por la com-pañía alemana Chemie Grunenthal en los años 50como una alternativa a los sedantes barbitúricos e indi-cado para aliviar las molestias asociadas al embarazo.En el año 1961 se descubrió la conexión entre talidomi-da y las deformaciones natales en los fetos de lasmujeres tratadas con dicho fármaco. Años más tarde secomprobó que es la (R)-talidomida la que poseepropiedades analgésicas importantes, mientras que suenantiómero, además de no presentar dicha actividad,es teratogénico e induce malformaciones genéticas omuerte fetal. De todas formas el empleo de (R)-talido-mida en este campo ha sido totalmente relegado aldemostrarse que tiene lugar la racemización del pro-ducto a pH fisiológico.8 No obstante, hoy en día, sesigue empleando para el tratamiento del eritema le-proso nudoso y otras enfermedades dermatológicas9 ycomo medicamento en terapias compasivas en algunasenfermedades como el SIDA.10

Después de lo ocurrido con la talidomida, la regulaciónde la venta de fármacos sintéticos se hizo más severa.Hoy en día, para la comercialización de una mezclaracémica, la actividad biológica y la toxicidad de cadaenantiómero debe ser evaluada y su comercializaciónse autoriza sólo en el caso de que ambos enantiómerostengan actividad similar o que el enantiómero no activoesté exento de efectos secundarios dañinos. No es deextrañar, por ello, el auge que ha experimentado en losúltimos años la síntesis de fármacos enantiomérica-mente enriquecidos. La importancia es tal que en el año2001 se vendieron 410.000 millones de dólares USA enfármacos, de los cuales 147.000 millones (36%) corres-pondieron a fármacos quirales.11

2. IMPORTANCIA DEL CONTROL ESTEREOQUÍMICO

Como un ejemplo de la importancia de llevar a cabo sín-tesis estereocontroladas citaremos el (-)-carbovir, uninhibidor potente de la transcriptasa reversa del VIH,cuyo enantiómero presenta una actividad antivíricainsignificante.12 Algo similar ocurre en el caso del anti-depresivo escitalopram (S-citalopram), que ha sidorecientemente comercializado en Estados Unidos. Estefármaco, que es el eutómero del citalopram, es 30veces más activo que el enantiómero R.13 (Figura 1.2)

Incluso en el caso de poder disponer de drogas enforma enantioméricamente activa desde fuentes natu-rales, el desarrollo de métodos sintéticos para su obten-ción sigue siendo de gran interés. Un ejemplo es elTaxol, una sustancia aislada originalmente del árbol deltejo del Pacífico hace más de dos décadas y en cuyosensayos farmacológicos mostró una alta actividad anti-

cancerígena. La escasez de esta importante sustanciaen la fuente natural así como el impacto ecológico quesuponía su extracción, se necesita un árbol de 100años para disponer de una única dosis de taxol, llevó ala búsqueda de fuentes alternativas incluyendo la semi-síntesis y la síntesis total de esta molécula estructural-mente compleja. Las primeras síntesis completas deltaxol se desarrollaron de forma independiente en 1994,por dos grupos de investigación, el del Prof. Nicolau14 yel del Prof. Holton.15 Además, se prepararon derivadossintéticos del producto natural que mejoran su solubili-dad facilitando, por tanto, su forma de administración yque muestran menor toxicidad y mayor efectividad.

Los requerimientos para la obtención de productoshomoquirales en general deben implicar alta diastereo-selectividad, alto rendimiento y productividad,economía de átomos, consumo bajo de energía y míni-mo impacto ambiental.16 Tres son las metodologíasbásicas para la producción de compuestos homo-quirales (esquema 1.1):17

Resolución de mezclas racémicas. Este método, elmás simple, tiene el inconveniente de la pérdida del50% de la muestra, si no hay posibilidad de racemizarel enantiómero no útil.

El empleo de "chiral pools" como materiales de parti-da. Si bien existen una gran variedad de sustanciasdisponibles en el mercado, la necesidad de disponer degrandes cantidades hace que esta metodología,muchas veces, no sea adecuada.

La síntesis asimétrica. Esta opción es quizás la másampliamente empleada tanto a nivel de investigaciónbásica como aplicada.

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Esquema 1: Métodos para producir compuestoshomoquirales.

Figura 2.

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3. SÍNTESIS ASIMÉTRICA

Se entiende como síntesis asimétrica la obtención desustancias quirales a partir de sustratos no quirales. Lainformación quiral necesaria puede proceder del uso deauxiliares o catalizadores quirales no naturales comodel uso de sustancias de origen natural como enzimasu otras moléculas orgánicas pequeñas, generalmentederivados de α-aminoácidos, que además de catalizarla reacción proporcionan el conveniente ambiente quiralpara que el proceso transcurra de forma estereocontro-lada.

