Brandan, Nora Profesora Titular. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina.

La Hemoglobina es una protena globular, que se encuentra en grandes cantidades dentro de los glbulos rojos y es de vital importancia fisiolgica, para el aporte normal de oxigeno a los tejidos. Varios son los genes que determinan su biosntesis. ElUNNE

estudio de su estructura molecular y

fisiologa ha llamado la

Aguirre, Mara Victoria Profesora Adjunta. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina.UNNE

atencin de innumerables investigadores; de su estudio se han derivado descubrimientos de gran utilidad. La mayora de las variantes de la hemoglobina resulta de la sustitucin puntual de un aminocido por otro. Hasta 1992, el Centro Internacional deInformacin sobre Hemoglobinas

haba reunido las 640

Gimnez, Cynthia Elizabeth Ayudante de Alumno por concurso. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE

variantes de esta molcula, pudiendo agregarse adems, que las hemoglobinopatas, particularmente las que se acompaan de trastornos clnicos y las talasemias son habituales. Tan solo en EEUU se ha calculado que existen 8 millones de personas con alguna variante de la hemoglobina.

Definicin------------------------------------------pgina 1Estructur

-----------------------------------------pgina 1

Ctedra de Bioqumica Facultad de Medicina UNNEHEMOGLOBINA8002Gentica y Sntesis------------------------------pgina 1

abTransporte de O2 y CO2------------------------pgina 2Efecto Bohr----------------------------------------pgina 32,3DPG---------------------------------------------pgina 4Hemoglo inas Anmalas----------------------pgina 4Bibliografa---------------------------------------- pagina 9

DEFINICION

HEMOGLOBINACtedra de Bioqumica Facultad de Medicina - UNNE

Pgina 1La hemoglobina (HB) es una protena globular, que esta presente en altas concentraciones en lo glbulos rojos y se encarga del transporte de O2 del aparato respiratorio hacia los tejidos perifricos; y del transporte de CO2 y protones (H+) de los tejidos perifricos hasta los pulmones para ser excretados. Los valores normales en sangre son de 13 18 g/ dl en el hombre y 12 16 g/ dl en la mujer.

ESTRUCTURA

La hemoglobina es una protena con estructura cuaternaria, es decir, esta constituida por cuatro cadenas polipeptdicas (fig. 1): dosy dos (hemoglobina adulta- HbA); dosy dos (forma minoritaria de hemoglobina adulta- HbA2- normal 2%); dos y dos (hemoglobina fetal- HbF). En el feto humano, en un principio, no se sintetizan cadenas alfa ni beta, sino zeta ( ) y epsilon ( ) (Hb Gower I). Al final del primer trimestre la subunidades han reemplazado a las subunidades (Hb Gower II) y las subunidades a los pptidos. Por esto, la HbF tiene la composicin 2 2. Las subunidades comienzan su sntesis en el tercer trimestre y no reemplazan a en su totalidad hasta algunas semanas despus del nacimiento.Las cadenas polipeptdicas alfa contienen141 aminocidos, las no alfa 146 ( ) y difieren en la secuencia de aminocidos. Se conoce desde hace dcadas la estructura primaria de las cuatro cadenas de Hb normales. La estructura secundaria es muy similar: cada una exhibe 8 segmentos helicoidales designados con las letras A a la H. Entre ellos se encuentran 7 segmentos no helicoidales. Cada cadena esta en contacto con las cadenas , sin embargo, existen pocas interacciones entre las dos cadenas o entre las dos cadenas entre si.

