hemostasia y coagulación sanguínea

INSTITUTO SUPERIOR TECNOLOGICO “GUILLERMO ALMENARA M.” CARRERA TECNICA DE FARMACIA

UNIDAD 1: FARMACOLOGIA DE LA COAGULACION SANGUINEA

Hemostasia y coagulación sanguínea

El término hemostasia significa prevención de la pérdida de sangre. Siempre que un vaso se rompe, ocurre una hemostasia que se produce mediante:

1. un espasmo vascular2. la formación de un tapón de plaquetas3. la formación de un coágulo sanguíneo debido a coagulación de la sangre, y4. el crecimiento final de tejido fibroso que cierra la rotura de forma permanente

Los traumatismos de los vasos sanguíneos hacen que la pared del vaso se contraiga. La constricción se debe a los reflejos nerviosos, los espasmos miógenos locales y los factores humorales locales liberados por el tejido traumatizado y las plaquetas sanguíneas, tales como la sustancia vasoconstrictora tromboxano A2.

Un tapón de plaquetas puede cubrir una rotura pequeña en un vaso sanguíneo. Cuando las plaquetas entran en contacto con la superficie vascular alterada, comienzan a hincharse y a asumir formas irregulares, liberan gránulos que contienen múltiples factores que favorecen la adherencia plaquetaria (por ejemplo, difosfato de adenosina) y forman tromboxano A2. El difosfato de adenosina y el tromboxano A2 actúan sobre las plaquetas vecinas y las activan, de forma que se adhieren a las que ya estaban activadas, formando un tapón plaquetario.

El tercer mecanismo de la hemostasia es la formación del coágulo sanguíneo. La formación del coágulo comienza a desarrollarse en los 15-20 segundos siguientes, siempre que el traumatismo de la pared vascular haya sido grave y en 1-2 minutos si ha sido menor. En 3-6 minutos después de la rotura del vaso, todo el orificio o el extremo roto del vaso están ocupados por el coágulo (si el orificio vascular no es demasiado grande). Pasados 20 minutos-1 hora, el coágulo se retrae, cerrando aún más el vaso. Una vez formado el coágulo, comienza a ser invadido por fibroblastos, que luego forman un tejido conjuntivo que lo sustituye.

Mecanismo de la coagulación sanguíneaLa coagulación sanguínea se produce a través de tres pasos esenciales:

En respuesta a la rotura o a la lesión de un vaso sanguíneo, se forma un complejo de sustancias llamado activador de protrombina.

El activador de la protrombina cataliza la conversión de la protrombina en trombina. La trombina actúa como una enzima y convierte el fibrinógeno en hebras de fibrina, que

forman una malla alrededor de las plaquetas, las células sanguíneas y el plasma para producir el coágulo.

La protrombina se convierte en trombina. La protrombina es una proteína plasmática inestable que puede dividirse fácilmente en compuestos más pequeños, uno de los cuales es la trombina. La protrombina se forma de manera continua en e hígado, pero cuando este no puede fabricarla, su concentración en el plasma cae en 24 horas a valores demasiados bajos para que la coagulación de la sangre sea normal. El hígado necesita vitamina K para sintetizar la protrombina, por lo que tanto las carencias de vitamina K como

QF. CESAR GIANCARLO JIMENEZ TELLEZ


las enfermedades hepáticas impiden la formación normal de protrombina, lo que se traduce en una tendencia a las hemorragias.

El fibrinógeno se convierte en fibrina, con formación del coágulo. El fibrinógeno es una proteína de elevado peso molecular que se sintetiza en el hígado. Debido al gran tamaño de su molécula, la cantidad de fibrinógeno que en condiciones normales pasa por los poros capilares hacia el líquido intersticial es muy escasa. La trombina es una enzima que actúa sobre la molécula de fibrinógeno, de la que separa cuatro péptidos de bajo peso molecular para formar una molécula de monómero de fibrina. Esta molécula de monómero de fibrina polimeriza con otras similares para crear las largas hebras de fibrina que producen la red del coágulo. La red de fibrina recién formada se refuerza gracias a una sustancia llamada factor estabilizador de la fibrina, que normalmente se encuentra en pequeñas cantidades en el plasma. Las plaquetas atrapadas en el coágulo también liberan esta sustancia. El factor estabilizador de la fibrina y las hebras de fibrina adyacentes, reforzando así la trama de fibrina.

Durante el inicio de la coagulación se forma activador de la protrombina a través de dos mecanismos básicos:

por la vía extrínseca que comienza con el traumatismo de la pared vascular y del tejido adyacente,

por la vía intrínseca que se inicia en la propia sangre. En ambas vías interviene una serie de proteínas plasmáticas de tipo B-globulina.

Estos factores de la coagulación de la sangre son enzimas proteolíticas que inducen las sucesivas reacciones en cascada del proceso de la coagulación:

El mecanismo extrínseco para el inicio de la formación del activador de la protrombina comienza con el traumatismo de la pared vascular o de los tejidos extravasculares y se desarrolla en los tres pasos siguientes:

1. Liberación de tromboplastina tisular. El tejido traumatizado libera un complejo de varios factores llamados tromboplastina tisular y que son fosfolípidos de las membranas del tejido traumatizado y u complejo lipoproteico que actúa como una enzima proteolítica.

2. Activación del factor X para formar factor X activado. El complejo lipoproteico de la tromboplastina tisular se combina con el factor VII de la coagulación sanguínea y, en presencia de los fosfolípidos del tejido y de iones de calcio, ejerce una acción enzimática sobre el factor X para formar factor X activado.

3. Efecto del factor X activado para formar activador de protrombina. El factor X activado forma de inmediato un complejo con el fosfolípido del tejido liberado como parte de la tromboplastina tisular y con el factor V para formar un complejo llamado activador de la protrombina. En pocos segundos, este actúa sobre la protrombina para formar trombina y el proceso de la coagulación prosigue de la forma antes descrita. El factor X activado es la proteasa que produce la división de la protrombina a trombina.



El mecanismo intrínseco del inicio de formación del activador de la protrombina comienza con el traumatismo de la sangre o con la exposición de esta al colágeno en la pared vascular traumatizada, lo que se produce mediante la siguiente cascada de reacciones:

1. Activación del factor XII y liberación de fosfolípidos plaquetarios. El traumatismo activa al factor XII, haciendo que se forme una enzima proteolítica llamada factor XII activado. Al mismo tiempo, el traumatismo sanguíneo altera las plaquetas, con la consiguiente liberación de los fosfolípidos plaquetarios que contienen una lipoproteina llamada factor plaquetario III, implicada en las reacciones siguientes de la coagulación.

2. Activación del factor XI. El factor XII activado ejerce una acción enzimática sobre el factor XI para activarlo. Este segundo paso de la vía intrínseca requiere un cininógeno de alto peso molecular.

3. Activación del factor IX por el factor XI activado. El factor XI activado ejerce entonces una acción enzimática sobre el factor IX, al que activa.

4. Activación del factor X. El factor IX activado, actuando junto con el factor VIII y con los fosfolípidos plaquetarios y el factor III de las plaquetas traumatizadas, activa al factor X. Si la cantidad de factor VIII o de plaquetas es escasa, este paso será deficiente. El factor VIII falta en las personas con hemofilia clásica, mientras que en los que sufren la enfermedad llamada trombocitopenia, el factor deficiente son las plaquetas.