Las metodologías que usan auxiliares quirales parapromover el control estereoquímico en un proceso sebasan en la unión covalente, previa a la transformación,del sustrato aquiral al auxiliar de manera que se ejerzauna inducción asimétrica en la formación de nuevoscentros estereogénicos y, en consecuencia, un gobier-no en la estereoquímica de dichos centros. Una vezejercida esta acción el auxiliar ha de ser eliminado delproducto de reacción y, por tanto, recuperado. Es con-veniente que el auxiliar quiral este disponible a un pre-cio económico en el mercado en ambas formas enan-tioméricas para permitir la obtención del producto finalen cualquiera de sus configuraciones.

El empleo de auxiliares quirales en síntesis asimétricatiene sus ventajas y sus inconvenientes. Así, unadesventaja obvia es la de precisar de dos pasos sintéti-cos adicionales, uno para unir el auxiliar quiral al pre-cursor y otro para retirarlo posteriormente del productofinal. Otro problema adicional, especialmente relevantecuando se quiere llevar a cabo una reacción a granescala, es la necesidad de emplear sustancias quiralesenantiopuras en cantidades estequiométricas, si bieneste inconveniente puede paliarse en gran medida si sediseñan procesos eficaces para su reciclado. Ahorabien, el uso de auxiliares tiene ventajas evidentes enotros aspectos. Por un lado, la presencia del auxiliarsupone que el diastereoisómero minoritario puede sereliminado con relativa facilidad del crudo obtenido trasla reacción mediante alguno de los métodos habitualesde purificación. Por otro lado, las reacciones llevadas acabo mediante el empleo de auxiliares quirales sonmenos sensibles a la variabilidad en la estructura de losreactivos empleados y por ello presentan un grado degeneralización mayor que aquellas en las que se haceuso de catalizadores.

4. ENOLATOS COMO NUCLEÓFILOS QUIRALES

Una de las metodologías más empleadas en síntesisasimétrica pasa por el empleo de nucleófilos quiralescon estructura de tipo enolato, cuya reacción con elec-trófilos de distintas características, además de formarun nuevo enlace, permite introducir distintas funcionali-dades en el compuesto final, a la vez que se generanuno o más centros estereogénicos (esquema 2).

Para que esta metodología pueda ser aplicada con

éxito, durante la reacción se ha de favorecer el ataquedel electrófilo de manera preferente por una de las doscaras proquirales del enolato (figura 3). Esta diastereo-selectividad facial puede lograrse mediante el empleode un auxiliar quiral que defina perfectamente lageometría del enolato de tal manera que quede blo-queada una de sus caras enantiotópicas impidiendo,por tanto, el acceso del electrófilo por dicha cara. Elauxiliar quiral en estos procesos se incorpora al com-puesto carbonílico de partida mediante uniones tipoéster o amida, lo que permite su fácil eliminación delproducto de reacción mediante sencillos procesos dehidrólisis.

En nuestro Grupo de Investigación hemos venido tra-bajando en los últimos años en el desarrollo de nuevosmétodos en síntesis asimétrica empleando β-aminoal-coholes quirales como auxiliares. Mas concretamente,nos hemos centrado en el uso del aminoalcohol seu-doefedrina, dado que es un compuesto relativamentebarato, disponible comercialmente en ambas formasenantioméricas y que ha mostrado ser un excelente ele-mento controlador de la estereoquímica de algunasreacciones en las que intervienen enolatos.19 Esteaminoalcohol se une al precursor carbonílico a travésdel átomo de nitrógeno mediante un enlace de tipoamida, que permite llevar a cabo la formación del co-rrespondiente enolato, que reacciona de maneraestereocontrolada con el electrófilo deseado. Una ven-taja importante de la agrupación tipo amida de seu-doefedrina es su gran versatilidad sintética, permitiendosu conversión en una amplia gama de compuestosquirales enantioméricamente puros de alto valor añadi-do, tal y como se mostrará a continuación. Más recien-temente hemos ampliado el uso de este mismo com-puesto como auxiliar quiral en reacciones de adiciónconjugada asimétrica.

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Esquema 2: Interés de la AE sobre enolatos

Figura 3.


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5. NUESTRAS INVESTIGACIONES

5.1 Reacción aldólica asimétrica.

La reacción aldólica es una de las herramientas másempleadas en síntesis orgánica.20 En esta transforma-ción no sólo se genera un nuevo enlace C-C, sino queademás, el producto final (aldol) está funcionalizadodebido a la presencia de un sustituyente hidroxilo en elcarbono en β. Sin embargo, quizás la característica másinteresante es la posibilidad de generar de manerasimultánea dos nuevos centros estereogénicos adya-centes, siempre y cuando se proporcionen las condi-ciones adecuadas que permitan el control estereo-químico en su formación.

En nuestro caso, la propionamida de (S,S)-(+)-seu-doefedrina 1, sometida a desprotonación con dos equi-valentes de LDA, seguida de reacción con benzaldehí-do, proporcionó la mezcla de aldoles diastereoméricos2a y 2'a, en una proporción de 65:35, sin observar lapresencia de ninguno de los otros posiblesdiastereoisómeros ent-2a y ent-2'a (ver esquema 1).21

Esto indica que la selectividad facial es muy elevada, sibien debe todavía mejorarse la selectividad simple, esdecir la relación entre los isómeros sin 2 y anti 2'.