Figura 1

Las cuatro cadenas polipeptdicas de la Hb contienen cada una un grupo prosttico, el Hem, un tetrapirrol cclico (fig. 2), que les proporciona el color rojo a los hemates. Un grupo prosttico es una porcin no polipeptdica que forma parte de una protena en su estado funcional. El tomo de hierro se encuentra en estado de oxidacin ferroso (+2) y puede formar 5 o 6 enlaces de coordinacin dependiendo de la unin del oxigeno a la Hb (oxiHb, desoxiHb). Cuatro de estos enlaces se producen con los nitrgenos pirrlicos de la porfirina en un plano horizontal. El quinto enlace de coordinacin se realiza con el nitrgeno del imidazol de una histidina denominada histidina proximal. Finalmente, el sexto enlace del tomo ferroso es con el O2, que adems est unido a un segundo imidazol de una histidina denominada histidina distal. Tanto el quinto como el sexto enlace se encuentran en un plano perpendicular al plano del anillo de porfirina. La parte porfirnica del Hem se sita dentro de una bolsa hidrofbica que se forma en cada una de las cadenas polipeptdicas.

Figura 2Cuando una protena esta con su grupo prosttico se denomina holoproteina, y cuando esta sin este, se lo denomina apoproteina. Adems por poseer un grupo prosttico se dice que la Hb es una protena conjugada, es una hemoproteina.

GENETICA Y SNTESIS DE Hb

La biosntesis de la Hb guarda estrecha relacin con la eritropoyesis. La expresin gentica y el contenido de Hb acompaan la diferenciacin de las unidades formadoras de colonias eritroides (UFC-E) en precursores eritroides. Cada una de las cadenas polipeptdicas de la Hb cuenta con genes

propios: . Los genes y son independientes y se ubican en cromosomas distintos (fig. 3). El grupo se localiza en el brazo corto del cromosoma 16 y contiene adems los codificadores de la cadena z. El grupo se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 e incluye a los genes de las cadenas , y .

Gen de la globina betaCromosoma 11

Gen de la globina alfaCromosoma 16

Figura 3

Todos los genes funcionales de la globina comparten una estructura general que consiste en 3 exones (secuencias codificadoras) y 2 intrones o sectores interpuestos (secuencias que no se traducen). Existen dos secuencias claves en la iniciacin de la transcripcin: TATA y CAT; las mutaciones que las afectan limitan la transcripcin de ARNm. La porcin distal del tercer exn (AATAAA) finaliza la transcripcin. La transcripcin primaria del ARNm incluye copias de toda la secuencia del ADN genmico (intrones y exones). Antes de su transporte al citoplasma se procesa por clivaje del extremo 5, hay separacin de las secuencias transcriptas de los intrones y poliadenilacin del extremo 3. Los puntos de consenso son secuencias de nucletidos adyacentes que perfeccionan la sntesis del ARNm. Las mutaciones que involucran tanto los puntos de unin, as como los de consenso, alteran la separacin y crean ARNm anormales.La causa ms comn de las hemoglobinopatas es la mutacin puntual, es decir, la sustitucin de un nucletido de ADN por otro, lo que modifica el cdigo gentico y puede inducir un cambio en un aminocido de la globina resultante.

La traduccin es un proceso ribosmico, en donde se sintetiza una cadena polipeptdica de acuerdo al patrn de codones del ARNm. La terminacin se produce cuando se llega a un codn de finalizacin UAA, la cadena polipeptdica se completa y se separa del ribosoma. Los polipptidos libres forman de inmediato dmeros y tetrmeros .El grupo Hem se sintetiza en virtualmente todos los tejidos, pero su sntesis es ms pronunciada en la mdula sea y el hgado, debido a la necesidad de incorporarlo en la Hb y los citocromos, respectivamente. Es una molcula plana que consta de un hierro ferroso y un anillo tetrapirrlico, la protoporfirina III o IX. El Hem es un factor fundamental en la regulacin de la tasa de sntesis de la globina. Su principal efecto se ejerce en la iniciacin de la traduccin, donde bloquea la accin de un inhibidor de la produccin de globina. Tambin participa en la transcripcin y el procesamiento del ARNm.Normalmente los eritrocitos envejecidos se degradan hacia el da 120 de vida en la mdula sea, el hgado y el bazo. En algunas circunstancias sin embargo, los eritrocitos sufren lisis intravascular, liberando Hb, que puede ser txica para los tejidos a menos que se remueva rpidamente. La haptoglobina (Hp) es una protena plasmtica que une Hb libre, a travs de la formacin de un complejo Hp-Hb. Este complejo es reconocido a travs de una protena situada en la superficie de los macrfagos y monocitos denominada CD163, permitiendo su digestin y la seguida liberacin de hierro y bilirrubina.