5. Activación del factor X activado para formar activador de la protrombina. Este paso de la vía intrínseca es el mismo que el último de la vía extrínseca (es decir, el factor X activado se combina con el factor V y los fosfolípidos de las plaquetas o del tejido para formar el complejo denominado activador de la protrombina). A su vez, el activador de la protrombina divide a esta para formar trombina, poniendo así en marcha el proceso final de la coagulación.

Los iones de calcio son necesarios para la coagulación de la sangre. Salvo en los dos primeros pasos de la vía intrínseca, el calcio es necesario para que se lleven a cabo todas las demás reacciones; si no hay iones, el coágulo no se formará. Por fortuna, es raro que las concentraciones de estos iones sean lo suficientemente bajas como para que la cinética de la coagulación sanguínea se altere. Cuando se extrae sangre, puede evitarse su coagulación reduciendo la concentración de iones de calcio por debajo del umbral necesario del proceso y para ello se deioniza el calcio, haciéndolo reaccionar con sustancias tales como el ión citrato o precipitándolo con sustancias como el ión oxalato.



Prevención de la coagulación sanguínea en el sistema vascular normal:

anticoagulantes intravasculares

Los factores más importantes para la prevención de la coagulación en el sistema vascular normal son:

1. la superficie lisa del endotelio, que impide la activación del sistema de coagulación intrínseco por contacto;

2. la capa de glucocáliz del endotelio, que repele los factores de la coagulación y las plaquetas, y

3. una proteína unida a la membrana endotelial (llamada trombomodulina), que se liga a la trombina.

El complejo trombomodulina-trombina también activa una proteína plasmática llamada proteína C, que inactiva los factores V y VIII activados. Cuando se produce una lesión de la pared endotelial, su superficie lisa y su capa de glucocáliz-trombomodulina se pierde, lo que activa al factor XII y las plaquetas e inicia la vía intrínseca de la coagulación.



Los anticoagulantes más importantes de la sangre son las sustancias que eliminan la trombina de la misma, como, por ejemplo, las hebras de fibrina formadas durante el proceso de coagulación y la A-globulina denominada antitrombina III. A medida que se desarrollan las hebras de fibrina absorben la trombina, lo que evita la propagación de la trombina a la sangre restante e impide una extensión excesiva del coágulo. La trombina no absorbida por las hebras de fibrina se combina con la antitrombina III, que la inactiva.

La heparina aumenta la efectividad de la antitrombina III en la eliminación de la trombina. En presencia de un exceso de heparina, la eliminación de la trombina de la circulación es casi instantánea. Los mastocitos localizados en el tejido conjuntivo pericapilar de todo el cuerpo y los basófilos de la sangre son las células encargadas de la producción de heparina y la secretan de forma continua en pequeñas cantidades que se difunden al sistema vascular.

Las plasmina lisa los coágulos sanguíneos.El plasminógeno es una proteína plasmática que, cuando se activa, se convierte en una sustancia llamada plasmina, una enzima proteolítica similar a la tripsina. La plasmina digiere las hebras de fibrina y otros factores de la coagulación. El plasminógeno queda atrapado en el coágulo junto con otras proteínas plasmáticas.

Los tejidos y el endotelio vascular lesionados liberan lentamente un potente activador llamado activador tisular del plasminógeno (tissue plasminogen activator [t-PA]), que convierte el plasminógeno en plasmina y elimina el coágulo. La plasmina no sólo destruye las fibras de fibrina, sino que también actúa como enzima proteolítica, digiriendo el fibrinógeno y varios otros factores de la coagulación. La plasmina se forma de manera continua en pequeñas cantidades en la sangre. Además, la sangre contiene otro factor, la A2-antiplasmina, que se une a la plasmina y la inactiva; para que sea eficaz, la velocidad de formación de plasmina debe ser superior a un determinado valor crítico.

Enfermedades que causan hemorragia excesiva en los seres humanos La hemorragia excesiva puede deberse a una deficiencia de vitamina K, a una hemofilia o a una trombocitopenia (deficiencia de plaquetas). La vitamina K es necesaria para la formación de cinco importantes factores de la coagulación: protrombina, factor VII, factor IX, factor X y proteína C. En ausencia de vitamina K, la insuficiencia de los factores de la coagulación puede conducir a una grave tendencia a la hemorragia.

Las hemofilias se deben a las deficiencias de los factores VIII o IX y afectas de forma casi exclusiva a los varones.

La hemofilia A o hemofilia clásica se debe a la deficiencia de factor VIII y es la responsable de alrededor del 85% de los casos. La causa del otro 15% es la deficiencia del factor IX. Estos dos factores se transmiten a través del cromosoma femenino como rasgo recesivo; las mujeres casi nunca sufren hemofilia porque al menos uno de sus dos cromosomas X contiene los genes adecuados.



La trombocitopenia es la deficiencia de plaquetas en el sistema vascular. Las personas con trombocitopenia tienden a sangrar a partir de vasos de pequeño calibre o capilares. La consecuencia es que se producen pequeñas hemorragias puntiformes en los tejidos de todo el cuerpo. La piel de estas personas muestra muchas manchas violáceas, pequeñas, que son las que dan a la enfermedad el nombre de púrpura trombocitopénica.

Cuadros tromboembólicos en el ser humano Un coágulo anormal que se forma en un vaso sanguíneo se denomina. El émbolo es un trombo que circula libremente. En general, los émbolos no dejan de circular hasta que encuentran un punto estrecho del sistema vascular. En el ser humano, los cuadros tromboembólicos suelen ser consecuencia de una superficie endotelial rugosa o de un flujo sanguíneo lento. El endotelio rugoso puede iniciar el proceso de la coagulación. Cuando el flujo sanguíneo es demasiado lento, la concentración de factores procoagulantes en la zona suele elevarse lo suficiente como para poner en marcha la coagulación.

Anticoagulantes utilizados en la clínica

La heparina se extrae de distintos tejidos animales y puede prepararse en forma de sustancia casi pura. Aumenta la eficacia de la antitrombina III. La acción de la heparina en el organismo es casi instantánea, y una dosis normal (0,5-1 mg/kg) puede incrementar el tiempo de coagulación desde alrededor de 6 minutos hasta 30 minutos o más. Cuando se administra demasiada heparina, su efecto puede contrarrestarse con la sustancia llamada protamina, que se combina electroestáticamente con la heparina y la inactiva.

Los cumarínicos como warfarina disminuyen las concentraciones plasmáticas de protrombina y de los factores VIII, IX y X. Warfarina produce su efecto compitiendo con la vitamina K por los lugares reactivos en los procesos enzimáticos de la formación de protrombina y de otros tres factores de la coagulación.

Factor Nombre Masa (KDa)

Nivel en plasma (mg/dl)

Función

I Fibrinógeno 340 250-400 Se convierte en fibrina por acción de la trombina. La

fibrina constituye la red que forma el coágulo.

II Protrombina 72 10-14 Se convierte en trombina por la acción del factor Xa. La

trombina cataliza la formación de fibrina a partir de



fibrinógeno.

III Factor tisular de tromboplastina

Se libera con el daño celular; participa junto con el factor

VIIa en la activación del factor X por la vía extrínseca.

IV Ion Calcio 40 Da 4-5 Median la unión de los factores IX, X, VII y II a fosfolípidos de

membrana.

V proacelerina (leiden) 350 1 Potencia la acción de Xa sobre la protrombina

VI Variante activada del factor V

-- -- --

VII Proconvertina 45-54 0.05 Participa en la vía extrínseca, forma un complejo con los

factores III y Ca2+ que activa al factor X.