Para ello se modificó la naturaleza del contraión metáli-co del enolato con el fin de aproximar a las especiesreaccionantes en el estado de transición. Así, es cono-cido que el estado de transición aceptado para las re-acciones aldólicas en las que el contraión metálico delenolato tiene un cierto carácter coordinante, es el pro-puesto inicialmente por Zimmerman y Traxler.22 Endicho modelo se supone que la reacción transcurre através de una serie de estados de transición cíclicos deseis miembros en los que el metal se encuentra unidoal oxígeno del enolato y coordinado con el oxígeno delaldehído. En el caso de que en el curso de la reacciónsólo gobiernen factores de tipo estérico, dichos estadosde transición tenderán a adoptar una conformación detipo silla. Una mayor aproximación de las especiesreaccionantes es de prever que haga que la reaccióntranscurra a través de aquellos estados de transición enlos que se minimizan las interacciones 1,3-diaxiales.Esta aproximación la puede provocar el contraión delenolato. De hecho, empleando el correspondiente eno-lato de circonio (obtenido por transmetalación del eno-lato de litio formado en primera instancia con Cp2ZrCl2),

se logró que la proporción 2a/2'a llegara hasta 94/6,condiciones que se aplicaron posteriormente a otrosaldehídos, con resultados excelentes (esquema 4).

Estos aductos 2a-e obtenidos de manera tan eficaz noresultan ser por si mismos compuestos de interés, amenos que se demuestre que pueden ser convertidosfácilmente en otro tipo de derivados. Es en este puntodonde la funcionalidad tipo amida de seudoefedrinaemerge como una función extremadamente versátil encuanto a su aplicabilidad sintética. Así, la hidrólisisácida seguida de esterificación de estos aductos 2a-erindió limpiamente los correspondientes ésteres metíli-cos 3 (esquema 5), con excelentes rendimientos ycomo un único isómero detectable tras análisis porHPLC en fase estacionaria quiral. Esto demuestra queel proceso cursa sin racemización en ninguno de losestereocentros existentes en los precursores 2a-e.

Una característica a destacar en este punto es la facili-dad con que el auxiliar quiral, la (S,S)-(+)-seudoefedri-na puede recuperarse y por tanto ser reciclado parausos posteriores. Así, tras el paso de hidrólisis, un sen-cillo proceso de extracción ácido-base seguido decristalización, proporciona el auxiliar con un rendimien-to aproximado del 85%. Teniendo en cuenta este hechoy que, como hemos comentado, la (S,S)-(+)-seudoefe-drina tiene un precio asequible se puede llevar a caboestas reacciones a escala multigramo sin que el proce-so sea económicamente prohibitivo. Una demostracióndel potencial de esta metodología en síntesis total se hatraducido en el primer ejemplo de síntesis asimétrica delas isoflavanonas 7 (esquema 6),23 un grupo de pro-ductos naturales con importante actividad antifúngica yantibacteriana que también se comportan comopotentes fitoalexinas.

Pero quizás uno de los aspectos más interesantes con-cernientes a la reactividad de las amidas de seu-doefedrina es su comportamiento frente a reactivosorganolíticos. El tratamiento de los aductos 2a-e con 3.5

Esquema 3: Cualidades de (S,S)-(+)-seudoefedrina comoauxiliar quiral Esquema 4.

Esquema 5.


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eq. de un reactivo organolítico supone la adición selec-tiva al grupo carbonilo, para proporcionar la correspon-diente cetona 8 tras elaboración acuosa ácida de lareacción (esquema 7).21 Este proceso es extremada-mente rápido (apenas 10-15 min.) y limpio, cursa sinsobreadición al grupo carbonilo, que proporcionaría elcorrespondiente alcohol terciario y, además, no seobserva la formación de subproductos de eliminación nide epimerización en el carbono en α al grupo carbonilo,a pesar de las condiciones extremadamente básicasempleadas. Este comportamiento, y el observado enotros ejemplos en nuestro laboratorio, nos permite com-parar, en muchos casos ventajosamente, las amidas deseudoefedrina con las conocidas amidas de Weinreb,en lo que respecta a la capacidad para proporcionar ce-tonas mediante adición de reactivos organometálicos.