TRANSPORTE DE OXIGENO Y DIXIDO DE CARBONO

Como ya se ha mencionado la hemoglobina es el transportador de O2, CO2 y H+. Se sabe que por cada litro de sangre hay150 gramos de Hb, y que cada gramo de Hb disuelve 1.34 ml de O2, en total se transportan200 ml de O2 por litro de sangre. Esto es, 87 veces ms de lo que el plasma solo podra transportar. Sin un transportador de O2 como la Hb, la sangre tendra que circular 87 veces ms rpido para satisfacer las necesidades corporales.La relacin entre la tensin de O2 y la saturacin de la Hb se describe mediante la curva de saturacin de la oxiHb. La curva de disociacin de la hemoglobina es sigmoidea

(fig. 4). De esta forma, la Hb est saturada 98% en los pulmones y slo 33% en los tejidos, de manera que cede casi 70% de todo el O2 que puede transportar.

La porcin ms empinada de la curva se encuentra en las zonas de baja tensin de O2 de los tejidos, lo que significa que disminuciones relativamente pequeas en la tensin de O2 dan lugar a grandes incrementos en la cesin de O2.

Figura 4

desoxigenada se dice que esta tensa (T) (fig.5).

HEMO LOBINACtedra de Bioqumica Facultad de Medicina - UNNELa afinidad de la Hb por el O2 esta influenciada por:

El primer O2 que se une a la Hb, lo hace en la cadena , porque en la cadena , en el lugar de ingreso del oxigeno se encuentra una valina (E11); al entrar este oxigeno tira al Fe2+ y este a su vez estira a la histidina proximal, que se encuentra en la hlice F. Un sector de esta hlice y un sector de la hlice G, de la misma cadena, interacta con un sector de la hlice C de la otra cadena, cuando el O2 se une a la cadena hay corrimiento de FG y desaparece la interaccin FG-C, y esto provocaun cambio conformacional de la cadena , y se producen rupturas de los puentes salinos entre

Aumento de la concentracin de H+Aumento del CO2Aumento de la temperaturaLa disminucin del pHEl 2,3 DPG (difosfoglicerato) Compuestos orgnicos con fsforoProvocando un desplazamiento de la curva desaturacin hacia la derecha, facilitando la cesin de O2.

EFECTO BOHRlos extremos carboxilos de

las cuatrosubunidades de la Hb, esto hace que la fijacin subsiguiente sea facilitada porque requiere un

La oxigenacin deacidez, o dicho de

la Hb aumenta laotra manera, lanumero menor de rotura de enlaces salinos, as

desoxigenacin aumenta la basicidad porque latambin el giro de respecto al otro paren 15 grados incrementado la afinidad de losHem por el oxigeno. Lo anterior refleja el

unin del oxigeno aparticipacin en el hidrgeno.

la Hb implica laequilibrio del ionmecanismo de cooperatividad

positiva de laHb, es decir, el fenmeno por el cual la entrada

Hb + 4O2 -------> Hb(O2)4 + H+de un O2 ayuda a la entrada de los siguientes. T R

Cuando la Hb esta oxigenada se dice que

La ecuacin muestra como la forma R es mas cida y que se disocian H+ cuando se pasaesta relajada (R), y cuando

la Hb esta

a la forma T.