VIII:C Factor antihemofílico 285 0.1-0.2 Indispensable para la acción del factor X (junto con el IXa).

Su ausencia provoca hemofilia A.

VIII:R Factor Von Willebrand >10000 Media la unión del factor VIII:C a plaquetas. Su ausencia

causa la Enfermedad de Von Willebrand.

IX Factor Christmas 57 0.3 Convertido en IXa por el XIa. El complejo IXa-VIII-Ca2+ activa al

factor X. Su ausencia es la causa de la hemofilia B.



X Factor Stuart-Prower 59 1 Activado por el complejo IXa-VIII-Ca2+ en la vía intrinseca o

por VII-III-Ca2+ en la extrínseca, es responsable de la hidrólisis

de protrombina para formar trombina.

XI Tromboplastina plasmática o antecedente

trombo plastínico de plasma

160 0.5 Convertido en la proteasa XIa por acción del factor XIIa;

XIa activa al factor IX. Su ausencia es la causa de la

hemofilia C.

XII Factor Hageman 76 -- Se activa en contacto con superficies extrañas por medio

de calicreína asociada a quininógeno de alto peso

molecular; convierte al factor XI en XIa.

XIII Pretransglutaminidasa o factor Laili-Lorand

320 1-2 Activado a XIIIa, también llamado transglutaminidasa, por la acción de la trombina.

Forma enlaces cruzados entre restos de lisina y glutamina

contiguos de los filamentos de fibrina, estabilizándolos.

Precalicreína Factor Fletcher -- -- Activada a calicreína, juntamente con el quininógeno

de alto peso molecular convierte al factor XII en XIIa.

quininógeno de alto peso

molecular

Factor Fitzgerald-Flaujeac-Williams

-- -- Coayuda con la calicreína en la activación del factor XII.



ANTICOAGULANTES

Un anticoagulante es una sustancia endógena o exógena que interfiere o inhibe la coagulación de la sangre, creando un estado prohemorrágico.

I. HEPARINA Y DERIVADOS

La heparina es una sustancia natural presente en todos los vertebrados. Se almacena en las granulaciones de mastocitos y basófilos, encontrándose en la mayoría de tejidos del organismo, especialmente a nivel hepático, pulmonar e intestinal, que es donde existen las concentraciones mas elevadas.En condiciones normales no existe heparina circulante y su equivalente seria el sulfato de heparán (un heparinoide) cuya existencia a nivel del endotelio, en contacto con la sangre, contribuiría a la no trombogenicidad del endotelio.

A. TIPOS DE HEPARINA:

HEPARINA NO FRACCIONADA (UFH): Heparina clasica HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (LMWH):

o Enoxaparinao Deltaparinao Nadroparina

HEPARINOIDES: son polisacáridos sulfatados de diversa estructura química. Algunos son semisinteticos, otros se extraen de animales y poseen acción antitrombotica relacionada con el mecanismo de acción de UFH y LMWH. Los mas importantes son:

o Heparán sulfatoo Dermatán sulfatoo Pentosan sulfato (FONDAPARINUX)

B. FARMACODINAMIA:

La heparina interfiere en las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación. No disuelve los coágulos formados. Esta mediado por un cofactor endógeno denominado antitrombina III (AT-III) que se sintetiza en el hígado. La AT-III inhibe a la trombina en presencia de heparina. La heparina estándar o clásica acelera la formación de complejos moleculares entre la AT-III y algunos factores de la coagulación activados como son: la trombina (IIa), Xa, IXa, XIa, XIIa y la kalicreina.



La heparina aumenta la velocidad de la reacción trombina-antitrombina III por lo menos en 1000 veces, actuando como molde catalítico al cual se unen tanto el inhibidor como la proteasa.

El efecto anticoagulante de las heparinas de bajo peso molecular se basa en actuar como cofactores de la AT-III, uniéndose a este para formar el complejo binario que inhibe al factor Xa (la acción inhibitoria del factor Xa es el más importante para las LMWH).En conclusión ambos tipos de heparina provocan inhibición del factor Xa, pero solo la UFH prolonga el tiempo de coagulación en forma significativa.

Ventajas de las LMWH: presentan una respuesta más predecible y su tiempo de vida media más prolongado, que permite administrarlas una vez al día. Además su riesgo de hemorragia, trombocitopenia y osteoporosis es menor que la UFH.

C. FARMACOCINETICA: Absorción: las heparinas atraviesan difícilmente las membranas

debido a su gran tamaño, por ello no hay presentaciones por via oral ni sublingual. Se administra por via parenteral:

o EV: comienzo de acción inmediato. En infusión continua.o SC: Tarda 20-60 min en hacer efecto. Evitar masajear la zona.

Distribución: ligados a proteínas plasmáticas. No atraviesa la placenta ni pasa a leche materna.

Metabolismo: es metabolizado por la heparinasa en el hígado y en el sistema retículo endotelial.

Excreción: renal.

D. UTILIDAD TERAPEUTICA: Prevención de la trombosis venosa profunda postoperatoria. Trombosis venosa profunda no quirúrgica. Prevención de la reestenosis postangiplastia coronaria. Tratamiento de tromboembolismo pulmonar. Coagulación intravascular diseminada (CID)

E. CONTROL DEL EFECTO COAGULANTE: Laboratorio: Se aconseja la medición del tiempo parcial de

tromboplastina (mide la eficacia del sistema intrínseco de la coagulación).

Control clínico: examinar al paciente por si presenta encías con hemorragia, equimosis, petequias, epistaxis, melena, hematuria, hematemesis.

F. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la heparina Hemorragia activa Amenaza de aborto Hipertensión arterial grave



Trombocitopenia Insuficiencia hepática

G. PRECAUCIONES: Embarazo: riesgo C. Ancianos: mayor riesgo de hemorragia Lactancia: puede producir a la madre osteoporosis. Peligroso en endocarditis bacteriana, hemofilia, hepatopatías.

H. RAMS: Hemorragia Trombocitopenia Osteoporosis Necrosis dérmica.

I. SOBREDOSIFICACION:Suspender heparina. Usar antídoto protamina. Transfundir sangre si es necesario.

II. ANTICOAGULANTES ORALES: WARFARINA

La warfarina se deriva de la micotoxina anticoagulante natural dicumarol, que se encuentra en el trébol dulce putrefacto y que causa la muerte por sangrado excesivo de los animales que comen la planta.

A. FARMACODINAMIA:

La warfarina impide la acción de la enzima hepática que reduce el 2,3 epóxido de vitamina K, un paso clave en la formación de ciertos factores de coagulación.

La vitamina K reducida es un cofactor esencial en la carboxilación de ciertos residuos glutamatos a γ-carboxiglutamatos (Gla) en la producción de los factores II, VII, IX, X y las proteínas anticoagulantes C y S. Este proceso químico oxida la vitamina, dejándola en la forma de epóxido. Para seguir carboxilándose los glutamatos, se necesita reducir el epóxido a la forma activa. Esta reducción se realiza en dos pasos. Primero, el epóxido se convierte en la quinona de vitamina K (vitamina K1), una reacción catalizada por la epóxido reductasa de vitamina K (VKOR). Luego, una quinona reductasa reduce la vitamina K1 a la forma hidroquinona, que puede participar en la carboxilación de nuevo.