En un intento de establecer la aplicabilidad real de estametodología optimizada por nosotros para llevar a caboreacciones aldólicas asimétricas, nos propusimos estu-diar uno de los casos más complicados dentro de estatransformación, como es la reacción con enolatos nosustituidos (enolatos de tipo acetato). El control este-reoquímico en esta reacción es especialmente difícil y,de hecho, auxiliares quirales empleados como herra-mienta estándar en síntesis orgánica como por ejemplolas oxazolidinonas de Evans, que tan buenos resulta-dos dan en reacciones aldólicas en general, fracasancuando se enfrentan a enolatos de este tipo.24

Desafortunadamente, tampoco en nuestro caso hemoslogrado diastereoselectividades aceptables, a pesar dehaber llevado a cabo un extensivo estudio en aras deoptimizar todas las variables experimentales que inter-vienen en el proceso (disolvente, temperatura, natu-raleza del ión metálico del enolato, etc.).25

Sin embargo, continuando dentro del caso particular de

la reacción aldólica de tipo acetato, cuando la reacciónse lleva a cabo empleando un aldehído quiral como 9(esquema 8), este auxiliar sí que demuestra ser unexcelente elemento controlador de la estereoquímicade la reacción, permitiendo obtener aldoles diastereo-méricamente puros.26 En este caso, estamos ante unproceso de doble inducción asimétrica, donde sedemuestra que la información quiral presente en elaldehído no es suficiente como para que la adición conun enolato aquiral (el derivado de la N,N-dimetila-cetamida 10) tenga lugar con buena diastereoselectivi-dad (esquema 8), mientras que empleando un enolatoquiral derivado de una acetamida de seudoefedrina seobtienen diastereoselectividades excelentes, siempreque se elijan cuidadosamente la combinación adecua-da de reactivos que forman la pareja matched, en estecaso, la acetamida de (R,R)-(-)-seudoefedrina (R,R)-12y el aldehído quiral 9 en configuración R. Como puedeverse en el esquema, la combinación errónea de re-activos (acetamida de (S,S)-(+)-seudoefedrina (S,S)-12y el aldehído quiral 9) supone un descenso drástico enla diastereoselectividad del proceso. Hay que men-cionar también en este punto que el curso estereo-químico de la reacción está dominado en este caso porla información quiral presente en el aldehído, ya que laconfiguración del nuevo centro estereogénico generadoen la adición es la misma (S), independientemente de laacetamida (S,S)-12 o (R,R)-12 empleada.

La manipulación del aducto (R,R)-13 de manera análo-ga a lo efectuado con los aldoles 2a-e nos ha permitidoacceder de manera muy eficaz a compuestos enan-tioméricamente puros con estructura de γ-amino-β,δ-dihidroxiácido, -ester y -cetona mediante la secuenciahidrólisis/esterificación o mediante la adición de re-activos organolíticos sobre la función amida respectiva-mente.

5.2 Reacción de Mannich asimétrica.

La reacción de Mannich puede considerarse como laanáloga nitrogenada de la reacción aldólica, donde unnucleófilo de tipo enolato o análogo se adiciona sobreun compuesto azometínico para proporcionar un aduc-to de estructura β-amino carbonílica.27 A pesar de todo,

Esquema 6.

Esquema 7.

Esquema 8.


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esta reacción presenta una dificultad adicional conrespecto de la reacción aldólica, desde el momento enque los compuestos azometínicos empleados (típica-mente iminas) son electrófilos mucho más pobres quelos aldehídos, con lo que la adición es sensiblementemás lenta, lo que conduce a que puedan tener lugarotras reacciones secundarias. Este problema es aunmayor en el caso de las iminas enolizables, las cualesmuestran una mayor tendencia a sufrir procesos dedesprotonación frente al deseado proceso de adición.

En nuestro caso, la propionamida de seudoefedrina 1reaccionó eficazmente con varias iminas no enoli-zables, en tiempos de reacción aceptables (5-6h.), pro-porcionando los aductos correspondientes 14 conbuenos rendimientos y como un único diastereoisómerodetectable de los cuatro posibles podrían generarse enla reacción (esquema 9).28 En este caso, el productoobtenido presenta una configuración relativa anti entrelos dos nuevos centros estereogénicos generados en elproceso de adición. Hay que destacar en este puntoque la reacción se llevó a cabo en presencia de 5 eq. deLiCl, ya que, en ausencia de este aditivo, la reaccióntenía lugar de manera mucho más lenta, y por tanto conpeores rendimientos, aunque igualmente con completadiastereoselectividad.29

Sin embargo, estas mismas condiciones aplicadas aiminas enolizables no proporcionaron en ningún caso elproducto de adición esperado, lo que nos impulsó abuscar formas de operar alternativas que permitierangeneralizar esta metodología a este tipo de iminas. Deeste modo, manipulando la naturaleza del contraiónmetálico del enolato y trabajando en este caso con elcorrespondiente enolato de zinc, obtenido in situ portransmetalación del enolato de litio inicial con ZnCl2, seobtuvieron los aductos β-amino carbonílicos deseados14, con buenos rendimientos y de nuevo como un únicoisómero detectable en el análisis por HPLC del crudo dereacción (esquema 9).30

Los compuestos β-aminocarbonílicos 14 se transfor-maron en derivados de tipo azetidin-2-ona, 16, baseestructural de un incontable número de productos deinterés, (esquema 9). Así, la hidrólisis/esterificación enmedio ácido proporcionó los correspondientes β-amino

ésteres ópticamente puros 15. La ciclación de estos portratamiento con una base fuerte permitió aislar las β-lac-tamas 16 con excelentes rendimientos y sin que ocurrie-ran procesos de racemización o epimerización en losestereocentros creados en la reacción de Mannich inicial.