Cuando el CO2 llega al eritrocito se dan dos situaciones: la primera es que el CO2 reacciona con el H2O, reaccin catalizada por la anhidrasa carbnica, produciendo H2CO3 en un 90%. La segunda es que el CO2 en un 7%, se une a la Hb generando carbaminoHb.El cido carbnico pasa automticamente a HCO3- y H+. El H+ generado se incorpora a la desoxiHb, esto genera HbH+, proceso facilitado por el efecto Bohr (fig. 7). La Hb retiene 2H+ por cada molcula de O2 que pierde. El HCO3- por su parte, difunde a travs de la membrana eritrocitaria y en parte se intercambia con iones Cl- del plasma, mecanismo denominado desplazamiento del cloruro. As se transporta la mayora del CO2. El restante, se transporta como CO2 disuelto (5%) y como reaccin del CO2 con los grupos amino de la Hb, donde se generan entre 1 y 2 equivalentes de H+.En los pulmones se da el proceso inverso, el oxigeno se une a la desoxiHb y los H+ se liberan. El HCO3- que esta en sangre entra al eritrocito, y sale el Cl-. El H+ reacciona con el HCO3- y forma el cido carbnico, este se desdobla en CO2 y H2O. El CO2 es exhalado y el agua sale a favor de gradiente, a medida que aumenta su concentracin. Este fenmeno reversible que se da en el eritrocito, entre pulmn y tejidos es lo que se conoce como efecto Bohr.

Figura 6

2,3 DPG (DIFOSFOGLICERATO)

El 2,3 DPG se forma a partir del 1,3DPG, que es un intermediario de la va glucolitica. Este compuesto fosforilado se encuentra en grandes cantidades en el eritrocito.

El 2,3 DPG funciona como un efector alostrico para la Hb. En la conformacin desoxi existe una cavidad lo suficientemente grande para admitir al 2,3 DPG entre las cadenas beta. Este compuesto estabiliza a la forma T de la Hb al formar enlaces cruzados con las cadenas beta. Las variaciones de la concentracin del 2,3 DPG desempean un papel fundamental en la adaptacin a la hipoxia, de manera que en la hipoxemia aumenta este compuesto y la afinidad por el oxigeno declina y el aporte a los tejidos se facilita.

HEMOGLOBINAS ANORMALES

Se denomina hemoglobinopata a cierto tipo de defecto de carcter hereditario, que tiene como consecuencia una estructura anormal en una de las cadenas de las globina de la molcula de hemoglobina. Sin embargo, suele reservarse el trmino Hemoglobinopatias para las anomalas de la Hb producidas por el simple cambio de un aminocido en una de las cadenas de globina; el trmino talasemias se reserva para las hemoglobinopatas debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de una cadena completa de globina.En la actualidad se conocen ms de 600 hemoglobinopatas, aunque no todas producen problemas clnicos. Las hemoglobinopatas por afectacin de la cadena beta son algo ms frecuentes que las de la alfa.Las talasemias (palabra que deriva del griego thalassa, mar) son frecuentes en el rea mediterrnea, en la poblacin africana, el subcontinente indio y el sudeste asitico. Se debe a la herencia de uno o dos alelos patolgicos de uno o varios genes de los cromosomas 11 y 16 (todos recibimos dos copias de un gen, una copia procedente del padre y otra de la madre, a cada una de esas copias se le llama alelo). Probablemente sea la enfermedad gentica ms frecuente.

CLASIFICACION DE LAS HEMOGLOBINOPATIAS

Existen cinco clases principales de hemoglobinopatas:

HEMOGLOBINACtedra de Bioqumica Facultad de Medicina - UNNE1. hemoglobinopatas Estructurales: Hb con alteraciones de la secuencia de aminocidos que causan alteraciones de la funcin o de las propiedades fsicas o qumicas.

A)- Polimerizacin anmala de la Hb: HbS.B)- Afinidad por el O2 alterada:- Alta afinidad: Policitemia-Baja afinidad: Cianosis, pseudoanemia.C)- Hb que se oxidan fcilmente:- Hb inestables: AnemiaHemoltica, Ictericia.-Hb M: metahemoglobinemia, Cianosis.2. Talasemias:A)- Talasemia alfaB)- Talasemia betaC)- Talasemias delta-beta, gamma- delta-beta, alfa-beta.3. Variantes de la Hb talasmicas: Hb estructuralmente anormal vinculada con la herencia de un fenotipo talasmico:A)- Hb EB)- Hb Constant SpringC)- Hb Lepore4. Persistencia hereditaria de la Hb fetal: persistencia en adultos de concentraciones altas de HbF5. Hemoglobinopatias adquiridas:A)- Metahemoglobinemia debida a exposicin a txicos.B)- Sulfohemoglobina debida a exposicin a txicos.C)- CarboxihemoglobinaD)- Hb H en eritro leucemiaE)- Hb F altas en estado de estrs eritroide y displasia de mdula sea