La acción de la warfarina inhibe la primera enzima, así previniendo la formación de la quinona e interrumpiendo el reciclaje necesario de vitamina K. Sin los residuos de γ-carboxiglutamato sintetizados con la ayuda de vitamina K, los factores II, VII, IX, y X no pueden unirse a calcio divalente, un catión necesario para su activación normal.

La vitamina K1 contrarresta los efectos de la warfarina, y se puede administrar en casos de sobredosis, sangrado, o riesgo elevado de sangrado peligroso.


http://es.wikipedia.org/wiki/Ep%C3%B3xido

http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna_S

http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna_C

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Factor_de_coagulaci%C3%B3n_X&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Factor_de_coagulaci%C3%B3n_IX&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Factor_de_coagulaci%C3%B3n_VII

http://es.wikipedia.org/wiki/Protrombina

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=%CE%93-carboxiglutamato&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Glutamato

http://es.wikipedia.org/wiki/Dicumarol


B. FARMACOCINÉTICA Absorción: después de una dosis oral, la warfarina se absorbe

prácticamente en su totalidad con una concentración plasmática máxima observada en las primeras 4 horas. No hay diferencias apreciables en los volúmenes de distribución después de una dosis única de warfarina por vía oral o intravenosa, siendo este volumen relativamente pequeño (0.14 litros/kg).

Distribución: es más larga después de la administración oral. Las concentraciones de warfarina en el plasma fetal son próximas a las de la madre, si bien el fármaco no ha sido detectado en la leche materna, Aproximadamente el 99% del fármaco se une a las proteínas del plasma.

Metabolismo: la eliminación de la warfarina se realiza casi

completamente por metabolización por las enzimas microsomales hepáticas (citocromo P-450) originando metabolitos hidroxilados inactivos o reducidos. Estos metabolitos son eliminados preferentemente por la orina. Las isoenzimas del citocromo P-450 implicadas en el metabolismo de la warfarina incluyen las 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, y 3A4.

Excreción: la semi-vida terminal de la warfarina después de una dosis

única es de una semana aproximadamente, si bien la semi-vida efectiva suele ser de una media de 40 horas. Los estudios realizados con el fármaco marcado radioactivamente han demostrado que el 92% de la radioactividad se recupera en la orina, en su mayor parte en forma de metabolitos.

No existen diferencias significativas en la farmacocinética de la warfarina en los ancianos y los jóvenes. Sin embargo los las personas mayores (> 60 años) parecen mostrar una respuesta PT/INR mayor de la esperada en respuesta a los efectos anticoagulantes de la warfarina. A medida que aumenta la edad, se requieren dosis menores de warfarina para producir el mismo nivel terapeútico de anticoagulación.

La insuficiencia renal parece tener un efecto inapreciable sobre los efectos anticoagulantes de la warfarina, de modo que no son necesarias restricciones de las dosis. Por el contrario, la insuficiencia hepática puede potenciar los efectos de la warfarina debido a un deterioro de la síntesis de los factores de coagulación y una reducción de la metabolización del fármaco.

C. UTILIDAD TERAPEUTICA: Trombosis venosa profunda Tromboembolismo pulmonar. Cardiopatías valvulares. Fibrilación auricular.

D. CONTROL DEL EFECTO COAGULANTE: Laboratorio: se mide el tiempo de protrombina (tiempo en que tarda en

coagularse el plasma con oxalato y agregado de calcio). También se usa en tiempo de tromboplastina.



INR: llamado ratio, es una medida del tiempo de protrombina en relación a un estándar. Se recomienda un INR de 2 a 3.

E. CONTRAINDICACIONES: La warfarina está contraindicada en casos de tendencia hemorrágica o

discrasia sanguínea, cirugía reciente o próxima, ulceraciones de los tractos digestivo, genitourinario o respiratorio, hemorragias cerebrales, aneurismas de aorta u otras localizaciones, pericarditis y endocarditis bacteriana.

También está contraindicada en la hipertensión maligna y en casos de anestesia o punción espinal o epìdural.

F. PRECAUCIONES: La warfarina se clasifica dentro del grupo X de riesgo durante el

embarazo. Está contraindicada en mujeres embarazadas o en situación de quedar embarazadas dado que el fármaco atraviesa la barrera placentaria y puede causar hemorragias fatales en el feto. Además, se han comunicado casos de malformaciones en los niños cuyas madres fueron tratatas con warfarina durante el embarazo (condrodisplasia punctata, agenesis del cuerpo calloso, malformación de Dandy-Walker y atrofia cerebelosa). También se han comunicado abortos espontáneos y una mayor incidencia de mortalidad infantil.

La administración de warfarina deberá ser vigilada cuidadosamente en pacientes con senilidad, alcoholismo, demencia o otras condiciones en las que el paciente no coopera.

G. RAMS: Necrosis cutánea Alopecia Impotencia Hemorragias Osteopenia.

H. INTERACCIONES:

Interacciones dietéticasLa vitamina K inhibe la acción de la warfarina, así que los pacientes que consumen alimentos ricos en vitamina K a menudo requieren dosis más altas del fármaco. Se sugiere que los pacientes deben mantener una dieta con un contenido estable de vitamina K, para que sus niveles de anticoagulación no cambien radicalmente. El alcohol también afecta el metabolismo de la warfarina.

Interacciones con otros fármacosLas interacciones medicamentosas de warfarina son complicadas y numerosas. Otros fármacos pueden aumentar o disminuir la actividad de enzimas hepáticas, afectando el metabolismo de la warfarina. Por ejemplo, fármacos como los barbitúricos, la carbamazepina, y la rifampicina hacen la eliminación de la warfarina más rápida, mientras la amiodarona, la cimetidina, y elmetronidazol impiden su eliminación.6 También otros medicamentos pueden interferir con el metabolismo de la vitamina K o ocupar sitios en las proteínas plasmáticas que se unen a la warfarina,


http://es.wikipedia.org/wiki/Warfarina#cite_note-horton-5

http://es.wikipedia.org/wiki/Metronidazol

http://es.wikipedia.org/wiki/Cimetidina

http://es.wikipedia.org/wiki/Amiodarona

http://es.wikipedia.org/wiki/Rifampicina

http://es.wikipedia.org/wiki/Carbamazepina

http://es.wikipedia.org/wiki/Barbit%C3%BArico


desplazando a esta y aumentando súbitamente la concentración de warfarina en el plasma.

I. SOBREDOSIFICACION: En la hemorragia grave: fitomenadiona (vitamina K1) 5 mg por inyección intravenosa lenta y un concentrado de factores II, IX, X (con el concentrado del factor VII) sí es posible. Si no es obtenible el concentrado, debe administrarse plasma congelado fresco (aproximadamente 1 l para un adulto). En la hemorragia menos grave: interrumpir la administración de warfarina y administrar fitomenadiona (vitamina K1) 0,5-2 mg por inyección IV lenta.

FIBRINOLITICOS (TROMBOLITICOS)

I. CONCEPTOS BASICOS:

La trombosis es la formación no deseada de un tapón hemostático o trombo en el interior de los vasos sanguíneos o el corazón. Es una situación patológica, generalmente asociada a enfermedades arteriales, éstasis de sangre en venas o en aurículas cardíacas. El trombo que se forma in vivo debe distinguirse del coágulo sanguíneo, que puede formarse en sangre estática in vitro. Un coágulo es amorfo y tiene una trama difusa de fibrina donde están atrapadas todas las células sanguíneas. El trombo posee una estructura distinta:

Una cabeza blanca, firme, friable, que consta de plaquetas y leucocitos en una red de fibrina.