5.3 Reacción de aminación electrófilaasimétrica.

Esta transformación supone la interacción entre unnucleófilo carbonado, en nuestro caso un enolato quiralderivado de una amida de seudoefedrina, y un electró-filo nitrogenado, para así formar un nuevo enlace C-N,controlando la configuración del nuevo centro estereo-génico generado.31 De entre todos los reactivosdisponibles que reúnen las características deseadas,nos decantamos por el uso de azodicarboxilato de diterc-butilo (DTBAD) como electrófilo nitrogenado elcual, tras reacción con los correspondientes enolatosderivados de las arilacetamidas 4, en las condicioneshabitualmente empleadas por nosotros, rindió lashidrazinas 17 con excelentes rendimientos y completadiastereoselectividad (esquema 10).32

Transformaciones subsiguientes llevadas a cabo sobreestos aductos nos han permitido poner a punto una víamuy eficaz para la síntesis asimétrica de aminoácidosde tipo arilglicina, unidades estructurales de un variadonúmero de compuestos de interés, como el antibióticovancomicina. La síntesis estereocontrolada de este tipode aminoácidos supone un reto añadido, teniendo encuenta su elevada tendencia a la epimerización. Ennuestro caso, la desprotección con ácido trifluoroacéti-co (TFA) de las hidrazinas 17, seguida de reducción porhidrogenación catalítica proporcionó las α-amino ami-das 18, cuya hidrólisis ácida permitió aislar con exce-lentes rendimientos las arilglicinas objetivo 19 comoenantiómeros puros, tal y como indicó el análisis porHPLC en fase estacionaria quiral de sus correspon-dientes ésteres metílicos. En trabajos posteriores, estasarilglicinas se han empleado como "building blocks"quirales en la síntesis asimétrica de alcaloides iso-quinolínicos de estructura general 20, precursores sin-téticos de productos naturales con interesantes activi-dades biológicas tales como protoberberinas obenzo[c]fenantridinas (esquema 11).33

Esquema 9.

Esquema 10.


27


5. 4 Reacción de apertura estereocontrolada deaziridinas.Las aziridinas, al igual que sus análogos oxigenados,los epóxidos, reaccionan con nucleófilos dando lugar aun proceso de apertura de anillo, donde se libera la ten-sión angular inherente a estos heterociclos.34 Sinembargo, comparadas con los epóxidos, las aziridinasson mucho menos reactivas frente a los mismos nucleó-filos, siendo la sustitución presente en el átomo denitrógeno un factor determinante a la hora de que lareacción de apertura pueda tener lugar con eficacia. Enconcreto, favorecen notablemente el proceso aquellossustituyentes capaces de estabilizar la incipiente carganegativa que se forma en el átomo de nitrógeno durantela reacción de apertura.

En este sentido, la reacción del enolato derivado de lapropionamida de (S,S)-(+)-seudoefedrina 1 con diver-sas N-tosil aziridinas, en presencia de 5 eq. de LiCl,proporcionó los productos esperados con buenosrendimientos y total regioselectividad, observándoseexclusivamente la presencia de productos provenientesdel ataque del nucleófilo al carbono menos sustituido dela aziridina (esquema 12).35 En lo que se refiere a ladiastereoselectividad de la reacción, hay que destacarque, de nuevo, estamos ante un caso de doble induc-ción asimétrica, dado que ambos reactivos, nucleófilo yelectrófilo, contienen información quiral en su estruc-tura.

En este caso, el curso estereoquímico de la reacciónviene dominado por la presencia del auxiliar quiral en elenolato, siendo la configuración del nuevo centroestereogénico generado en el producto mayoritario 22 o22' la misma (S), independientemente de la configu-ración de la aziridina empleada. Como puede verse enel esquema 9, la combinación de reactivos formada porlas aziridinas (S)-21 y el enolato derivado de la propio-namida de (S,S)-seudoefedrina 1 conduce a losmejores excesos diastereoméricos (combinación

matched), mientras que el empleo del mismo enolatocon las correspondientes aziridinas de configuración Rsupone una pérdida apreciable de diastereoselectividad(combinación mismatched). Las amidas 22 y 22' seobtuvieron como productos diastereoméricamentepuros mediante simple purificación por cromatografíaen columna.

Su transformación posterior se llevó a cabo de acuerdoa los protocolos habitualmente empleados en otroscasos. Así, su hidrólisis ácida seguida de esterificaciónpermitió obtener los correspondientes γ-amino ésteres23 y 23', cuya ciclación en medio básico proporcionó laspirrolidin-2-onas 24 y 24' con buenos rendimientos entodos los casos y sin pérdida de integridad estereo-química en los estereocentros presentes en las amidasde partida (esquema 13).