TALASEMIAS

Los dos tipos principales de talasemia se denominan talasemia alfa y talasemia beta. Los individuos afectados por el primer tipo no producen suficiente cantidad de globina alfa y los afectados por el segundo, de globina beta. A su vez, cada uno de estos tipos de talasemia puede adoptar formas diferentes, con sntomas que van de leves a severos. Los trminos mayor, menor, intermedia y mnima, utilizadas para indicar la gravedad de las manifestaciones clnicas, no necesariamente indican Heterocigota u Homocigota.Las talasemias mas importantes se heredan por genes autosmicos recesivos.

Tanto la alfa como la beta talasemia ocasionan disminucin de la Hb dentro del eritrocito, lo que da lugar a una disminucin del color (hipocromia) y del tamao (microcitica) del hemate. Otras talasemias descriptas son la delta y la gamma, de escasa frecuencia.

ALFA TALASEMIAS: Son cuatro los genes que controlan la produccin de la globina alfa y la cantidad de genes faltantes o anormales determina la severidad de la enfermedad (cuadro 1). El principal mecanismo por el que se producen las alfa talasemias es la delecin o prdida total de un gen. Las formas no delecionales son menos frecuentes y obedecen a mutaciones, alteraciones en la transcripcin del ARN o produccin de ARN anmalo. Perdida en un solo gen alfa: En este caso no existe manifestacin clnica. Solo se diagnostica mediante tcnicas complejas de anlisis de ADN. Perdida de dos genes alfa: produce un cuadro denominado talasemia menor o rasgo talasemico; no suele provocar problemas de salud importantes pero los individuos afectados pueden padecer una ligera anemia y transmitir la enfermedad a sus descendientes. Perdida de tres genes alfa: constituye la denominada enfermedad de Hb H, esto produce anormalidades en los glbulos rojos que derivan en su destruccin rpida. En esta enfermedad la produccin de Hb A va de 25 a 30%.en el adulto, la cadenas beta sin pareja se acumulan y forman tetrmeros 4, denominadas Hb H. Es frecuente en China e Indonesia y se han descrito tambin algunos casos en Italia y Sudamrica y en Espaa. Cursan con un cuadro clnico de anemia hemoltica de intensidad moderada exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos medicamentos oxidantes, y moderada esplenomegalia. Es frecuente la supervivencia hasta la etapa media de la edad adulta, sin transfusiones. Perdida de cuatro genes alfa: es la denominada talasemia grave o mayor en la cual se produce la muerte del nio durante la gestacin o en el periodo que sigue al parto. Esta enfermedad es incompatible con la vida del nio. Como la sntesis de la cadena alfa falla la HbA y la HbF disminuyen y en su lugar aumentan la Hb de Bart (cuatro cadenas gamma), que tiene una extraordinaria afinidad por el O2, y

casi no lo suministra a los tejidos, causando asfixia y muerte; o la Hb H (cuatro cadenas beta).

Cuadro 1

GRADOMENIFESTACIONES

Perdida de 1 genPaciente sano. No presenta manifestaciones clnicas ni anemia.

Perdida de 2 genes(Talasemia menor)El paciente puede presentar una ligera anemia.

Perdida de 3 genes(Enfermedad deHemoglobina H)El paciente presenta anemia con glbulos rojos de menor tamao.

Perdida de 4 genes (Talasemia mayor o grave)Produce la muerte del feto durante la gestacin o despus del parto.