Una cola roja, gelatinosa, con una composición semejante al coágulo sanguíneo.

El trombo arterial, generalmente asociado a la ateroesclerosis, tiene un gran componente de cabeza-leucocito-fibrina, su formación puede producir retraso o interrupción del flujo sanguíneo, con isquemia o muerte (infarto) del tejido afectado.El trombo venoso, suele producirse en venas normales con flujo enlentecido, consta de una pequeña cabeza y una gran cola que corre en la dirección del flujo. Una parte del trombo puede romperse y formar un émbolo que si proviene de venas periféricas puede alojarse en pulmones y si proviene del corazón puede alojarse en el cerebro. En cualquier caso, bloquea los vasos sanguíneos y puede producir lesión del órgano que irrigan.

Una embolia puede originarse cuando un coagulo que se desprende y que viaja a través de la circulación, alojándose en un vaso diferente al sitio donde se formo. En ocasiones, fragmentos de una placa aterosclerótica o de un tumor, grasa, aire u otros materiales pueden ocasionar la embolia.

Sistema fibrinolitico: La plasmina en su forma activa es la encargada de la degradación de las redes de fibrina, que pasarán a ser fibrinopéptidos solubles tras la fibrinolisis. Estos productos de degradación de la fibrina (FDF), como el Dímero-D, son eliminados normalmente por proteasas en los macrófagos del hígado y el riñón.


http://es.wikipedia.org/wiki/Ri%C3%B1%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/wiki/H%C3%ADgado

http://es.wikipedia.org/wiki/Macr%C3%B3fago

http://es.wikipedia.org/wiki/Proteasa

http://es.wikipedia.org/wiki/D%C3%ADmero-D

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=(FDF)&action=edit&redlink=1


La activación de plasmina a partir de plasminógeno ocurre a través de dos vías, la extrínseca y la intrínseca: En la vía extrínseca, que es estimulada por situaciones como el descenso de la presión

parcial de oxígeno en sangre o las infecciones bacterianas, se produce una segregación de diversas sustancias que posibilitarán la activación del plasminógeno para convertirse en plasmina. Dichas sustancias, segregadas por el endotelio, son la uroquinasa y el activador tisular del plasminógeno o tPA.

En la vía intrínseca es la calicreína (KK) la encargada de mediar la activación del plasminógeno

Regulacion: La fibrinolisis se encuentra regulada por dos factores inhibidores principales: la alfa 2-antiplasmina, que imposibilita la formación de plasmina inhibiendo la activación del plasminógeno, y el inhibidor de tPA, que actúa en la vía extrínseca evitando que el tPA posibilite la activación del plasminógeno.

Terapéutica fibrinolítica:Existen varias razones que van imponiendo esta modalidad terapéutica como tratamiento de rutina en el infarto agudo de miocardio (IAM).Los estudios clínicos importantes, con gran número de pacientes, controlados y planificados metodológicamente han ido demostrando la superioridad de la terapéutica fibrinolítica sobre la terapia convencional del IAM, ya que se han traducido en una disminución significativa de la mortalidad intrahospitalaria y alejada.La terapéutica trombolítica es un avance importante en el tratamiento del IAM, pero todavía existen cuestionamientos que no han sido resueltos, por ejemplo:-Incrementar el porcentaje de reperfusiones coronarias.-Reducir el riesgo de hemorragias severas o impredecibles hemorragias neurológicas (si bien el índice es bajo 0,2 a 0,5%)-Obtener la dosis óptima del trombolítico a usar.-Valorar si los nuevos agentes antitrombínicos como la hirudina son superiores a la heparina, ya que podrían mejorar la inactivación de la trombina fijada a la fibrina en el trombo neutralizando la trombogenicidad de las lesiones trombóticas intracoronarias.

II. TIPOS DE FIBRINOLITICOS:


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http://es.wikipedia.org/wiki/Alfa_2-antiplasmina

http://es.wikipedia.org/wiki/Calicre%C3%ADna

http://es.wikipedia.org/wiki/Activador_tisular_del_plasmin%C3%B3geno

http://es.wikipedia.org/wiki/Uroquinasa

http://es.wikipedia.org/wiki/Bacteria

http://es.wikipedia.org/wiki/Infecci%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/wiki/Ox%C3%ADgeno


Trombolíticos inespecíficos: convierten tanto al plasminogeno circulante como al unido al coagulo en plasmina, dando lugar no solo a la lisis de la fibrina en coagulo, sino también a una importante fibrinogenolisis sistémica, fibrinogenemia y elevación de los productos circulantes de la degradación de la fibrina (PDF).

o Estreptokinasao Urokinasa

Trombolíticos tromboespecíficos: poseen relativa selectividad por el complejo plasminogeno-fibrina, dan lugar a la lisis de fibrina en la superficie del coagulo, sin afectar al plasminogeno circulante.

o Activador tisular de plasminógeno recombinante o alteplasa (rtPA)o Anistreplasa (APSAC) complejo acilado estreptokinasa-plasminógeno.o Prourokinasa o UK de cadena única (ProUK o scuUK).

Nuevos trombolíticos En etapas de investigación:o Hirudina recombinanteo Inhibidores de la trombinao Inhibidores del factor Xa y del complejo factor VII-factor tisularo Anticuerpos al receptor de fragmentos plaquetarios de glicoproteína IIa/IIIao Bloqueadores del receptor de tromboxano A2 y serotoninao Trombomodulina recombinante y proteína C activada.

III. ESTREPTOKINASA (SK):

Es una proteína de 47000 daltons de PM producida por estreptococos beta hemolíticos, capaz de promover la trombolisis.La estreptokinasa se presenta en ampollas que contienen 250.000, 750.000 y 1.500.000 UI de proteína.

A. FARMACODINAMIA:

No posee actividad enzimática intrínseca, estimula el paso de plasminógeno a plasmina indirectamente, formando un complejo 1-1 con el plasminógeno, produciendo un cambio conformacional que expone el sitio activo del plasminógeno originando SK-plasmina que también es activador del plasminógeno.

Dentro de este complejo la estreptokinasa se va degradando lentamente a fragmentos menores. La plasmina puede existir como complejo con SK o en forma libre y por ser una proteasa pude degradar a la SK, al plasminógeno o a la plasmina. La SK genera 10 veces más plasmina in vivo que la urokinasa comparando unidad a unidad. Debido a su fácil obtención y bajo costo es el agente más difundido y utilizado.

B. FARMACOCINETICA:



Es necesario administrar por vía i.v. una dosis de carga (250.000 UI, 2,5 mg) para superar los anticuerpos plasmáticos existentes dirigidos contra esta proteína, por infecciones previas por estreptococos. La vida media de SK, una vez agotados los anticuerpos, es de 80 minutos. El complejo SK-plasminógeno no es inhibido por la alfa 2 antiplasmina. Los niveles de anticuerpos difieren entre pacientes, pero este factor tiene poca importancia clínica cuando se administran altas dosis como las usadas en la trombolisis coronaria en la actualidad.La SK es fuertemente antigénica, la repetida administración de la droga puede formar anticuerpos que disminuyen el efecto de la misma y que pueden causar reacciones alérgicas, rara vez anafilaxia y fiebre. Los anticuerpos antiSK perduran por 4-6 meses por lo que no se recomienda una nueva terapia por este tiempo.