5.5 Reacción de adición conjugada asimétrica.

Una vez constatada la habilidad del aminoalcohol seu-doefedrina como auxiliar quiral en reacciones en lasque intervienen enolatos de amidas derivadas de éste,más recientemente nos hemos propuesto extender suuso a las reacciones de adición conjugada asimétrica.36

En este contexto, se ha estudiado el uso de esteaminoalcohol como elemento estereodirector de lareacción unido al aceptor conjugado a través del con-siguiente enlace de tipo amida. Hay que destacar que,en este caso, la información quiral se haya localizadaen una posición sensiblemente más alejada del centrode reacción que en los casos en los que interveníanenolatos derivados de amidas de seudoefedrina. Estees, quizás, el motivo fundamental por el que existanpocos ejemplos de adiciones conjugadas estereoselec-tivas incorporando el auxiliar quiral en el aceptor α,β-insaturado.

En nuestro caso, hemos estudiado la adición conjugadade bencilamiduros de litio sobre enamidas derivadas deseudoefedrina de tipo 25, reacción conducente a com-puestos de estructura β-amino carbonílica, donde,además, los grupos bencilo se pueden retirar fácilmentedel producto final mediante simple hidrogenolisis. Trascuidadosa optimización de las distintas variables dereacción, se obtuvieron los aductos β-amino carboníli-cos 26 (esquema 14), si bien tanto el rendimiento comola diastereoselectividad se muestran extremadamente

Esquema 11.

Esquema 12.

Esquema 13.


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dependientes de la estructura del aceptor conjugado ydel amiduro de litio empleado.37 Estos resultados mues-tran que la seudoefedrina continua siendo un eficazauxiliar quiral en síntesis asimétrica, siendo capaz deejercer control en la estereoquímica de las reaccionesen las que se ve involucrada, incluso a larga distancia.La retirada del auxiliar quiral se llevó a cabo empleandocondiciones esterificación, de tal manera que en unúnico paso de reacción se accedió a los correspon-dientes β-amino ésteres 27 sin pérdida apreciable depureza óptica con respecto a las β-amino amidas 26precursoras.

5.6 Una racionalización del curso estereoquími-co de las reacciones.

Los resultados obtenidos en las distintas reaccionessobre las que se ha trabajado permiten, tras un análisisen conjunto, proponer tentativamente un intermedio dereacción que explique la diastereoselectividad facial delos procesos en los que intervienen enolatos quederivan de amidas de seudoefedrina. No obstante,aunque esta propuesta se ajusta a los resultados expe-rimentales obtenidos, no deja de ser una simplificaciónde un problema mucho más complejo ya que hay quetener en cuenta que se han obviado un gran número devariables tales como el grado de agregación del enola-to metálico en disolución, el grado de piramidalizacióndel átomo de nitrógeno, la presencia y proporción deposibles rotámeros en el intermedio de reacción o lastrayectorias de ruptura y formación de enlace.

De acuerdo con otros trabajos publicados,38 la cadenade seudoefedrina debe adoptar una conformación alter-nada de mínimo contenido energético que minimiceinteracciones gauche entre los sustituyentes y, deacuerdo con argumentos basados en tensiones alílicas,el enlace C-H en posición α al nitrógeno debe adoptaruna posición periplanar con el enlace enólico C-O (figu-ra 4). Esta conformación viene soportada por la estruc-tura de rayos-X resuelta para la glicina de seudoefedri-na. Además, la rigidez conformacional de esta especieintermedia está apoyada por la presencia de especiescoordinantes que actúan como puente entre el metal del

enolato y el del alcóxido de la cadena de seudoefedri-na. Se ha comprobado experimentalmente que la natu-raleza de estas especies puente resultan ser tanto ladiisopropilamina (proveniente del LDA) como moléculasde disolvente (típicamente THF).38a Una vez adoptadaesta disposición, queda claramente establecido elhecho de que una de las caras del enolato (Re) estáefectivamente bloqueada para la entrada de los distin-tos electrófilos, quienes proceden a reaccionar con ésteexclusivamente por su cara Si.

Sin embargo, existe una situación anómala en los casosestudiados, como es la reacción de apertura de aziridi-nas, en la que el producto resultante surge del ataquedel electrófilo por la cara Re del enolato, postuladacomo la más impedida. En este sentido, se ha pro-puesto que, mientras que en las reacciones con otroselectrófilos el grupo alcóxido de la cadena del auxiliarbloquea su entrada, en el caso de las aziridinas, estemismo alcóxido puede dirigir su ataque por esta mismacara, probablemente mediante coordinación a travésdel grupo tosilo. Este comportamiento se reproduce enla reacción de apertura de epóxidos con estos mismosnucleófilos o similares.39

Para el caso de la reacción de adición conjugada debencilamiduros de litio, la estereoquímica del productofinal está de acuerdo con un intermedio de reacción enuna disposición similar, si bien, en este caso se obvianparámetros cruciales como son la conformación del sis-tema α,β-insaturado (s-cis ó s-trans) y el hecho de quela reacción se ha de llevar a cabo en tolueno como di-solvente para que la diastereoselectividad sea elevada,mientras que en todas las reacciones en las que se hanvisto involucrados enolatos de amidas de seudoefedri-na, el disolvente empleado ha sido THF.