BETA TALASEMIAS: Las beta talasemias son el resultados de la falta de sntesis de las cadenas beta de globina (cuadro 2). Beta talasemia heterocigota o menor (rasgo talasemico): aparece cuando slo est afectada una de las copias del gen que codifica la cadena. Es la mutacin del gen beta, caracterizada por una hemates elevada, con concentracin de hemoglobina normal o disminuida y generalmente presenta un aumento de la Hb A2. Las personas portadoras de talasemia menor, no presentan manifestaciones clnicas, aunque en ocasiones pueden tener una ligera anemia que se pone de manifiesto al realizar un anlisis. Los glbulos rojos de los portadores del rasgo talasmico son ms pequeos de lo normal. La talasemia menor est presente desde el nacimiento, permanece durante toda la vida y puede transmitirse de los padres a los hijos. Beta Talasemia Homocigota O Mayor (Anemia De Cooley): Es la forma mas grave anemia congnita. La talasemia homocigtica, es en la que las dos copias del gen para una cadena de la hemoglobina son defectuosas, ocurre cuando no se sintetizan cadenas. Dependiendo de las mutaciones genticas beta, se producir una cantidad nula o muy escasa de

cadenas beta, y un menor o mayor nmero de cadenas alfa.La talasemia mayor es una anemia hereditaria grave. Los pacientes afectados con esta anomala no pueden fabricar suficientes glbulos rojos y requieren frecuentes transfusiones de sangre. La enfermedad se manifiesta durante los primeros meses de vida, habitualmente entre el tercer y octavo mes. Estos pacientes presentan palidez, alteraciones del sueo, rechazo de los alimentos y vmitos. Desarrollan hemosiderosis (depsito en todos los tejidos del hierro liberado tras la hemlisis). Es frecuente la presencia de clculos biliares por la hemlisis crnica. Adquieren un color pardo-verdoso por la anemia, la ictericia (la hemlisis libera bilirrubina que produce un color amarillo en la piel y mucosas) y la hemosiderosis. Se detiene el crecimiento, se retrasa la pubertad. Y finalmente se produce un fallo cardaco.Actualmente algunos pacientes pueden tambin ser tratados, e incluso curados, mediante un transplante de mdula sea. Beta Talasemia Intermedia: Se designa as al sndrome talasmico de moderada intensidad, que condiciona la aparicin de una anemia leve y alteraciones seas. Presentan sintomatologa clnica y requieren transfusiones de sangre durante alguna poca de su vida, pueden desarrollar hemosiderosis.

Cuadro 2GRADOMANIFESTACIONESIntermedia(SndromeTalasmico)Presenta anemia y alteraciones seas.Mayor(Anemia de Cooley)Produccin escasa o nula de cadenas y un mayor o menor numero de cadenas .Se detecta en los primeros meses de vida, en donde el nio no puede producir hemoglobina.Sus manifestaciones no son tan graves como en los pacientes afectados de la forma mayor de la enfermedad.

VARIANTES ESTRUCTURALES TALASEMICAS:

forma de hoz, cuando han liberado el oxigeno

Cuadro 3Distribucin de hemoglobinopatas en nios por raza (n=63)RAZAN%Blanco46.3Negro4977.7Mestizo1016.0(fig. 7).

Hb Lepore: ( 2 ( )2) surge de un entrecruzamiento y recombinacin desigual que fusiona el extremo proximal del gen beta con el extremo distal del gen delta estrechamente ligado a el. El cromosoma resultante contiene el gen fusionado.

Hb E: ( 2 2 26 Glu--->Lys) es extremadamente comn en Camboya, Tailandia y Vietnam. Es ligeramente inestable pero no lo suficiente como para acortar significativamente la vida de los glbulos rojos. Los heterocigotos son similares a los que tienen un rasgo talasemico leve. Los homocigotos presentan anomalas algo mas intensas, pero son asintomtico.

Persistencia Hereditaria de la Hb Fetal: se caracteriza por la sntesis ininterrumpida de concentraciones altas de Hb F en la edad adulta.No son detectables efectos nocivos ni anemia, incluso cuando toda la Hb producida es Hb F.