C. RAMS:Fundamentalmente complicaciones hemorrágicas, también son importantes las reacciones alérgicas, hipotensión y arritmias.

IV. ACTIVADOR DE PLASMINÓGENO TISULAR RECOMBINANTE O ALTEPLASA (rt-PA)

Alteplasa o rt -PA es una sustancia biosintética (originada por DNA recombinante) de la enzima t-PA (activador de plasminógeno tisular) es un agente trombolítico. La droga se prepara en cultivos de células de ovario de hamster usando la tecnología del DNA recombinante.

A. FARMACODINAMIA:

En ausencia de fibrina el rt-PA tiene muy poca afinidad por el plasminógeno, por lo que no se activaría la fibrinólisis sistémica, sin embargo en el sitio de formación del trombo, la fibrina se une al plasminógeno circulante y activa los sitios de unión para el activador tPA (o rt-PA si se usa exógenamente) provocando que la afinidad de éste por el plasminógeno sea 470 veces mayor que en plasma circulante.La propiedad que distingue al rt-PA de otros activadores del plasminógeno como estreptokinasa o UK, es que su actividad enzimática se potencia enormemente en presencia de fibrina. La plasmina así formada en la superficie del trombo tiene ocupados sus sitios de unión para la lisina y sus sitios activos, por lo que la alfa-2-antiplasmina ve muy dificultada su acción sobre la plasmina circulante, de ahí que la inactive rápidamente.

B. FARMACOCINETICA:

El t-PA está presente en la circulación en bajas concentraciones (5-10 ng/ml), la concentración plasmática puede expresarse en mg, ng por ml o U.I. Su vida media inicial en plasma es de 4-6 minutos y la final de 41-50 minutos. Se metaboliza principalmente en hígado, se deben regular las dosis en hepatopatías, también se metaboliza en células endoteliales. Luego de su degradación los metabolitos son excretados por orina. El aclaramiento puede ser modificado por cambios en la glicosilación de la molécula que es diferente para el t-PA de 2 cadenas (el utilizado



en los primeros estudios) o el de 1 cadena (el recientemente aprobado para uso humano, también llamado Alteplase).

C. USOS TERAPEUTICOS:-Trombosis de arterias coronarias e IAM.-Prevención de la reoclusión después de la trombolisis.-Tromboembolismo pulmonar-Trombos intracoronarios suboclusivos en pacientes con angina inestable-Intraocularmente para disolución de fibrina después de cirugía ocular.

V. UROKINASA (UK):

La UK es enzimática y actúa como un estimulante directo del paso de plasminógeno a plasmina ejerciendo su acción de hidrólisis sobre el plasminógeno sin necesidad de fibrina. La UK se obtiene de cultivos de células embrionarias renales humanas, también puede hacerse por la tecnología del DNA recombinante. No es antigénica.Se presenta en ampollas que contienen 250.000UI. Tiene una vida media de 15 minutos y es metabolizada por el hígado. Se administra una dosis de ataque de 1000 a 4500 U/kg seguidos por infusión contínua de 4400 U/kg por hora durante un período variable. En la actualidad el interés por la UK es limitado ya que tiene las desventajas de otros trombolíticos: como la SK carece de especificidad para la fibrina y puede inducir un estado lítico sistémico y es tan costosa como el rt-PA.

VI. COMPLEJO ACILADO PLASMINOGENO-ESTREPTOKINASA ANISOILADO , ANISTREPLASA (APSAC):

Es un complejo equimolecular covalente entre el plasminógeno y SK en el que su centro catalítico está protegido por un grupo p-anisoil. Esta acilación es la causa de la inactividad del complejo, debiendo deacilarse progresivamente en el organismo para que se liberen los complejos plasminógeno-SK, esto ocurre tanto en la circulación sistémica como en el trombo. El grupo acilo es hidrolizado in vivo permitiendo que el complejo se fije a la fibrina antes de su activación, esto confiere cierta especificidad con respecto a los coágulos durante el proceso fibrinolítico.Sin embargo cuando se administra en bolo, a las dosis recomendadas para la trombolisis coronaria (30U) se produce una fibrinólisis sistémica pronunciada. Puede administrarse en una sola dosis intravenosa durante 4-5 minutos y su actividad fibrinolítica dura 4-6 hs.

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

Las plaquetas han sido implicadas en la patogénesis de muchos trastornos vasculares, como angina inestable e infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios y accidentes cerebrovasculares, así como isquemia mesentérica y de miembros. La significativa morbilidad y mortalidad asociada con estos síndromes ha llevado a la rápida evaluación de los agentes antiplaquetarios en numerosos ensayos clínicos para estudiar su acción en la prevención primaria y secundaria. Un reciente metaanálisis de 25 de estos ensayos



clínicos demostró la eficacia del tratamiento antiplaquetario en reducir la mortalidad en un 15% y en un 30% los eventos vasculares no fatales.

I. MECANISMO DE AGREGACION PLAQUETARIA:

Contacto con el colágeno de la pared vascular (adhesión). Activación plaquetaria y secreción de ADP y tromboxano A2 (liberación) ADP, tromboxano A2 y trombina aumentan el calcio citosolico y producen

agregación y contracción de las plaquetas (retracción del coagulo) Aparición de lugares de unión para fibrinógeno y factor de von Willerbrand

(glicoproteína IIb/IIa): aumenta la agregación. Prostaciclina (PGI2) y oxido nítrico endoteliales aumentan el AMP cíclico e

inhiben la agregación.



II. CLASIFICACION: Según su mecanismo de acción tenemos los siguientes antiagregantes plaquetarios (AAP):

1. AAP que interfieren con la via del acido araquidónico: (inhibidores de la síntesis de tromboxano A2):

a) Inhibidores de la ciclooxigenasa: Ácido acetilsalicílico Sulfinpirazona Trifusal Ditazol

b) Inhibidores de tromboxano sintetasa: Ridogrel Picotamida.

2. AAP que incrementan el AMPciclico:

a) Por activación de la adenilciclasa: Prostaciclina

b) Por inhibición de la fosfodiesterasa: Dipiridamol Mopidamol HTB (metabolito del triflusal) Metilxantinas

3. AAP que inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP (bloqueo de receptores):

Ticlopidina Clopidogrel (plavix ®)

4. Inhibidores de la unión de receptores plaquetarios al fibrinógeno (glucoproteina IIb/IIIa)

Abciximab Tirofiban Fradafiban Lamifiban



III. ACIDO ACETILSALICILICO:

1. FARMACODINAMIA:

La aspirina (ácido acetil salicílico) es el prototipo de agentes antiagregantes plaquetarios, ejerce sus efectos antitrombóticos porque acetila en forma irreversible la enzima cicloxigenasa, impidiendo la síntesis de tromboxano A2, dificultando la secreción y agregación plaquetaria. La aspirina es el agente menos costoso y más estudiado de este grupo. Todos los AINEs pueden inhibir la cicloxigenasa plaquetaria, pero la inhibición irreversible por acetilación le confiere a la aspirina una duración de acción más prolongada con dosis mínimas.Aunque muchos ensayos clínicos han utilizado 325 mg de aspirina por día, los datos recientes sugieren que 80 mg/día son efectivos como antitromboxano y mantienen la producción de prostaciclina por el endotelio vascular, la cual contribuye al efecto antiagregante y vasodilatador.