AGRADECIMIENTOS

La investigación descrita ha sido financiada por elGobierno Vasco (PI-1999-54), la Universidad del PaísVasco/Euskal Herriko Unibertsitatea (SubvenciónGeneral a Grupos de Investigación: UPV 170.310-13546/2001) y el MCyT (BQU2002-00488). Asimismo,se agradece la concesión de becas predoctorales porparte de estos mismos organismos.

Esquema 14.

Figura 4.


29


1. Para una revisión de la enantioselectividad en fra-gancias quirales, véase: Brenna, E.; Fuganti, C.; Serra, S.Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 1.

2. a) Russell, G. F.; Hills, J. I. Science 1971, 172, 1043.b) Friedman, L.; Miller, J. G. Science 1971, 172, 1044.

3. Solms, J.; Vuataz, R.; Egli, R. H. Experientia 1965,21, 692.

4. a) Mori, K. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 102. b)Tumlinson, J. H.; Klein, M. G.; Doolittle, R. E.; Ladd, T. L.;Proveaux, A. T. Science 1977, 197, 789.

5. Mori, K. Chem. Commun. 1997, 13, 1153.6. a) Crosby, J. Tetrahedron, 1991, 47, 4789. 7. Para una revisión sobre la historia de la L-dopa en el

tratamiento del Parkinson, véase: García, P. J.;Meseguer, E. Neurología 2002, 17, 214.

8. a) Eriksson, T.; Bjorkman, S.; Hoglund, P. Eur.J. Clin.Pharm. 2001, 57, 365. b) Eriksson, T.; Bjorkman, S.; Roth,B.; Fyge, A.; Hoglund, P.Chirality. 1998, 10, 223. c)Eriksson, T.; Bjorkman, S.; Roth, B.; Fyge, A.; Hoglund,P.Chirality. 1995, 7, 44.

9. Para una revisión de las aplicaciones de la talidomi-da en enfermedades de origen dermatológico, véase:Tseng, S.; Pak, G.; Washenik, K.; Pomeranz, M. K.;Shupack, J. L.; Ronald, O. J. Am. Acad. Dermatol. 1996,35, 969.

10. Haslett P; Hempstead M; Seidman C; Diakun J;Vasquez D; Freedman V H; Kaplan G AIDS research andhuman retroviruses 1997, 13, 1047.

11. Rouhi, A. M. Chem. Eng., 2002, 43.12. Vince, R; Brownell, J. Bioch. Bioph. Res. Comm,

1990, 168, 912. 13. Aronson, S.; Delgado, P. Drugs of Today 2004, 40,

121.14. a) Nicolaou, K. C.; Yang, Z.; Liu, J. J.; Ueno, H.;

Nantermet, P. G.; Guy, R. K.; Claiborne, C. F.; Renaud, J.;Couladouros, E. A. Nature, 1994, 367, 630. b) Nicolaou,K. C.; Couladouros, E. A.; Nantermet, P. G.; Renaud, J.;Guy, R. K.; Wrasidlo, W. Angew. Chem. 1994, 106, 1669.

15. a) Holton, R. A.; Kim, H. B.; Somoza, C.; Liang, F.;Biediger, R. J.; Boatman, P. Douglas; S., Mitsuru; S.,Chase C.; Kim, S. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599. b)Holton, R. A.; Somoza, C.; Kim, H. B.; Liang, F.; Biediger,R. J.; Boatman, P. D.; Shindo, M.; Smith, C. C.; Kim, S. J.Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597.

16. Noyori, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2008.17. Beck, G. Synlett 2002, 6, 837.18. Revisiones: (a) Spino, C. Org. Prep. Proc. Int.,

2003, 35, 1. (b) Arya, P.; Qin, H. Tetrahedron, 2000, 56,917. Véase también ref. 3.

19. Revisión: Myers, A.G.; Charest, M. G. en "Handbookof Reagents for Organic Synthesis: Chiral Reagents forAsymmetric Synthesis" Paquette, L. A. Ed. WileyInterscience, 2003, p. 485.

20. Revisiones recientes: (a) Palomo, C.; Oiarbide, M.;Garcia, J. M. Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 65. (b) Palomo,C.; Oiarbide, M.; Garcia, J. M. Chem. Eur. J. 2002, 8, 37.(c) Alcaide, B.; Almendros, P. Eur. J. Org. Chem. 2002,1595. (d) Machajewski, T. D.; Wong, C.-H. Angew. Chem.Int. Ed. 2000, 39, 1352. (f) Mahrwald, R. Chem. Rev.1999, 99, 1095.

21. Vicario, J. L.; Badía, D.; Domínguez, E.; Rodríguez,M.; Carrillo, L. J. Org. Chem. 2000, 65, 3754.

22. Zimmerman, H.E.; Traxler, M.D. J. Am. Chem. Soc.1957, 79, 1920.

23. Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Tetrahedron:Asymmetry 2003, 14, 489.