HEMOGLOBINOPATIAS

HEMOGLOBINOPATIAS ESTRUCTURALES

Hb S: tambin llamada anemia Falciforme o Drepanoctica. En 1949, Pauling descubri que en la anemia falciforme haba alteracin en la molcula de Hb. Es una enfermedad hereditaria, autosmica recesiva, ya que es necesario que el individuo sea homocigoto para tener la enfermedad. Esta enfermedad que se encuentra con frecuencia en personas de raza negra y su mestizaje (cuadro3), debido a que son portadoras de la hemoglobina S en su forma homocigoto(HbSHbS). Sin embargo, tambin puedepresentarse como heterocigoto, es decir HbA y

n slo el raHbS produciendo ta sgo falciforme y una resistencia a la malaria.En esta patologa se produce un cambio de aminocido en la posicin 6 de beta globinanormal, cambiando cido glutmico por valina, lo que disminuye la solubilidad de la protena, de tal manera que la hemoglobina S formapolmeros produciendo un glbulo rojo en

Cuadro 3: estudio realizado en la Clnica de Hematologa Infantil del Hospital Universitario del Valle, Cali.

Estos glbulos rojos falciformes no son flexibles y forman tapones en los vasos sanguneos pequeos, produciendo una interrupcin de la circulacin de la sangre que puede daar los rganos de cualquier parte del cuerpo. En un estudio realizado por Robert Hebbel y sus colaboradores, demostraron que el componente hemo de la hemoglobina tiende a liberarse de la protena debido a episodios repetidos de la polimerizacin de la hemoglobina S. Algunos de estos grupos hemo libres tienden a alojarse en la membrana de los hemates, el hierro de este grupo promueve la formacin de componentes muy peligrosos llamados especies reactivas deoxgeno. Estas molculas daan los componentes lipdicos y proteicos de lamembrana de los glbulos rojos, produciendosu destruccin (hemlisis).Por lo tanto, en la anemia falciforme se incrementa la hemlisis y desciende el valor dela hemoglobina y el hematocrito, es decir que se presenta como una anemia hemolticacrnica, donde las manifestaciones clnicas se inician a los seis meses de edad.Hay un mayor numero de reticulocitos ensangre a causa de la hemlisis.El balance entre vasoconstrictores y vasodilatadores se altera a favor de losprimeros y el flujo de la sangre se hace lento.Tambin se observan trastornos en el crecimiento y desarrollo del nio.Generalmente se observan retardos en lamaduracin sexual.La vasooclusin posee manifestaciones diversas: isquemia dolorosa, microinfartos,crisis de secuestro esplnico (que puede sercausa de muerte sbita en nios), neovascularizacin, necrosis de rganosisqumicos afectados, entre otras.

Figura 7

RASGO DREPANOCITICO O FALCIFORME:Las personas portadoras de la Hb S suelen serasintomticos. La anemia y las crisis dolorosas son raras. Las cifras y la morfologa sangunea son normales. Su desarrollo fsico, actividad y longevidad son normales. No obstante, en algunas circunstancias especiales de anoxia pueden ocasionalmente presentar complicaciones. Un sntoma poco frecuente, pero muy caracterstico es la hematuria (sangre en orina) asintomtica, que a menudo se observa en varones adolescentes.

Hemoglobinopata C: se caracteriza por la sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 de la cadena beta por lisina. Es una hemoglobinopata propia del frica Occidental, caracterstica de la raza negra. El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemoltica crnica con esplenomegalia; la vida media del eritrocito esta disminuida y en la circulacin se forman microesferocitos. El estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno.

Metahemoglobinemias- Hb M: La metahemoglobina (ferrihemoglobina) es un derivado de la hemoglobina en que el hierro ferroso se oxida a su forma frrica, lo que origina un color azulado pardo, similar a la cianosis de la piel. La metahemoglobina forma parte de la hemoglobina "inactiva"; es incapaz de combinarse de modo reversible con el oxgeno y monxido de carbono, adems desva la curva de disociacin oxgeno en el sentido de un aumento de su afinidad por este y entorpece por tanto su transporte desde la sangre a los tejidos. As, cantidades anormales de metahemoglobinemia, causarn una "anemia" funcional con cianosis (debido a la