2. FARMACOCINETICA:

La aspirina se absorbe rápidamente cuando se administra por vía oral y se alcanzan concentraciones plasmáticas en una hora. Los efectos de la aspirina sobre la función plaquetaria aparecen en una hora y permanecen afectando la plaqueta por toda su vida (7-10 días), ya que son fragmentos celulares sin núcleo y no pueden sintetizar nueva cicloxigenasa.

3. UTILIDAD TERAPEUTICA:

Prevención de procesos isquémicos a distintos niveles:a) Coronarios:

Angina de pecho Infarto agudo de miocardio (IAM)

b) Cerebral: Accidentes isquémicos transitorios (AIT) Ictus cerebral (ACV)

c) Periférico: Claudicacion intermitente (dolor muscular intenso localizado en

piernas) Reoclusion tras un by-pass

4. PRECAUCIONES:

El ácido acetil-salicílico induce ulceraciones gástricas o intestinales que pueden ir acompañadas de anemia. Este efecto es debido a la inhibición por el fármaco de las prostaglandinas PGI2 y PGE2, que son citoprotectoras. Además la aspirina inhibe la agregación plaquetaria debido a supresión de la síntesis del tromboxano A2. Por lo tanto, la aspirina se debe evitar en pacientes con úlcera péptica.La aspirina y otros fármacos anti-inflamatorios deben evitarse en pacientes con hipersensibilidad a los salicilatos o con reacciones alérgicas (por ejemplo urticaria)



sobre todo en el caso de asma, ya que la aspirina puede inducir una severa broncoconstricción.

5. EMBARAZO Y LACTANCIAEl ácido acetilsalicílico debe ser utilizado con precaución durante la gestación. No debe administrarse durante los tres últimos meses de embarazo. Tratamientos prolongados y con dosis altas pueden retrasar el parto. Atraviesa la barrera placentaria, y se excreta con la leche materna. Se aconseja un destete precoz en la utilización regular de dosis elevadas en periodo de lactancia.

6. EFECTOS SECUNDARIOS Gastrointestinales: se observan molestias gástricas en el 2-10% de los

sujetos sanos que utilizan dosis normales de aspirina para combatir la fierbre o algún episodio algésico ocasional, en el 10-30% de los pacientes cuyas dosis son superiores a 3.5 g y en 30-90% de los pacientes con historia de úlcera péptica, gastritis o duodenitis.

Sistema nervioso central: la presencia de tinnitus, pérdida de oído y vértigos indican que se han alcanzado unos niveles de salicilatos iguales o superiores a los tóxicos.

Hipersensibilidad: los pacientes con hipersensibilidad a la aspirina desarrollan una reaccion alérgica en las 3 horas siguientes a la administración.

Hepatotoxicidad: se descrito una hepatotoxidad que se presenta como una hepatitis, reversible cuando se discontinua el tratamiento con la aspirina.

Función renal: el ácido acetilsalicílico disminuye el flujo renal y la filtración glomerular en pacientes con insuficiencia renal.

Piel: pueden ocurrir reacciones dermatológicas después del ácido acetil-salicílico pero estas son muy poco frecuentes.

Hematológicos: Se comunicado en algún caso hematotoxicidad. La trombocitopenia secundaria a la aspirina ha sido descrita en el 27% de 95 casos de desórdenes hematológicos inducidos por la aspirina.

7. INTERACCIONES

Acetazolamida: los salicilatos desplazan la acetazolamida de sus puntos de unión a las proteínas plasmáticas y también disminuyen la excreción renal de esta. Por lo tanto, los salicilatos pueden desencadenar efectos tóxicos de la acetazolamida sobre el sistema nervioso central.

Anticoagulantes: el riesgo de hemorragias aumenta si se administra ácido acetilsalicílico a pacientes bajo tratamiento anticoagulante. La aspirina desplaza a la warfarina unida a las proteínas plasmáticas y aumenta el riesgo de hemorragias durante los tratamientos con warfarina o heparina debido a sus efectos sobre la agregación plaquetaria.

Antineoplásicos: dado que el ácido acetil-salicílico puede producir hemorragias gástricas al inhibir la agregación plaquetaria y aumentar el tiempo de hemorragia, aumenta el riesgo en pacientes tratados con fármacos que



ocasionan trombocitopenia como es el caso de los quimioterápicos, la globulina antitimocito y el estroncio.

Alcohol: la ingestión concomitante de etanol y aspirina aumenta el riesgo de provocar irritación de la mucosa gástrica y hemorragias gastrointestinales

Antidiabéticos: los salicilatos, al inhibir la sintesis de la prostaglandina E2 aumentan de forma indirecta la secreción de insulina. De esta manera, los salicitados reducen los niveles de glucosa en sangre.

Inhibidores de la ECA: los fármacos que inhiben la síntesis de las prostaglandinas interaccionan con los inhibidores de la ECA. Se ha observado que la indometacina bloquea el efecto hipotensor del captopril en voluntarios normales y en pacientes hipertensos.

Antiácidos: La administración de antiácidos reduce de forma sustancial las concentraciones plasmáticas de salicilatos, en particular cuando se administran dosis elevadas de aspirina.

Uricosúricos: los salicilatos pueden afectar la secreción tubular cuando se administran en dosis elevadas. Este efecto hiperuricémico de los salicitados y el antagonismo con los efectos uricosúricos del probenecid y de la sulfinpirazona se producen solo cuando las concentraciones plasmáticas de salicilatos son bastante elevados.

Diuréticos: se comprobado que la aspirina inhibe la secreción tubular de canrenona, el metabolito activo de la espironolactona. Sin embargo, este efecto parece no comprometer los efectos clínicos de la espironolactona.

Corticoides: aunque existen controversias sobre el potencial ulcerogénico de los corticosteroides, (prednisona y otros) hay consenso de que la administración concomitante de aspirina y corticoides puede aumentar la toxicidad gástrica de la primera y, por tanto el riesgo de hemorragias gástricas.

Otros fármacos AINES: la combinación de ácido acetilsalicílico con otros anti-inflamatorios no esteroídicos (por ejemplo la indometacina o el piroxicam) ocasiona efectos aditivos sobre la toxicidad gastrointestinal.

Metotrexato: la excreción renal del metotrexato es la principal vía de eliminación de este fármaco. La administración de aspirina afecta los procesos de filtración, secreción y reabsorción tubular del metotrexato retardando se eliminación.

Niacina: la vitamin B3, ocasiona un rash cutáneo cuando se administra a dosis mayores que la dosis requerida diaria. Esta vasodilación cutánea es debida a un efecto de la prostaciclina, una prostaglandina cuya síntesis es bloqueada por la aspirina.



Anticonvulsivantes: la aspirina en grandes dosis puede desplazar a la fenitoína de las proteínas plasmáticas a las que se une este fármaco aumentando sus concentraciones plasmáticas.

Alendronato: el uso concomitante de aspirina y alendronato (un fármaco utilizado para combatir la osteoporosis) puede aumentar el riesgo de hemorragías gástricas

Otros fármacos: los efectos hipotensores de los beta-bloqueantes pueden ser atenuados por la aspirina debido a la inhibición de las prostaglandinas renales, lo que reduce el flujo sanguíneo renal, y a la retención de sales y fluídos. Lo mismo puede ocurrir con los diuréticos cuya efectividad puede ser reducida por la inhibición de las prostaglandinas renales.