24. Para una excelente discusión sobre la problemáti-ca de la reacción aldólica de tipo acetato ver: Braun, M.Angew. Chem. Int. Ed. 1987, 26, 24. ver también las refs.5a y 5b

25. Vicario, J. L.; Rodriguez, M.; Badía, D.; Carrillo, L.Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 2026..

26. Vicario, J. L.; Rodríguez, M.; Badía, D.; Carrillo, L.;Reyes, E. Org. Lett. 2004, 6, 3171.

27. Revisiones: (a) Denmark, S.; Nicaise, O. J.-C. enComprehensive Asymmetric Catalysis; Jacobsen, E. N.;Pfaltz, A.; Yamamoto, H. (Eds.) Springer: Berlin, 1999; p.93. (b) Arend, M.; Westermann, B.; Risch, N. Angew.Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1044. (c) Kleinmann, E. F. EnComprehensive Organic Synthesis, Vol. 2, Trost, B. M.;Fleming, I.; Heathcock, C. H. (Eds.), Pergamon Press:Nueva York, 1991, Cap. 4.1. (d) Tramontini, M.; Angiolini,L. Tetrahedron 1990, 46, 1791. ver también ref. 3

28. Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Org. Lett. 2001,3, 773

29. Sobre el efecto de la presencia de LiCl reaccionescon enolatos de amidas de seudoefedrina ver: (a) Rück,K. Angew. Chem. Int. Edn. Engl. 1995, 34, 433-435. (b)Henderson, K.W.; Dorigo, A.E.; Liu, Q.-Y.; Williard, P.G.;Schleyer, P.R.; Bernstein, P.R. J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 1339

30. Vicario, J. L; Badía; D.; Carrillo, L. J. Org. Chem.2001, 66, 9030.

31. Revisiones: (a) Greck, C.; Drouillat, B.;Thomassigny, C. Eur. J. Org. Chem. 2004, 1377. (b)Dembech, P.; Seconi, G.; Ricci, A. Chem. Eur. J. 2000, 6,1281. (c) Greck, C.; Genêt, J.P. Synlett 1997, 741.

32. (a) Vicario, J. L.; Badía, D.; Domínguez, E.; Crespo,A.; Carrillo, L.; Anakabe, E. Tetrahedron Lett. 1999, 40,7123.

33. (a) Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L.; Anakabe, E.Tetrahedron: Asymmetry. 2003, 14, 347. (b) Anakabe, E.;Vicario, J. L:; Badía, D.; Carrillo, L.; Yoldi, V. Eur. J. Org.Chem. 2001, 4343.

34. Revisiones: (a) Hu, X. E. Tetrahedron 2004, 60,2701. (b) Sweeney, J. B. Chem. Soc. Rev. 2002, 31, 247.(c) McCoull, W.; Davis, F.A. Synthesis 2000, 1347. (d)Rayner, C.M. Synlett 1997, 11. (e) Tanner, D. Angew.Chem. Int. Edn. Engl. 1994, 33, 599. (f) Kasai, M.; Kono,M. Synlett 1992, 778.

35. Vicario, J. L; Badía; D.; Carrillo, L. J. Org. Chem.2001, 66, 5801.

36. Revisiones: (a) Hayashi, T.; Yamasaki, K. ChemRev. 2003, 103, 2829. (b) Christoffers, J. Chem. Eur. J.2003, 9, 4862 (c) Krause, N.; Hoffmann-Röder, A.Synthesis 2001, 171. (d) Sibi, M. P.; Manyem, S.Tetrahedron 2000, 56, 8033. (e) Krause, N. Angew.Chem. Int. Ed. 1998, 37, 283. (f) Leonard, J.; Díez-Barra,E.; Merino, S. Eur. J. Org. Chem. 1998, 2051. (g)Rossiter, B. E.; Swingle, N. M. Chem. Rev. 1992, 92, 771.(h) d'Angelo, J.; Desmaele, D.; Dumas, F.; Guingant, A.Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 459.

37. Etxebarria, J.; Vicario, J. L.; Badia, L.; Carrillo, L. J.Org. Chem. 2004, 69, 2588.

38. (a) Vicario, J. L.; Badía, D.; Domínguez, E.; Carrillo,L. J. Org. Chem. 1999, 64, 4610. (b) Myers, A.G.; Yang,B.H.; Chen, H.; McKinstry, L.; Kopecky, D.J.; Gleason,J.L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496.

39. (a) Myers, A.G.; McKinstry, L. J. Org. Chem. 1996,61, 2428. (b) Askin, D.; Volante, R.P.; Ryan, K.M.;Reamer, R.A.; Shinkai, I. Tetrahedron Lett. 1988, 29,4245.

BIBLIOGRAFÍA


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hoja de calculo - dialnet.unirioja.es · uso de catalizadores. 4. enolatos como nucleÓfilos...

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