capacidad reducida de la sangre para transportar oxgeno). La metahemoglobinemia congnita se hereda como rasgo autosmico dominante; es consecuencia de mutaciones de la globina que estabiliza al Fe en el estado ferrico (Por ejemplo: Hb M. Iwata- 87 His---> Tyr), o por mutaciones que merman las enzimas que reducen la metahemoglobina a Hb. La Metahemoglobinemia adquirida sedebe a toxinas que oxidan el Fe del hemo, en particular los compuestos que tienen nitratos ynitritos.Algunos pueden presentar moderada policitemia que intenta compensar lasnecesidades de transportacin de oxgeno tisular. En otros pacientes un ligero retardomental puede acompaar su evolucin. La metahemoglobinemia txica si aparece rpidamente produce sntomas de anoxia.Con cifras de 20 a 30 % aparece fatiga, disnea, taquicardia, cefalea, lipotimia, naseas yvmitos, aunque algunos de estos sntomas son propios del agente causal. Con concentraciones mayores de 55 % se presentan estupor yletargo. Por encima de 70 % de metahemoglobinemia es mortal.

Carboxihemoglobina: El cuerpo humano produce de forma continua pequeas cantidades de CO, como uno de los productos finales del catabolismo de la hemoglobina y otros grupos hemo. De esta manera es normal que en un individuo sano exista una saturacin de carboxihemoglobina del 0.4-0.7%, o que en situacin de anemia hemoltica aumente la produccin endgena de CO, llegando a una saturacin de carboxihemoglobina del 4-6%. Se forma al desplazar un tomo de hierro estableciendo, el CO, una fuerte unin con la hemoglobina. La afinidad del monxido de carbono por la hemoglobina, es 250 veces mayor que la del oxgeno. El monxido de carbono unido a la hemoglobina provoca una desviacin a la izquierda de la curva de disociacin de la hemoglobina.Los diferentes niveles de carboxihemoglobina pueden provocardiferentes tipos de efectos en los individuosafectados, tales como dificultades respiratorias y asfixia. La transformacin del 50% de hemoglobina en carboxihemoglobina puede conducir a la muerte. Los sntomas tpicos son mareos, dolor de cabeza concentrado, nuseas, sonoridad en los odos y golpeteo del corazn (latidos intensos).

HEMOGLOBINAS INESTABLES

Anemia hemoltica Congnita de Cuerpos de Heinz (AHCCH): desde la dcada de los 50 se conocan en Hematologa casos clnicos de anemia hemoltica congnita de cuerpos de Heinz.Los trabajos de Carrel y Lehmann en1966 demostraron la patologa molecular en este tipo de anemia y que la inestabilidad de lamolcula de Hb era debida a la sustitucin deaminocidos. Las mutaciones representativas son las que interfieren en los puntos de contactos entre las subunidades alfa y beta, por ejemplo Hb Philly ( 35 Tyr--->Phe); alteran los segmentos helicoidales, como la Hb Gnova ( 28 Leu--->Pro); o alteran las interacciones de la bolsas hidrfobas de las subunidades de globina con el hem, como Hb Koln ( 98 Val--->Met).El grado de hemlisis se correlaciona conel grado de mutacin de la Hb. Los hallazgos clnicos como ictericia, palidez,esplenomegalia, orinas oscuras conpigmenturia se correlacionan con la hemlisis. El valor de la Hb puede ser normal o bajo. En caso de sospecha clnica es importante establecer la presencia de cuerpos de Heinz, que se forman dentro de las clulas por oxidacin de la Hb pasando a sulfaHb que se precipita en forma de cuerpos de Heinz insolubles. Estas inclusiones son eliminadas por el Bazo dando lugar a clulas picoteadas, rgidas de supervivencia abreviada, lo que produce anemia hemoltica de gravedad variable, que a veces requiere transfusiones. Estigmas frecuentes son las ulceras en las piernas y la vesiculopatia prematura, por el alto recambio de bilirrubina.

BIBLIOGRAFIA

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