Ginkgo biloba: el Ginkgo biloba, una planta con efectos significaticos sobre las plaquetas, debe ser utilizado con precaución en pacientes bajo tratamiento anticoagulante, antitrombótico o trombolítico. En efecto, uno de los componentes del Ginkgo, el ginkgolido B es un antagonista selectivo del factor de activación plaquetaria (PAF). Se ha observado hipema (presencia de sangre en la cámara anterior del ojo) en pacientes tratados con aspirina y Ginkgo biloba, hemorragia que desapareció cuando se discontinuó el Ginkgo biloba.

Otras plantas: pueden ocurrir efectos aditivos sobre las plaquetas si se administra aspirina en combinación con el gengibre (que inhibe la tromboxano sintetasa) o el allium sativum (ajo) que también tiene efectos inhibidores sobre las plaquetas. Sin embargo, en ocasiones, pueden asociarse ambos tipos de medicación si lo que se busca es un efecto aditivo. El Aesculus hippocastanum (Castaño de las Indias) puede aumentar el riesgo de hemorragias si se administra conjuntamente a pacientes anticoagulados (heparina, enoxaparina, warfarina) o tratados con antitrombóticos (aspirina, clopidrogel, etc), debido a los efectos de una saponina que contiene, la aesculina. El Tanaceto(Tanacetum parthenium) también puede incrementar los efectos antiplaquetaria de la aspirina.

Vacunas: no se reportado efectos adversos de los salicilatos después de la vacuna de la varicella. No obstante, el fabricante de la vacuna a base de virus vivos recomienda evitar el uso de la aspirina durante 6 semanas después del vacunado.

IV. DIPIRIDAMOL:

Este agente antiplaquetario ha sido estudiado solo y en combinación con aspirina para profilaxis y tratamiento de numerosas enfermedades vasculares arteriales.

El dipiridamol ejerce sus efectos antiplaquetarios por inhibir en parte la fosfodiesterasa que degrada al AMPc, el incremento de AMPc potencia la actividad antiplaquetaria de la prostaciclina o PGI2 que se sintetiza y libera en las paredes vasculares. El dipiridamol también inhibe la captación de adenosina por la plaqueta, de este modo se



acumula adenosina que se une a los receptores de membrana en la plaqueta y aumenta los niveles de AMPc en la plaqueta.

El dipiridamol tiene su concentración plasmática pico a la 1-2 horas de la administración oral. La vida media es de cerca de 10 horas.

La dosis recomendada es de 75 - 100 mg 4 veces por día. Estudios posteriores demostraron beneficios con la utilización de dipiridamol en pacientes con enfermedad vascular periférica, bypass coronario y en las angioplastías. El dipiridamol también parece ser útil en la prevención del stroke o infarto de miocardio.

Los efectos colaterales de dipiridamol consisten en trastornos gastrointestinales, mareos y cefalea.

V. CLOPIDOGREL:

1. FARMACODINAMIA:

El metabolito activo inhibe selectiva- e irreversiblemente la agregación plaquetaria inducida por el ADP, impidiendo la unión de la adenosina difosfato al receptor plaquetario. De esta manera la activación del complejo glicoproteico GIIb/IIIa resulta alterada. Como este complejo es el receptor más importante para el fibrinógeno, su inactivación impide la unión del fibrinógeno a las plaquetas, lo que finalmente inhibe la agregación plaquetaria.

2. FARMACOCINETICA:

El clopidogrel se administra por vía oral. In vitro es inactivo y necesita una biotransformación que se realiza en el hígado para adquirir su activación. La absorción del clopidogrel es del 50% y no es afectada significativamente por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito primario se consiguen hora después de la dosis de 75 mg.

La semi-vida plasmática es de aproximadamente 8 horas. Dos horas después de una única dosis oral, ya se observa una inhibición de la agregación plaquetaria. Con dosis repetidas de 75 mg por día, el máximo de inhibición de la agregación plaquetaria se consigue a los 3-7 días. En condiciones de equilibrio, la agregación plaquetaria es inhibida en un 40-60%.

3. CONTRAINDICACIONES

El clopidogrel está contraindicado en cualquier paciente con hemorragias patológicas tales como las hemorragias gastrointestinales, las hemorragias retinales o las hemorragias intracraneales. Al igual que con otros agentes antiagregantes plaquetarios, el clopidogrel debe ser utilizado con precaución en pacientes que tengan el riesgo de un aumento de hemorragias debidas a trauma, cirugía, y otras condiciones patológicas. En el caso de que un paciente bajo



tratamiento con clopidogrel vaya a ser sometido a cirugía, el clopidogrel deberá ser discontinuado siete días antes de la cirugía.

El clopidogrel se usará con precaución en individuos con lesiones propensas a hemorragias tales como la úlcera péptica. Además, los fármacos que inducen estas lesiones deberán ser usados con precaución en los sujetos tratados con este fármaco. El clopidogrel se utilizará con precaución en pacientes con el disfunción hepática. En estos pacientes puede existir una díatesis hemorrágica especialmente en casos de enfermedad hepática grave, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragias. Además, una disfunción hepática grave puede impedir la conversión del clopidogrel en su metabolito.

4. INTERACCIONES

La administración concomitante de clopidogrel con otros fármacos que afectan la hemostasia tales como los antiagregantes plaquetarios, los fármacos trombolíticos o los anticoagulantes entraña el riesgo de un aumento del potencial hemorrágico.

Por su parte, la heparina no afecta la actividad antiagregante plaquetaria del clopidogrel. No obstante, no se ha determinado la seguridad de un tratamiento concomitante con ambos fármacos mediante estudios controlados, por lo que se deberán tomar precauciones en el caso de que se administre heparina a sujetos previamente tratados con clopidogrel.

Existe un riesgo de hemorragias cuando se utiliza el clopidogrel con fármacos que ocasionan una trombocitopenia significativa.

Pueden ocurrir notables interacciones con fármacos antineoplásicos, la globulina antitimocito y el cloruro de estroncio-89.

El omeprazol puede interferir con los efectos antiplaquetarios del clopidogrel, incrementando el riesgo de infarto. Sin embargo, otros inhibidores de la bomba de protones (como el lansoprazol) no parecen producir esta interacción.

5. REACCIONES SECUNDARIAS

Trastornos hemorrágicos: la incidencia global de hemorragia para pacientes tratados tanto con clopidogrel como AAS fue del 9,3%.

Hematológicos: se observó neutropenia grave (<0.45x109/l) en 4 pacientes (0,04%) tratados con clopidogrel y en 2 pacientes del grupo AAS (0,02%).

Gastrointestinales: la incidencia global de efectos gastrointestinales (por ejemplo: dolor abdominal, dispepsia, gastritis y estreñimiento) en pacientes que recibieron clopidogrel fue significativamente menor que en aquellos que recibieron AAS.

Trastornos de piel y anejos: la incidencia global de trastornos de piel y anejos fue significativamente superior con clopidogrel (15,8%) en comparación con AAS (13,1%).



Trastornos del sistema nervioso central y periférico: la incidencia global de los trastornos del sistema nervioso central y periférico (cefalea, mareos, vértigos y parestesias) fue significativamente menor en pacientes con clopidogrel en comparación con AAS (22,3% versus 23,8%).

Trastornos hepáticos y biliares: la incidencia global de los trastornos hepáticos y biliares fue similar tanto en pacientes tratados con clopidogrel como en pacientes tratados con AAS (3,5% versus 3,4%).


hemostasia y coagulación sanguínea

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